VALIDASI PROSES

VALIDASI PEMBERSIHAN

Asti Aprilia Putri 168115087

Krispina Priska Adriani 168115099
Trensia N. Imel S. 168115113
Anak Agung I. Oka W.A. 168115154
Kelompok 4

Program Studi Profesi Apoteker

Fakultas Farmasi
Univrsitas Sanata Dharma
2017
Validasi Pembersihan
Validasi diartikan sebagai suatu tindakan pembuktian dengan cara yang sesuai
bahwa tiap bahan, proses, prosedur, kegiatan, sistem, perlengkapan atau mekanisme
yang digunakan dalam produksi dan pengawasan akan senantiasa mencapai hasil yang
diinginkan.
Validasi pembersihan bertujuan untuk memberikan dokumentasi secara tertulis
bahwa prosedur pembersihan yang berlaku dan digunakan sudah tepat dan dapat
dilakukan berulang-ulang (reliable dan reproducible). Dengan divalidasinya proses
pembersihan tersebut maka untuk membuktikan bahwa prosedur yang ditetapkan untuk
membersihkan suatu peralatan pengolahan, hingga pengemasan primer mampu
membersihkan sisa bahan aktif obat dan deterjen yang digunakan untuk proses
pencucian dan juga dapat mengendalikan cemaran mikroba pada tingkat yang dapat
diterima dan diharapkan produk sebelumnya tidak akan mengontaminasi produksi
berikutnya.
Pengkajian validasi pembersihan menggunakan kajian risiko. Penilaian
terhadap produk marker harus sesuai dengan kajian risiko, terutama ditujukan untuk
bahan-bahan yang memiliki dosis terapi rendah, produk-produk yang memiliki tingkat
kelarutan yang rendah, mengandung bahan yang sangat toksik (LD50).
Gambar 1. Formulir Matriks Pengelopokkan Validasi Prosedur

1
 Parameter yang diawasi dalam validasi ini adalah visual clean, sisa residu (kadar
zat aktif dan sisa detergent) serta kadar kontaminan mikrobiologi.
Pentingnya validasi pembersihan:
- Biasanya, peralatan yang digunakan untuk produksi, dipakai untuk berbagai
macam produk, sehingga sangat berisiko terjadi kontaminasi silang (cross
contamination).
- Dengan semakin canggihnya mesin dan tekhnologi pengolahan atau
pengemasan, semakin menambah luasnya area kontak antara bahan obat dengan
permukaan mesin.
- Semakin meningkatnya tuntutan c-GMP.
Prinsip dan Ruang Lingkup
Tersedianya prosedur pembersihan yang efektif untuk membersihkan peralatan
pengolahan hingga pengemasan primer adalah penting untuk mencegah risiko
kontaminasi silang terhadap produk berikutnya yang diproduksi di peralatan yang
sama.
Biasanya validasi prosedur pembersihan dilakukan hanya untuk permukaan alat
yang bersentuhan langsung dengan produk. Hendaklah dipertimbangkan juga untuk
bagian alat yang tidak bersentuhan langsung dengan produk. Interval waktu antara
penggunaan alat dan pembersihan hendaklah divalidasi demikian juga antara
pembersihan dan penggunaan kembali. Hendaklah ditentukan metode dan interval
pembersihan.
Prosedur pembersihan untuk produk dan proses yang serupa, dapat
dipertimbangkan untuk memilih suatu rentang yang mewakili produk dan proses yang
serupa. Studi validasi tunggal dapat dilakukan menggunakan pendekatan kondisi
terburuk dengan memerhatikan isu kritis.
Validasi prosedur pembersihan hendaklah dilakukan tiga kali berurutan dengan
hasil yang memenuhi syarat untuk membuktikan bahwa prosedur pembersihan
tersebut telah tervalidasi.

2
Protokol Validasi Pembersihan
Protokol validasi pembersihan harus tercantum di dalam protocol dan harus
disetujui oleh pihak pemastian mutu (QA) dan pengawasan mutu (QC). Faktor-faktor
yang harus dipertimbangkan dalam penyusunan protokol validasi pembersihan adalah:
- Mekanisme pembongkaran alat
- Pre-cleaning
- Agen pembersih, konsentrasi, volume laruta,dan kualitas air
- Waktu dan temperature
- Laju alir , tekanan, dan proses pembilasan
- Kompleksitas dan desain dari alat serta ukuran alat
- Pelatihan untuk operator
Protokol validasi pembersihan harus mencakup :
1. Tujuan dari validasi pembersihan
2. Personil yang bertanggungjawab
3. Deskripsi dan spesifikasi dari alat yang akan dibersihkan (model, nomorserial,
dll.)
4. Interval waktu antara terakhir kali alat tersebut digunakan untuk produksi
hingga awal prosedur pembersihan.
5. Bioburden (mikroorganisme yang tertinggal di alat)
6. Prosedur pembersihan yang akan digunakan untuk masing-masing produk
7. Alat-alat yang akan digunakan untuk memantau proses pembersihan (pH
meter dan Total Organic Carbon Analyzer)
8. Jumlah siklus pembersihan yang dilakukan berturut-turut
9. Prosedur pengambilan sampel yang akan digunakan (sampling langsung, bilas
sampling, monitoring inprocess dan sampling lokasi) dan alasan pemilihan
teknik sampling tersebut.
10. Data recovery dari teknik sampling untuk melihat efisiensi teknik sampling
yang digunakan.
11. Metode analisis (spesifisitas dan sensitivitas)
12. Kriteria penerimaan

