Resultados inflamatorios de la apoptosis, necrosis y necroptosis

Resumen: La infeccin microbiana y la lesin de los tejidos estn bien

establecidas como los dos conductores principales de la inflamacin. Sin
embargo, aunque se acepta ampliamente que la muerte celular necrtica
puede desencadenar o potenciar la inflamacin; precisamente cmo se logra
esto sigue siendo relativamente desconocido. Ciertas molculas, que llevan el
nombre "patrones moleculares asociados de daos ' (DAMPS) o alarminas,
estn pensados para promover la inflamacin una vez liberadas de las clulas
necrticas. Sin embargo, la naturaleza exacta y la potencia relativa de los
DAMPS, en comparacin con las citocinas pro-inflamatorias convencionales o
con los patrones moleculares asociados a patgenos (PAMPs), an no estn
claras. Cmo los diferentes tipos de impacto de la muerte celular en el sistema
inmune tambin requieren una mayor aclaracin. La apoptosis ha sido
considerada como un modo no inflamatorio o incluso anti-inflamatorio de la
muerte celular, pero estudios recientes sugieren que esto no siempre es el
caso. La necroptosis es una forma programada de la necrosis que se da bajo
ciertas condiciones cuando la activacin de la caspasa est bloqueada. La
necroptosis tambin es considerada como un modo altamente pro-inflamatorio
de la muerte celular, pero ha habido poca exanimacin de esta cuestin. Aqu
se discuten las consecuencias inflamatorias de la necrosis, la necroptosis, la
apoptosis y algunas de las preguntas sin resolver respecto a cmo las clulas
muertas influyen en las respuestas inflamatorias.

Introduccin

La inflamacin representa una compleja serie de reacciones que se producen

en respuesta a la infeccin o al dao tisular y que estn diseados para
movilizar las diversas fuerzas del sistema inmune para eliminar el agente
infeccioso y para reparar el dao a los tejidos. Debido a que la piel y el tracto
gastrointestinal representan las mayores superficies corporales en contacto
con el mundo exterior, la infeccin es generalmente causada por las lesiones
que rompan estos tejidos de barrera. As las lesiones e infecciones estn
estrechamente relacionadas, donde una normalmente conduce a la otra. Por
estas razones, la respuesta a la infeccin y al dao tisular (inflamacin) es muy
similar.

Los signos cardinales de la inflamacin son bien conocidos y se reconocieron

por primera vez por Celsus hace ms de 2000 aos. Las caractersticas clave
de la inflamacin incluyen: tumor (hinchazn), rubor (enrojecimiento), calor y
dolor y estos eventos sirven para facilitar la entrada de componentes solubles
(anticuerpos, sistema de complemento, reactantes de fase aguda), as como
los componentes celulares del sistema inmune y para minimizar la lesin
tisular. El hinchazn y enrojecimiento visto durante las reacciones inflamatorias
es causada por aumento de la permeabilidad vascular en el rea afectada
como consecuencia de citocinas (tales como TNF e IL-1) que se liberan en
respuesta a la infeccin. La liberacin de aminas vasoactivas, como la
histamina, desde los mastocitos residentes llama la atencin a la lesin
actuando sobre las terminaciones nerviosas perifricas, y de este modo
produciendo dolor. Las citoquinas como IL-1 que son liberadas durante la
inflamacin junto con prostaglandinas pueden actuar sobre el hipotlamo para
promover la elevacin de la temperatura, que se piensa es para antagonizar la
replicacin microbiana.

La inflamacin puede ser activada a travs de la deteccin de patrones

moleculares asociados a patgenos (PAMPs) por clulas residentes del tejido
del sistema inmune innato, predominantemente macrfagos, lo que
desencadena la secrecin de IL-1 y TNF, as como una serie de otras citocinas
y quimiocinas. Los ltimos factores colaboran para promover la permeabilidad
vascular en el endotelio local, as como la atraccin de las clulas del sistema
inmune innato, predominantemente neutrfilos. Esto pone en marcha una serie
de acontecimientos que rpidamente aumenta las defensas del organismo
hacia los microorganismos. Los neutrfilos y macrfagos son muy eficientes
para la fagocitosis y destruccin de bacterias y los factores del complemento y
otros mediadores solubles pueden opsonizar, as como lisar agentes
infecciosos. Sin embargo, aunque los productos patgenos son excelentes
conductores de la inflamacin, la lesin estril (es decir, lesin que no rompe
los tejidos de barrera) que causa la muerte celular es tambin un potente
gatillo de la inflamacin. La pregunta es cmo?

