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ARTICULO ESPECIAL

Qu es una variable de confusin?


31.005
Jokin de Irala, Miguel ngel Martnez-Gonzlez y Francisco Guilln Grima*
Unidad de Epidemiologa y Salud Pblica. Facultad de Medicina. Universidad de Navarra.
*Departamento de Ciencias de la Salud. Universidad Pblica de Navarra. Pamplona.

El concepto de confusin es probablemente uno de los ms po de 10.000 mujeres con concentraciones normales de
importantes de la epidemiologa general. En primer lugar, cido flico (tabla 1).
porque gran parte del trabajo que se realiza en este campo Obtendramos un riesgo relativo de 3, que se interpretara
de la ciencia consiste precisamente en intentar prevenirlo al afirmando que el dficit de cido flico multiplica por tres el
disear estudios de investigacin o controlar su efecto riesgo de que un recin nacido nazca con algn defecto del
cuando aparece en los trabajos de investigacin llevados a tubo neural. Sin embargo, no podemos descartar que este
cabo. En segundo lugar, y concretamente en lo que se refie- segundo grupo de mujeres, con valores normales de cido
re a los profesionales de la salud, porque de la adecuada flico, presente, adems, ciertas caractersticas saludables,
comprensin de este fenmeno depender que puedan in- como una mejor dieta en general, una mejor dotacin gen-
terpretar, de manera crtica y correcta, los resultados de los tica o una baja prevalencia de factores de riesgo como el ta-
muchos estudios que se publican en la bibliografa cientfi- baco o el alcohol. Por ello, sera aceptable concluir que la
ca. menor incidencia de DTN en dichas mujeres puede deber-
En esta revisin se pretende explicar, de manera didctica y se a dos fenmenos diferentes: a los valores normales de
con la ayuda de varios ejemplos, el concepto de confusin cido flico, pero tambin a los hbitos y condiciones ms
para posteriormente hacer lo mismo con otro concepto im- saludables, con lo cual el riesgo relativo de 3 sera una so-
portante, el de modificacin del efecto (interaccin), y final- brestimacin del efecto pernicioso de las concentraciones
mente describir las diferencias entre ambos conceptos. bajas de cido flico en mujeres embarazadas.
Intuitivamente parece lgico que el procedimiento ms per-
fecto para determinar el efecto del dficit en cido flico
Concepto
consistira en comparar a las primeras 10.000 mujeres que
Aunque se pueden buscar algunos antecedentes en Francis presentaban valores insuficientes de cido flico con ellas
Bacon, el primer autor que trat explcitamente el tema de mismas pero suponiendo que tuvieran concentraciones nor-
la confusin fue el filsofo y economista britnico John males de cido flico. En este caso, ambos grupos slo se
Stuart Mill (1806-1873)1. Al referirse a los criterios necesa- distinguiran en su exposicin al cido flico y la medida de
rios para el establecimiento de una relacin causal, Mill se- asociacin sera realmente atribuible al dficit de cido fli-
alaba la necesidad de asegurarse de que no estuviese pre- co. Sin embargo, dicho grupo de comparacin no es posible
sente ningn factor que tuviera efectos susceptibles de en la prctica, no es factible, va en contra de los hechos
confundirse con el agente que se quisiera estudiar. Antes (cada mujer tiene o no un valor adecuado de cido flico), y
de definir el fenmeno de confusin, es preciso describir el por ello ha sido llamado grupo contrafctico. De existir
enfoque contrafctico de los modelos biolgicos2. Ante la una asociacin entre el dficit de cido flico y los DTN, ob-
presencia de unos datos referentes a 15 recin nacidos con tendramos probablemente una cifra menor de 15 en estas
defectos del tubo neural (DTN) en una muestra de 10.000 mujeres contrafcticas con concentraciones normales de
mujeres con dficit de cido flico, podramos preguntarnos cido flico, pero una frecuencia mayor que la cifra hipotti-
si la incidencia de malformaciones es debida al dficit de ca de 5 que presentbamos anteriormente, obtendramos,
cido flico. La pregunta es importante porque, de ser afir- por ejemplo, la cifra hipottica de 10 (tabla 2).
mativa la respuesta, tendramos en nuestras manos una so-
lucin sencilla del problema: por ejemplo, el enriquecimien- TABLA 1
to de alimentos con cido flico.
Para responder a dicha pregunta, es necesario comparar Asociacin entre el dficit de cido flico y defectos
este grupo de mujeres con otro que tuviera valores norma- del tubo neural
les de cido flico. De ser cierta la hiptesis de que el dficit cido flico Defectos del tubo neural Total
aumenta la incidencia de DTN en los recin nacidos, sera Dficit de cido flico 15 10.000
lgico hallar un nmero menor de recin nacidos con estas cido flico normal 5 10.000
malformaciones, por ejemplo 5 casos con DTN, en otro gru- 15/10.000
Riesgo relativo = = 3.
5/10.000

Palabras clave: Ajuste estadstico. Confusin. Epidemiologa. Mtodo TABLA 2


epidemiolgico. Sesgo.
Asociacin entre el dficit de cido flico y defectos
Key words: Bias. Confounding. Epidemiology. Methods. Statistical del tubo neural. Grupo de comparacin contrafctico
adjustment.
Correspondencia: Prof. J. de Irala. cido flico Defectos del tubo neural Total
Unidad de Epidemiologa y Salud Pblica. Dficit de cido flico 15 10.000
Facultad de Medicina. Universidad de Navarra. Las mismas mujeres pero
Irunlarrea, 1. 31008 Pamplona. Navarra. con valores normales
Correo electrnico: jdeirala@unav.es de cido flico 10 10.000
Recibido el 14-2-2001; aceptado para su publicacin el 21-3-2001 15/10.000
Riesgo relativo = = 1,5.
Med Clin (Barc) 2001; 117: 377-385 10/10.000

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MEDICINA CLNICA. VOL. 117. NM. 10. 2001

Mujeres Mujeres Mujeres


Varones B Varones B Varones
A

Grado de arteriosclerosis

Grado de arteriosclerosis
Grado de arteriosclerosis

Fuerza en la mano Fuerza en la mano


Fuerza en la mano
Parece que globalmente No hay asociacin No hay asociacin
hay asociacin para mujeres para varones

Fig. 1: Asociacin entre la fuerza de la mano y el grado de arteriosclerosis. Datos ficticios adaptados de Friedman3. Confusin por la variable sexo.

