LABORATOIRE PRATIQUE

Michel DUMONTET1

Mise en oeuvre, utilisation et exploitation

du contrle de qualit an dassurer
la validation analytique, la matrise
mtrologique des instruments danalyses
et la dtermination de lincertitude de mesure
RSUM
Le contrle de qualit interne permet normalement la validation analytique des rsultats, mais aussi, si les
valeurs cibles et les limites dacceptabilit sont judicieusement choisies, de sassurer dune bonne matrise
mtrologique (dlit intermdiaire et justesse) des instruments et mthodes danalyses. Il peut enn
contribuer lexpression de lincertitude de mesure associe aux rsultats analytiques obtenus.
Par ailleurs, la nouvelle norme NF EN 14136 rglemente et organise lvaluation externe de la qualit
indispensable la comparaison des performances des divers instruments et mthodes danalyses.

MOTS-CLS
Contrle de qualit, matriau de contrle, instrument, matrise mtrologique, incertitude de mesure.

Implementation, use, and exploitation of quality control to assure

analytical validation, metrologic control of analysis instruments and
determination of uncertainty of measurement.
SUMMARY
The internal quality control allows normally the analytical validation of results, but also, if the target values and
the limits of acceptability are rationally chosen, to make sure of a good metrologic control (reproductibility and
trueness) of analysis instruments and methods. It can nally contribute to the expression of the uncertainty of
Qualit

measurement linked to the analytical results acquired with these instruments and methods.
Moreover, the new norm EN 14136 regulates and organizes the external quality assessment, necessary to
compare the performances of the various analysis instruments and methods.
KEYWORDS
Quality control, control material, instrument, metrologic control, uncertainty of measurement.

I - Introduction la problmatique de la matrise mtrologique des

Le contrle de qualit, initialement institu pour le
contrle des produits manufacturs, a pris dans les
laboratoires danalyses de biologie mdicale (LABM)
une double forme. Le GBEA (1) distingue en eet le
Contrle de Qualit Interne (CQI), lment clef de la
validation analytique des rsultats et lEvaluation Ex-
terne de la Qualit (EEQ), contrle rtrospectif inter-
laboratoires des rsultats fournis par les laboratoires
Q
instruments danalyse automatiques constitus
de divers lments (systmes de prlvement et
de distribution, de thermostatisation, de mesure,
etc.), trs souvent inaccessibles directement aux
vrications mtrologiques par lutilisateur. Le
contrle de qualit, sil est judicieusement adapt,
permet alors la matrise mtrologique et le suivi de
lensemble du systme analytique qui comprend
linstrument, la mthode, les ractifs, les mat-

danalyses de biologie mdicale. riaux dtalonnage (talons ou calibrateurs) que la

Dans un prcdent article (2), nous avons abord directive europenne 98/79/CE regroupe sous le
1
Laboratoire Claude Bernard CH Ren Dubos - av. de lle de France - 95300 Pontoise - E-Mail : michel.f.dumontet@free.fr

