MINISTERUL SNTII AL REPUBLICII MOLDOVA

IP UNIVERSITATEA DE STAT DE MEDICIN I FARMACIE

NICOLAE TESTEMIANU

Cu titlu de manuscris
CZU: 616.24-002-022-036.2-053.2+615.37

DONOS ALA

PNEUMONIA COMUNITAR LA COPII:

PARTICULARITI EPIDEMIOLOGICE, ETIOPATOGENETICE,
CLINICO-IMUNOLOGICE I PROGRAME DE RECUPERARE

322.01 PEDIATRIE i NEONATOLOGIE

Teza de doctor habilitat n tiine medicale

Consultani tiinifici: tiuca Svetlana, dr.hab.t.med., profesor universitar,

322.01 Pediatrie i Neonatologie.

Prisacari Viorel, dr.hab.t.med., profesor universitar,

m.c. AM, 331.01 Epidemiologie.

Spnu Constantin, doc. hab.t. med., profesor universitar,

313.02 Microbiologie, 331.01 Epidemiologie.

Autorul: Donos Ala, doctor n tiine medicale,

confereniar universitar

CHIINU, 2016

1
 DONOS ALA, 2016

2
 CUPRINS
ADNOTARE ............................................................................. 7
LISTA ABREVIERILOR.................................................................................................... 10
INTRODUCERE................................................................................................................... 12
1. PNEUMONIA COMUNITAR I CARACTERISTICILE EI N
RECURENELE RESPIRATORII LA COPII . 22
1.1 Pneumonia comunitar una din problemele dificile n afeciunile respiratorii 22
1.2. Epidemiologia infeciei respiratorii .. 24
1.2.1. Epidemiologia infeciilor virale.. 26
1.2.2. Unele aspecte epidemiologice ale morbiditii cauzate de pneumonie . 29
1.2.3. Factorii de risc ai calitii sntii copiilor 30
1.2.4. Copilul cu dezvoltare intrauterin ntrziat factor de risc n patologia
respiratorie 33
1.2.5. Factorii de risc n evoluia penumoniei comunitare la copii.. 35
1.3. Pneumonia comunitar n contextul etiologiei.. 36
1.3.1. Rolul infeciilor virale respiratorii acute n dezvoltarea pneumoniei
comunitare 36
1.3.2. Infeciile bacteriene ale cilor respiratorii. 42
1.3.3. Infecia viral i particularitile rspunsului imun 43
1.4. Impactul infeciei respiratorii recurente n diminurea strii sntii la copii cu
pneumonie comunitar 47
1.4.1. Copilul cu risc pediatric n evoluia pneumoniei comunitare i a infeciei
respiratorii recurente . 47
1.4.2 Caracteristica clinic a grupului de risc cu recurene respiratorii.. 49
1.5. Caracteristica particularitilor patogenico-metabolice n pneumonie la copii .. 51
1.5.1.Mecanismele patogenetice ale imunitii n pneumonia comunitar i
recurene respiratorii.... 54
1.6 Concluzii la capitolul I 60
2. MATERIALE I METODE DE CERCETARE............................................................ 61
2.1. Metoda de selectare a materialului de studiu 61
2.2. Metode de cercetare 66
2.2.1. Examenul molecular biologic 66
2.2.2. Reacia de polimerizare n lan (PCR) 67
3
 2.2.3. Electroforeza n gel de agaroz . 70
2.2.4. Secvenierea ............................... 70
2.2.5. Analiza fluorescent de inhibare a neuraminidazei caracteristica fenotipic 70
2.2.6. Tehnicile virusologice 71
2.2.7. Metodele microbiologice de determinare a antibioticorezistenei la germenii
patogeni S. pneumoniae, H.influenzae, S.pyogenes, M.catarrhalis... 73
2.2.8. Examinrile imunologic.. 75
2.2.9. Metode serologice.... 76
2.2.10. Metoda de citometrie n flux n determinarea subseturilor limfocitare.
Examinarea imunologic cu imunofenotipare. 77
2.2.11. Determinarea concentraiei serice a IgA, IgM, IgG, IgE, CIC, IL 79
2.2.12. Metodele de cercetare a metabolismului aminoacizilor serici .. 79
2.2.13. Caracteristicile curativ-complexe ale preparatului autohton Pacovirina . 83
2.2.14. Metode de procesare statistic. 84
2.3 Metoda de analiz a rezultatelor obinute.. 85
2.4. Concluziile capitolului 2 90
3. EPIDEMIOLOGIA PNEUMONIEI COMUNITARE 91
3.1. Epidemiologia pneumoniei comunitare la copii.. 91
3.2. Mortalitatea prin pneumoniile comunitare la copii din Republica Moldova 91
3.3. Factorii de risc n pneumonia comunitar la copii 106
3.4. Concluzii la capitolul 3 112
4. EVALUREA IMPACTULUI FACTORILOR PATOGENICI AI INFECIILOR
I DEREGLRILOR METABOLICE N PNEUMONIA COMUNITAR . 114