En el ejemplo de la tabla 2, la medida de asociacin sera tos. El factor de confusin est con frecuencia presente a
menor (riesgo relativo [RR] = 1,5). Podemos concluir, por lo pesar de los esfuerzos que se hacen para evitarlo. Una mis-
tanto, que siempre que estimamos una medida de asocia- ma variable (p. ej., el sexo) puede ser un factor de confu-
cin (RR = 3 de la tabla 1) esta medida es el resultado de la sin en una base de datos (de un estudio determinado) y no
conjuncin de dos valores: la medida del efecto real (RR = serlo en otra2,4.
1,5 de la tabla 2) y un valor que llamamos confusin, que Sigamos explorando el fenmeno de confusin con la adap-
se debe al hecho de utilizar un grupo de comparacin que tacin de datos clsicos de un anlisis propuesto por Norell5
difiere del grupo contrafctico ideal (este valor corresponde- en el estudio de la asociacin entre el consumo moderado
ra a 2 en nuestro caso). De forma resumida: de alcohol y el infarto de miocardio. En este ejemplo, pres-
Asociacin (3) = efecto (1,5) confusin (2). cindiremos de los intervalos de confianza para facilitar la ex-
En la medida en que consigamos grupos de comparacin posicin. En la tabla 3 se presenta la razn de tasas (RT)
similares al contrafctico ideal, obtendremos medidas de asociada al consumo moderado de alcohol y obtenemos un
asociacin ms cercanas a la medida del efecto real que le valor mayor que el valor nulo (valor nulo de la RT = 1), que
corresponde a la exposicin que se estudia, porque el valor indica que el consumo moderado de alcohol estara asocia-
de confusin ser menor. Esto es lo que se pretende con do a una mayor tasa de infarto de miocardio.
el mtodo epidemiolgico. Sin embargo, el consumo de alcohol est frecuentemente
En consecuencia, una variable (o factor) de confusin es asociado al tabaquismo, y no sera aventurado aseverar que
una variable que distorsiona la medida de la asociacin en- el tabaco podra ejercer un efecto de confusin de la asocia-
tre otras dos variables. El resultado de la presencia de una cin protectora entre el consumo moderado de alcohol y el
variable de confusin puede ser la observacin de un efecto infarto de miocardio. Si exploramos los datos anteriores, se-
donde en realidad no existe o la exageracin de una asocia- parando a los fumadores de los no fumadores, obtendra-
cin real (confusin positiva) o, por el contrario, la atenua- mos las tablas tetracricas de la tabla 4.
cin de una asociacin real e incluso una inversin del sen- De los datos presentados en la tabla 4 podemos deducir los
tido de una asociacin real (confusin negativa). siguientes hechos:
En el ejemplo ficticio presentado en el panel A de la figura
El consumo moderado de alcohol protege del infarto de
1, parece evidente que la fuerza de la mano est asociada
miocardio en personas fumadoras (estrato 1: RT = 0,80; va-
al grado de arteriosclerosis, porque los 8 crculos presentan
lor inferior al nulo).
un orden claramente ascendente, sistemtico y montono.
El consumo moderado de alcohol protege del infarto de
Al aumentar la fuerza de la mano, aumenta el grado de ar-
miocardio en personas no fumadoras (estrato 2: RT = 0,80;
teriosclerosis.
valor inferior al nulo).
Sin embargo, cuando observamos los crculos correspon-
Ambos resultados son idnticos.
dientes a cada sexo por separado sin modificar los dibujos
Sin embargo, cuando observamos el efecto global del con-
(paneles B y C de la fig. 1), llama la atencin que dicha aso-
sumo moderado de alcohol (combinando los datos de am-
ciacin desaparece (no hay asociacin entre la fuerza de la
bos grupos de hbito tabquico), nos sorprende que el
mano y el grado de arteriosclerosis), y se deduce que la
efecto protector de este consumo de alcohol no slo desa-
aparente asociacin que observbamos en el primer panel
parece, sino que cambia de direccin, y encontramos una
solamente existe porque hemos incluido ambos sexos en un
RT mayor que el valor nulo.
mismo anlisis. Por tanto, las diferencias entre ambos sexos
surgen como la nica explicacin de la asociacin observa- TABLA 3
da inicialmente entre la fuerza de la mano y el grado de ar-
teriosclerosis. Esta asociacin acaba considerndose err- Datos adaptados sobre la asociacin entre el consumo
nea y se dice que est confundida por la variable sexo. moderado de alcohol y el infarto de miocardio5
Mientras que el sesgo es tpicamente un fenmeno ligado a Consumo Infarto Razn
la seleccin de los sujetos o a la obtencin de la informa- moderado de miocardio Personas/ao Tasas (por 1.000) de
cin sobre la exposicin o la enfermedad, el factor de con- de alcohol (n) tasas

fusin es, con mayor frecuencia, el resultado de relaciones No 42 20.400 2,1 1 (referencia)
especficas existentes entre las variables de una base de da- S 187 39.600 4,7 2,2

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J. DE IRALA ET AL. QU ES UNA VARIABLE DE CONFUSIN?

