Patologia

Resumo de Patologia Estrutural e Funcional, de Robbins

Por Vanessa Veloso

Captulo 2 Inflamao e Reparo

A inflamao uma resposta protetora que envolve clulas do hospedeiro,
vasos sanguneos, protenas e outros mediadores e destinada a eliminar a
causa inicial da leso celular, bem como as clulas e tecidos necrticos que
resultam da leso original e iniciar o processo de reparo. Embora a
inflamao auxilie na remoo das infeces e outros estmulos nocivos e
inicie o reparo, a reao inflamatria e o processo subsequente de reparo
podem, contudo, causar danos considerveis, se a reao for muito forte,
prolongada ou inapropriada. Normalmente, as molculas e as clulas de
defesa do hospedeiro, incluindo leuccitos e protenas plasmticas, circulam
no sangue, e o objetivo da reao inflamatria traz-las para o local da
infeco ou da leso tecidual.

A inflamao induzida por mediadores qumicos (citocinas e outros)

produzidos pelas clulas do hospedeiro, principalmente macrfagos, em
resposta a um estmulo nocivo, induzindo e regulando a resposta
inflamatria. As manifestaes externas da inflamao, chamadas de sinais
cardinais, so: calor (aquecimento), rubor (vermelhido), tumor (inchao),
dor (dolor) e perda de funo (functio laesa). Estas so consequncias das
alteraes vasculares e do recrutamento e ativao dos leuccitos.

A inflamao normalmente controlada e autolimitada. As clulas e

mediadores so ativados apenas em resposta leso e, como tm vida
curta, so degradados ou tornam-se inativos quando o agente agressor
eliminado. Alm disso, vrios mecanismos anti-inflamatrios so ativados.
Se o agente nocivo no for rapidamente eliminado, o resultado pode ser a
inflamao crnica.
Inflamao Aguda
A inflamao aguda possui dois componentes
principais:

Alteraes vasculares: resultam em

aumento do fluxo sanguneo
(vasodilatao) e permitem que as
protenas plasmticas deixem a
circulao (aumento da permeabilidade
vascular). Alm disso, as clulas
endoteliais so ativadas, resultando no
aumento de adeso dos leuccitos e sua
diapedese.
Eventos celulares: emigrao dos
leuccitos, principalmente neutrfilos,
da microcirculao e seu acmulo no
foco da leso (recrutamento e ativao
celular), tornando-os aptos para eliminar
o agente agressor.

Estmulos que iniciam a inflamao aguda:

Infeces (por bactrias, vrus, fungos e

parasitas);
Trauma (corte, penetrao e agentes
qumicos e fsicos);
Necrose tecidual;
Corpos estranhos (farpas, poeira, suturas e depsitos de cristais);
Reaes imunolgicas (reaes de hipersensibilidade, doena
inflamatria imunomediada) contra substncias ambientais ou contra
os prprios tecidos.

As principais reaes vasculares da inflamao aguda so o aumento do

fluxo sanguneo resultante da vasodilatao e o aumento da
permeabilidade vascular, ambos destinados a trazer clulas sanguneas e
protenas para os stios de infeco ou leso.

Alteraes no Fluxo e Calibre Vasculares:

Aps vasoconstrio transitria (que dura apenas segundos), ocorre
vasodilatao das arterolas, resultando em aumento do fluxo
sanguneo e abertura dos leitos capilares. Isto causa a vermelhido
(eritema) e o calor observados, caracteristicamente, na inflamao
aguda (dois sinais cardinais da inflamao).
Como a microcirculao torna-se mais permevel, o lquido rico em
protenas (exsudato) extravasa para dentro dos tecidos
extravasculares. A perda de lquido faz com que as hemcias fiquem
mais concentradas, aumentando a viscosidade do sangue e
diminuindo a velocidade da circulao. Essas alteraes so
 refletidas, microscopicamente, pela presena de vasos dilatados,
repletos de hemcias (estase).
A estase ento favorece o processo de marginao dos leuccitos
(principalmente os neutrfilos), que a primeira etapa da diapedese.

Aumento da Permeabilidade Vascular:

O aumento da permeabilidade vascular leva sada de lquido rico
em protenas (exsudato) e clulas sanguneas para os tecidos
extravasculares. Isso
provoca aumento da
presso osmtica do lquido
intersticial, levando a maior
efluxo de gua do sangue
para os tecidos (gera o
tumor, um sinal cardinal da
inflamao). O acmulo de
lquido nos espaos
extravasculares chamado
de edema; o lquido pode
ser transudato ou exsudato.
Os exsudatos so tpicos da
inflamao, ao passo que os
transudatos se acumulam em vrias condies no inflamatrias.