SPECTRA BIOLOGIE n 157 Janvier - Fvrier - Mars 2007 27

 LABORATOIRE PRATIQUE
NOTE vocable de Dispositifs Mdicaux de Diagnostic in
Vitro ou DMDIV (3).
Les direntes Il a par ailleurs t rcemment propos dutiliser le
normes voques CQI an de dterminer lincertitude de mesure asso-
dans cet article cie aux rsultats analytiques (4).
sont diuses par Nous dveloppons ici les conditions de mise en
lAFNOR : oeuvre, dutilisation et dexploitation des contrles de
www.afnor.fr. qualit qui permettent dassurer cette triple mission
de validation analytique des rsultats, de matrise et
de suivi de lensemble des systmes analytiques ou
DMDIV quant la dlit intermdiaire et la justes-
se, et dexpression de lincertitude de mesure associe
aux rsultats analytiques.
II Fidlit intermdiaire,
justesse, exactitude de mesure
et erreur totale
An dviter les confusions il est important de res-
pecter la terminologie. Daprs le Vocabulaire Inter-
national de Mtrologie (VIM) (5) la dlit interm-
diaire, jusquici souvent dnomme reproductibilit
intra-laboratoire, est ltroitesse de laccord entre les
valeurs mesures obtenues par des analyses rptes
du mme spcimen ou de spcimens similaires avec
la mme procdure opratoire, dans le mme lieu,
pendant une priode de temps tendue, mais avec
dautres conditions susceptibles de changer. Elle peut
sexprimer laide dun cart-type (s) ou dun Coe-
cient de Variation (CV).
La justesse (de mesure) est l troitesse de laccord
entre la moyenne dun nombre inni (NDA : en fait
un trs grand nombre) de valeurs mesures rptes
et une valeur de rfrence (5). La justesse ne doit
pas tre confondue avec lexactitude (de mesure)
qui est l troitesse de laccord entre une valeur
mesure et une valeur vraie du mesurande (5), le
mesurande tant la grandeur que lon veut mesurer,
par exemple la concentration en mmol/L de glu-
cose dans le plasma.
Enn, en biologie mdicale, on dsigne souvent
sous le terme derreur totale (ET) la somme de ler-
reur de justesse (erreur systmatique ES) et du d-
faut de dlit (erreur alatoire 2s) ; ET = ES + 2s .
Fidlit intermdiaire et justesse constituent les
lments essentiels de la validation des mthodes
et systmes analytiques, puis de leur suivi : pour
donner des rsultats exacts un instrument, une m-
thode doivent tre la fois dles et justes.
III Origine et principe du CQI
Les systmes de CQI des analyses quantitatives
proposs utilisent des statistiques gaussiennes,
ils supposent une distribution normale des rsul-
tats et tablissent des valeurs cibles et des limites
acceptables.
Ds lanne 1924, les bases du contrle de qualit
sont poses aux Etats-Unis dans une note interne
rdige par W. A. Shewhart alors employ au sein
28 SPECTRA BIOLOGIE n 157 Janvier - Fvrier - Mars 2007
du premier dpartement dassurance de la qualit
qui venait dtre cr par la socit Western Elec-
tric. Ce document fondateur dcrit un procd
statistique de contrle de la qualit des produits
manufacturs, les donnes recueillies tant repor-
tes sur des cartes de contrles (6).
Ds 1947, Belk et Sunderman (7) signalent la grande
dispersion des rsultats obtenus par dirents labora-
toires sur des chantillons provenant dun mme sp-
cimen biologique.
En 1950, pour une meilleure matrise de la qualit des
analyses quantitatives, Levey et Jennings (8) prco-
nisent dassocier lemploi de matriaux de contrle
des cartes de contrle dans les LABM. Cet emploi
est rapidement adapt par Henry et Segalove (9) an
dutiliser des observations individuelles.
La simple observation visuelle des cartes de contrle
de Shewhart apporte de prcieux renseignements
mais leur interprtation demeure subjective et elles
sont peu sensibles aux drives modres. En 1977,
an de faciliter la dtection prcoce des drives, Wes-
tgard, Groth, Aronsson et de Verdier ont propos de
complter les cartes de Shewhart par la mthode des
sommes cumules CUSUM (cumulated sum) (10).
Cette proposition intressante na pu alors tre rete-
nue du fait dun maniement trop dlicat en labsence
doutil informatique.
Dans une srie darticles de 1977 1981, Westgard
se penche sur un ensemble de critres de dcision
dordre statistique, lobjectif tant de pouvoir prendre
des dcisions immdiates, plutt que de pratiquer
des tudes rtrospectives sur une vingtaine ou plus
dobservations antrieures. Au tout dbut des annes
1980, Westgard (11) propose des rgles de contrle
(dites de sensibilisation) telles quil y ait une faible pro-
babilit de rejets intempestifs des sries analytiques et
une probabilit leve de dtection des erreurs syst-
matiques ou alatoires, un taux de rejet infrieur 5 %
semblant un objectif souhaitable. Nous exposerons ici
la dmarche qui sappuie sur ces rgles qui, quoique
non exemptes de faiblesses sur lesquelles nous revien-
drons, demeurent les plus utilises du fait de divers
avantages :
utilisation manuelle possible laide des cartes de
contrle en labsence dinformatique ;
intgration de plus en plus frquente dans le logiciel
des automates danalyses ;
transparence du systme facilitant lidentication du
type derreur et la recherche de sa cause.
Pour chaque analyte et dans chaque srie analytique il
est recommand dinclure rgulirement, de manire
alatoire parmi les spcimens de patients, des sp-
cimens de contrle du mme lot, aux moins deux
niveaux de concentration. Lexploitation des rsultats
obtenus avec ces matriaux de contrle se fait :
- au fur et mesure de leur analyse, laide de cartes
de contrle, informatises ou non, permettant, si les
critres appropris sont remplis, que les sries de sp-
cimens de patients dans lesquelles ils sont inclus, puis-
sent tre valides analytiquement selon les exigences
du point I.-2.2 du GBEA (1) ;
- la n de chaque mois, par exemple, par le calcul
statistique rtrospectif de la moyenne des valeurs ob-