4.1. Agenii cauzali bacterieni i antibioticorezistena n pneumonia comunitar . 114
4.2. . Evaluarea epidemiologic ale virusurilor gripei, infeciei respiratorii acute virale
i infeciei respiratorii acute severe n sezonul 2011-2014.. 122
4.3 Examinarea epidemiologic santinel pe perioada sezoanelor 2011-2014... 124
4.4. Caracteristica antigenic a virusurilor la copiii cu grip, infecie respiratorie acut
i infecie respiratorie acut sever pe perioada 2011-2014 137
4.5. PARTICULARITATILE SPECTRULUI SERIC DE AMINOACIZI LIBERI LA
COPIII CU PNEUMONIE COMUNITAR I RECURENE RESPIRATORII 149
4.6. Concluzii la capitolul 4 160
5. CARACTERISTICA CLINICO IMUNOLOGIC N PNEUMONIA
4
COMUNITAR I RECURENELE RESPIRATORII LA COPII. .. 161
5.1. Particularitile clinico-imunologice ale pneumoniilor comunitare la copii 161
5.2. Evaluarea efectului de tratament cu preparatul Pacovirina n programele de
recuperare la copii cu pneumonie comunitar . 190
5.3. Concluzii la capitolul 5.. 195
CONCLUZII GENERALE I RECOMENDRI. 197
BIBLIOGRAFIE.. 201
ANEXE .. 220
Anexa 1. Algoritmul diagnosticului clinic al pneumoniei comunitare . 220
Anexa 2. Algoritmul managementului n pneumonia comunitar la copii. 221
Anexa 3. Algoritmul msurilor curativ-diagnostice la copiii cu afeciuni respiratorii
recurente.. 222
Anexa 4. Act de implimentare. 224
Anexa 5. Brevet de invenie Metod de vaccinare contra gripei, MD 782 Z 2015.01.31 225
Anexa 6. Brevet de invenie Metod de tratament al hepatitei virale B cronice cu sindrom
colestatic la copii MD 967 Y 2015.11.30. 226
Anexa 7. Brevet de invenie Metod de tratament al meningitei enterovirale la copii.. 227
Anexa 8. Scrisoare de confirmare a acreditrii Laboratorului Virusologic al Centrului
Naional de Sntate Public de ctre Organizaia Mondial a Sntii... 228
Anexa 9. Certificat de acreditare tiinific a Centrului Naional de Sntate Public.. 229
Anexa 10. Diplom de excelen i medalia de aur cu meniune special, PRO INVENT,
Cluj-Napoca, Romnia, 2015.. 230
Anexa 11. Diplom, medalia de bronz, pentru Metod de tratament al infeciei cu virusul
HERPES SIMPLEX de tip 1 i 2, Chiinu, Republica Moldova, 2015 231
Anexa 12. Diplom, premiul de excelen al institutului naional de inventic, Iai, PRO
INVENT, Cluj-Napoca, Romnia, 2015 232
Anexa 13. Siver medal at 40-th International Invention Show for Method of Influenza
Vaccination, Carlovac, Croaia, 2015. 233
Anexa 14. Diplom, gold medal, Inventica 2015, Iai, Romnia, 2015. 234
Anexa 15. Diplom, gold medal, Inventica 2015, with special mention of the jury, Iai,
Romnia, 2015 235
Anexa 16. Diplom, gold medal, The Hamangia Thinken, with special mention of the
jury, INVENTICA 2015, Iai, Romnia, 2015... 236
5
Anexa 17. Diplom, gold medal, Inventica 2015, with special mention of the jury, Method
of treatment of enteroviral meningitis in children, Iai, Romnia, 2015 237
Anexa 18. Diplom, premiul de excelen al institutului naional de inventic, Iai, PRO
INVENT, Cluj-Napoca, Romnia, 2015. 238
Anexa 19. Diplom, cupa marelui premiu al institutului naional de inventic, Iai, PRO
INVENT, Cluj-Napoca, Romnia, 2014. 239
Anexa 20. Diplom, cupa marelui premiu al institutului naional de inventic, Iai, PRO
INVENT, Cluj-Napoca, Romnia, 2014. 240
Anexa 21. Diplom, gold medal, Inventica 2014, Metod de tratament al mononucleozei
infecioase la copii, Iai, Romnia, 2014. 241
Anexa 22. Salonul internaional de inventic Pro Invent, Diplom de excelen i
medalia de aur cu meniune special, Cluj-Napoca, Romnia, 2015 242
Anexa 23. Salonul internaional de inventic Pro Invent, Diplom de excelen i
medalia de aur cu meniune special, Metoda de tratament a infeciei cu Herpes simplex
virus, Cluj-Napoca, Romnia, 2015.. 243
Anexa 24. Salonul internaional de inventic Pro Invent, Diplom de excelen i
medalia de aur cu meniune special, Cluj-Napoca, Romnia, 2014. 244
Anexa 25. Diplom, concursul Topul Inovatorilor, pentru Metod de vaccinare contra
gripei, Chiinu, Republica Moldova, 2014 245
DECLARAIA PRIVIND ASUMAREA RSPUNDERII.. 247
CVul AUTORULUI.... 248