Mecanismos que contribuem para o aumento da permeabilidade

vascular nas reaes inflamatrias agudas:
o Contrao da clula endotelial, aps a ligao da histamina,
bradicinina, leucotrienos ou outros mediadores qumicos aos
receptores especficos, formando lacunas intercelulares nas
vnulas ps-capilares.
o Leso endotelial resultando em extravasamento vascular,
causando necrose e desprendimento da clula endotelial. Os
exemplos incluem leso trmica leve a moderada, certas
toxinas bacterianas e radiao X ou ultravioleta (isto ,
queimadura solar que aparece ao anoitecer, aps um dia no
sol).
o Aumento da transcitose de protenas atravs de canais
formados pela fuso de vesculas intracelulares aumenta a
permeabilidade das vnulas.
o Extravasamento de novos vasos sanguneos. O reparo do
tecido envolve a formao de novos vasos (angiognese).
Esses brotamentos vasculares permanecem permeveis at
que as clulas endoteliais em proliferao se diferenciem
suficientemente para formar junes intercelulares.

Respostas dos Vasos Linfticos:

Na inflamao, o fluxo da linfa aumentado e auxilia a drenagem do
fluido do edema, dos leuccitos e restos celulares do espao
extravascular. Nas reaes inflamatrias mais severas,
 especialmente aos micrbios, os linfticos podem transportar o
agente lesivo, contribuindo para sua disseminao.

Eventos celulares: Recrutamento e ativao dos leuccitos

Normalmente, os leuccitos fluem rapidamente no sangue e, na inflamao,

eles tm de ser parados e levados ao agente agressor ou ao local da leso
tecidual, stios tipicamente extravasculares. Sequncia de eventos na
diapedese dos leuccitos: (1) marginao e rolagem ao longo da parede do
vaso; (2) aderncia firme ao endotlio; (3) transmigrao entre as clulas
endoteliais e (4) migrao para os tecidos intersticiais, por quimiotaxia. A
rolagem, a aderncia e a transmigrao so mediadas pela interao das
molculas de adeso nas superfcies dos leuccitos e do endotlio.

O tipo de leuccito emigrante varia com o tempo da resposta inflamatria e

com o tipo de estmulo. Na maioria das formas de inflamaes agudas, os
neutrfilos predominam no infiltrado inflamatrio, durante as primeiras 6-24
horas, sendo substitudos por moncitos em 24-48 horas. Esse padro
ocorre porque os neutrfilos so os leuccitos mais numerosos no sangue,
respondem mais rapidamente s quimiocinas e aderem mais firmemente s
molculas de adeso que so induzidas nas clulas endoteliais. Alm disso,
aps a entrada nos tecidos, os neutrfilos so de vida breve, enquanto os
moncitos sobrevivem mais tempo.

Uma vez tendo sido recrutados para os locais da infeco ou da necrose

tecidual, os leuccitos devem ser ativados para exercer suas funes. Os
estmulos para a ativao incluem os microrganismos, os produtos das
clulas necrticas e vrios mediadores. A ativao leucocitria resulta em
muitas funes:

Fagocitose de partculas;
Destruio intracelular de micrbios e clulas mortas fagocitados;
Liberao de substncias que destroem micrbios extracelulares e
clulas mortas;
Produo de mediadores, incluindo as citocinas e os metablitos do
cido araquidnico, que amplificam a reao inflamatria, por
recrutamento e ativao de mais leuccitos.

A inflamao aguda possui um dos trs resultados:

Resoluo, Regenerao e Reparo: ocorre quando a leso limitada

ou breve, onde h pouca ou nenhuma destruio tecidual e quando o
tecido capaz de se regenerar. A resoluo da inflamao aguda
envolve neutralizao, decomposio ou degradao dos mediadores
qumicos, normalizao da permeabilidade vascular, cessao da
emigrao de leuccitos, com subsequente apoptose dos neutrfilos
extravasados. A drenagem linftica e a fagocitose dos restos
necrticos pelos macrfagos resultam em remoo do lquido de
edema, das clulas inflamatrias e dos detritos do local. Os
 leuccitos secretam citocinas que iniciam o processo subsequente de
reparo, ocorrendo angiognese, secreo de colgeno para preencher
os defeitos, e proliferao das clulas teciduais residentes para
restaurar a integridade estrutural.
Cronificao: ocorre se o agente nocivo no removido.
Cicatrizao: ocorre aps destruio tecidual substancial (como na
formao de abscesso) ou quando a inflamao atinge tecidos que
no se regeneram e so substitudos por tecido conjuntivo (fibrose),
que pode comprometer significativamente suas funes.

Padres morfolgicos da inflamao aguda:

Inflamao serosa: caracterizada pelo extravasamento de um fluido

aquoso, relativamente pobre em protenas que, dependendo do local
da leso, se origina do soro sanguneo ou das secrees de clulas
mesoteliais que revestem as cavidades peritoneal, pleural e
pericrdica (ex.: bolha cutnea resultante de uma queimadura ou
infeco viral).
Inflamao fibrinosa: ocorre geralmente em cavidades corporais
(meninges, pericrdio e pleura) e consequncia de leses mais
graves, resultando em maior permeabilidade vascular que permite a
formao de exsudato, com mais protenas, como o fibrinognio.
Histologicamente, a fibrina extravascular acumulada aparece como
uma rede eosinoflica de filamentos ou como um cogulo amorfo.
Estes exsudatos podem ser degradados e removidos pelos
macrfagos, resultando na resoluo do quadro. Porm, se a fibrina
no for completamente removida, isso resultar no crescimento de
fibroblastos e vasos sanguneos (organizao) que leva finalmente
cicatrizao, podendo haver consequncias clnicas significativas
(ex.: a organizao de um exsudato fibrinoso pericrdico forma um
 denso tecido cicatricial fibroso que
oblitera o espao pericrdico e restringe a
funo do miocrdio).