Mise en oeuvre, utilisation et exploitation du contrle de qualit an dassurer la validation analytique,
la matrise mtrologique des instruments danalyses et la dtermination de lincertitude de mesure
tenues (m), de leur cart-type (s) et du coecient de
variation (CV), ce qui permet de dterminer la d-
lit intermdiaire (reproductibilit intra-laboratoire)
et ventuellement la justesse obtenues et de sassurer
de la matrise de la mthode et de linstrument par
rapport des exigences pr-tablies en fonction des
performances analytiques antrieures ou de mettre en
vidence une ventuelle perte de dlit, perte de jus-
tesse ou drive du systme analytique ;
- sur une longue priode de plusieurs mois par le
calcul de la dlit intermdiaire qui inclut alors de
nombreuses composantes de lincertitude de mesure
et peut tre utilise pour la dtermination de lincer-
titude largie (4) laquelle, selon la norme NF EN ISO
15189 (12), devrait tre associe au rsultat du patient
chaque fois que cela est ncessaire (HbA1c, cholest-
rol, cholestrol HDL, triglycrides, troponine, suivis
thrapeutiques par exemple).
IV Comparabilit mtrologique
des rsultats analytiques
et traabilit mtrologique
des matriaux de rfrence
Il est ncessaire que les rsultats analytique puissent
tre compars dans le temps ou dun laboratoire
lautre, chaque fois que cela est possible. Il y a compa-
rabilit mtrologique lorsque les rsultats sont relis
une rfrence mtrologique dtermine par linter-
mdiaire dune chane ininterrompue et documente
dtalonnages dont chacun contribue lincertitude de
mesure (5). Pour ce faire la directive 98/79/E (3) indi-
que que la traabilit des valeurs attribues aux ma-
triaux dtalonnage et/ou matriaux de contrle doit
tre garantie par des procdures de mesure de rfrence
existantes et/ou des matriaux de rfrence disponibles
de niveau suprieur . Le fabricant doit donc garantir
lutilisateur que les valeurs cibles attribues aux ta-
lons de travail et aux matriaux de contrle titrs sont
relies aux talons internationaux de niveau suprieur
par des mthodes de rfrence chaque fois que cela est
possible et peuvent donc tre considres comme des
valeurs vraies. Le fabricant doit galement communi-
quer les incertitudes de mesure associes ces valeurs
attribues. A ce jour, les matriaux de contrle rpon-
dant ces exigences apparaissent progressivement sur
le march.
V - Choix des matriaux de contrle
pour les contrles de qualit
La fabrication des matriaux de contrle est particu-
lirement dlicate, notamment pour ceux ayant des
concentrations anormales pour de trop nombreux
analytes, ce qui peut conduire, occasionnellement,
des artefacts responsables de comportements anor-
maux avec certaines techniques.
Laboratoire pratique
Les matriaux de contrle utiliss pour les contrles
de qualit doivent rpondre certaines caractristi-
ques qui ont t inventories par Bowers (13) :
matrice aussi proche que possible de celle des spci-
mens de patients ;
lots assez importants et assez stables pour pouvoir
tre utiliss pendant au moins une anne (pour les
CQI) ;
homognit lintrieur du mme lot ;
concentrations choisies en fonction des intervalles
de rfrence, proches des seuils de dcision clinique
ou ventuellement tenant compte des limites de d-
tection ou de linarit des mthodes utilises.
Il faut galement sassurer que les concentrations
en triglycrides (turbidit) et bilirubine ne sont pas
trop leves, que la viscosit est proche de celle des
spcimens biologiques (temps dcoulement voisins
avec la mme pipette la mme temprature), que
le comportement du matriau de contrle est pro-
che de celui des spcimens des patients vis--vis des
lectrodes (gaz du sang, lectrolytes) et des activits
enzymatiques.
Compte tenu de leur cot les matriaux de contrle ti-
trs sont en gnral rservs aux EEQ et la rsolution
des problmes derreur de justesse rencontrs (voir XI
- Vrication de la dlit et de la justesse obtenues).
Il est ncessaire de sassurer que les valeurs annonces
ont t dtermines par des laboratoires de rfrence
et, chaque fois que cela est possible, que la traabilit
mtrologique est assure avec le Systme Internatio-
nal dunits (SI) par lintermdiaire notamment de
procdures opratoires de rfrence et dtalons de
rfrence de niveau suprieur documents.
Pour les CQI la dlit peut parfaitement tre suivie
laide de matriaux de contrle non titrs (5) ; lors-
que les CQI sont exploits en inter-laboratoires la
justesse pourra galement tre contrle par rapport
la moyenne des rsultats des participants avec les
prcautions signales au point XI de cet article (Vri-
cation de la dlit et de la justesse obtenues). Il est
recommand de choisir et dutiliser simultanment
deux matriaux de contrle des concentrations dif-
frentes ; la dirence entre les concentrations permet
de prciser le type de lerreur de mesure, alatoire ou
systmatique, de type proportionnel ou constant (14).
Pour certains analytes dont lintervalle de mesure est
trop important (hCG, -foeto-protine, estradiol)
il est souhaitable de couvrir celui-ci laide dun troi-
sime matriau de contrle.
Par ailleurs, le GBEA (1) spcie au point V. -3 que
les matriaux de contrle ne peuvent en aucun cas se
substituer aux talons de travail (souvent appels cali-
brateurs) et inversement.
VI - Intrt du contrle
de qualit interne exploit
en inter-laboratoires
Compte tenu des lments voqus prcdemment, il
est particulirement intressant de sadresser des as-
SPECTRA BIOLOGIE n 157 Janvier - Fvrier - Mars 2007 29
 LABORATOIRE PRATIQUE
sociations de contrle de qualit ou des socits qui de la stabilit des spcimens biologiques ;
fournissent les mmes lots de matriaux de contrle des types de ux de travail et des cots.
de nombreux laboratoires et assurent lexploitation Ainsi il peut tre ncessaire daugmenter la frquen-
statistique de leurs rsultats en calculant les reproduc- ce prconise par le fabricant pour les contrles, par
tibilits intra-laboratoire, intra-technique, inter-labo- exemple quatre fois par 24 h pour des lectrolytes ana-
ratoires ainsi que les moyennes qui leur sont associes. lyss sur un automate travaillant en continu.
Certaines associations calculent galement le CV, ler- Lanalyse des matriaux de contrle doit tre eec-
reur de justesse et lerreur totale par rapport aux CV, tue dans les mmes conditions que celles appliques
erreur de justesse et erreur totale acceptables. aux spcimens biologiques (1). Il est donc en gnral
De plus les associations de contrle de qualit ta- prfrable dutiliser un positionnement alatoire des
blissent, lorsquelles sapprovisionnent auprs des spcimens de contrle lintrieur de chaque srie
fabricants, des cahiers des charges xant les concen- analytique. Celui-ci conduit une meilleure estima-
trations souhaitables pour les dirents analytes, les tion de lincertitude de mesure quun positionnement
triglycrides et la bilirubine, vrient lhomognit xe. Il faut particulirement viter le positionnement
des spcimens lintrieur dun mme lot, procdent xe juste aprs les talons de travail, en eet ce type de
des essais de vieillissement acclr an de sassurer positionnement minore particulirement lestimation
de la stabilit, des vrications de comportement et de lincertitude de mesure (il sagit alors plutt dun
fournissent systmatiquement, ou la demande, des contrle dtalonnage). Enn, pour certains systmes
conseils. Ces CQI exploits en inter-laboratoires ap- analytiques, il peut tre souhaitable dencadrer les sp-
portent ainsi un complment indispensable aux pro- cimens de patients par des spcimens de contrles
grammes dvaluation externe de la qualit. placs en dbut et n de srie pour sassurer de lab-
sence de drive du systme analytique.