6
7
 ADNOTARE
Donos Ala Pneumonia comunitar la copii: particulariti epidemiologice, etiopatogenetice,
clinico-imunologice i programe de recuperare, teza de doctor habilitat n tiine medicale,
Chiinu, 2016. Structura tezei: introducere, 5 capitole, concluzii generale i recomandri,
bibliografie (225 titluri), 27 anexe, 239 pagini de text, 85 figuri, 31 tabele. Rezultatele sunt
publicate n 61 de lucrri tiinifice. Cuvinte cheie: pneumonie comunitar la copii, epidemiologie,
aminoacizi liberi, virusurile, grup genetic, sensibilitate la antivirale, limfocite citotoxice,
antibioticorezisten, recuperare cu Pacovirin. Domeniul de studiu: pediatrie, pneumologie,
imunologie, epidemiologie, virusologie. Scopul lucrrii: Cercetarea complex epidemiologic,
etiologic i imunologic a pneumoniei comunitare la copii n elucidarea unor mecanisme
patogenice i optimizarea programelor de conduit medical. Obiectivele studiului: Determinarea
i evaluarea factorilor de risc, epidemiologici, etiopatogenici, clinico-imunologici n pneumonia
comunitar la copii. Identificarea factorilor patogenici imuno-metabolici, virali n evoluia
pneumoniei i recurenelor respiratorii. Determinarea rolului citokinelor proinflamatorii i
inflamatorii, asocierii infeciei viral-bacteriene n dezechilibrul imun i programe de recuperare cu
preparatul autohton Pacovirina. Noutatea i originalitatea tiinific: Studiul realizat a constatat
doveti noi despre impactul patogenic imuno-metabolic i viral n pneumonia comunitar i n
asociere cu recurenele respiratorii la copii. Abordarea comparativ i complex a pneumoniei
comunitare la copii- factorii de risc, etiologici, rezistenei antibacteriene. n premier obinerea
rezultatelor originale a particularitilor genotipice i fenotipice ale virusurilor gripale, circulante la
copii n ar i utilizarea preparatului autohton Pacovirina n recuperarea pneumonia la copii.
Problema tiinific important soluionat const n argumentarea patogenetic a factorilor
etiologici i de risc n dezechilibrul imuno-metabolic n pneumonia comunitar la copii i
recuperarea cu preparatul autohton Pacovirina. Semnificaia teoretic a lucrrii: Acest studiu a
evideniat compartimentele vulnerabile n patogenia pneumoniei comunitare, recurenelor
respiratorii la copii.Valoarea aplicativ a lucrrii. Rezultatele obinute au contribuit la
mbuntirea managementului, implimentarea sistemului de supraveghere santinel a agenilor
cauzali, tratamentului pneumoniei comunitare i la copiii cu risc; ajustarea programelor de
recuperare. Implementarea rezultatelor obinute: lucrarea tiinific ofer criterii practice de
identificare a copilul cu risc de pneumonie. La fel, sunt recomandate criterii pentru selectarea
cazurilor cu potenial crescut de evoluie nefavorabil a bolii. Antibioticorezistena, supravegherea
santinel pentru realizarea n timp real a msurilor adecvate de supraveghere, control i rspuns n
realizarea integrrii n reelele de supraveghere regionale (EuroFlu/TESSy) i globale (FluNet) ale
OMS.

8

: : ,
, -
, , , 2016.
: , 5 , ,
(225 ), 27 , 239 , 85 , 31 .
61 . : ,
, , , ,
, , , . : ,
, , , . :
,
,
. :
, , -
. -,
. -
, -

. : ,

.
,
.

-, -
. .
,
.
- ,
, . .
,
; ;
.
.
,
;
, ,
,
(EuroFlu/TESSy) (FluNet) .

9
 ANNOTATION

Donos Ala: Childhood community-acquired pneumonia: epidemiological, ethiopathogenetic

clinical-immunological peculiarities and recuperation programs thesis of the associate
professor in medical science, Chisinau, 2016. Structure of the thesis: introduction , 5 chapters,
general conclusions and recommendations, bibliography (225 titles), 27 appendixes, 239 pages, 85
figures, 31 tables. The results have been published in 61 scientific papers. Key-words: childhood
community-acquired pneumonia, viruses of herpes, influenza, IRVA, HA, NA, genetic group,
vulnerability to anti-viral drugs, free amino acids, interleukins, cytotoxic lymphocyte, resistance to
antibiotics, recuperation with Pacovirin. Field of research: pediatrics, epidemiology, medical
virology, microbiology, immunology, recuperation. Thesis purpose: research of risk factors of
community-acquired pneumonia, formation of recurrent respiratory of children with community-
acquired pneumonia; studying and evaluation of antigenic, phenotypic and genotypic
characteristics, flu strain, isolated and found out of IRVA at children within the period 2011-2015
in the Republic of Moldova; evaluation of changes of proteometabolism, immune status, pro-
inflammatory and inflammatory cytokines in finding out of pathogenetic mechanisms; use of local
produced drug Pacovirin within recuperation programs. Scientific novelty of the research: for the
first time there were obtained original results related to antigenic, phenotypic and genotypic
characteristics of influenza viruses, acute respiratory diseases at children within the period 2011-
2014. Comparative and complex approach towards pneumonia, risk factors of recurrent respiratory,
virologic, bacterial, immuno-pathogenetic, antibiotics resistance. First use of the local produced
drug Pacovirina within the programs of clinico-immunological recuperation after childhood
recurrent respiratory. Scientifical problem: Pathogenetic argumentation of risk factors, immuno-
metabolic disorders, acute and resistant viral infections in childhood pneumonia and recurrent
respiratory; scientific evidence of influenza viruses, IRVA at children within integration of the
latest techniques, application of strategies on the regional and global levels in the framework of
supervising, control of the response potential within interepidemic period in accordance with
requirements of WHO, ECDC and CDC. Theoretical significance. The research has shown
unstudied aspects in pathogenesis of community-acquired pneumonia, childhood recurrent
respiratory. The obtained results will contribute to improvement and optimization of the permanent
clinical-epidemiological supervision of acute influenza virus cases, IRVA, SARI. Applicative
value of the work. The obtained results can lead to improvement of management, treatment of
community-acquired pneumonia and recurrent respiratory at children in the risk group; adjustment
of the recuperation program; elaborating and realization of preventive and controlling measures
related to acute virus diseases. Application of the scientific results. The results provide the basis
for PC optimization and standardization of the associated risk factors; permanent control of the
resistance to antibiotics in cases of community-acquired and secondary pneumonia; they also
contribute into improving of clinical-epidemiological and virologic control system for influenza,
IRVA and SARI to realize in real time the control measures, check and response while integrating
into regional (EuroFlu/TESSy) and global (FluNet) supervising systems of WHO.