3
 13. Pemilihan agen pembersih harus didokumentasikan dan disetujui oleh QC dan
QA dan berdasarkan literature tertentu, misalnya :
- Kelarutan bahan sisa yang akan dibersihkan;
- Desain dan konstruksi peralatan dan permukaan material peralatan yang
akan dibersihkan;
- Keamanan dari agen pembersih yang digunakan;
- Kemudahan pembersihan bahan sisa dan deteksi;
- Karakteristik agen pembersih yang digunakan;
- Suhu minimum dan volume agen pembersih dan larutan pembilas;
- Rekomendasi cara pembersihan dari pabrik pembuat mesin dan agen
pembersih.
14. Kebutuhan untuk melakukan validasi ulang
Kontaminasi
Kontaminasi dapat bersumber dari:
bahan aktif obat dari produk sebelumnya
bahan pembersih / deterjen
mikroba dari lingkungan
bahan lain (debu, pelumas)
Pembersihan dilakukan setelah pembuatan ataupun pengemasan suatu produk.
Hasil pembersihan efektif akan menghilangkan sisa cemaran bahan aktif obat sisa
deterjen maupun tingkat cemaran mikroba bila mengikuti prosedur yang telah
divalidasi. Setelah zat penanda (marker) ditetapkan sesuai tingkat kelarutan maupun
toksisitasnya, maka prosedur penetapan kadar residu disiapkan dan divalidasi.
Pengamatan dan pengujian dilakukan terhadap:
o Pengamatan secara visual kebersihan permukaan alat yang kontak langsung
dengan produk
o Kualitas air bilasan akhir
o Residu yang diambil secara usap dan / atau bilas
o Cemaran mikroba pada permukaan alat yang kontak dengan produk.

4
Beberapa hal yang perlu diperhatikan dalam pelaksanaan Validasi Pembersihan :
- Penentuan batas kandungan residu suatu produk, bahan pembersih dan
pencemaran mikroba, secara rasional hendaklah didasarkan pada bahan yang
terkait dengan proses pembersihan. Batas tersebut hendaklah dapat dicapai dan
diverifikasi
- Harus tersedia metode analisa tervalidasi yang memiliki kepekaan untuk
mendeteksi residu atau cemaran. Batas deteksi masing-masing metode analisis
hendaklah cukup peka untuk mendeteksi tingkat residu atau cemaran yang
dapat diterima.
- Hendaklah dipertimbangkan juga untuk bagian alat yang tidak bersentuhan
langsung dengan produk.
- Interval waktu antara penggunaan alat dan pembersihan hendaklah divalidasi
demikian juga antara pembersihan dan penggunaan kembali. Hendaklah
ditentukan metode dan interval pembersihan
- Untuk mesin yang sama (merek, jenis/type) hanya salah satu yang harus
divalidasi. Jika dalam proses menggunakan rangkaian mesin yang berbeda
secara berkelanjutan (in line machine), masing-masing mesin harus tetap
divalidasi secara terpisah. Jika rangkaian mesin merupakan kombinasi mesin
yang permanen, validasi bisa dilaksanakan bersama-sama.

Metode Pengambilan Sampel (Cuplikan)

A. Metode Apus (swab sampling method)
o Prinsip: Residu diperoleh dengan mengapus (swab) langsung pada permukaan
alat/ruangan yang kontak dengan produk. Hasil swab dianalisis untuk
kandungan residu setelah melalui proses ekstraksi atau untuk kandungan
mikroorganisme setelah melalui kultur mikroba dan inkubasi.
o Merupakan metode pengambilan sampel dengan cara menggunakan bahan apus
(swab material) yang dibasahi dengan pelarut yang langsung dapat menyerap
residu dari permukaan alat.
o Bahan yang digunakan untuk sampling harus kompatibel dengan solvent dan