VII - Frquence des contrles

et positionnement des spcimens
de contrle
Le GBEA (1) spcie au point V.-3 que les modes
opratoires (procdures analytiques) doivent prciser
la frquence de passage des contrles. La procdure
du Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI),
(www.clsi.org), relative au contrle de qualit interne
(15) apporte des prcisions utiles. Ainsi, les matriaux
de contrle doivent tre utiliss lintrieur de chaque
srie analytique, celle-ci tant dnie comme linter-
valle de temps ou le nombre danalyses pendant lequel
on peut escompter que la justesse et la dlit du sys-
tme analytique demeureront stables. Cette dnition
permet de rapporter la srie analytique un lot de
spcimens de patients, un nombre prcis danalyses
eectues ou une dure spcique qui, le plus sou-
vent, ne devrait point excder 24 h. Le fabricant doit
dnir cette constance en indiquant la dure pendant
laquelle la justesse et la dlit du systme analytique,
incluant instruments et ractifs, doivent demeurer
susamment stables et recommander la frquence
Tableau I dutilisation des matriaux de contrle. Les biologistes
Bilan lipidique : du laboratoire doivent ajuster cette dure en tenant
performances compte :
acceptables pour le de la ncessit danalyser les rsultats des contrles
CV de reproductibilit, avant que les rsultats des patients ne soient valids ;
lerreur de justesse et de la ncessit de r-examiner les rsultats des pa-
lerreur totale selon le tients obtenus depuis le contrle prcdent si un con-
NCEP (19). trle ne respecte pas les rgles dictes (voir XII) ;
VIII - Spcications analytiques
de dlit intermdiaire
et de justesse
Pour chaque analyte des spcications ont t tablies
notamment en termes de dlit intermdiaire (re-
productibilit intra-laboratoire), derreur de justesse
(biais) et derreur totale en fonction principalement de
trois types de critres : critres dexigences cliniques ;
critres de variation biologique intra et inter-indivi-
duelle ; critres fonds sur ltat de lart.
1. Critres dexigences cliniques
Pour quelques analytes des objectifs ont t dnis
lchelon international en fonction dexigences clini-
ques de diagnostic, dinstauration ou de suivi de traite-
ment mdicamenteux, ainsi :
pour la troponine, au niveau du seuil dcisionnel,
le CV intra-laboratoire ne doit pas dpasser 10% (16,
17) ;
pour lHbA1c le CV intra-laboratoire ne doit pas d-
passer 3% et lerreur de justesse de la mthode utilise
par rapport la mthode de rfrence du Diabetes
Control and Complications Trial (DCCT) ne doit pas
excder 1% (18) ;
pour les analytes du bilan lipidique se rfrer aux re-
commandations du National Cholesterol Education
Program (NCEP) (19) voir Tableau I.

CV de reproductibilit Erreur de justesse Erreur totale

Cholestrol total < 3% < 3% < 9%
Cholestrol LDL < 4% < 4% < 12%
CV 4% pour 0,420 g/L
Cholestrol HDL < 5% < 13%
cart-type 0,0017 g/L pour < 0,420 g/L
Triglycrides < 5% < 5% < 15%

30 SPECTRA BIOLOGIE n 157 Janvier - Fvrier - Mars 2007

 Laboratoire pratique
Mise en oeuvre, utilisation et exploitation du contrle de qualit an dassurer la validation analytique,
la matrise mtrologique des instruments danalyses et la dtermination de lincertitude de mesure