Inflamao supurativa (purulenta) e formao de abscesso:

caracterizadas pela presena de grande quantidade de exsudato
purulento composto por neutrfilos, clulas necrticas e lquido de
edema. Certos microrganismos (ex.: estafilococos) induzem essa
supurao localizada e, por isso, so chamados de piognicos
(formadores de pus). Os abscessos so colees localizadas de pus
que possuem uma regio central de clulas necrticas, tendo em
volta uma camada de neutrfilos preservados e circundada por vasos
dilatados e fibroblastos em proliferao, indicando o incio do reparo.
Com o tempo, o abscesso pode tornar-se completamente encerrado e
ser substitudo por tecido conjuntivo (cicatrizao).
 lcera: um defeito local ou
escavao da superfcie de um rgo
ou tecido que produzida por necrose
das clulas e desprendimento do
tecido inflamatrio necrtico.
encontrada mais comumente (1) na
mucosa da boca, estmago, intestinos
ou trato geniturinrio e (2) nos
membros inferiores em pessoas idosas
com distrbios circulatrios que
predispem a necrose extensa. Ex.:
lcera pptica do estmago ou
duodeno, onde coexistem inflamaes
aguda (h infiltrao polimorfonuclear
intensa e dilatao vascular nas
margens do defeito) e crnica (as
margens e a base da lcera
desenvolvem cicatrizao).

Mediadores qumicos e reguladores da

inflamao

Os mediadores qumicos e reguladores da inflamao podem ser produzidos

localmente pelas clulas no local da inflamao (Ex.: histamina nos
mastcitos, prostaglandinas e citocinas produzidas por leuccitos e outras
clulas) ou circular no plasma (sintetizados pelo fgado, ex.: protenas do
complemento, cininas), como precursores inativos que so ativados no local
da inflamao.

A maioria dos mediadores induz seus efeitos atravs da ligao a

receptores especficos nas clulas-alvo. Alm disso, suas aes so
estreitamente reguladas e de curta durao.

1. Mediadores Derivados de Clulas

Aminas Vasoativas
As duas aminas vasoativas, histamina e serotonina, so armazenadas
pr-formadas nos mastcitos e em outras clulas.
o Histamina: produzida principalmente pelos mastcitos
adjacentes aos vasos, e pelos basfilos e plaquetas
sanguneos. A histamina pr-formada liberada dos grnulos
citoplasmticos, em resposta a vrios estmulos: (1) leso
fsica; (2) ligao de anticorpos IgE aos receptores Fc; (3)
fragmentos do complemento, C3a e C5a (anafilatoxinas); (4)
protenas de liberao da histamina derivadas dos leuccitos;
(5) neuropeptdios (Ex.: substncia P) e (6) certas citocinas. Ela
causa dilatao das arterolas e aumento da permeabilidade
vascular. Logo aps a sua liberao, inativada pela
histaminase.
 o Serotonina (5-hidroxitriptamina): encontrada primariamente
nos grnulos das plaquetas e liberado durante a agregao
plaquetria. Ela induz a vasoconstrio durante a coagulao.

Metablitos do cido Araquidnico (AA)

So as Prostaglandinas, os Leucotrienos e as Lipoxinas, tambm
chamados eicosanoides (por serem derivados do carbono 20 dos
cidos graxos, do grego eicosa, vinte) podem mediar praticamente
cada etapa da inflamao. Atuam localmente no local de gerao e,
ento, decompem-se espontaneamente ou so destrudos
enzimaticamente, diminuindo a inflamao. O AA um cido graxo
poli-insaturado, presente no organismo como componente dos
fosfolipdios da membrana celular e liberado destes atravs da
ativao de fosfolipases celulares por estmulos mecnicos, qumicos
e fsicos ou por mediadores inflamatrios como o C5a. O metabolismo
do AA ocorre ao longo de duas principais vias enzimticas: a
cicloxigenase estimula a sntese de prostaglandinas e tromboxanos, e
a lipoxigenase responsvel pela produo de leucotrienos e
lipoxinas.
o Prostaglandinas e tromboxanos: a PGD2 o principal
metablito da via da cicloxigenase nos mastcitos; em
conjunto com PGE2 e PGF2a (que se distribuem mais
amplamente), causa vasodilatao e potencializa a formao
de edema. As PGs tambm esto envolvidas na patogenia da
dor(aumentando a sensibilidade a diversos estmulos) e febre
na inflamao.
o Leucotrienos: o LTB4 produzido pelos neutrfilos e alguns
macrfagos, e um potente agente quimiottico para
neutrfilos. LTC4, LTD4 e LTE4, so produzidos principalmente
nos mastcitos e causam vasoconstrio, broncoespasmo e
aumento da permeabilidade vascular.
o Lipoxinas: inibem a quimiotaxia e a aderncia dos neutrfilos
ao endotlio, funcionando, portanto, como antagonistas dos
leucotrienos.
Obs: Drogas anti-inflamatrias que bloqueiam a produo de
Prostaglandinas
A aspirina e a maioria das drogas anti-inflamatrias no
hormonais (AINEs), como o ibuprofeno, inibem a atividade da
cicloxigenase e, portanto, todas as snteses de PG (da sua
eficcia no tratamento da dor e da febre). Os glicocorticoides, que
so agentes anti-inflamatrios potentes, atuam inibindo a
atividade da fosfolipase A2, inibindo, assim, a liberao de AA dos
lipdios de membrana.