10
LISTA ABREVIERILOR
AAL Aminoacizi liberi
ADN Acid dezoxiribonucleic
Ag Antigen
ARI (Acute Respiratory Infections) Infecii Respiratorii Acute
ARN Acid ribonucleic
CDC (Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, SUA) Centrul de Control i
Prevenire a Maladiilor, Atlanta, SUA
CMA Componentele metabolismului azotic
CMV - Virusul citomegalic
CNSP Centrul Naional de Sntate Public
EBV Eptein Barr virus
ECDC (European Centre for Disease Prevention and Control) Centrul European de Control i
Prevenire a Maladiilor
EISN Sistemul European de Supraveghere a Gripei
FITC Izotiocianat de fluorescein
FNT Factori de necroz tumoral (TNF - tumor necrosis factor)
GIHSN (Global Influenza Hospital Surveillance Network) Reeaua Global de Supraveghere
Spitaliceasc a Gripei
GISN (Global Influenza Surveillance Network) Sistemul Global de Supraveghere a Gripei
GISRS (Global Influenza Surveillance and Response System) Sistemul Global de Supraveghere
i Rspuns a Gripei
HA Hemaglutinin
HAU Uniti de hemaglutinare
HSV herpes simplex virus
IACRS Infecii acute ale cilor respiratorii superioare
IFN Interferon
IL1, IL1b, IL2, IL4, IL6 - Interleukine
ILI Infecii acute gripale (Influenza-like illness)
IMSP Instituie Medico-Sanitar Public
IRVA Infecii respiratorii virale acute
NA Neuraminidaz
NAI Inhibitor al neuraminidazei
11
NEP Nuclear export protein
NO Oxid de azot
NP Nucleoprotein
ORF Open reading frame
PC Pneumonia comunitar
PB1, PB2 Proteaze bazice
PBS Soluie-tampon fosfat salin
PCR Reacie de polimerizare n lan (Polymerase Chain Reaction)
RHA Reacie de hemaglutinare
RIHA Reacie de inhibare a hemaglutinrii
rRT-PCR (Real Time Revers Transcription Polimerase Chain Reaction) reacia de polimerizare
n lan n timp real
SARI (Severe acute respiratory infections) Infecii respiratorii acute severe
SUA Statele Unite ale Americii
OMS (WHO) Organizaia Mondial a Sntii (World Health Organization)
UE-UniuneaEuropean

12
 INTRODUCERE

Actualitatea temei i nivelul de studiere a acesteia. Pneumonia comunitar la copii este