2. Critres de variation biologique CVi CVg CVa

Erreur de Erreur
intra et inter-individuelle justesse totale
Dirents auteurs, Cotlove (20), Harris (21), Fraser Cratinine 4,3 12,9 4,5 7,8 9,0
(22), puis Ricos (23) dnissent les spcications mi-
nimales, souhaitables et optimales de dlit inter-
Glucose 5,7 6,9 2,4 4,4 5,0
mdiaire (CV de reproductibilit analytique : CVa),
derreur de justesse (biais : B) et derreur totale (ET) en
fonction des variations biologiques intra-individuelle Sodium 0,7 1,0 1,1 1,4 1,8
(CVi) et inter-individuelle (CVg) (voir tableau II); les
spcications souhaitables tant : Potassium 4,8 5,6 1,6 3,1 3,5
CVa < 0,50 CVi ;
B < 0,25 (CVi2 + CVg2)1/2 ; Chlorure 1,2 1,5 1,6 1,9 2,5
ET < 0,25 (CVi2 + CVg2)1/2 + 1,65 (0,50 CVi).
Les spcications pour lensemble des analytes font Bicarbonate 8,0 6,0 10
lobjet dune mise jour rgulire que le lecteur int-
ress pourra consulter sur le site www.westgard.com. Protines totales 2,7 4,0 2,4 3,8 4,5
Ces exigences, davantage dordre physiologique que
mtrologique, sont tantt trop strictes par rapport aux
performances insusantes des systmes analytiques Calcium total 1,9 2,8 1,6 1,7 2,3
actuels pour quelques analytes (calcium, sodium...),
tantt insusantes par rapport aux performances quil Magnsium 3,6 6,4 3,2 5,1 6,0
est possible dobtenir et ne permettent donc pas une
alerte prcoce en cas de dgradation progressive des Phosphates 8,5 9,4 3,3 4,5 5,6
performances. En revanche, elles doivent inciter les
biologistes une vigilance extrme pour les analytes
dont les variations biologiques sont faibles (calcium, conditions denvironnement, changement des lots Tableau II
sodium) et les sensibiliser labsolue ncessit de tenir de ractifs et dtalons de travail, etc.) et de sassurer CV biologiques
compte des variations biologiques lors de linterprta- que la dlit intermdiaire (cart-type, coecient intra-individuels (CVi)
tion des rsultats. de variation), la justesse et lerreur totale ainsi ob- et inter-individuels
tenues sont acceptables par rapport aux spcica- (CVg) dans le srum
daprs (23) et normes
3. Critres fonds sur ltat de lart tions cliniques de consensus lorsquelles existent
dacceptabilit pour le
(16, 18, 19) ou aux spcications analytiques de la
CV de reproductibilit
Cette dmarche ore lintrt de sappuyer sur les SFBC (25), par exemple.
analytique (Cva), pour
performances analytiques rellement obtenues par
lerreur de justesse et
un grand nombre de laboratoires participant divers
pour lerreur totale
contrles de qualit intra-laboratoire et inter-labora-
toires pour dnir des exigences ralistes qui puissent
X Dtermination de la valeur dans le plasma selon
tre atteintes par tous (24). Le groupe de travail SFBC cible et des limites acceptables, ltat de lart (25) en %.
Normes de validation du protocole de validation de cartes de contrle
techniques (25) xe comme objectif souhaitable un
niveau de performance au moins gal celui obtenu Le point V. 3 du GBEA (1) indique que les procdu-
avec les 50% des meilleurs rsultats dun grand nom- res analytiques (modes opratoires) doivent prciser
bre de laboratoires participant aux divers contrles de les valeurs acceptables pour chaque constituant. An
qualit franais (voir tableau II). dassurer une matrise approprie du systme analyti-
que, les limites acceptables doivent tre dtermines
partir de la valeur cible m eectivement obtenue sur
IX Dtermination des objectifs ce systme plus ou moins deux fois lcart-type ou le
CV de reproductibilit acceptable.
de dlit intermdiaire, Avant lutilisation dun nouveau lot de matriau de
de justesse et derreur totale contrle et pour chaque analyte, en parallle avec le
matriau prcdent encore en usage, doit tre dter-
La dtermination dobjectifs pralablement dnis mine la moyenne des rsultats, qui sera considre
pour la dlit intermdiaire, la justesse et lerreur comme valeur cible, sur une succession de vingt ana-
totale est une tape essentielle trop souvent eectue lyses eectues vingt jours dirents et en sassurant
de manire empirique. An dassurer la matrise m- que le processus analytique est stable pendant cette
trologique des systmes analytiques, il est ncessaire priode ; dfaut de cette dmarche, qui ore lavan-
de sappuyer sur les performances passes du systme tage dintgrer les sources de variations journalires in-
analytique, pendant une priode de temps o les per- tervenues pendant ces vingt jours, la moyenne pourra
formances du processus analytique sont stables et suf- tre tablie partir des valeurs obtenues pendant cinq
samment longue (si possible quelques mois) pour jours dirents raison de quatre analyses par jour.
intgrer le maximum de composantes de lincertitude Lcart-type retenu pour la dtermination des limites
de mesure (changement doprateur, changement des acceptables pourra tre celui obtenu sur une longue