TABLA 4
Razones de tasas de infarto de miocardio asociadas Consumo Infarto
al consumo moderado de alcohol, por grupos Causa Efecto moderado de de miocardio
alcohol
de tabaquismo
Estimacin global
Todos Consumo moderado de alcohol
Factor de confusin Tabaco
Infarto de miocardio S No
Casos 187 42
Personas/ao 39.600 20.400
Tasas (por 1.000) 4,7 2,1 Fig. 2. Grficos acclicos dirigidos (DAG).

4,7
Razn de tasas = = 2,2.
2,1
3. La tercera condicin que se debe producir para que tenga
Estrato 1 lugar el fenmeno de confusin es que la variable de confu-
Fumadores Consumo moderado de alcohol sin no sea un eslabn intermedio mediante el cual acta
Infarto de miocardio S No una exposicin para producir el desenlace. Ciertamente no
Casos 173 24 es plausible que el consumo moderado de alcohol ejerza su
Personas/ao 21.600 2.400 papel protector del infarto de miocardio a travs de la modifi-
Tasas (por 1.000) 8 10
cacin del hbito tabquico de los sujetos del estudio.
8
Razn de tasas = = 0,8.
10 El resultado global del primer panel de la tabla 4 es una ra-
zn de tasas llamada bruta o cruda, porque no se tiene
Estrato 2 en cuenta el hbito tabquico de los sujetos a la hora de es-
No fumadores Consumo moderado de alcohol timarse y porque no es posible asegurar que su valor no
Infarto de miocardio S No est distorsionado por el hbito tabquico.
Casos 14 18 Por el contrario, las estimaciones de las razones de tasas
Personas/ao 18.000 18.000 obtenidas en cada estrato de tabaco se llaman estimaciones
Tasas (por 1.000) 0,8 1
ajustadas o controladas por el hbito tabquico. Las di-
0,8
Razn de tasas = = 0,8. ferencias en las tasas, entre los grupos de exposicin, no
1
pueden ser atribuibles a diferencias en el hbito tabquico
entre los sujetos expuestos y los no expuestos, porque cada
estimacin de razn de tasas se ha realizado en grupos de
Todo esto se debe a que el tabaco acta como un factor de
sujetos que son todos ellos fumadores o no fumadores. Se
confusin.
puede afirmar que las medidas de asociacin han sido esti-
La diferencia entre el valor global y las estimaciones en
madas a igualdad de tabaquismo o eliminando el efecto
cada estrato de hbito tabquico se debe a la conjuncin de
distorsionante que pudiera tener el hbito tabquico. El
los siguientes hechos:
ajuste por una variable de confusin consiste, por tanto, en
1. En primer lugar, el tabaco est asociado a una mayor tasa la eliminacin del efecto distorsionante de dicho factor de
de infarto de miocardio independientemente del consumo confusin.
de alcohol o, dicho de otra forma, tanto en personas con o Este ejemplo facilita la comprensin de la definicin de una
sin consumo moderado de alcohol. Efectivamente, se puede variable de confusin. Para que una variable sea un factor
comprobar, al comparar las tasas de infarto de miocardio en- de confusin de la asociacin entre una exposicin o factor
tre sujetos fumadores y aquellos que no fuman, que las razo- de riesgo y una respuesta o desenlace, tiene que cumplir
nes de tasas son mayores que el valor nulo en ambos grupos las siguientes condiciones2:
de consumo de alcohol (RT = 8 0,8 = 10 y RT = 10 1 =
Estar asociada con el desenlace, independientemente de
10 en los grupos con y sin consumo moderado de alcohol,
su asociacin con la exposicin de inters (es decir, en suje-
respectivamente), y esto constituye la primera condicin
tos no expuestos, estar tambin asociada con el desenlace).
para que esta variable pueda distorsionar el efecto entre
Estar asociada con la exposicin pero no ser un resultado
consumo de alcohol e infarto de miocardio; en otras pala-
de la misma.
bras, para que pueda ser una variable de confusin.
No ser un eslabn causal intermedio entre la exposicin y
2. Por otra parte, el hbito tabquico no se distribuye de
el desenlace como lo seran, por ejemplo, los valores de co-
manera homognea en ambos grupos de consumo de alco-
lesterol HDL entre una causa como la ingestin de alcohol y
hol, ya que observamos que el 55% (21.600 39.600) de
su efecto correspondiente, la menor incidencia de infarto de
las unidades de personas-ao corresponden a personas con
miocardio (el consumo de alcohol producira un determina-
un consumo moderado de alcohol que son fumadores,
do incremento de colesterol HDL que, a su vez, reduce el
mientras que solamente el 12% (2.400 20.400) de las
riesgo de infarto de miocardio).
unidades de personas-ao de observacin corresponden a
personas sin consumo moderado de alcohol que son fuma- La relacin entre una variable de confusin y las otras dos
dores. Es la segunda condicin para que una variable pue- variables cuya medida de asociacin distorsiona se suele re-
da considerarse un factor de confusin. presentar por el esquema que presentamos a continuacin
El resultado de estos dos hechos es que, al estimar la razn y que autores como Greenland et al6 denominan grficos
de tasas global del efecto del consumo moderado de alco- acclicos dirigidos porque no forman un ciclo cerrado y las
hol sobre la incidencia del infarto de miocardio, el efecto variables estn unidas por flechas dirigidas (directed acyclic
protector de este consumo moderado de alcohol se ve en graphs DAG; fig. 2, panel de la izquierda).
cierto modo contrarrestado por el mayor riesgo asociado al En el panel de la derecha introducimos las variables del pri-
tabaco, ya que existe una mayor prevalencia del hbito ta- mer ejemplo sobre alcohol e infarto de miocardio donde co-
bquico en los sujetos que consumen alcohol. rresponde (fig. 2).