Fator de Ativao Plaquetria (PAF)

Originalmente nomeado por sua capacidade de agregar plaquetas e
causar a sua desgranulao, o fator de ativao plaquetria (PAF)
outro mediador derivado dos fosfolipdios, com amplo espectro de
 efeitos inflamatrios. O PAF acetil-gliceril-ter-fosforilcolina, gerado
a partir dos fosfolipdios das membranas de neutrfilos, moncitos,
basfilos, clulas endoteliais e plaquetas (e outras clulas), pela ao
da fosfolipase A2. O PAF atua diretamente sobre as clulas-alvo
atravs de um receptor especfico acoplado protena G. Alm de
estimular as plaquetas, o PAF causa vasoconstrio e
broncoconstrio, e 100-1.000 vezes mais potente que a histamina
em induzir vasodilatao e aumento da permeabilidade vascular. Ele
estimula tambm a sntese de outros mediadores, como os
eicosanoides e citocinas, de plaquetas e outras clulas. O PAF pode
suscitar a maioria das reaes da inflamao, incluindo o aumento da
aderncia dos leuccitos, a quimiotaxia, a desgranulao e o surto
oxidativo.

Citocinas
Tambm chamadas de interleucinas (abreviadas IL e numeradas).
Diferentes citocinas esto envolvidas nas reaes imunes inatas e
nas respostas imunes adaptativas. As principais citocinas na
inflamao aguda so o TNF, IL-1, IL-6 e as quimiocinas. Importantes
na inflamao crnica, temos o interferon g (IFN-g) e IL-12.
o Fator de Necrose Tumoral e Interleucina 1: TNF e IL-1 so
produzidos por macrfagos ativados, mastcitos, clulas
endoteliais e alguns outros tipos celulares, sob estimulo de
produtos microbianos (ex.: endotoxinas bacterianas,
imunocomplexos e produtos dos linfcitos T gerados durante
respostas imunes). O principal papel dessas citocinas na
inflamao a ativao endotelial. O TNF e a IL-1 estimulam a
expresso de molculas de adeso nas clulas endoteliais,
resultando em aumento da diapedese dos leuccitos e
aumento da produo de citocinas adicionais (principalmente
quimiocinas) e eicosanoides. A IL-1 ativa os fibroblastos,
resultando em aumento da proliferao e da produo de MEC.
Embora o TNF e a IL-1 sejam secretados no local da
inflamao, podem entrar na circulao e induzir a reao de
fase aguda sistmica que sempre associada a infeco e
doenas inflamatrias.
o Quimiocinas: atuam primariamente como quimioatraentes
para diferentes grupos de linfcitos. As duas principais funes
das quimiocinas so o recrutamento dos leuccitos na
inflamao e na organizao anatmica normal das clulas nos
tecidos linfoides e outros tecidos. As combinaes de
quimiocinas que so produzidas temporariamente em resposta
a estmulos inflamatrios recrutam populaes celulares
particulares (p. ex., neutrfilos, eosinfilos ou linfcitos) para
os locais da inflamao.

Espcies reativas de Oxignio (ERO)

 Quando as ERO so produzidas dentro dos lisossomas, funcionam
destruindo os micrbios fagocitados e as clulas necrticas. Quando
secretadas em nveis baixos, as ERO podem aumentar a expresso
das molculas de adeso, citocinas e quimiocinas, amplificando,
assim, a cascata de mediadores inflamatrios. Em nveis mais altos,
esses mediadores so responsveis pela leso tecidual atravs de
vrios mecanismos.

xido ntrico
Os macrfagos utilizam o NO como um metablito citotxico para
destruir micrbios e clulas tumorais. Quando produzido pelas clulas
endoteliais, causa relaxamento do msculo liso e vasodilatao.

Enzimas Lisossmicas dos Leuccitos

Neuropeptdeos
Semelhantes s aminas vasoativas, podem iniciar as respostas
inflamatrias; eles so pequenas protenas, como a substncia P, que
transmite os sinais dolorosos, regula o tnus do vaso e modula a
permeabilidade vascular.