una din cele mai frecvente afeciuni severe respiratorii la copii cu o rspndidere diferit dup
vrst i sex [1]. Aceast afeciune este cea mai rspndit cauz de deces n lume [2, 3]. Din
raportul Organizaiei Mondiale a Sntii cu privire la indicele mortalitii infantile, prezentat n
2014, rezult c au decedat 6,5 milioane copii cu vrsta de pn la 5 ani. Aceast cifr semnific, c
n fiecare zi decedeaz 17 000 de copii. Pe plan global n fiecare an se nregistreaz 155 mln. de
cazuri de pneumonie. La copii cu vrsta pn la 5 ani, anual se atest 4-5 mln/an decese din cauza
infeciei comunitare, nregistrate n rile n curs de dezvoltare. Pe motive de pneumonie se nscriu
2 mln de decese la copii ce constituie 20% din mortalitatea la copii la aceast vrst. n rile
dezvoltate incidena pneumoniei comunitare la copiii pn la 5 ani constituie 35-45 cazuri la 1000
copii, la cei cu vrsta 5-10 ani de 15-20 cazuri la 1000 copii. Jumtate din copiii sub 5 ani cu
pneumonie comunitar sunt spitalizai i 2/3 dintre care sunt de sex masculin [1]. Potrivit datelor
ONU, n perioada anilor 1990-2013, indicele mortalitii copiilor cu vrst de pn la 5 ani a sczut
cu 49%. n unele ri, indicele mortalitii a sczut considerabil, ns obiectivele globale de
micorare a lui cu 2/3 pn n 2015 nu au fost realizate.
n anul 2013 au murit 2,8 mln. de nou-nscui n prima lun de via, ceia ce constituie 44%
din numrul deceselor copiilor cu vrsta pn n 5 ani. Aproximativ 2/3 din aceste cazuri au avut loc
n doar 10 ri ale lumii. Dei numrul deceselor nou-nscuilor a diminuat, indecele mortalitii
scade mai lent dect indecele general al mortalitii copiilor cu vrsta de pn la 5 ani.
OMS, UNICEF, ONU i ali parteneri au iniiat, n premier un plan global de prevenire a
mortalitii nou-nscuilor i mort-nscuilor pn n anul 2035. Planul de aciuni Protejatea
fiecrui nou-nscut adreseaz o chemare tuturor statelor de a lua msuri n asigurarea eficienei
asistenei medico-sanitare, n special n timpul naterii i n perioada perinatal, a copiilor mici,
pentru mbuntirea calitii supravegherii copiilor la toate etapele.
rile cu un indice nalt al mortalitii copiilor (cel puin 40 cazuri de deces n rndul
copiilor de pn la 5 ani la 1000 copii nscui vii) au realizat sarcina global de reducere a
mortalitii printre copii cu 67 % (Malaezia 72%, Banglade 71%, Libia 71%, Tanzania 69%,
Etiopia 69%, Nigeria 68%, Timor-Leti 68%, Eritreia 67%). n rile din America Latin, Asia de
Est, arhipelagul Antilele Mari, Africa de Nord, mortalitatea printre copiii de pn la 5 ani a sczut
cu mai bine de 2/3 fa de anul 1990. Cu o treime acest indice s-a diminuat n India (21%) i
Nigeria (13%). Cu toate c indicele mortalitii copiilor cu vrst de pn la 5 ani n Africa (la sud
13
de Sahara) a sczut fa de anul 1990 cu 48%, el rmne cu cel mai nalt indice din lume 92 cazuri
de deces la 1000 de copii nscui vii, ceia ce reprezint un nivel de 15 ori mai nalt dect media
rilor cu indice nali. Cel mai probabil, copii nscui n Angola, unde e cel mai nalt nivel de
mortalitate din lume al copiilor cu vrst pn la 5 ani (167 decese la 1000 de copii nscui vii), nu
vor supraveui dup vrsta de 5 ani. Acest indice l depete de 84 ori pe cel nregistrat n
Luxenburg ara cu cel mai mic nivel al mortalitii. Riscul mortalitii copiilor crete n zonele
rurale [3]. Creterea indicelui mortalitii copiilor cu vrsta de pn la 5 ani este influenat i de
complicaiile naterilor premature (17%), pneumoniilor (15%), de complicaiile n timpul naterii
(11%) i altele (14%). Insuficienele alimentare contribuie la o jumtate (50%) din cazurile de deces
la copii pn la 5 ani [3]. Privitor la cauzele eseniale ale mortalitii neonatale legate de nateri
premature (35%) i problemelor ce in de natere (24%) necesit msuri globale medico-sanitare
strns legate de sntatea femeii.
Pneumonia este o cauz semnificativ a mortalitii n copilrie n ntreaga lume, n special
n rile n curs de dezvoltare. Ea determin aproximativ 4 milioane de decese n rndul copiilor.
Mai mult de 98% din decesele copiilor cauzate de pneumonie au loc n 68 de ri unde procesul de
reducere a mortalitii sub 5 ani este cel mai critic, deoarece pneumonia predomin n sistemele de
sntate din rile srace, cu sistem socio-economic precar, factori de mediu nefavorabili,
subalimentaia, stil de via i adaptare nesatisfctoare.
Conform statisticilor oficiale ale Ministerului Sntii n Republica Moldova, incidena a
afeciunilor aparatului respirator la copii ca i n structura incidenei generale a patologiilor, ocup
primul loc (41,6%). Pe perioada 2005-2009 n ar, incidena afeciunilor aparatului respirator este
mai mare n populaia urban datorit migraiei n populaie, aglomerrii, polurii habituale i ale
mediului ambiant, diminuarea numrului de populaie n zonele rurale, descreterea natalitii
rurale, rspndirii infeciei i, ca urmare, se menine incidena prin afeciunile respiratorii la nivel
urban mai nalt dect la cel rural. O alt cauz care, considerm c determin morbiditatea nalt
prin afeciunile aparatului respirator sunt factorii de risc postnatali. Bolile aparatului respirator la
copii n ultimii ani au o inciden de 4,5 ori mai mare dect la aduli. Prevalena prin bolile
aparatului respirator n structura morbiditii globale ocup locul II (15,9%), la aduli este pe locul
III (10,1%), iar n printre copii se situaz pe locul I (34,9%). nbolnvirile cu pneumonie
comunitar la copii cu avansarea n vrsta descresc. La vrsta de 2-4 ani frecvena pneumoniilor
constituie 2-7%, pe cnd la copii adolesceni (15-18 ani) nu depete 0,8-1,3% [1]. Pe plan