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viene los defectos del tubo neural, y ante la evidencia de


Consumo Infarto que muchos embarazos son imprevistos, se han propuesto
Causa Efecto moderado de diferentes medidas para mejorar la prevencin primaria de
de miocardio
alcohol
Puerta trasera Puerta trasera estas malformaciones en mujeres en edades de reproduc-
cin. Estas medidas incluyen el enriquecimiento de alimen-
tos bsicos (cereales), el incremento de consumo de folatos
Factor de confusin a travs de suplementos (p. ej., en forma de multivitaminas)
Tabaco
o el aumento de consumo de alimentos ricos en folatos na-
turales (como las frutas y verduras)8,9. Estos hechos tienen
Queda abierto un Al ajustar por el factor de confusin, implicaciones en el caso de realizar estudios observaciona-
mecanismo alternativo se cierra el camino alternativo
que no es causal les para valorar el efecto protector de alguna pauta determi-
nada de cido flico, por ejemplo, porque tendremos que
considerar cada una de estas medidas de prevencin pri-
Fig. 3. Concepto de puerta trasera.
maria como posibles variables de confusin (fig. 4).
Los alimentos pueden comportarse como factores de confu-
sin de la asociacin entre factores medioambientales y el
Pauta Defecto cncer de pulmn10-15. Koo y Ho12 detectaron dicha confu-
Causa Efecto de cido de tubo
flico neural sin en un estudio de contaminacin del aire por humos y
Puerta
trasera cncer de pulmn. Las mujeres expuestas a los humos de
la cocina presentaban riesgos mayores de cncer de pul-
mn. Sin embargo, aquellas con menor exposicin a los hu-
Factor de confusin Enriquecimiento mos de la cocina tambin presentaban hbitos dietticos
Suplementos ms beneficiosos con mayor frecuencia, con lo que se pro-
Consumo natural
duca una posible exageracin del efecto cancergeno de la
Fig. 4. Factores de confusin en la valoracin del efecto protector del cido exposicin al humo de la cocina.
flico.

Identificacin
El riesgo de un infarto aumenta con el hbito tabquico (el
En trminos generales, se habla de confusin cuando exis-
tabaco est asociado con el riesgo de infarto tanto en con-
ten diferencias importantes entre las estimaciones brutas de
sumidores moderados de alcohol como en los que no lo
una asociacin y las ajustadas por los posibles factores de
consumen).
confusin16. Estas diferencias se pueden valorar siguiendo
La proporcin de fumadores entre quienes consumen al-
varios criterios, aunque existe un cierto consenso en la im-
cohol es mayor que en los no consumidores (asociacin en-
portancia de valorar el efecto que tiene el ajuste sobre la
tre consumo de alcohol y hbito tabquico).
magnitud de los cambios de las medidas de asociacin. De
Por ltimo, no es plausible que el efecto beneficioso del
este modo, un factor puede considerarse de confusin
consumo moderado de alcohol se realice a travs del hbito
cuando su ajuste es responsable de un cambio de al menos
tabquico.
un 10% en la magnitud de la diferencia entre las estimacio-
Recientemente se ha introducido el termino de puerta tra- nes ajustadas y las brutas2,17,18.
sera para referirse al camino abierto en redes causales, Antes de llevar a cabo estas comparaciones es preciso esti-
como la esquematizada para el ejemplo del consumo mode- mar los valores ajustados. El mtodo ms clsico para obte-
rado de alcohol y el infarto de miocardio, donde una asocia- ner valores ajustados de medidas de asociacin es el que
cin puede ponerse de manifiesto por otras vas alternativas hemos presentado anteriormente, y que consiste en volver a
a la que estamos examinando (panel de la izquierda, fig. 3)6. calcular nuevas estimaciones dentro de cada estrato de la
Cuando se ajusta por una variable de confusin, se cierra variable posiblemente de confusin. Es fcil comprender
esta puerta trasera, con lo cual se evita la distorsin de la que, cuando queremos valorar varios factores de confusin
asociacin real (o, en su caso, la ausencia de asociacin) simultneamente (p. ej., la edad categorizada en dos grupos,
entre la exposicin y el desenlace (panel de la derecha, fig. el sexo y la ingestin de un alimento determinado como va-
3). Cerrar la puerta trasera supone eliminar la confusin. riable dicotmica), llegamos rpidamente a la situacin don-
En muchos estudios epidemiolgicos, la edad y el sexo son de nos faltan efectivos en los estratos para poder llegar a una
variables tpicamente descritas como factores de confusin, estimacin vlida en cada estrato (obtendramos 8 estratos
hasta el punto de que son pocos los trabajos que no pre- con las variables que acabamos de enumerar) (fig. 5).
sentan datos ajustados por edad o por sexo. Las medidas de asociacin que obtendramos en la colum-
En otro trabajo reciente sobre el tabaquismo y las fracturas de na B de la figura anterior estaran ajustadas por edad e in-
cadera, Hoidrup et al7 hallaban, en varones fumadores de gestin de alimento. Las medidas de la columna C estaran
ms de 15 cigarrillos al da, en comparacin con varones que ajustadas por edad, por ingestin del alimento y por sexo,
nunca fumaron, una razn de tasas de fracturas de cadera pero los sujetos del estudio se tienen que repartir entre 8
de 1,68, que aumentaba hasta 2,2 una vez que se ajustaba estratos y quedarn muy pocos (o ninguno) dentro de algu-
por la edad. La diferencia entre la razn de tasas bruta y la no de estos estratos.
ajustada refleja el hecho de que, en el anlisis bruto, el efecto Una opcin ms eficiente para poder considerar el papel de
nocivo del tabaco quedaba en cierta medida enmascarado confusin de diversas variables simultneamente es el an-
por el efecto beneficioso de la menor edad de los varones fu- lisis multivariante. El anlisis multivariante es un procedi-
madores, en comparacin con los que nunca fumaron. miento complejo que realizan ms o menos automtica-
A diferencia de la edad o el sexo, los factores de confusin mente los programas estadsticos y que consiste en obtener,
pueden ser muy especficos de los estudios que se estn re- a partir de un nmero inicialmente importante de variables,
alizando. Por ejemplo, una vez que se ha difundido en la el conjunto de variables (llamadas variables independientes,
poblacin que la toma de cido flico periconcepcional pre- covariables o variables predictoras) que estn ms intensa-