Necrosis como un desencadenante de la inflamacin.

La muerte celular necrtica por mucho tiempo se ha reconocido como un

desencadenante de la inflamacin (Tabla 1). A pesar de esto, precisamente,
cmo las clulas necrticas desencadenan la inflamacin sigue siendo
relativamente desconocido. Matzinger introdujo el concepto de "seales de
peligro hace casi 20 aos para explicar cmo las clulas necrticas activan las
clulas del sistema inmune, en ausencia de infeccin. Las seales de peligro,
ahora ms ampliamente conocidas como patrones moleculares asociados al
dao (DAMPs), se cree que son molculas endgenas con propiedades
similares a las citocinas, que normalmente no se liberan de las clulas sanas
(Figura 1). Los DAMPs tienen la capacidad de desencadenar la activacin de
clulas del sistema inmune innato una vez liberados en el espacio extracelular
durante la necrosis. Sin embargo, a pesar del atractivo de este concepto para
la explicacin de la inflamacin estril, todava hay poco consenso sobre lo que
constituye una seal de peligro. Quizs los mejores candidatos para las seales
de peligro son miembros de la extensa familia de IL-1 que carecen de seales
de secrecin convencionales y por lo tanto no se liberan de clulas viables a
travs de vas de secrecin de ER-Golgi convencionales. La familia de la IL-1
contiene un nmero creciente de miembros y ahora incluye IL-1, IL-1, IL-18,
IL-33, IL-36, IL-36, IL-36 y varios otros miembros que permanecen para ser
totalmente caracterizados. Lo que todas estas citocinas comparten en comn
es su capacidad para actuar como potentes activadores de diversos tipos de
clulas, como los macrfagos, mastocitos, neutrfilos, queratinocitos, clulas B,
clulas endoteliales, fibroblastos y muchos otros tipos de clulas. En todos los
casos, los miembros de la familia de IL-1 pueden promover la liberacin de una
gran variedad de factores pro inflamatorios de muchos de estos tipos de
clulas, promoviendo esencialmente todas las caractersticas de la inflamacin.
Sin embargo, lo que las citocinas de la familia IL-1 tambin tienen en comn es
la incapacidad de ser liberadas de las clulas viables. Parece ser que esta
ltima propiedad, as como sus actividades pro-inflamatorias, hace que estas
citocinas sean los mejores candidatos como los principales DAMPS.

El miembro ms estudiado de la familia de IL-1 es IL-1 y, de forma similar

todos los dems miembros de esta familia de citocinas, la forma activa de IL-1
carecen de una secuencia lder y no se libera a travs de una va secretora
clsica. Aunque el mecanismo exacto de la liberacin de IL-1 madura sigue
siendo controversial, la caspasa-1 media la protelisis de IL-1 est
estrechamente asociada con la muerte celular piropttica. Por otra parte, dos
estudios recientes han demostrado que, adems de madurar IL-1, partculas
del inflamasoma se liberan en respuesta a agentes que promueven la
maduracin de esta citocina, que es consistente con la interpretacin de que la
muerte celular es un conductor primario de la liberacin de IL-1. Sin embargo,
la contribucin exacta de la muerte celular como facilitador de la liberacin de
IL-1 requiere ms aclaraciones.

Adems de los miembros de la familia de la IL-1, se han propuesto muchos

otros DAMPs y estos incluyen al cido rico, ATP, HMGB1, CIRP y protenas de
choque trmico. Sin embargo, parece incierto si algunas de estas molculas
son suficientes para promover respuestas inflamatorias por s solas, ya que
varios de estos requieren PAMPs contaminantes como LPS o ADN para su
actividad. Curiosamente, el ATP extracelular es tambin un potente activador
de los inflamosomas cebados con LPS, aunque el cmo se logra esto, tampoco
est claro.