global n fiecare an se nregistreaz 155 mln. de cazuri de pneumonie. La copii cu vrsta pn la 5
ani, anual se atest 4-5 mln/an decese din cauza infeciei comunitare, nregistrate n rile n curs de
14
dezvoldare. Pe motive de pneumonie decedeaz 2 mln de copii care constituie 20% din mortalitatea
la copii la aceast vrst. n rile nnalt dezvoltate incidena pneumoniei comunitare la copiii pn
la 5 ani constituie 35-45 cazuri la 1000 copii, la cei cu vrsta 5-10 ani e 15-20 cazuri la1000 copii.
Jumtate din copii sub 5 ani cu pneumonie comunitar sunt spitalizai i 2/3 dintre ei sunt de sex
masculin [1].
Este alarmant situaia global de mbtrnire a populaiei, prin schimbrile demografice ce
in de creterea ponderii persoanelor cu vrst mai mare dect cea apt de munc. n Republica
Moldova au loc procese similare: n 1990 cei cu vrst mai mare dect cea apt de munc erau
17,5%, pe cnd 20,0% n anul 2008. Conform datelor statistice , de asemenea descrete ponderea
populaiei cu vrst sub 18 ani de la 27,6% n anul 1990 pn la 25,7 n 2008. n aceste condiii
reducerea mortalitii infantile, protejarea vieii i sntii copiilor este o condiie necesar a
dezvoltrii demografice n ara noastr i un factor important al securitii naionale. n aceste
circumstane, cu att mai mult, morbiditatea i mortalitatea infantil se prezint ca o noiune
demografic foarte important, ce poate fi calificat ca o categorie social. Ali ndicatori n
evoluie reprezint rezerva creterii i meninerii unei naiuni , fiind rata natalitii n descrete
(17,7 n 1990, de 10,9 n 2008, deci cu 6,7 mai puin fa de anul de referin). Sporul
natural s-a diminuat de la 8,0 n 1990 la (-0,9)/1000 n a. 2008. Sporul natural a devenit negativ din
a.1999, fiind cel mai jos indice n anii 2003 i 2005, la moment stabilizdu-se la nivel zero
(indicatorii managementului n sntate). Totodat n paralel crete global sperana de via. n
condiiile nrutirii sntii reproductive a femeilor i sntii copiilor devine foarte actual
supravieuirea fiecrui copil sau diminuarea deceselor perinatale i infantile. Conform relatrilor
OMS, decesele infantile de comun cu longevitatea medie a vieii sunt indicatori integrai ai calitii
vieii n orice ar.
Pe perioada 2005-2009 n ar incidena afeciunilor aparatului respirator este mai mare n
populaia urban datorit rspindirii infeciei i, ca urmare, se menine incidena prin afeciunile
respiratorii la nivel urban mai nalt dect la cel rural. Bolile aparatului respirator la copii n ultimii
ani au o inciden de 4,5 ori mai mare dect la aduli. Prevalena prin bolile aparatului respirator n
structura morbiditii globale ocup locul II (15,9%), la aduli este pe locul III (10,1%), iar n
printre copii e situat pe locul I (34,9%).
Mortalitatea copiilor n vrst de pn la 5 ani n Republica Moldova are o tendin n
descretere. Scderea mortalitii printre copii se poate datora realizrii unor intervenii eficiente n
sntatea public n vederea mbuntirii factorilor de mediu ce acioneaz asupra copiilor,
campaniilor de informare pentru scderea riscurilor de decese. Mortalitatea infantil constituie pn
15
la 80,0% din numrul total de decese din ar. Mortalitatea copiilor n mediu rural este de 1,4% mai
mare dect n mediul urban, ce se explic prin nivelul sczut de educaie i cunotine a prinilor
din mediul rural despre sntatea copilului, accesul redus la serviciul medical de calitate. n
structura mortalitii copiilor pn la 1 an, patologia respiratorie ocup locul II, iar la copii pn la
5 ani este pe locul III. La copiii decedai la domiciliu bolile aparatului respirator alctuiesc 28,4 %
n Republica Moldova, dar la vrsta de la 1-5 ani 12%, predomin ponderea copiilor decedai n
mediul rural [4].
Pneumoniile comunitare rmn o problem major de sntate public, fiind a 5-a cauz de
deces la nivel global, unde costurile directe cu ngrijirea se ridic la 8,4 10 miliarde de dolari
anual. Astfel, pneumonia reprezint cea mai frecvent cauz de deces dintre bolile respiratorii,
depind chiar i bronhopneumopatia cronic obstructiv, precum i dintre bolile infecioase [5].
n contextul celor menionate OMS recomand realizarea supravegherii gripei, IRVA i
infeciilor respiratorii acute severe (SARI) dup urmtoarele standarde: rspndirea geografic,
intensitatea i tendina procesului epidemic, pragul epidemic, tulpinile virusurilor gripale
dominante/codominante, rezistena la antivirale, influena asupra sistemului de sntate ntru
pronosticarea situaiei epidemiologice i realizarea msurilor de prevenie n dependen de situaia
creat.
Scopul lucrrii: evaluarea impactului patogenic al infeciilor respiratorii i al dereglrilor
imuno-metabolice, aprecierea particularitilor clinico-paraclinice n pneumonia comunitar i
recurenele respiratorii la copii cu scop de optimizare a diagnosticului i managementului
terapeutic.
n baza scopului propus au fost stipulate urmtoarele obiective ale studiului:
1. Evaluarea aspectului epidemiologic i factorilor de risc n dezvoltarea i evoluia pneumoniei
comunitare la copii.
2. Studierea polimorfismului etiologic n pneumonia comunitar i a importanei patogenice a
virusurilor respiratorii.
3. Aprecierea proprietilor genotipice, fenotipice i sensibilitii la inhibitorii neuraminidazei,
hemaglutininei a virusurilor gripale circulante la copii din Republica Moldova.
4. Cercetarea sistemului de aminoacizi liberi serici verig patogenic n determinarea evoluiei
diferitor afeciuni, factor triger n pneumonia comunitar i asocierea cu recurenele respiratorii.
5. Evaluarea clinico-imunologic a pneumoniei comunitare i recurenelor respiratorii i n
asociere cu infecia viral persistent herpetic la copii.