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J. DE IRALA ET AL. QU ES UNA VARIABLE DE CONFUSIN?

A B C Variables Anlisis Conjunto suficiente


iniciales multivariante de variables
Varn

Alimento s Edad Efecto edad


Mujer Alimento Efecto alimento
Sexo Ajuste de un modelo Efecto sexo
Edad 1 Muchas otras... Ajustados
Varn Fig. 6. Esquema del anlisis multivariante.
Alimento no

Mujer Pregunta: Efecto de la


Pregunta: Efecto global obesidad por otros mecanismos
de la obesidad? diferentes de los mediados
Varn por estos factores?

Alimento s Obesidad Enfermedad Obesidad Enfermedad


coronaria coronaria
Mujer

Edad 2 Eslabn intermedio Eslabn intermedio


entre exposicin entre exposicin
Varn y desenlace y desenlace
Alimento no Lpidos, hipertensin, Lpidos, hipertensin,
diabetes diabetes
Mujer
No ajustar Ajustar

Fig. 5. Estratificacin por grupos de edad, ingestin de alimento y sexo. Fig. 7. Ajuste innecesario por variables del eslabn causal entre exposicin y
desenlace.

mente asociadas con el desenlace de inters (variable de- Es posible que se ajuste inadvertidamente por variables
pendiente). Este conjunto de variables constituye lo que lla- que, en realidad, estn en el camino causal entre una expo-
mamos el modelo estadstico multivariante. A partir de sicin y un desenlace. Por ejemplo, parte de la polmica
este modelo obtenemos las medidas de asociacin de las respecto al efecto de la obesidad sobre la enfermedad coro-
diferentes variables que la componen, pero con la ventaja naria se ha debido a la atenuacin de las medidas de aso-
adicional de que cada una de estas estimaciones est ajus- ciacin entre estas variables en estudios que han ajustado
tada por las dems variables que integran el modelo (fig. 6). por factores de riesgo como los lpidos en sangre, la diabe-
Segn la escala de la variable que cuantifica el desenlace, tes y la hipertensin, que empeoran y/o son producidos por
se utilizan diferentes tipos de modelos multivariantes: regre- la obesidad3. El ajuste por los lpidos en sangre, la diabetes
sin lineal mltiple (desenlace cuantitativo), regresin logs- y la hipertensin, que no son ms que eslabones interme-
tica (desenlace dicotmico) o regresin mltiple de Cox dios, sera adecuado en el caso de querer valorar si la obe-
(funcin de supervivencia como desenlace de inters), re- sidad aumenta el riesgo de enfermedad coronaria por otros
gresin de Poisson (desenlace en forma de tasas)19. mecanismos diferentes de los mediados a travs de estos
La ventaja principal del anlisis multivariante frente al anli- factores de riesgo (fig. 7)20.
sis estratificado es que los modelos multivariantes son ms Algunas variables son marcadores de la exposicin (pue-
eficientes. Es decir, a igualdad del tamao muestral utiliza- den ser producidos por la exposicin) y slo estn asocia-
do, se obtienen estimaciones ms precisas y con un nme- dos al desenlace a travs de la asociacin que existe entre
ro mayor de variables que lo que sera admisible en un an- la exposicin y dicho desenlace. Estos marcadores no esta-
lisis estratificado19. ran, por tanto, asociados con el desenlace independiente-
Cuando se estiman estos modelos para identificar variables mente de la exposicin (esta asociacin estara ausente en
de confusin, se recomienda escoger toda variable que, a la sujetos no expuestos) y no cumpliran con una de las carac-
vez que cumple con los criterios generales de variables de tersticas de las variables de confusin (lnea discontinua de
confusin (criterios resumidos en los diagramas acclicos), la fig. 8). El control de este tipo de variables tambin dara
sea responsable de cambios de ms del 10% entre medi- lugar a un sobreajuste. En el ejemplo siguiente, presentado
das de asociacin brutas (sin dicha variable en el modelo) y por Rothman y Greenland2, si quisiramos valorar el riesgo
ajustadas (con dicha variable incluida en el modelo) y que
presente un nivel de significacin (valor de p) conservador, Falta una de las caractersticas
aproximadamente menor2 de 0,20. de las variables de confusin

El sobreajuste Cncer
Causa Efecto Cerveza de colon
A veces, algunas variables pueden considerarse equivocada-
mente variables de confusin. El ajuste innecesario por estas
variables se llama sobreajuste, y puede tener como conse- Marcador
Factor de confusin Consumo de pizza
cuencia precisamente aquello que pretendemos eliminar con
el ajuste, es decir, la distorsin de la medida de asociacin Fig. 8. Ajuste innecesario por variables marcadoras de la exposicin. La fle-
(p. ej., la eliminacin o atenuacin de una asociacin real): cha bidireccional indica una asociacin no necesariamente causal.