2. Mediadores Derivados de Protenas Plasmticas

Sistema Complemento
Sob ativao, as diferentes protenas do complemento opsonizam
partculas, como os micrbios, para fagocitose e destruio, e
contribuem para a resposta inflamatria, aumentando a
permeabilidade vascular e a quimiotaxia dos leuccitos. A ativao
do complemento finalmente gera o complexo de ataque membrana
(MAC) que forma canais nas membranas dos micrbios invasores.
A ativao do complemento estreitamente controlada por protenas
reguladoras circulantes e associadas s clulas.

Sistemas da Coagulao e das Cininas

Algumas das molculas ativadas durante a coagulao sangunea so
capazes de disparar mltiplos aspectos da resposta inflamatria. O
fator de Hageman (conhecido tambm como fator XII da cascata
intrnseca da coagulao) uma protena sintetizada pelo fgado que
circula em forma inativa at encontrar colgeno, membrana basal ou
plaquetas ativadas (ex.: no local da leso endotelial). O fator de
Hageman ativado (fator XIIa) inicia quatro sistemas envolvidos na
resposta inflamatria: (1) o sistema de cininas, produzindo cininas
vasoativas; (2) o sistema de coagulao, induzindo a ativao de
trombina, fibrinopeptdeos e fator X, todos com propriedades
inflamatrias; (3) o sistema fibrinoltico, produzindo plasmina e
inativando a trombina, e (4) o sistema complemento, produzindo as
anafilatoxinas C3a e C5a.
 3. Mecansimos
Anti-inflamatrios
As reaes inflamatrias cedem porque muitos mediadores tm curta
durao e so destrudos por enzimas que os degradam. Alm disso,
existem vrios mecanismos que neutralizam os mediadores
inflamatrios e limitam ou terminam a resposta inflamatria. Ex.:
lipoxinas, protenas reguladoras do complemento, IL-10, TGF-b, etc.

Inflamao Crnica
A inflamao crnica a inflamao de durao
prolongada (semanas a meses ou anos) na qual
inflamao ativa, destruio tecidual e reparao
por fibrose ocorrem simultaneamente. Ao
contrrio da inflamao aguda, que
caracterizada pelas alteraes vasculares, edema
e infiltrado predominantemente neutroflico, a
inflamao crnica caracteriza-se por:

Infiltrao de clulas mononucleares,

incluindo macrfagos, linfcitos e
plasmcitos;
Destruio tecidual, induzida pelos produtos
das clulas inflamatrias;
Reparo, envolvendo angiognese e fibrose.

A inflamao crnica origina-se nos seguintes

contextos:

Infeces persistentes por microrganismos

difceis de erradicar: estes incluem
micobactrias, Treponema pallidum (sfilis), certos vrus e fungos,
 suscitam resposta imune mediada por linfcito T, denominada
hipersensibilidade tardia.
Doenas inflamatrias imunomediadas: sob certas condies, as
reaes imunes desenvolvem-se contra os prprios tecidos do
indivduo, resultando nas doenas autoimunes. Nessas doenas, os
autoantgenos suscitam uma reao imune autoperpetuadora que
resulta em leso e inflamao tecidual crnica. Exemplos so artrite
reumatoide, doena inflamatria intestinal e psorase. As respostas
imunes contra as substncias ambientais so a causa das doenas
alrgicas, como a asma brnquica. As doenas imunomediadas
podem mostrar padres morfolgicos mistos de inflamao aguda e
crnica porque so caracterizadas por episdios repetidos de
inflamao. Como os antgenos desencadeadores no podem ser
eliminados, essas doenas tendem a ser crnicas e intratveis.
Exposio prolongada a agentes potencialmente txicos: materiais
exgenos no degradveis, como a slica particulada que, quando
inalada, pode induzir uma resposta inflamatria crnica nos pulmes
(silicose) e agentes endgenos, como os cristais de colesterol
(aterosclerose).

Formas leves de inflamao crnica podem ser importantes na patogenia de

muitas doenas que no so convencionalmente classificadas como
distrbios inflamatrios (ex.: distrbios neurodegenerativos como a doena
de Alzheimer, aterosclerose, sndrome metablica associada ao diabetes
tipo 2 e algumas formas de cncer nas quais as reaes inflamatrias
promovem o desenvolvimento do tumor).

Clulas e Mediadores da Inflamao Crnica Predominam os

macrfagos e linfcitos

1. Macrfagos
Clulas dominantes da inflamao crnica.
Papis na defesa do hospedeiro e na resposta inflamatria:
Os macrfagos fagocitam e eliminam micrbios e tecidos mortos.
Respondem aos sinais de ativao dos linfcitos T e so os fagcitos
mais importantes na resposta imune adaptativa mediada por clula.
Os macrfagos iniciam o processo de reparo tecidual e esto
envolvidos na formao de cicatriz e na fibrose.
Os macrfagos secretam mediadores da inflamao, como citocinas e
eicosanoides.
Os macrfagos expem antgenos aos linfcitos T e respondem aos
sinais das clulas T, estabelecendo uma ala de feedback essencial
para a defesa contra micrbios atravs de respostas imunes
mediadas por clula.
Depois que o estmulo inicial eliminado e a reao inflamatria
cessa, os macrfagos morrem ou tomam o caminho dos linfticos.
Entretanto, em reas de inflamao crnica, persiste o acmulo de
macrfagos devido ao recrutamento contnuo a partir da circulao
sangunea e proliferao local.
 2. Linfcitos
Os linfcitos so mobilizados sob a manifestao de qualquer
estmulo imune especfico (ex.: infeces), bem como na inflamao
no mediada imunologicamente (ex.: devido a necrose isqumica ou
trauma) e so os principais orientadores da inflamao em muitas
doenas autoimunes e inflamatrias crnicas.