Tambin se est haciendo evidente que la necrosis no es el nico modo de

muerte celular que puede influir en las clulas del sistema inmune. Datos
recientes sugieren que otros dos modos de muerte celular, la apoptosis y la
necroptosis, tambin pueden tener consecuencias proinflamatorias (Figura 2).
Antes de discutir la evidencia de esta afirmacin, primero definiremos las
diferencias entre necrosis, apoptosis y necroptosis.

Apoptosis, necrosis y necroptosis: similitudes y diferencias

La apoptosis es un modo de muerte celular que se caracteriza por una serie de
alteraciones morfolgicas y bioqumicas a la arquitectura celular que
empaqueta una clula para la eliminacin por las clulas con capacidad
fagoctica. Fundamentalmente, las clulas apoptticas se reconocen por los
fagocitos y son engullidos antes de que derramen su contenido (Figura 2). Por
lo tanto, la apoptosis se asegura que cuando una clula tiene que ser
eliminado de un tejido, esto se produce de una forma ordenada que minimiza
la interrupcin a las clulas vecinas. Una consideracin importante durante la
apoptosis es que el contenido intracelular no se escapa al espacio extracelular,
ya que esto podra daar las clulas circundantes, y desencadenar la
inflamacin mediante la liberacin de DAMPs. Por lo tanto, la apoptosis tiene
mucho que ver con evitar molestias a los tejidos en los que existe la muerte
celular homeosttica en curso. La mayora de los cambios bioqumicos y
morfolgicos que caracterizan la apoptosis son la consecuencia de la activacin
de un subconjunto de la familia de la caspasa de proteasas (caspasas -3, -6, -7,
-8 y -9). La funcin de las caspasas en la apoptosis es similar a un equipo de
demolicin controlado, la coordinacin del empacaquetado y la eliminacin de
clulas de una manera que minimiza el dao a los vecinos y la iniciacin de la
inflamacin (Figura 2).

En contraste con la apoptosis, la necrosis generalmente no es controlada e

implica la prdida repentina de la integridad de la membrana, la liberacin de
los contenidos extracelulares, incluyendo DAMPs, que conduce a la activacin
del sistema inmune y la inflamacin extensa (Figura 2). La necrosis
normalmente no est asociado con la activacin de caspasa, aunque la
excepcin a esto es cuando la muerte celular sigue a la activacin agresiva del
subconjunto inflamatorio de las caspasas (caspasas -1, -4 y -5), un modo de
muerte celular denominada piroptosis. La muerte celular necrtica no tiene los
rasgos ms llamativos que caracterizan a las clulas apoptticas, como la
extensa formacin de ampollas en la membrana y la hipercondensacin y la
fragmentacin del ncleo. En lugar de ello, las clulas necrticas se someten a
inflamacin celular, que conduce a la descondensacin del ncleo. Por lo tanto,
este modo de muerte celular es relativamente fcil de distinguir de la
apoptosis con base en criterios morfolgicos.

Control molecular de la necroptosis

Necroptosis (tambin llamada necrosis programada) es una forma de necrosis

que parece estar impulsada como consecuencia de la actividad desregulada de
RIPK1 y RIPK3, que conduce a la activacin y oligomerizacin de la
pseudocinasa MLKL dentro de la membrana del plasma. Este modo de muerte
celular se ve tpicamente en respuesta al acoplamiento de ciertos miembros
del subconjunto 'del receptor de muerte' de la superfamilia de TNF, en
particular del propio receptor de TNF. Sin embargo, cabe destacar que el TNF y
otros estmulos conocidos para promover la necroptosis slo lo hacen cuando la
actividad de caspasa se inhibe activamente el uso de inhibidores de caspasas
sintticos o derivados-virales. Adems, la necroptosis inducida por receptores
de muerte slo se observa en las clulas que expresan la quinasa, RIPK3. En las
clulas que carecen RIPK3, la inhibicin de la actividad de caspasa bloquea
completamente la muerte celular inducida por TNF, pero en clulas que
expresan RIPK3 resultan en un modo de muerte celular parecido al necrtico.
La necroptosis resulta del reclutamiento excesivo de RIPK3 sobre RIPK1,
promoviendo as la actividad desregulada de las cinasas RIPK1 y RIPK3. Este
acontecimiento fundamental es citotxico para las clulas, aparentemente a
travs de la activacin de MLKL que parece ser capaz de promover la
formacin de poros en las membranas del plasma, ya sea directamente, o por
medio de la activacin del canal de cationes TRPM7.