16
6. Elaborarea algoritmului de conduit i optimizarea managementului terapeutic prin intermediul
antibioticorezistenei agenilor bacterieni, impactul asupra programelor de tratament etiotrop, a
programelor de recuperare n pneumonia comunitar la copii.
Noutatea i originalitatea tiinific. A fost realizat un studiu complex epidemiologic la prima
etap fiind un studiu integral longitudinal retrospectiv pe o perioad de 20 de ani i n a doua etap
studiu prospectiv caz-control clinico-paraclinic cu scopul aprecierii particularitilor clinico-
paraclinice, evalurii impactului patogenic a infeciilor respiratorii, al dereglrilor imunologice,
metabolice la copii cu patologie pulmonar pentru optimizarea diagnosticului i conduitei
terapeutice ct i recuperarea clinico-imunologic. S-au utilizat metode standardizate internaional
precum i cele de interes tiinific pentru elucidarea aspectelor patogenice ameliorarea
diagnosticului tacticii curative i de recuperare n pneumonia comunitar la copii. Rezultatele
obinute n studiu, reflect caracteristica epidemiologic, particularitile evolutive clinico-
paraclinice, varietatea etiologic viral bacterian cu susceptibilitatea antibacterian; manifestarea
schimbrilor aminoacizilor liberi serici, a dereglrilor imunologice, specificul genotipic i fenotipc
al agenilor virali n infecia acut. Analiza factorilor de risc ale schimbrilor imunometabolice au
permis ntocmirea programelor de recuperare n pneumonia comunitar la copii. Originalitatea
tiinific const n abordarea multilateral pluridisciplinar a leziunii pulmonare la copii; evaluarea
comparativ clinico-paraclinic a pneumoniie cuomunitare i n asociere cu recurenele respiratorii;
caracteristica clinico-imunologic a pneumoniei comunitare cu prezena infeciei herpetice
persistente cu scop de apreciere a caracteristicilor parametrilor clinico-imunometabolici n
argumentarea algoritmului de diagnostic i terapeutic. Studiul realizat a constatat dovezi noi despre
impactul patogenetic imuno metabolic i viral n pneumonia comunitar i n asociere cu
recurenele respiratorii la copii. Abordarea comparativ i complex n pneumonia comunitar i
recurenele respiratorii la copii a factorilor de risc, etiologici, patogenici, clinico imunologici
(concentraia de interleukine n ser (IL1, IL1b, IL2, IL4, IL6, FNT, interferon alfa i beta), de T-
limfocite, B-limfocite (subpopulaiile de CD19, CD3, CD4, CD8, CD16, CD killeri naturali, CD
HLA DR B-limfocite, T-active); indicele imunoreglator CD4/CD8, parametrii CIC, C3, C4);
concentraia imunoglobulinelor IgA, IgM, IgG, IgE), rezistenei/sensibilitii antibacteriene a
permis crearea algoritmului de diagnostic i management n pneumonia comunitar.
n premier n Republica Moldova a fost implementat sistemul de supraveghere epidemiolgic
sentinel la grip, infecia respiratorie acut, infecia respiratorie acut sever la copii cu aprecierea
genotipului i fenotipului la copii cu patologie respiratorie n special pulmonar. De asemenea n
premier s-a utilizat preparatul autohton pacovirina n programele de recuperare clinico-
17
imunologic la copii cu pneumonie comunitar, recurene respiratorii i infecie herpetic
persistent. S-au adus dovezi originale i coerente referitor la aspectele patogenice ale leziunilor
pulmonare, rolul modificrilor imuno-metabolice n susinerea i apariia recurenelor respiratorii;
argumentarea necesitii programelor de recuperare n cazul asocierii recurenelor respiratorii cu
infecie herpetic persistent. Explorarea clinico-paraclinic la copii cu leziuni pulmonare a permis
promovarea viziunii de formare a tulburrilor cronice n asocierea recurenelor respiratorii i
elaborarea tacticilor de diagnostic precoce i tratament etiotrop i profilactic al patologiilor
pulmonare n diminuarea morbiditii i mortalitii la copii prin aceste patologii.
Rezultate principial noi pentru tiin i practic constau n argumentarea supravegherii
sentinel a agenilor etiologici bacterieni i virali; elucidarea particularitilor patogenice a
dezechilibrului imuno-metabolic n pneumonia comunitar i recurenele respiratorii la copii;
utilizarea algoritmului de diagnostic precoce a copilului cu risc pediatric n pneumonia comunitar
i recurenele respiratorii; utilizarea datelor susceptibilitii antibioticorezistenei agenilor
bacterieni n urma studiului efectuat n tratamentul etiotrop al pneumoniei; programe de recuperare
clinico-imunologic la copilul cu risc pediatric crescut cu preparatul autohton Pacovirina;
evidenierea i evaluarea particularitilor genotipice i fenotipice ale virusurilor gripale circulante
la copii n ar au servit ca suport metodic i ca argumente n perfecionarea continu a sistemului
de supraveghere epidemiologic, clinic i virusologic la grip, IRVA, SARI implimentat n ar,
racordat la exigenele OMS, ECDC i CDC.
Semnificaia teoretic i practic. Rezultatele cercetrii prezint argumentarea teoretic
privitor la fundamentarea particularitilor etiologice (bacteriene i virale), patogenice, clinico-
imunologice i de tratament utiliznd datele locale de antibioticorezisten n pneumonia
comunitar la copii. n acest context sunt analizai factorii predictivi imuno metabolico - virali
pentru evoluia clinico imunologic i programele de recuperare. Datele obinute au contribuit la
perfecionarea, optimizarea sistemului de supraveghere santinel, clinico-epidemiologic a
infeciilor bacteriene i virale respiratorii acute la copii. S-a evideniat particularitile genotipice i
fenotipice ale virusurilor gripale circulante la copiii din Republica Moldova, ceia ce a permis de a
identifica i a evalua locul tulpinilor gripale n arborele filogenetic global, circumstane extrem de
semnificative i importante pentru argumentarea formulei vaccinului gripal, a evalua n timp real
particularitile tulpinilor de virusuri gripale circulante, potenialul virulenei, sensibilitatea la
antivirale, pronosticul situaiei epidemiologice, volumul msurilor specifice i nespecifice de
profilaxie.