3. Eosinfilos
So encontrados caracteristicamente nos locais inflamatrios em
torno de infeces parasitrias ou como parte de reaes imunes
mediadas por IgE, tipicamente associadas com as alergias.

4. Neutrfilos
Embora a presena de neutrfilos seja a marca clssica da
inflamao aguda, muitas formas de inflamao crnica podem
continuar a mostrar extensos infiltrados neutroflicos, como resultado
da persistncia das bactrias e clulas necrticas ou dos mediadores
produzidos pelos macrfagos.

Inflamao Granulomatosa

Padro distintivo de inflamao crnica, caracterizada por agregados de

macrfagos ativados com linfcitos esparsos, formando o granuloma. O
reconhecimento do padro granulomatoso importante devido ao nmero
limitado de condies que o causam. Os granulomas podem se formar de
trs modos:

Nas respostas persistentes de clulas T a certos microrganismos (ex.:

Mycobacterium tuberculosis, T. pallidum e fungos), nos quais as
citocinas derivadas de clula T so responsveis pela ativao
crnica do macrfago. A tuberculose o prottipo de doena
granulomatosa causada por infeco.
Em algumas doenas inflamatrias imunomediadas, principalmente
na doena de Crohn, que um tipo de doena inflamatria intestinal.
Na Sarcoidose, uma doena de etiologia desconhecida e em resposta
a corpos estranhos relativamente inertes (ex.: sutura ou farpa),
formando granulomas de corpos estranhos.

A formao de um granuloma encerra o agente ofensor e, portanto, um

mecanismo til de defesa. Entretanto, a formao do granuloma nem
sempre elimina o agente causal, o qual frequentemente resistente
destruio e, em algumas doenas, como a tuberculose, a inflamao
granulomatosa, com fibrose subsequente, pode ser a principal causa da
disfuno do rgo afetado.
Morfologia: Nas preparaes com H&E, alguns
dos macrfagos ativados nos granulomas
exibem citoplasma granular rseo com limites
celulares indistintos (clulas epitelioides). os
agregados de macrfagos epitelioides so
circundados por um colar de linfcitos.
Frequentemente, clulas gigantes
multinucleadas (derivam da fuso de mltiplos
macrfagos ativados) so tambm
encontradas. O granuloma associado ao bacilo
da tuberculose apresenta regio central de
necrose, adquirindo aparncia macroscpica
granular caseosa (necrose caseosa).

Efeitos sistmicos da inflamao

So coletivamente chamados de reao da fase aguda ou sndrome da
resposta inflamatria sistmica. As citocinas TNF, IL-1 e IL-6 so os
mediadores mais importantes da reao da fase aguda. Essas citocinas so
produzidas principalmente pelos leuccitos em resposta infeco ou em
reaes imunes, sendo liberadas na circulao.

Alteraes clnicas e patolgicas:

Febre: uma das manifestaes mais proeminentes na resposta da

fase aguda e produzida em resposta a pirognios, que estimulam a
sntese de prostaglandina no hipotlamo. Os produtos bacterianos,
como o lipopolissacardio (LPS; pirognio exgeno) estimulam os
leuccitos a liberarem citocinas como IL-1 e TNF (pirognios
endgenos) que aumentam os nveis de cicloxigenases que
convertem o AA em prostaglandinas. No hipotlamo, as
prostaglandinas estimulam a produo de neurotransmissores, os
quais funcionam para reajustar a temperatura em nvel mais alto. Os
AINEs, incluindo a aspirina, reduzem a febre, inibindo a cicloxigenase,
bloqueando assim a sntese de prostaglandinas
Nveis plasmticos elevados de protenas da fase aguda: as trs mais
conhecidas so a protena C reativa (CRP), o fibrinognio e a protena
amiloide A srica (SAA). A sntese dessas molculas pelo hepatcito
estimulada por citocinas, especialmente IL-6. Muitas protenas da
fase aguda, como CRP e SAA, se ligam s paredes celulares
microbianas e podem atuar como opsoninas e fixar o complemento,
promovendo, ento, a eliminao dos micrbios.
Leucocitose: caracterstica comum das reaes inflamatrias,
especialmente aquelas induzidas por infeces bacterianas. A
leucocitose ocorre inicialmente devido liberao acelerada de
clulas do pool de reserva ps-mittico da medula ssea (causada
 por citocinas, incluindo TNF e IL-1) e est associada a uma elevao
do nmero de neutrfilos imaturos no sangue (desvio para a
esquerda). A maioria das infeces bacterianas induz neutrofilia,
enquanto as virais esto associadas a linfocitose. Asma brnquica,
febre do feno e infestaes parasitrias envolvem aumento do
nmero absoluto de eosinfilos, criando uma eosinofilia.