Por lo tanto, la necroptosis representa un modo alternativo de la muerte celular

que se activa slo cuando el cableado normal de caspasa es interferido
(Figura 2). En circunstancias normales, la caspasa-8 frena el reclutamiento de
RIPK3 sobre RIPK1 de dos maneras, en primer lugar mediante la particin de
RIPK1 y en segundo lugar mediante la particin de la enzima desubiquitizante
CYLD. CYLD regula negativamente el grado de ubiquitinacin de RIPK1 que se
produce en respuesta al acoplamiento del receptor de muerte, un evento que
est involucrado en el montaje de complejos de sealizacin en RIPK1 para
propagar el receptor de muerte que induce activacin de NFkB. Sin embargo, la
actividad CYLD sin trabas puede conducir a desubiquitinacin de RIPK1 y un
reclutamiento excesivo de RIPK3 como consecuencia. Por lo tanto, mediante la
particin de RIPK1 y CYLD, la caspasa-8 afina la composicin del complejo
RIPK1 / RIPK3, que, si es perturbado, se desregula la actividad quinasa RIPK1 /
RIPK3, resultando en necroptosis. Lo que no est claro en la actualidad es la
razn. Adems, la relevancia fisiolgica de este modo de muerte celular est
actualmente debatido, pero puede ocurrir despus de la infeccin con ciertos
virus que codifican inhibidores de caspasas. Con independencia de la
relevancia fisiolgica precisa de la necroptosis, que est siendo investigado en
la actualidad, los principales medios de necrosis convencional distintiva de
necroptosis es a travs de sondeo para la participacin de RIPK1, o RIPK3,
donde la muerte celular se produce en ausencia de la implicacin de las
caspasas.

La apoptosis iniciada por ligandos de receptores de muerte puede ser

proinflamatoria

El acoplamiento del Fas (tambin conocido como CD95 o APO-1) o receptores

de TRAIL con sus ligandos afines puede resultar en apoptosis mediante una
ruta dependiente de caspasa que ahora es bien entendida. Tras el
acoplamiento con sus ligandos especficos, Fas y los receptores de TRAIL
pueden promover la activacin de la caspasa mediante el reclutamiento de
caspasas iniciadoras especficas (caspasa-8 o -10 en los seres humanos) a la
membrana plasmtica a travs de la protena adaptadora FADD. El
reclutamiento de varias molculas de caspasa en el complejo receptor de
membrana impulsa la activacin de caspasas a travs de un mecanismo de
"proximidad-inducido". La caspasa-8 activada luego propaga la seal de
muerte en la clula ya sea mediante el procesamiento de proteoltico de
caspasas efectoras (caspasas-3 y -7) downstream (clulas llamadas tipo I), o
alternativamente, mediante la particin de Bid, un BH3 de slo protena que
puede promover la permeabilizacin de las membranas mitocondriales
externas y la liberacin de citocrmo c (clulas tipo II). Tras la liberacin de las
mitocondrias, el citocrmo c acta como un co-factor para el ensamblaje de un
complejo de activacin-caspasa en el citosol llamado apoptosoma propagando
de este modo la cascada de activacin de la caspasa.