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MEDICINA CLNICA. VOL. 117. NM. 10. 2001

Factor de confusin: Ajuste de un factor de confusin: (?)


existe una puerta trasera cierre de la puerta trasera UDVP Homosexualidad

Causa Efecto Causa Efecto


Puerta trasera
Puerta trasera Puerta trasera

Factor de confusin Factor de confusin

Factor de colisin
VIH
Factor de confusin: Ajuste por un factor de confusin:
existe una puerta trasera se abre paradjicamente la
puerta trasera al ajustar Fig. 10. Infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH): varia-
este factor ble de colisin. UDVP: usuario de drogas por va parenteral.

Causa Efecto Causa Efecto


Puerta trasera Puerta trasera Factor de confusin: Aleatorizacin:
existe una puerta trasera cierre de las puertas traseras
Cada variable de confusin Desaparece la asociacin entre
Factor de colisin Factor de colisin puede ser una puerta trasera exposicin y las variables
de confusin

Fig. 9. Factor de colisin. Exposicin Desenlace Exposicin Desenlace

Puerta trasera Puerta trasera


de cncer de colon asociado al consumo de cerveza y exis-
tiese una asociacin positiva entre ambos, encontraramos
probablemente una asociacin estadstica entre el consumo Variables de confusin Variables de confusin
de pizza y el de cerveza (ambos se consumen simultnea-
mente con frecuencia) y tambin una asociacin entre el Fig. 11. Efecto de la aleatorizacin sobre la puerta trasera del diagrama cau-
consumo de pizza y el cncer de colon. Sin embargo, la va- sal acclico.
riable consumo de pizzas no estar asociada al cncer de
colon en personas que no consumen cerveza y no habra
los seronegativos), acabaramos encontrando asociaciones
que ajustar por ella (fig. 8).
entre la homosexualidad y el uso de drogas dentro de los
Existen variables en las redes causales representadas por
dos estratos. Obsrvese que, en el anlisis global (primer
diagramas acclicos dirigidos que se caracterizan por el he-
panel de la tabla 5), la prevalencia de UDVP es idntica en
cho de que dos caminos confluyen en la misma variable (dos
ambos grupos (10% en homosexuales y no homosexuales).
cabezas de flecha llegan a ella). Estas variables han sido de-
nominadas colliders por Greenland et al6 y su uso en castella-
no ha sido infrecuente por ser un concepto reciente. Propo- Prevencin y control del sesgo de confusin
nemos traducirlo por factor de colisin por su semejanza
Debido a que los factores de confusin introducen, por defi-
con el concepto de factor de confusin (recientemente se ha
nicin, un sesgo en las medidas de asociacin, es evidente
utilizado la terminologa factor colisionador21) (fig. 9).
que se debe intentar prevenir y controlar dicho efecto antes
La relevancia de estos factores de colisin radica en el he-
de presentar los resultados definitivos de una investigacin.
cho de que se asemejan a factores de confusin por su aso-
Los factores de confusin pueden prevenirse en la fase de
ciacin con la exposicin y el desenlace, aunque no deben
diseo o bien eliminarse en la fase de anlisis de un estudio
considerarse como tales porque no distorsionan la medida
epidemiolgico.
de asociacin. Un factor de colisin bloquea el camino que
pasa por l; sin embargo, si ajustramos por un factor de
Fase de diseo
colisin, paradjicamente causaramos la apertura de una
puerta trasera e introduciramos un sesgo de confusin, all Se suelen utilizar tres variantes metodolgicas para evitar el
donde no exista previamente6. efecto de confusin de variables que tradicionalmente se
comportan como tales.
Un ejemplo que podra ayudarnos a entender el concepto
de factor de colisin es el del uso de drogas por va parente-
ral (UDVP), que no tiene por qu estar asociado a la homo- TABLA 5
sexualidad (la proporcin de usuarios de drogas no es nece-
sariamente mayor en homosexuales en comparacin con la Ejemplo hipottico de variable de colisin. Usuarios
poblacin general), aunque dicha asociacin podra poner- de drogas por va parenteral (UDVP), homosexualidad
se de manifiesto en el caso de ajustar por infeccin por el (HMSX) y positividad para el virus
virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (fig. 10). de la inmunodeficiencia humana (VIH)
La infeccin por el VIH sera un factor de colisin porque Muestra total VIH + VIH
Anlisis global
ambos colectivos tienen una mayor prevalencia de infeccin HMSX No HMSX HMSX No HMSX HMSX No HMSX
por el VIH en comparacin con la poblacin general. Si UDVP 10 90 8 60 2 30
ajustramos por el VIH (es decir, si valorramos la asocia- No UDVP 90 810 60 10 30 800
cin entre ser UDVP y homosexual mediante un anlisis es- Total 100 900 68 70 32 830
tratificado por VIH, separando los sujetos seropositivos de UDVP (%) 10 10 11,8 85,7 6,3 3,6

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J. DE IRALA ET AL. QU ES UNA VARIABLE DE CONFUSIN?