SPECTRA BIOLOGIE n 157 Janvier - Fvrier - Mars 2007 31

 LABORATOIRE PRATIQUE
priode de stabilit avec le matriau prcdent si les
valeurs cibles de lancien et du nouveau matriau sont
proches ; dfaut lcart-type sera obtenu partir des
rsultats prcdents obtenus pendant vingt jours.
Les moyennes et surtout les carts-types obtenus pr-
sentent parfois des variations non ngligeables dun
mois lautre : des valeurs plus reprsentatives pour-
ront alors tre obtenues en calculant la moyenne et
lcart-type partir des rsultats obtenus sur plusieurs
mois (15).
En labsence de matriau antrieur, lors de linstalla-
tion dune nouvelle analyse par exemple, et dans lat-
tente dun nombre susant de valeurs, des limites
dacceptabilit provisoires peuvent tre dtermines
partir des valeurs cibles spcies par lassociation
de contrle de qualit ou le fabricant et partir des
spcications de dlit intermdiaire (voir VIII - Sp-
cications analytiques de dlit intermdiaire et de
justesse).
Lorsquil sagit de matriaux de contrle titrs, les limi-
tes dacceptabilit indiques par le fabricant sont g-
nralement beaucoup trop larges pour permettre une
matrise ecace des systmes analytiques.
Lorsque cette fonction nest pas intgre par linforma-
tique de lautomate, par exemple en auto-immunit,
coprologie ou toxicologie spcialise, une carte de
contrle de Shewhart (graphique de Levey-Jennings)
sera prpare manuellement pour chaque analyte.
Pour chaque analyte et chaque niveau de contrle, on
construira un graphique portant en abscisse les temps
et en ordonne les concentrations. Les limites deux
et trois carts-types seront matrialises. Les rsultats
des contrles seront reports au fur et mesure de
leur obtention permettant notamment une observa-
tion plus aise et une validation analytique ecace en
fonction de rgles de contrle appropries.
XI Vrication de la dlit
et de la justesse obtenues
Il est ncessaire de sassurer que lcart-type (ou le CV
de reproductibilit) obtenu respecte lobjectif de d-
lit intermdiaire.
Par ailleurs, la vrication de la justesse et donc de la
pertinence de la valeur cible retenue se rvle particu-
lirement dlicate plusieurs titres :
de nombreux analytes ne peuvent actuellement tre
relis une rfrence mtrologique soit que le me-
surande ne puisse tre exactement dni, soit quil
nexiste point pour eux dtalon international et/ou de
mthode de rfrence (4) ;
les matriaux de contrle rpondant aux exigences
de traabilit mtrologique de la directive europenne
sont encore peu nombreux et coteux ;
il est (thoriquement) ncessaire davoir un nombre
inni de valeurs mesures.
La valeur cible retenue doit tre compare une va-
leur de rfrence :
La comparaison sera faite par rapport la valeur
assigne dun matriau de contrle certi (5), donc
rpondant aux exigences de la directive europenne
32 SPECTRA BIOLOGIE n 157 Janvier - Fvrier - Mars 2007
et dont la commutabilit (5) est assure, lorsque des
talons internationaux et/ou des mthodes de rf-
rence existent et notamment lorsque les rsultats des
patients doivent tre interprts en fonction de seuils
de dcision clinique tablis par consensus. Il peut tre
ncessaire de rpter cette comparaison an de sassu-
rer de la permanence de la justesse ;
A dfaut dun matriau de contrle rpondant aux
exigences ci-dessus on prfrera le plus souvent pour
le CQI des matriaux de contrle non titrs exploits
en inter-laboratoires et la comparaison sera faite par
rapport la moyenne des rsultats de lensemble des
participants utilisant la mme mthode ou le mme
groupe de mthodes, aprs limination des rsultats
aberrants par lorganisme de contrle. Cette moyenne
peut alors tre considre comme valeur convention-
nellement vraie en gardant lesprit quil peut arriver
que cette moyenne puisse tre pollue, notamment
lorsquune mthode est modie par son fabricant et
que les participants aux contrles continuent dutiliser
les mmes codes ractifs. Malgr ce risque cette solu-
tion est prfrable lutilisation dun matriau de con-
trle titr dont la notice dutilisation ne ferait pas tat
de la traabilit mtrologique des valeurs assignes et
ne prciserait pas quelles ont t dtermines par un
laboratoire de rfrence.
Si lerreur de justesse est suprieure aux recomman-
dations il faudra rechercher la cause de lanomalie,
si ncessaire avec laide de lorganisme de contrle,
et entreprendre laction corrective ncessaire. Il faut
viter dappliquer aux rsultats analytiques un facteur
de correction en fonction de la moyenne des partici-
pants, ce serait utiliser le matriau de contrle comme
matriau dtalonnage, ce type dutilisation est proscrit
par le GBEA, et pourrait ventuellement entraner un
biais au niveau de la moyenne des participants.
XII - Rgles de contrle de Westgard
La srie analytique est valide si les rsultats de chacun
des spcimens de contrle sont lintrieur des limites
acceptables m 2 s.
La srie analytique doit tre rejete selon lune des r-
gles suivantes :
1 3 s : le rsultat de lun des spcimens de contrles
de la srie se situe au-del de m 3 s ;
2 2 s : deux rsultats se situent au del de m 2 s; ces
deux rsultats tant :
- soit conscutifs et concernant le mme spci-
men de contrle ;
- soit simultans et concernant chacun lun des
spcimens de contrle de niveaux dirents.
R 4 s : le rsultat de lun des spcimens de contrle
se situe au del de m1 + 2 s1, le rsultat de lautre spci-
men de contrle se situe en de de m2 - 2 s2;
Les rgles 4 1 s (4 rsultats conscutifs au del d1 s)
et 10 x (10 rsultats conscutifs du mme ct de la
moyenne) associes avec un rsultat au-del de m 2
s sur lautre spcimen de contrle doivent plutt tre
considres comme des rgles dalerte.
Sarrter aux rgles de Westgard, analyser de nouveau
les matriaux de contrle ou r-talonner sont, ce