Sin embargo, una proteasa homloga de la caspasa-8, llamada c-FLIP, tambin

puede ser reclutada a "receptores de muerte" y el reclutamiento de este
ltimo, especialmente en los niveles de umbral de estimulacin del receptor de
muerte, puede bloquear el reclutamiento de caspasas-8 y -10, evitando de este
modo la propagacin de la seal de la muerte. El reclutamiento de FLIP parece
desempear un papel clave en dictar el resultado de muerte o de
supervivencia del "receptor de muerte", aunque no est claro si este ltimo es
fundamental para la promocin de los resultados alternativos de estimulacin
del receptor de muerte, como se discutir ms adelante. Tambin es notable
que la cinasa pro-inflamatoria RIPK1, as como TRAF2, cIAP-1 y cIAP-2 tambin
se han implicado como parte de los complejos de sealizacin de receptores
Fas y TRAIL, pero el papel que estas molculas juegan dentro de stos
complejos de receptor de muerte es poco claro. Sin embargo, es importante
sealar que RIPK1, TRAF2, CIAP-1 y la CIAP-2 son todos conocidos para
desempear un papel importante en la promocin de la produccin de citocinas
en el contexto de sealizacin del receptor de TNF, un receptor que est bien
establecido como conductor de la inflamacin y de la sealizacin de
supervivencia de las clulas.

Debido a que la inmensa mayora de los estudios (> 10.000 documentos hasta
la fecha) que exploran Fas y TRAIL se han centrado en la apoptosis como la
variable principal, esto ha eclipsado en gran medida el papel de estos
receptores como iniciadores de otros resultados biolgicos. Informes
espordicos han sugerido que la estimulacin Fas o del receptor TRAIL pueden
resultar en la produccin de citocinas y quimiocinas pro-inflamatorias.

Otras consecuencias reportadas del acoplamiento de Fas o el del receptor

TRAIL incluyen: activacin y maduracin de las clulas dendrticas, la motilidad
celular y la invasin, la proliferacin celular y la metstasis. La expresin Fas y
del receptor de TRAIL tambin se han implicado, contra intuitivamente, como
conductores de la proliferacin tumoral en lugar de la apoptosis. Por lo tanto,
mucha evidencia sugiere ahora que la sealizacin a travs de Fas y receptores
de TRAIL puede llevar a extremos distintos de la apoptosis, pero estos aspectos
de la biologa de los "receptores de muerte" son muy poco conocidos.

Fas y TRAIL pertenecen a la superfamilia TNFR, miembros de los cuales juegan

un papel importante en la regulacin de la esperanza de vida celular, sino
tambin en la comunicacin clula-clula en el sistema inmune. Aunque el
compromiso del receptor de TNF tambin puede promover la apoptosis bajo
determinadas condiciones, pocos tipos de clulas mueren en respuesta directa
a tratamiento con TNF a menos que este sensibilizado a travs de co-
exposicin a inhibidores de la transcripcin / traduccin. Un aspecto clave de la
funcin del TNF es su capacidad para desencadenar la produccin de
numerosas citocinas y quimiocinas proinflamatorias. TNF induce citocinas y
quimiocinas, tales como IL-6, IL-8, GMCSF, CXCL1 y RANTES, puede instigar y
amplificar la respuesta inmune a travs de la activacin de la produccin de
protenas de fase aguda, el reclutamiento de neutrfilos, macrfagos y
basfilos al sitio de la inflamacin y mediante la activacin de una mayor
produccin de monocitos / macrfagos de la mdula sea. Debido a que los
complejos del receptor Fas y TRAIL comparten varios componentes en comn
con el complejo de TNFR, como se detall anteriormente, tal vez no sea
sorprendente que la estimulacin de Fas o TRAIL tambin pueden promover la
sealizacin inflamatoria, pero esta faceta de la funcin de Fas y TRAIL y sus
consecuencias biolgicas permanecen sin ser exploradas.