5
 metode analisanya.
o Tidak ada sisa-sisa serat yang mengganggu analisa.
o Ukuran material harus disesuaikan dengan area sampling
Sedangkan bahan pelarut (solvent), harus :
Disesuaikan dengan spesifikasi bahan yang diperiksa.
Tidak mempengaruhi stabilitas bahan yang diuji.
Sebelum dilakukan validasi, harus dilakukan pemeriksaan/ uji perolehan
kembali (recovery test) dengan larutan yang diketahui kadarnya.
Kelebihan :
1) Dapat diaplikasikan pada bahan sisa yang sudah mengering atau sulit larut
dari permukaan secara fisik.
2) Lokasi yang sulit dibersihkan dapat dicapai dengan swab sehingga
memungkinkan evaluasi paling langsung terhadap tingkat kontaminasi
atau jumlah residu setiap (permukaaan)
Kekurangan :
1) Adanya variasi hasil yang disebabkan oleh pemilihan lokasi, tekanan
(physical force) yang digunakan dan totalitas permukaan yang di-swab.
2) Pelarut swab dapat mempengaruhi residu.
3) Proses analisis ekstraksi dapat mempengaruhi/mengurangi recovery rate
(perolehan kembali).
4) Sampel yang terbatas dapat mempengaruhi sensitivitas hasil analisis.
Metode pengambilan sampel dan pengujian:
a. Bersihkan kapas usap dengan merendam dalam methanol / pelarut sesuai
validasi metode selama 5 menit, sonifikasi dan peras.
b. Pada saat pengambilan sampel, basahkan kapas usap dalam metanol/pelarut
sesuai validasi, peras kelebihan pelarut dengan menekan di bibir bagian dalam
wadah.
c. Sampel diambil di area kritis sesuai protokol.
d. Letakkan bingkai SS 5 x 5 cm di area yang akan diusap.
e. Usap luas area yang ditentukan sesuai arah berikut:

6
 f. Masukkan kembali kapas usap ke dalam tabung bersih, tutup.
g. Sampel di uji dengan metode analisis yang telah divalidasi.

B. Metode Pembilasan Terakhir (Rinse sampling method)

Prinsip: Residu diperoleh dengan mengumpulkan pelarut pembilas yang telah
kontak dengan permukaan alat dimana produk diproses. Hasil bilas
kemudian dianalisis untuk kandungan residu dan atau kandungan mikroba.
Umumnya dilakukan untuk alat/mesin yang sulit dijangkau dengan cara apus
(banyak pipa, lekukan, dan lain-lain).
Pelarut pembilas harus tidak boleh menyebabkan penguraian/degradasi residu.
Pelarut pembilas harus kontak dengan permukaan alat dalam waktu yang
cukup agar residu dapat larut sempurna.
Kelebihan :
1. Pengambilan contoh dimungkinkan terhadap permukaaan yang luas.
2. Keseluruhan lokasi dipermukaan dapat dicapai tanpa kesulitan sehingga
memungkinkan evaluasi dengan tingkat recovery rate yang tinggi .
3. Variasi hasil analisis lebih kecil dibanding dengan cara apus.
4. Jika dilakukan dengan benar, hasil pemeriksaan dapat mencerminkan
kondisi seluruh permukaan alat.
Kekurangan :
1. Tidak cocok untuk peralatan yang kompleks dan instrument yang
memiliki komponen listrik/elektronik. Misalnya mesin tablet, FBD,
Granulator, mesin pengisi serbuk, dan lain-lain.

7
Metode pengambilan sampel dan pengujian:
a. Kumpulkan 500 ml air bilasan terakhir dan 500 ml secara aseptis untuk uji
cemaran mikroba.
b. Ambil juga sampel air murni yang digunakan untuk membilas sebagai
pembanding.
c. Air bilasan diuji terhadap parameter pH, konduktivitas, logam berat, nitrat,
TOC, cemaran mikroba dan dibandingkan dengan kualitas air murni yang
digunakan dalam pembilasa

Kriteria Penerimaan
Kriteria penerimaan ditetapkan secara rasional berdasarkan risiko terbawanya sisa
bahan aktif obat ke produk lain berikutnya serta risiko cemaran mikroba.
a) Kebersihan secara visual
Kriteria: tidak tampak sisa pengotor di permukaan peralatan setelah
pembersihan yang mungkin mencemari produk berikutnya.
b) Tingkat cemaran bahan aktif obat
Bila lebih dari satu produk diproses dengan peralatan yang sama, Batas
ditetapkan sebagai Maximum Allowable Carryover (MACO) untuk penetapan
residu bahan aktif obat. MACO dibatasi pada 1000 mg/kg.
c) Penetapan Batas Cemaran

DAFTAR PUSTAKA
Anonim. 2006. Pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik. Badan Pengawas Obat dan
Makanan Republik Indonesia: Jakarta.
Badan Pengelola Obat dan Makanan. 2012. Pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik.
Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia: Jakarta.
http://www.pharmaguideline.com/2010/12/cleaning-validation.html, diakses pada
tanggal 9 Maret 2017 pk. 15.15 WIB.