Mise en oeuvre, utilisation et exploitation du contrle de qualit an dassurer la validation analytique,
la matrise mtrologique des instruments danalyses et la dtermination de lincertitude de mesure
stade, des pratiques dangereuses et qui nassurent pas
la matrise mtrologique des DMDIV. Il est indispen-
sable avant toute autre action, de rechercher la cause
de rejet, dapporter la correction ncessaire et dentre-
prendre laction corrective approprie pour que lven-
tuelle anomalie rencontre ne se renouvelle pas.
XIII - Recherche et traitement
des causes de rejet, actions correctives
En cas de rejet, il est ncessaire :
d'examiner les graphiques de Levey-Jennings
des rsultats des deux spcimens de contrle ;
de rechercher une ventuelle erreur grossire ;
puis, selon le type de rgle enfreinte ou laspect
des cartes de contrle, de rechercher les causes
dune erreur alatoire ou dune erreur systma-
tique constante ou proportionnelle, comme A.
Vassault, avec sa grande exprience du contrle
de qualit, la parfaitement dvelopp et expos
(14).
1. Les erreurs grossires
Elles peuvent tre dues :
une erreur sur le matriau de contrle (change-
ment de lot, erreur de positionnement) : dautres
analytes sont alors perturbs dans le mme sens
ou en sens contraire ;
une mauvaise reconstitution du spcimen de
contrle, suite un problme de pipetage (er-
reur de volume, pipette drgle, non contrle,
erreur de liquide de reconstitution): les rsultats
de tous les analytes varient alors dans le mme
sens ;
une mauvaise conservation du spcimen de
contrle (chute des concentrations de glucose et
de bilirubine, augmentation pour les autres ana-
lytes) ;
la conglation ou la dconglation du spcimen
de contrle : vrier avec un spcimen frais ;
la prparation ou le positionnement dun rac-
tif ;
la reconstitution, le positionnement ou le chan-
gement de lot dun talon de travail ;
le paramtrage de lanalyse.
2. Les erreurs alatoires
Elles sont le plus souvent dtectes par la viola-
tion des rgles 1 3 s et R 4 s : souvent le rsultat
dun seul spcimen de contrle est hors des limites
dacceptabilit, les rsultats des deux spcimens
de contrle nvoluent pas de manire parallle ou
dans le mme sens. Les erreurs alatoires peuvent
concerner :
loprateur : excution incorrecte du processus
de mesure ou maintenances de linstrument non
respectes ;
les ractifs : changement de lot ou dtrioration
du ractif lors du stockage ou de lemploi ;
Laboratoire pratique
les instruments : drglement du systme de
prlvement, du processus de mlange du milieu
ractionnel (agitateurs), du photomtre (lampe,
ltre, trajet optique, cuves sales) ; il peut tre n-
cessaire davoir recours au service aprs-vente de
linstrument pour mettre en vidence ces dysfonc-
tionnements ;
Les spcimens de contrle (voir point prec-
dent 1. erreurs grossires) ;
3. Les erreurs systmatiques
Ces erreurs sont le plus souvent mises en vidence
par la violation des rgles 2 2 s, 4 1 s et 10 x. Les
rsultats des deux spcimens de contrle voluent
de manire parallle ou dans le mme sens.
Lerreur systmatique peut tre constante : les
deux spcimens de contrle prsentent un biais
(valeur observe valeur cible) de mme signe et
de mme grandeur. Il est ncessaire de vrier :
- le ractif, son aspect, sa date de premption, sa
stabilit, les conditions de prparation et de stoc-
kage; si ncessaire il faut recharger en ractif neuf,
r-talonner et contrler ltalonnage ;
- les conditions opratoires de la raction: temprature
(hmostase), pression baromtrique (gaz du sang) ;
- la nature du blanc de la raction.
Lerreur systmatique peut tre proportionnelle :
les rsultats des deux spcimens de contrle pr-
sentent un rapport de mme signe et de grandeur
proportionnelle. Le plus souvent ltalonnage est
concern et il est ncessaire de sassurer que :
- ltalon de travail est reli ltalon international
lorsquil existe ;
- le titre de ltalon de travail a t judicieusement
choisi en fonction de la technique utilise et quil a
t correctement programm (sinon r-talonner
et contrler ltalonnage) ;
- ltalon de travail a t correctement conserv et
reconstitu (solvant, pipette, dlai) : observer la
valeur et lvolution du signal ;
- la valeur cible des cartes de contrle a t judi-
cieusement choisie.
Il ne faut introduire un facteur de correction quen
dernier recours.
Il est ncessaire dvaluer si les analyses des pa-
tients obtenues depuis le prcdent contrle cor-
rect ont t signicativement aectes dun point
de vue clinique et dans larmative de recommen-
cer ces analyses.
Les mesures prendre exiges par le GBEA en
cas danomalies constates sont non seulement
des corrections immdiates mais aussi des actions
correctives an dassurer la matrise mtrologique
des DMDIV et dviter que les anomalies ne se re-
nouvellent.
Une procdure crite doit dcrire la politique sui-
vie par le laboratoire pour le contrle de qualit,
notamment quant lensemble des thmes abor-
ds dans les paragraphes IX XIII; il est nces-
saire dinformer le personnel, de le former cette
procdure, de sassurer quelle est comprise, res-
pecte et adquate, et sinon de lamliorer.
SPECTRA BIOLOGIE n 157 Janvier - Fvrier - Mars 2007 33
 LABORATOIRE PRATIQUE
XIV - Un regard critique
sur les rgles de Westgard
Dun point de vue conceptuel, P. Marquis (26, 27)
et R. Masseye (27, 28) ont brillamment et trs -
nement analys la problmatique de lexploitation
des contrles de qualit internes et explicit les re-
proches qui peuvent tre faits aux rgles de Wes-
tgard et que nous ne reprendrons pas de manire
dtaille ici. Globalement, les rgles de Westgard,
tout comme les cartes de contrles de Shewhart,
ne permettent pas dobjectiver mathmatique-
ment la corrlation ou la perte de corrlation quil
peut y avoir entre les rsultats des dirents ni-
veaux de matriaux de contrle : une volution pa-
rallle des deux graphiques de Levey-Jennings est
du ressort de la justesse, alors quune disparition
de la corrlation entre les niveaux dirents tra-
duit une dgradation de la reproductibilit. Elles
ne permettent pas non plus la dtection prcoce
des drives modres.
Lanalyse multidimensionnelle par le test T2 de
Hotteling (26) utilise un indice scalaire unique qui
combine toutes les informations de dispersion, de
moyenne et de corrlation des variables et permet
ainsi une meilleure dtection des erreurs alatoi-
res mais manque de sensibilit vis vis des erreurs
systmatiques.
LEWMA (exponentially wrighted moving average
ou moyenne mobile avec pondration exponen-
tielle) (29) utilise une moyenne mobile glissante et
permet notamment de signaler prcocement lap-
parition dune erreur de justesse.
En 2001, puis en 2006 (30) Westgard propose lap-
proche six sigma sous la forme dun indicateur
de capabilit calcul en fonction de la qualit raisons, pour les variations biologiques intra et inter-
requise (erreur totale admissible par le CLIA, Cli-
nical Laboratory Improvement Amendments), de
lerreur de justesse estime au taux critique et de la
reproductibilit obtenue, lobjectif tant dattein-
dre une valeur gale 6. Selon Westgard cet indi-
cateur permet loptimisation de lemploi des rgles
de Westgard, du nombre des niveaux de matriau
de contrle mettre en oeuvre et permet de com-
parer le niveau de performances de direntes
mthodes. Toutefois cet indice est troitement d-
pendant du critre de qualit requise (par le CLIA
en loccurrence).
Cependant lemploi dans ces nouvelles mthodes
dun scalaire unique ne doit pas faire oublier que
celui-ci exprime la fois la justesse et la reproduc-
tibilit de la mthode et que lobjectif recherch
demeure la recherche et le traitement de la cause
de lanomalie rencontre ce qui ncessite, comme
avec les rgles de Westgard classiques, lexamen
visuel des cartes de contrle an de prciser lori-
gine et la nature des perturbations.
Par ailleurs, tant que les concepteurs de ces nou-
velles mthodes statistiques et les biologistes
nauront pas persuad les industriels dinstaller ces
logiciels bord des automates ou des systmes in-
formatiques de laboratoire, les rgles de Westgard
classiques demeureront dactualit.
34 SPECTRA BIOLOGIE n 157 Janvier - Fvrier - Mars 2007
XV - Incertitude de mesure
Tout rsultat danalyse est aect dune incertitude de
mesure que le laboratoire doit dterminer chaque fois
que cela est pertinent et possible (12); en eet, celle-
ci caractrise la dispersion des valeurs qui pourraient
raisonnablement tre attribues ce rsultat. Elle peut
tre exprime par un cart-type.
On lappelle incertitude compose, car elle comprend
de multiples composantes, dnommes incertitudes-
types, dont les plus importantes doivent tre prises en
compte : incertitude sur la valeur attribue ltalon de
travail, incertitudes-types relatives aux conditions en-
vironnementales, changements de manipulateurs, as-
pirations et dilutions de ractifs et spcimens, mesure
du signal, numrisation des donnes, temprature,
etc. La dtermination de chacune de ces composantes
selon la mthode recommande par le Guide pour
lexpression de lincertitude de mesure (31) tant ex-
cessivement complique, on sachemine vers la prise
en compte de lincertitude sur la valeur de ltalon de
travail que devrait fournir le fabricant et sur la repro-
ductibilit au long cours obtenue lors du CQI qui int-
gre la plupart des autres composantes importantes de
lincertitude-type compose relative la phase analy-
tique (32, 4).
La variabilit pr-analytique due aux modes de prl-
vement, de transport, de dcantation, de centrifuga-
tion, de conservation doit tre minimise par la mise
en oeuvre de procdures standardises rigoureuses
et, compte tenu du faible nombre dtudes quantita-
tives, il semble pour linstant prfrable de ne pas la
prendre en compte dans lexpression de lincertitude
de mesure proprement dite bien que souvent elle ne
soit pas ngligeable. Il en va de mme, pour dautres
individuelles (4).
XVI - Evaluation Externe
de la Qualit (EEQ)
Le point I. 2.2 du GBEA (1) prcise Ce contrle r-
trospectif permet une confrontation inter-laboratoires
en vue damliorer la qualit du travail de lensemble
des participants.
Le guide ISO/CEI 43 (33) et la nouvelle norme euro-
penne NF EN 14136 : juillet 2004 (34), qui adapte ce
guide aux besoins des LABM, assignent aux Program-
mes dEvaluation Externe de la Qualit (PEEQ) les ob-
jectifs suivants :
dterminer la performance des laboratoires et sur-
veiller la continuit de leurs performances ;
eectuer des comparaisons entre de nouveaux et
danciens DMDIV ;
dmontrer la transfrabilit des procdures analyti-
ques entre laboratoires ;
mettre en vidence les dicults et dciences dans
leur fonctionnement ;
assurer lducation des fournisseurs et utilisateurs
quant aux avantages et limites des direntes mtho-
des, instruments et automates.
 Laboratoire pratique
Mise en oeuvre, utilisation et exploitation du contrle de qualit an dassurer la validation analytique,
la matrise mtrologique des instruments danalyses et la dtermination de lincertitude de mesure