Reparo Tecidual
Restaurao da arquitetura e funo do tecido
aps a leso. Ocorre por dois tipos de reaes:
(1) regenerao do tecido lesado e (2) formao
de cicatriz pela deposio de tecido conjuntivo.

1. Regenerao: ocorre por proliferao de

clulas residuais (no lesadas) que retm
a capacidade de diviso e por substituio
de clulas-tronco teciduais. a resposta
tpica em tecidos que se dividem
rapidamente (ex.: pele, intestinos e alguns
rgos, principalmente fgado).
2. Formao de cicatriz: os tecidos lesados
so incapazes de regenerao ou as
estruturas de suporte do tecido so
gravemente lesadas. O reparo ocorre
ento por deposio de tecido conjuntivo
(fibrose), o que resulta na formao de
cicatriz. Embora a cicatriz fibrosa no possa realizar a funo das
clulas perdidas do parnquima, ela fornece estabilidade estrutural
suficiente para tornar o tecido lesado hbil
nas suas funes. O termo fibrose mais
frequentemente usado para descrever a
extensa deposio de colgeno que ocorre
como resultado da inflamao crnica ou
aps necrose isqumica do miocrdio.

Vrios tipos celulares proliferam durante o reparo

do tecido. Eles incluem as clulas restantes do
tecido lesado (que tentam restaurar a estrutura
normal), as clulas endoteliais (para criar novos
vasos) e fibroblastos (fonte de tecido fibroso que
forma a cicatriz). A proliferao desses tipos
celulares guiada por fatores de crescimento. A
produo destes e a habilidade das clulas de se
dividirem em resposta a esses fatores constituem
determinantes importantes na adequao do
processo de reparo.
A maioria dos fatores de crescimento so protenas que estimulam a
sobrevivncia e a proliferao de vrias clulas e podem promover
migrao, diferenciao e outras respostas celulares.

A habilidade dos tecidos em se autorreparar criticamente influenciada por

sua capacidade proliferativa intrnseca. Com base nesse critrio, os tecidos
do corpo so divididos em trs grupos:

Tecidos lbeis (dividem-se continuamente): as clulas desses tecidos

so continuamente perdidas e substitudas pela maturao de
clulas-tronco e por proliferao das clulas maduras (ex.: clulas
hematopoiticas na medula ssea e a maioria dos epitlios de
superfcie). Se regeneram rapidamente aps a leso, j que o pool de
clulas-tronco preservado.
Tecidos estveis: as clulas desses tecidos em seu estado normal
possuem baixa atividade replicativa. Entretanto, essas clulas so
capazes de proliferar em resposta a leso ou perda de massa
tecidual. As clulas estveis constituem o parnquima da maioria dos
tecidos slidos, como fgado, rim e pncreas. Nesse grupo esto
tambm as clulas endoteliais, os fibroblastos e as clulas
musculares lisas.
Tecidos permanentes: as clulas desses tecidos so consideradas
terminalmente diferenciadas e no proliferativas na vida ps-natal. A
maioria dos neurnios e as clulas musculares cardacas pertencem a
essa categoria.

As clulas-tronco so caracterizadas por duas propriedades importantes, (1)

capacidade de autorrenovao e (2) replicao assimtrica. A replicao
assimtrica significa que, quando uma clula-tronco se divide, uma clula-
filha entra na via de diferenciao e origina uma clula madura, enquanto a
outra permanece como clula-tronco indiferenciada, retendo sua
capacidade de autorrenovao. A autorrenovao permite s clulas-tronco
manter uma populao funcional de precursores por longos perodos de
tempo.

O reparo tecidual depende tambm das interaes entre as clulas e os

componentes da MEC. Ela sequestra gua, proporcionando turgor aos
tecidos moles e minerais que do rigidez ao osso. Ela regula tambm a
proliferao, o movimento e a diferenciao das clulas que vivem no seu
interior, fornecendo um substrato para a adeso e a migrao celulares, e
funcionando como reservatrio para os fatores de crescimento. A MEC
ocorre em duas formas bsicas: matriz intersticial (presente nos espaos
entre as clulas do tecido conjuntivo e entre as estruturas de suporte
vasculares e msculo liso) e membrana basal (situa-se abaixo dos epitlios
e sintetizada pelo epitlio e as clulas mesenquimais subjacentes; ela
forma uma estrutura em rede).

Existem trs componentes bsicos da MEC: (1) as protenas fibrosas

estruturais, como os colgenos e as elastinas, que conferem resistncia
tenso e flexibilidade; (2) gis hidratados, como os proteoglicanos e o
hialuronan, que permitem elasticidade e lubrificao; e (3) glicoprotenas de
adeso, como a fibronectina, laminina e as
integrinas, que conectam os elementos da matriz uns
aos outros e s clulas.