Como se mencion anteriormente, un pequeo nmero de estudios previos han

informado que el compromiso de Fas o receptores de TRAIL en los macrfagos,
queratinocitos y clulas T puede inducir la produccin y secrecin de citocinas
pro-inflamatorias y quimiocinas, en particular IL-8 y MCP-1. De hecho, tambin
hemos encontrado recientemente que la administracin de anticuerpos anti-Fas
en ratones de tipo salvaje ratones BALB / c conduce a un aumento
espectacular de quimiocinas circulantes. Un estudio convincente por Wajant y
sus colegas tambin mostr que varias lneas celulares de mieloma producen
una variedad de citocinas y quimiocinas proinflamatorias en respuesta a la
estimulacin TRAIL. Sin embargo, el impacto biolgico de la produccin de
estas molculas pro-inflamatorias en los cnceres de TRAIL-positivas sigue
siendo desconocido. Del mismo modo, el alcance y el impacto biolgico de los
factores secretados inducidos por la estimulacin de la Fas y receptores de
TRAIL en gran medida desconocidos, especialmente en el contexto del cncer,
ya que los estudios anteriores no han explorado este asunto a cualquier
profundidad. Por otra parte, los factores que determinan el cambio entre la
muerte inducida por receptor a favor de la supervivencia y la sealizacin
proinflamatoria tambin permanecen mal definidos.

Los estudios realizados por Lavrik, as como Pedro y sus colegas, sugieren que
los niveles de umbral de estimulacin del receptor Fas es suficiente para
promover la activacin de MAPK y NFkB, as como la proliferacin celular ,
evitando al mismo tiempo los efectos pro-apoptticos de la participacin del
receptor Fas. El reclutamiento preferencial de c-FLIPL al complejo receptor Fas
es uno de los factores que probablemente dicta este interruptor, pero los
miembros del complejo de ubiquitina lineal (LUBAC) aqu tambin puede
desempear un papel similar a su papel en la sealizacin TNF y Ashkenazi y
sus colegas han informado recientemente que la ubiquitinacin mediada por
TRAF2 y la degradacin de la caspasa-8 tambin pueden ser un importante
determinante de la insensibilidad a 'la apoptosis inducida por receptor de
muerte' (Gonzlvez et al, 2012).. Sin embargo, los reguladores clave de los
receptores de muerte inducen la produccin de citocinas inflamatorias y la
proliferacin han recibido pocos estudios hasta la fecha.

La apoptosis como un modo proinflamatorio de la muerte celular

Como se mencion anteriormente, la apoptosis ha sido considerada como un

modo de muerte celular no inflamatoria o incluso anti-inflamatoria (Tabla 1), a
pesar de que haya relativamente pocos exmenes experimentales de esta
cuestin. Si bien es cierto que la apoptosis en muchos contextos parece ser no
inflamatoria, datos recientes han comenzado a surgir que desafan la idea de
que las clulas apoptticas son invariablemente no inflamatorias, en particular
en el contexto de la apoptosis inducida por ciertos miembros de la familia TNF.
Especficamente, el acoplamiento de (/ APO-1 CD95) receptor de membrana
Fas, que pertenece al subconjunto receptor de muerte de la familia TNFR, se ha
demostrado que es capaz de promover la secrecin de una batera de citocinas
y quimiocinas proinflamatorias por clulas apoptticas. Del mismo modo,
cuando las clulas experimentan apoptosis en respuesta al acoplamiento de
receptores de TNF, tales clulas tambin pueden someterse a la apoptosis que
se asocia con la produccin de una serie de citoquinas pro-inflamatorias y
quimiocinas por la clula prxima a morir. El hecho de que el compromiso Fas
puede promover las citocinas pro-inflamatorias y quimiocinas (tales como IL-6,
IL-8, CXCL1 y RANTES) no es sorprendente teniendo en cuenta que este
receptor recluta a muchas de las mismas molculas, tales como FADD, RIPK1 y
el complejo IKK, que tambin son reclutados para el complejo de sealizacin
de TNFR. A pesar de las similitudes en los complejos de sealizacin del
receptor Fas y TNF, los aspectos pro-inflamatorios de sealizacin Fas han sido
mucho ms alto en los 20 o ms aos desde el descubrimiento de este
receptor. Por lo tanto, hay ciertas situaciones en las que las clulas apoptticas
pueden ser pro-inflamatoria a travs de la liberacin de citocinas y quimiocinas
en lugar de a travs de la liberacin de DAMPS.

