FARMACOTERAPIA ANEMIILOR

Baze fiziologice

CSPH ( celule stem pluripotente hematopoetice) :

sint situate in maduva spinarii
sint capabile sa se diferentieze in sensul mai multor linii celulare
conduc prin diviziuni repetate si diferentieri la formarea diverselor celule sangvine
periferice
o parte sint retinute in maduva osoasa pentru a forma o baza (un fond celular) care
asigura rezervele necesare hematopoezei.
inmultirea si cresterea celulelor stem este sub controlul unor substante proteice
(inductori de crestere), iar diferentierea celulelor este sub controlul altor proteine
(inductori de diferentiere). Activitatea ambelor tipuri de inductori este controlata de
factori extramedulari.

Hematopoeza

procesul prin care se formeaza elementele figurate ale singelui in functie de necesitati
(in conditii fiziologice se formeaza ~2 miliarde de celule pe zi)
incepe cu formarea celulelor pluripotente inca din viata intrauterina
este dependenta de :
fier
proteine
factori de maturare (acid folic, ciancobalamina)

Eritrocitul matur

celula anucleata cu forma de disc biconcav, cu capacitatea de a se deforma la trecerea

prin capilare
inglobeaza hemoglobina :
proteina cu rol in transportul oxigenului la nivel periferic
are ca grupare prostetica hemul care contine fier
factorul primar al reglarii productiei de eritrocite este oxigenarea tisulara hipoxia
determina stimularea formarii eritropoetinei (in rinichi si in mod secundar in ficat) care
actioneaza asupra celulelor eritroblastice ale maduvei osoase generind formarea de
hematii. Eritropoietina (EPO) obtinuta prin inginerie genetica se utilizeaza pentru
tratarea anemiilor la pacientii cu insuficienta renala cronica
are o durata de viata de ~120zile
valoarea constanta a numarului eritrocitelor in singe se realizeaza in urma a doua

1
 procese:
formarea hematiilor in maduva osoasa
distrugerea lor de catre tesutul reticulat
valorile normale:

Eritrocite /mm3 Hemoglobina Hematocrit

g/ 100 ml singe %
Barbati 4,5-5,5 milioane 14-16 40-50
Femei 4,2-5 milioane 12-14 37-45
Copii 4,5-5,1 milioane 11-16 35-40

Anemiile

stare patologica, un sindrom la baza caruia stau mai multe cauze, care conduc la
scaderea cantitatii totale de hemoglobina din organism
dupa unii autori poate fi definita ca un defect care consta in :
distrugerea prea rapida a hematiilor
producerea prea lenta a hematiilor

Clasificare:

1.anemii datorate scaderii productiei de eritrocite = anemii centrale

a. anemii prin insuficienta medulara (hipofunctia maduvei osoase ) asociata cu
hipoproliferare (alterarea hematociblastilor) .
anemie aplastica

b. anemii prin insuficienta medulara asociata cu eritropoeza ineficienta:

anemie feripriva = hipocrome (afectarea sintezei de hemoglobina)
anemii megaloblastice (afectarea sintezei AND-ului datorate deficitului de
factori de maturare)

2.anemii datorate pierderii sau distrugerii crescute a eritrocitelor = anemii periferice

a. anemii hemolitice :
de cauze intraeritrocitare
de cauze extraeritrocitare

b.anemii posthemoragice (acute si cronice)

2
 Exista stari patologice :
infectii cronice
boli endocrine (insuficienta hipofizara,mixedemul,insuficienta
corticosuprarenaliana)
reactii imunologice (boli de colagen, anemii hemolitice autoimune)
intoxicatii
tumori maligne metastazate medular
insuficienta renala
ciroza hepatica
parazitoze intestinale

care pot determina secundar anemie; prin tratamentul etiologic al acestor afectiuni de
baza se corecteaza si sindromul anemic
Tratamentul simptomatic al anemiei, fara tratamentul bolii de baza este:
ineficient
sau
contraindicat putind agrava starea pacientului (acid folic/ ciancobalamina in tumori
maligne).

Anemia feripriva
Caracterizata printr-un deficit de sinteza a hemoglobinei datorita
lipsei unei cantitati suficiente de fier care sa fie incorporat in molecula hemului.

Fierul

este necesar pentru sinteza pentru sinteza hemoglobinei, mioglobinei, unor enzime
in organism avem ~ 4 grame de fier din care:
65% se gaseste in hemoglobina = fier functional
4-5% se gaseste in mioglobina
1% se regaseste in structuri importante in oxidarea intracelulara (citocromi)
0,1% se gaseste legat de transferina = fier circulant
15-30% se gaseste sub forma de agregate = fierul de rezerva

feritina
hemosiderina = agregate de feritina mai greu
mobilizabile

Ambele forme de rezerva contin fierul legat ca Fe (OH) 3, iar raportul

feritina/hemosiderina furnizeaza informatii privind nivelul si proportia disponibila de fier
de rezerva.