La norme NF EN 14136 distingue deux types de XVII - Conclusion

PEEQ, dune part, celui dans lequel les chantillons
denqute ont vu leur valeur dtermine par un labo-
ratoire de rfrence, qui sert sassurer de la justesse
des diverses mthodes et, dautre part, celui dans
lequel les mmes chantillons denqute circulent de
faon rpte et frquente pour dmontrer la repro-
ductibilit des mthodes.
La norme prcise ensuite les exigences de concep-
tion (nature des chantillons, frquence des PEEQ,
traitement statistique) et les exigences relatives
lorganisateur (comptence, absence dintrt com-
mercial, nancier ou autre susceptible dinuencer
lindpendance de son jugement, existence dun co-
mit consultatif mdical et scientique indpendant,
prsence dun systme de management de la qualit),
puis aborde lvaluation des procdures analytiques,
lutilisation des rsultats pour identier dventuelles
dciences, larchivage des documents et la con-
dentialit.
Ces EEQ apportent des lments prcieux la ma-
trise mtrologique des automates, des instruments
danalyses, des trousses ractifs dans leur choix et
leur suivi an de sassurer que les performances du
laboratoire sont et demeurent acceptables par rap-
port ltat de lart.
Un rcent document du COFRAC (35), organisme
daccrditation des laboratoires, souligne limpor-
tance du contrle de qualit en biologie mdicale et
prcise quil est prendre en termes de matrise
du processus analytique . La parution en juin 2006
de la troisime dition de la procdure du Clinical
and Laboratory Standards Institute (CLSI) relative
au contrle de qualit des analyses quantitatives (15)
conrme lactualit toujours renouvele de ce sujet.
En eet, les objectifs dvolus au contrle de qualit,
notamment interne, se sont tendus de la simple va-
lidation des rsultats analytiques, la matrise mtro-
logique des instruments danalyses et des systmes
analytiques et la dtermination de lincertitude de
mesure associe aux rsultats analytiques. Ceci nces-
site notamment un choix judicieux de la valeur cible
et des limites dacceptabilit, une bonne matrise des
rgles de contrle, la recherche des causes de rejet et
la mise en oeuvre des corrections et actions correc-
tives ncessaires. Trop souvent les rsultats des con-
trles demeurent sous-exploits faute dune formation
universitaire et continue susante des biologistes et
techniciens cet aspect fondamental de leur mtier.
Par ailleurs, il serait souhaitable, quau del des simples
rgles de Westgard ou de mthodes plus rcentes uti-
lisant un scalaire unique, les logiciels puissent analyser
nement les rsultats passs, rechercher les causes des
anomalies constates et proposer les corrections et/ou
actions correctives mettre en oeuvre.

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