1. Aleatorizacin. Consiste en asignar al azar a los sujetos un sujeto fumador que consuma alcohol de manera mode-
de un estudio, a los grupos que se pretenden comparar de rada, buscaremos a otro tambin fumador pero que no con-
modo que cualquier posible factor de confusin, conocido o suma alcohol. Cualquier diferencia entre los grupos de con-
desconocido, se puede considerar homogneamente distri- sumo no podr, en principio, atribuirse al tabaco, y diremos
buido entre dichos grupos, con lo que desaparece una de que la asociacin observada est ajustada por el tabaco.
las condiciones para que cause confusin (la asociacin en- El problema, tanto de la restriccin como del empareja-
tre dicha variable y la exposicin estudiada). Siguiendo con miento, es que no pueden controlarse los factores de confu-
el concepto de la puerta trasera, el resultado de la aleatori- sin desconocidos o no medidos.
zacin sera el bloqueo de la puerta trasera que pase por la
variable aleatorizada (fig. 11). Este mtodo es el utilizado en Fase de anlisis
estudios clnicos o de intervencin. La aleatorizacin consi-
En la fase de anlisis existen dos metodologas fundamenta-
gue eliminar mejor la confusin cuando el tamao muestral
les de ajuste:
es grande. Sin embargo, nunca debe considerarse una ga-
ranta absoluta de ausencia de confusin, y esta posible ex- 1. La estratificacin. Consiste en realizar estimaciones de
plicacin de los resultados debe discutirse pertinentemente las medidas de asociacin en cada subgrupo de la variable
a la hora de publicarlos. Por otra parte, la aleatorizacin no de confusin. Es precisamente lo que hemos hecho con el
es siempre posible por problemas ticos22 o por el diseo ejemplo del consumo moderado de alcohol y el infarto de
observacional del estudio. Incluso cuando es posible, pue- miocardio (tabla 4). Las estimaciones ajustadas son aque-
den surgir problemas, como la prdida diferencial de indivi- llas que se consiguen dentro de cada estrato (categora) de
duos entre los grupos o la no adherencia al protocolo, que la variable de confusin.
podran introducir diferencias entre los grupos. Se ha inten- 2. Anlisis multivariante. Cualquier estimacin que produz-
tado soslayar este problema mediante el anlisis segn in- ca un modelo multivariante se puede considerar ajustada
tencion de tratar23, que considera a cada individuo en el por las dems variables que constituyen el modelo. Para
grupo al que fue asignado aunque posteriormente no haya ajustar por una variable de confusin utilizando modelos
cumplido el tratamiento o exposicin que se le asign. Sin multivariantes, basta con introducir el factor de confusin
embargo, esto no evita la existencia de factores de confu- en el modelo.
sin, ya que la adherencia puede ser diferencial dependien- En el ajuste multivariante, es preciso llegar a un equilibrio
do de otras variables. Por otra parte, desde Fisher24 se ha entre la necesidad de ajustar por muchas variables, introdu-
considerado que tericamente la aleatorizacin permite el ciendo el mximo nmero de variables en el modelo, con la
control tanto de los factores conocidos como de los desco- necesidad de obtener estimaciones precisas (se pierde pre-
nocidos o no medidos, pero ha existido polmica sobre la cisin cuantas ms variables se introducen en un modelo
presencia o no de factores de confusin en estudios clnicos multivariante). Autores como Kleinbaum et al25 abogan por la
aleatorios, ya que la afirmacin de Fisher se basaba en la bsqueda del grupo de confusin suficiente, que definen
ley de los grandes nmeros, con grandes tamaos muestra- como el grupo mnimo de variables que pueden eliminar
les, por lo que un factor de confusin podra surgir por el sustancialmente la confusin a travs de su inclusin en los
azar al producirse desequilibrios entre los grupos durante la modelos, pero con la menor prdida de precisin de las esti-
aleatorizacin. maciones obtenidas por este modelo. La palabra mnima
Siguiendo con el concepto del modelo contrafctico que se refiere a que ninguna variable se podra eliminar del anli-
observbamos con anterioridad, la aleatorizacin ayuda a sis sin que ello afectara a la validez de las estimaciones.
obtener dos grupos de comparacin que se asemejaran a
los grupos del modelo contrafctico porque se pretende que Existen otros mtodos para ajustar por factores de confu-
la nica diferencia entre ambos sea la exposicin estudiada. sin, aunque su explicacin detallada excedera al mbito
Cuando la aleatorizacin cumple su misin, puede decirse de esta revisin. Algunos son clsicos, como las tasas de
que ninguna cabeza de flecha de variables posiblemente de mortalidad ajustadas o estandarizadas por edad, y se utili-
confusin apunta a dicha exposicin, porque existe una dis- zan para comparar la mortalidad entre poblaciones ajustan-
tribucin homognea de estas variables en los dos grupos do por diferencias en las distribuciones de edades2. Otros
comparados. son ms recientes, como el algoritmo de clculo generaliza-
2. Restriccin. Consiste en admitir, en el estudio, slo a do (G-estimation)26 o la ponderacin inversa al tratamiento y
aquellos sujetos que estn en una de las categoras del fac- los modelos estructurales marginales (marginal structural
tor de confusin (p. ej., todos sern no fumadores para pre- models)27.
venir la confusin por tabaco), y con ello se consigue rom- Los diagramas acclicos dirigidos pueden ser ms complejos
per tambin la distribucin heterognea del factor de que lo visto anteriormente28.
confusin entre los grupos comparados. La restriccin no Los DAG ayudan a comprender tambin el concepto de fac-
permite estudiar el efecto de la variable restringida. Es posi- tores de confusin no medidos (se representan como NM)
ble utilizar la restriccin en estudios de cohortes, casos y como se recoge en la figura 12. Los factores de confusin
controles y estudios experimentales. La restriccin tiene va- que s se han medido se representan por C. La exposicin
rios inconvenientes desde el punto de vista prctico al redu- de inters cuyo efecto se intenta valorar se representa como
cir el nmero de individuos en el estudio, lo que implica E y el desenlace como D.
una prdida de potencia. Tambin puede ser importante la En la figura 13 se representa un ejemplo parcial de uno de
amenaza a la validez externa, ya que puede ser difcil la ge- estos diagramas adaptado al estudio de tratamientos con
neralizacin de los resultados. antihistamnicos y el asma6.
3. Emparejamiento (matching). Es una modalidad de res- Este ejemplo fue presentado a un grupo de estudiantes y
triccin que slo se utiliza para ajustar por factores de con- profesores a los que se pregunt: Cul es el mnimo con-
fusin en estudios experimentales o de cohortes. Cada suje- junto de variables que se deben controlar al estudiar el efec-
to del grupo de expuestos se empareja con uno o ms to de los antihistamnicos sobre la aparicin de asma?. La
sujetos del grupo de no expuestos que se encuentran en la respuesta ms frecuente fue que bastara controlar por reac-
misma categora del factor de confusin. Por ejemplo, ante tividad bronquial, porque parece que as se bloquean todos