3
4
Cauzele carentei:

pierderi crescute :
ulcer gastro-duodenal
tumori gastro-intestinale
colite ulceroase
eroziuni gastrice determinate de AINS
menoragii, metroragii, fibrom, tulburari hormonale
singerari repetate de intensitate redusa (epistaxis, hemoroizi, hemoptizii)

aport insuficient:
dieta vegetariana severa ( in spanac se gaseste legat de acidul fitic)
aclorhidrii
rezectii gastrice
enterocolite
pelagra
sindrom de malabsorbtie
tulburari de transport (nivel seric scazut de transferina)
nevoi crescute : sarcina, lactatie, perioada de crestere

Fe- continut in mjoritatea alimentelor- marea parte contin cantitati reduse

Fructe, produse lactate- cantitati neglijabile
Legume si produse cerealiere- surse bune
Fe continut in faina alba este doar 1/3 din continutul de cereale integrale.
Fe exista in mioglobina- dar produsele carnate nu sunt obligatoriu bogate in
Fe
Muschiul contine ~2 mg/ 100 g
ficatul de porc contine pana la 15 mg/100 g
Fe/hem- din produsele animale- absorbtia si disponibilitatea sunt
independente de alte componente din alimente- rata de absorbtie este 10-
30%
Fe Non hem se absoarbe mai putin (310%)- disponibilitate dependenta de
alti compusi- consum simultan a 75 mg acid ascorbic poate creste rata de
absorbtie de 4X
Compusii care formeaza complexe scad disponibilitatea-la fel prezenta unei
cantitati crescute de saruri de calciu sau fibre

RECOMANDARE APORT barbati- 10 mg Fe/zi

femei premenopauza 18 mg Fe/zi.
Aportul actual- peste necesar (1618 mg/zi) si sub valoare recomandata la
femei (12 mg/zi)

5
 RECOMANDARI (2001)-
Nou nascuti- 0.27 mg/zi -primele 6 luni de viata
Copii 7-10 mg/zi
adolescenti 8- 11 mg/zi- baieti, 8-15 mg/zi fete
adulti barbati- 8 mg/zi
Femei- 19-50 ani- 18 mg/zi, >51 ani- 8mg/zi
gravide 27 mg/zi
Lactatie- 9-10 mg/zi
Sarcina- necesarul creste- 27 mg Fe/zi.
- recomandare- suplimente de Fe- nu numai din alimente
!!!!TOTUSI- o serie de dovezi contraindica aceasta practica-
- incidenta HTA in sarcina se coreleaza cu nivelul de Hb
- aportul crescut de fier- induce formarea de radicali liberi-
- preventia cancerului de catre fibre ar putea fi bazata pe capacitatea acestora de a lega Fe
ceea ce reduce nivelele de atomi liberi de Fe in colon - -- Faptul ca rata de absorbtie
creste de mai multe ori in timpul aportului redus de Fe semne de intrebare cu privire
la suplimentarea cu Fe

Proprietati fizico-chimice:

pentru calea orala se prefera sarurile feroase (Fe 2+) anorganice (sulfat) sau organice
(glutamat, gluconat, lactat, succinat, fumarat).
pentru calea parenterala se utilizeaza complecsii coloidali ai fierului trivalent

Farmacocinetica:

fierul alimentar/ medicament in prezenta acidului clorhidric se transforma in Fe2+

(= forma absorbabila )
Fe2+ impreuna cu apotransferina formeaza complexul fier-transferina :
forma de transport a fierului
este usor disociabil
care este directionat catre :
eritroblastii din maduva hematogena pentru sinteza de hem
celule reticuloendoteliale unde intilneste apoferitina

3+
Fe - feritina

hemosiderina

cantitatea de fier ajunsa in singe, disponibila pentru hematopoeza depinde de:

numarul receptorilor membranari

6
 depozitele de fier
cantitatea de feritina si transferina
la incheierea ciclului de viata a eritrocitelor, fierul este recirculat:
preluat de

sistemul reticuloendotelial si depozitat sub forma de feritina
transferina si refolosit la nivelul maduvei osoase la sinteza hemului
iar o mica parte este eliminat pe cale biliara, apoi reabsorbit, cantitatea zilnica
eliminata prin fecale fiind de ~1 mg.
absorbtia fierului la nivelul intestinului subtire este dependenta de apotransferina:
absorbtia este : - crescuta in conditii carentiale
- scazuta cind depozitele de fier sint normale prin saturarea
apotransferinei (blocaj al mucoasei ), prin acest mecanism
realizindu-se reglarea absorbtiei orale a fierului
dieta normala contine 8-20 mg fier din care se absoarbe:
10% in conditii normale
15-40 % in anemia feripriva
administrarea parenterala creste rapid sideremia, apoi fierul este preluat de sistemul
reticulo-endotelial hepatic si splenic si redistribuit maduvei osoase.