Necroptosis y la inflamacin

Necroptosis, similar a la necrosis, tambin se cree que resulta en la liberacin

de DAMPS en el espacio extracelular (Figura 2). Por esta razn, la necroptosis
se considera actualmente como un modo altamente inflamatorio de la muerte
celular. Sin embargo, muchos de los estmulos que promueven la necroptosis,
como el TNF y LPS, son intrnsecamente altamente pro-inflamatorios. Esto es
importante porque la iniciacin rpida de la muerte celular en una clula que
se dedica a un programa inflamatorio transcripcional, puede conducir a un
resultado menos inflamatorio debido al rpido cese de la sntesis de citocinas y
quimiocinas proinflamatorias. Por lo tanto, si la necroptosis es ms o menos
pro-inflamatoria que la alternativa depende de la potencia relativa de los
DAMPS, relativa a las citocinas y quimiocinas convencionales. Siguiendo esta
lnea de razonamiento, la necroptosis bien puede transpirar a ser menos
inflamatoria que la estimulacin de TNF o LPS por s sola, como resultado del
cierre de TNF o transcripcin de numerosos factores pro-inflamatorias inducida
por LPS. Se necesitan ms estudios sobre los resultados inflamatorios de
necroptosis para resolver este problema.

RIP3 y MLKL animales nulos como un modelo sobre la deficiencia de

necroptosis

Muchos estudios han utilizado ratones que carecen de RIPK3 como modelo
para la deficiencia de necroptosis. Se ha informado de que los efectos
perjudiciales inducido por frmacos son de dao al hgado, pancreatitis aguda,
los efectos letales de TNF sistmica, y el dao causado por la isquemia-
reperfusin se ven disminuidos en estos animales. Estas observaciones han
sido ampliamente interpretadas para dar a entender que la necroptosis es un
factor que contribuye en las respuestas inflamatorias perjudiciales observadas
en todas estas situaciones. Sin embargo, la necroptosis no se observa
tpicamente en las clulas que expresan RIPK3 a menos que se inhiba la
activacin de caspasas y en varios de los ltimos estudios, no se utilizaron
inhibidores de caspasas. Por lo tanto, los efectos protectores observados en
animales con deficiencia de RIPK3 en diversas configuraciones pueden estar
ms relacionados con una funcin directa de RIPK3 en la promocin de la
inflamacin, en lugar de su papel en la promocin de la necroptosis en
condiciones en que se bloquea la activacin de las caspasas. Un argumento
similar puede hacerse con respecto a MLKL en animales nulos, ya que no se
observ muerte celular dependiente de MLKL a menos que se empleen los
inhibidores de caspasas. Por lo tanto, los estudios han empleado animales con
nulo RIPK3 o MLKL se conocen como animales con "necroptosis deficiente
pueden haber exagerado el caso y estos animales pueden considerarse
simplemente como RIPK3 deficientes o MLKL deficientes. De ello se desprende,
lgicamente, por tanto, que RIPK3 y MLKL bien podran estar involucrados
como elementos de transduccin de seales dentro de las vas inflamatorias,
aparte de su papel en la necroptosis en condiciones especiales en las que se
bloquea la activacin de las caspasas.

Conclusiones
Aqu hemos argumentado que, si bien el concepto de que la muerte celular es
un factor desencadenante de la inflamacin est muy bien establecido, es
mucho lo que todava no saben con respecto a cmo los distintos modos de
muerte celular (apoptosis, necrosis y necroptosis) Influencian en la inflamacin.
La identidad precisa de los DAMPS clave sigue siendo objeto de especulacin a
pesar de que han transcurrido 20 aos desde que este concepto fue planteado
por primera vez por Matzinger en 1994 (Tabla 1). Adems, ahora parece que la
apoptosis no es siempre un modo no inflamatorio de la muerte celular,
particularmente en el contexto en el que la apoptosis es iniciada por TNF, Fas y
quizs otros miembros de la familia TNF. Por ltimo, an queda por determinar
si necroptosis es ms o menos inflamatorio que el resultado alternativo donde
se produce la muerte celular con la participacin de las caspasas. Debido a la
inflamacin excesiva o persistente es una de las principales causas de las
enfermedades humanas, la comprensin de cmo la muerte celular contribuye
a los procesos inflamatorios es probable que conduzca a descubrimientos
importantes que contribuyen al desarrollo de estrategias para amortiguar o
suprimir la inflamacin en contextos de enfermedades.