Extensa regenerao de um tecido pode ocorrer

apenas se a trama de tecido conjuntivo residual
estiver estruturalmente intacta. Ao contrrio, se todo
o tecido lesado por infeco ou inflamao, a
regenerao incompleta e feita por cicatrizao.
Por exemplo, a destruio extensa do fgado com
colapso da trama de reticulina, como ocorre no
abscesso heptico, leva formao de cicatriz,
mesmo que as clulas hepticas possuam
capacidade de se regenerar.

Formao de cicatriz

Processo sequencial que se segue resposta

inflamatria:

Formao de novos vasos a partir de vasos

preexistentes, primariamente vnulas
(angiognese);
Migrao e proliferao de fibroblastos e deposio de tecido
conjuntivo que, junto com a abundncia de vasos e leuccitos
dispersos, tem aparncia granular e rsea, sendo chamado de tecido
de granulao;
Progressivamente, o tecido de granulao acumula mais fibroblastos
que depositam colgeno, resultando, finalmente, na formao de

cicatriz;
Maturao e reorganizao do tecido fibroso (remodelamento) para
produzir uma cicatriz fibrosa estvel. Ocorre regresso vascular
progressiva que transforma o tecido de granulao, altamente
vascularizado, em uma cicatriz amplamente avascular e plida.

Fatores que Influenciam o Reparo Tecidual

O reparo tecidual pode ser alterado por uma srie de influncias que
frequentemente reduzem a qualidade ou a adequao do processo
reparador. Os fatores que modificam a cura podem ser extrnsecos (ex.:
infeco) ou intrnsecos ao tecido lesado.

Infeco: clinicamente a causa mais importante do retardo da cura; ela

prolonga a inflamao e aumenta a leso local;

Nutrio: por exemplo, as deficincias de protena e de vitaminas;

Glicocorticoides: anti-inflamatrios esteroidais cuja administrao pode

resultar em cicatrizao deficiente porque inibem a produo de TGF-b e
diminuem a fibrose;

Perfuso deficiente: devido a aterosclerose e diabetes ou obstruo de

drenagem venosa;

O tipo e a extenso da leso;

A localizao da leso e a natureza do tecido onde ocorre a leso.

Aberraes do crescimento celular e da produo de MEC: por exemplo, o

acmulo de quantidade excessiva de colgeno pode gerar uma cicatriz
proeminente e elevada conhecida como queloide. A cura de feridas pode
gerar tambm quantidade excessiva de tecido de granulao que se projeta
acima do nvel da pele circundante e impede a reepitelizao. Esse tecido
chamado de carne esponjosa.

Cura de Feridas Cutneas

Processo que envolve a regenerao do epitlio e a formao de cicatriz de

tecido conjuntivo. Dependendo da natureza e do tamanho da ferida, a cura
de feridas cutneas pode ocorrer por primeira ou segunda inteno:
 1. Cura por Primeira Inteno
(ou por unio primria):

A leso provoca apenas ruptura

local da continuidade da membrana
basal e morte de um nmero
limitado de clulas. Como
resultado, a regenerao do tecido
o principal mecanismo do reparo.
Uma pequena cicatriz formada,
com contrao mnima da ferida. O
espao da leso preenchido por
um cogulo sanguneo contendo
fibrina que rapidamente invadido
pelo tecido de granulao e coberto
por um novo tecido igual ao
original.

Exemplo: reparo de uma inciso

cirrgica limpa no infectada, aproximada por suturas cirrgicas.

2. Cura por Segunda Inteno (ou unio secundria):

Ocorre quando a perda de clulas e de tecido mais extensa (ex.: grandes

feridas, locais de formao de abscessos, ulceraes e necrose isqumica
de rgos), o processo de reparo torna-se mais complexo e envolve uma
combinao de regenerao e cicatrizao. A cura por unio secundria
difere da unio primria em vrios aspectos:

Um cogulo ou crosta maior rica em fibrina e fibronectina se forma na

superfcie da ferida.

A inflamao mais intensa porque grandes defeitos tm potencial maior

de leso secundria mediada por inflamao.

Defeitos teciduais maiores requerem maior volume de tecido de

granulao para preencher os espaos e fornecer suporte para a
reepitelizao, o que resulta em maior massa de tecido cicatricial.

A cura por unio secundria envolve a contrao da ferida. Esse processo

tem sido atribudo presena de miofibroblastos, que so fibroblastos
modificados exibindo caractersticas funcionais e ultraestruturais de clulas
musculares lisas.

O termo fibrose usado para denotar a deposio excessiva de colgeno e

de outros componentes da MEC em um tecido. Porm, fibrose refere-se mais
frequentemente deposio de colgeno em doenas crnicas. Os
mecanismos bsicos da fibrose so os mesmos daqueles que ocorrem na
formao de cicatriz durante o reparo tecidual. Entretanto, o reparo tecidual
ocorre, tipicamente, aps um estmulo nocivo de curta durao e segue
uma sequncia ordenada de etapas, enquanto a fibrose induzida por
estmulo nocivo persistente, como infeces, reaes imunolgicas e outros
tipos de leso tecidual. A fibrose observada nas doenas crnicas, como a
fibrose pulmonar, frequentemente responsvel pela disfuno e
insuficincia do rgo.