Farmacodinamie

Fierul are rol fiziologic important intervenind in multe procese metabolice:

intra in compozitia hemoglobinei, legarea si transportul tisular al oxigenului facindu-se
prin legarea coordinativa la nivelul Fe2+ din molecula hemului
intervine in lantul respirator, fiind un constituent al citocromilor
intervine in secretia gastrica(hiposideremia scade secretia gastrica)
intervine in apararea antiinfectioasa nespecifica, prin intermediul sistemului reticulo-
endotelial

Farmacotoxicologie

constipatie prin legarea H2S cu rol important in mentinerea peristaltismului intestinal

normal;sulfura de fier coloreaza scaunul in negru (falsa melena)
diaree prin lezarea epiteliului intestinal (mai ales la doze mari)
iritatie gastrica, greturi, epigastralgii ( administrare dupa masa )
hemocromatoza (mai ales la administrarea parenterala de doze mari) care poate evolua
spre ciroza hepatica sau fibroza pancreatica
colorarea tegumentelor in brun
alergie, flebita, tulburari vasomotorii, hipotensiune, convulsii, soc anafilactic (la
administrarea parenterala).

7
 Contraindicatii
hemocromatoza, hemosideroza, talasemie, anemie hemolitica
Precautii
ulcer gastro-duodenal, colita

Intoxicatia acuta

iritatie gastro-intestinala (diaree,colici) ,soc,citoliza hepatica,acidoza metabolica,coma

antidot = desferoxamina (chelator specific al fierului cu care formeaza combinatii
complexe solubile,neionizabile,netoxice,care se elimina pe cale renala)

Intoxicatia cronica

hemocromatoza cu afectarea ficatului (ciroza) si pancreasului (diabet,fibroza)

Farmacoterapie

se prefera administrarea p.o. deoarece reglarea absorbtiei fierului se face la nivelul

mucoasei intestinale,transferul fierului in singe fiind dependent de nivelul de saturare
al apotransferinei.
tratamentul trebuie sa asigure:
corectarea anemiei
refacerea depozitelor tisulare de fier

sideremia se normalizeaza in ~ 3 saptamini
refacerea depozitelor necesita tratament oral de 4-6 luni
corectarea anemiei conduce la regresia simptomatologiei cu diminuarea tulburarilor la
nivelul nutritiei epiteliilor (glosite,ragade,deformatii unghiale) ,asteniei,dispneei de efort
se administreaza profilactic in sarcina,alaptare,perioada de crestere,gastroectomii
tratamentul parenteral se face doar cind administrarea p.o. nu este posibila sau valorile
sideremiei si hemoglobinei sint foarte scazute

Interactiuni

scad absorbtia fierului : antiacidele,cafeina,acidul citric,produsele lactate

cresc absorbtia fierului: acid ascorbic,fructoza,cisteina,alcoolul

Anemia aplastica

8
 afectiune cu incidenta redusa(1:100000) ,in etiologia ei fiind incriminata o
predispozitie genetica,peste care se suprapun factori favorizanti:
agenti chimici: hidrocarburi aromatice
medicamente: AINS,citostatice,antitiroidiene,cloramfenicol
agenti fizici: radiatii ionizante
factori imunologici
tratament:
simptomatic: antibioterapie,transfuzii de singe
imunosupresiv
mielostimulator: corticosteroizi,androgeni de sinteza
transplant medular in formele severe

Anemia megaloblastica

afectiune datorata sintezei deficitare a AND-ului

deficitul de factori de maturare (acid folic,ciancobalamina) sta la baza majoritatii
anemiilor megaloblastice,ducind la formarea megaloblastilor
forma particulara = anemia pernicioasa (anemia Biermer) ;apare datorita atrofiei
mucoaseigastrice care devine incapabila de a secreta factorul intrinsec (Castle)
indispensabil pentru absorbtia ciancobalaminei

Anemii hemolitice

grup de afectiuni congenitale sau dobindite ,caracterizat prin dezechilibrul intre liza
hematiilor in periferie ,care depaseste capacitatea maduvei de a inlocui hematiile
distruse.
scurtarea duratei normale de viata a hematiilor este consecinta unor fenomene
biochimice care scad rezistenta membranei eritrocitare ducind la uzura lor prematura
si la liza celulara.
clasificare:
anemii prin defecte intreritrocitare :
defecte ale membranelor hematiilor
deficit de glucoza -6-fosfat dehidrogenaza
anomalii ale globinei de ordin cantitativ/ calitativ (talasemii)

anemii extraeritrocitare cauzate de factori imunologici:

incompatibilitate de grup sangvin
incompatibilitate de Rh
boli autoimune (colagenoze)
reactii alergice de tip anafilactic,citolitic-citotoxic,complexe imune
anemii extraeritrocitare cauzate de agresiuni neimunologice :
agenti biologici :bacterii,virusuri,plasmodii

9
 agenti chimici: solventi organici,pesticide
toxine de origine vegetala sau animala

tratament:
simptomatic
corticoterapie in cele induse prin mecanisme imunologice

Anemii posthemoragice

pierderea :
1/3 din volumul sangvin poate fi fatala
unor volume mici determina modificari ale TA cu soc hemoragic
cronica de cantitati mici determina anemie
dupa o hemoragie plasma pierduta se reface in ~3 zile ceea ce conduce la scaderea
masei eritrocitare ,cu diminuarea consecutiva a hematocritului ; eritrocitele se refac in
mod normal in 30 zile sau mai mult

10