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MEDICINA CLNICA. VOL. 117. NM. 10. 2001

Diagrama acclico dirigido Interpretacin, consecuencias

Aunque exista un factor de confusin no medido (NM),


si se ajusta por C desaparece la posibilidad
NM C E D de que NM produzca confusin, ya que se bloquea el
camino de la puerta trasera

Aunque exista un factor no medido (NM), no es necesario


C1 C2 NM E D ajustar por C1 ni por C2, ya que NM es un factor de colisin
y tiene bloqueada esa puerta trasera.
No puede ajustarse por NM, ya que no se conoce.
Si se ajustase por NM, se inducira confusin artificialmente

Existen dos factores no medidos (NM1 y NM2),


pero no es necesario ajustar por C, ya que C es un factor
NM1 NM2 C E D de colisin y tiene bloqueada esa puerta trasera.
Si se ajustase por C, se estara induciendo confusin
artificialmente. En esta situacin los mtodos
convencionales son peligrosos: inducen confusin Fig. 12. Varios ejemplos de si-
tuaciones de investigacin repre-
sentadas mediante diagramas
acclicos dirigidos.

Presentacin de medidas de asociacin en presencia


de confusin
Contaminacin Teniendo en cuenta que una estimacin adecuadamente
ambiental Sexo
ajustada es ms vlida que otra bruta, se deben presentar
siempre las estimaciones ajustadas. Cuando las estimacio-
nes en cada estrato de la variable de confusin difieren lige-
Reactividad ramente entre s, es preciso combinarlas en una estimacin
bronquial global (ajustada), y a tal efecto se procede a calcular la me-
dia ponderada de las estimaciones en cada estrato para lle-
gar a una cifra nica que represente la medida de asocia-
cin global. El estimador de Mantel y Haenszel realiza,
Tratamiento con mediante un promedio ponderado, este tipo de estimacin
Asma
antihistamnicos
global2. Por ejemplo, si tuviramos que hallar una odds ratio
ajustada global a partir de varias odds ratios que provienen
de un nmero k de estratos de una variable de confusin en
Fig. 13. Diagrama acclico dirigido. Tratamiento con antihistamnicos y asma. un estudio de casos y controles, utilizaramos el procedi-
(Adaptado de Greenland et al16.) miento siguiente:
k

los caminos de puerta trasera entre antihistamnicos y asma. aidi/ni


Sin embargo, sta es una solucin ingenua y equivocada, ya ORMH = i = l
k
que al controlar por reactividad bronquial se abre un cami- bici/ni
i=l
no entre antihistamnicos y asma en el que la reactividad
bronquial es un factor de colisin. Este camino se com-
pondra de los siguientes eslabones: antihistamnicos-conta- donde a y b, c y d corresponden a las celdas de las tablas
minacin-reactividad bronquial-sexo-asma tetracricas que se construyen en los k estratos de la varia-
Es importante tener en cuenta que la reactividad bronquial ble de confusin y ni los efectivos totales en cada estrato i.
slo es factor de colisin en este camino, pero no en otros. Es importante detallar en el texto, o a pie de tabla en su
Por ejemplo, en el camino antihistamnicos-contaminacin- caso, todas las variables por las cuales estn ajustadas las
reactividad bronquial-asma no es factor de colisin. Al con- estimaciones y cmo se codific cada una de ellas.
trolar por reactividad bronquial se cierran algunos caminos, Sin embargo, tampoco es incorrecto presentar las estima-
pero se abre el del factor de colisin. Lo correcto es contro- ciones brutas junto con las ajustadas, porque permite al lec-
lar simultneamente por contaminacin y reactividad bron- tor valorar los cambios existentes entre los valores brutos y
quial, o bien controlar simultneamente por sexo y reactivi- los ajustados. En este caso, sin embargo, las conclusiones
dad bronquial. de nuestro trabajo siempre tienen que referirse a los valores
Por otra parte, independientemente de la adecuada selec- ajustados por ser stos los que estn ms libres de sesgos.
cin de las variables que trataremos como de confusin, es
importante medirlas bien, porque su ajuste estadstico nun-
REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
ca elimina los cambios de la estimacin atribuibles a errores
de medicin, y nos encontraramos con medidas de asocia- 1. Mill JS. Of the plurality of causes and the intermixture of effects. En:
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