18
 Valoarea aplicativ a lucrrii const n efectuarea bilanului al factorilor de risc n dezvoltarea
patologiei pulmonare i recurenelor respiratorii, care au un rol important n manifestarea clinico-
imunologic a patologiei pulmonare, recurenelor respiratorii i-n asociere cu infecia herpetic
persistent. S-a propus un alogortim a factorilor de risc n evaluarea tulburrilor respiratorii
pulmonare i la copilul cu risc pediatric crescut facilitnd diagnosticul precoce al recurenelor
respiratorii i a riscului pediatric n maladiile respiratorii pulmonare. S-au identificat semnele
clinice timpurii n cu examinarea paraclinic n vederea diagnosticii dezechilibrului imun n
pneumonia comunitar i recurenele respiratorii n asociere cu infecia herpetic persistent. Au
fost determinai biomarkerii clinico-imunologici n formarea copilului cu risc pediatric crescut n
special n recurenele respiratorii i-n asocierea cu infecia viral persistent herpetic. n cazul
copiilor cu comorbiditi i recurene respiratorii n pneumonia comunitar a fost examinat
modificrile nivelului seric al aminoacizilor liberi, care permit a mbunti diagnosticul clinic. In
procesul examinrii factorului etiologic i susceptibilitii bacteriene s-a determinat antibiotico-
rezistena i sensibilitatea agenilor bacterieni frecvent prezeni n pneumonia comunitar (S.
pneumoniae, H. influenzae, Streptococcus pyogenis). n cazul etiologiei virale a patologiei
pulmonare a fost implementat sistemul de supraveghere sentinel la grip, infecia respiratorie acut
i infecia respiratorie acut sever la nivel naional cu respectarea stnadardelor internaionale
(OMS, CDC, ECDC), care i-a demonstrat eficacitatea i rolul su profilactic n patologia
respiratorie la copii.
Aportul personal al autorului n elaborarea lucrrii. Desfurrii studiului a constat n
elaborarea conceptului de selectare a metodelor de cercetare, colectarea materialului clinic,
elaborarea chestionarelor pentru fiecare pacient, procesarea materialului acumulat, participarea
nemijlocit la evaluarea diagnosticului clinic, analizelor de laborator, a procedeelor de investigaii
paraclinice de diagnostic i tratament, analiza curent, statistic a tuturor materialelor acumulate,
structurarea i redactarea tezei au fost nemijlocit realizate de ctre autor.
Rezultate tiinifice principale naintate spre susinere.
Rezultate tiinifice principale naintate spre susinere.
1. Datele epidemiologice permit sesizarea importanei i semnificaiei maladiilor respiratorii, n
special a pneumoniei comunitare, n realizarea obiectivelor de diminuare a morbiditii i
mortalitii copiilor.
2. Cunoaterea factorilor de risc al maladiilor pulmonare este condiionat de 3 categorii de
factori antenatali, intranatali i postnatali, care adesea sunt cunoscui parial, se suprapun i de

19
comun cu comorbiditile condiioneaz dificultatea diagnosticului copilului cu risc pediatric
crescut n recurenele respiratorii.
3. Monitorizarea i evaluarea factorului etiologic bacterian (S. pneumoniae, H. influenzae,
Streptococcus pyogenis) i viral (gripa, infecia respiratorie acut i infecia respiratorie acut
sever) cu incidena n patologia pulmonar are semnificaie cardinal prin cunoaterea
susceptibilitii antimicrobiene, ct i sensibilitii la preparatele antivirale ce asigur succesul unui
tratament efectiv.
4. Importana supravegherii sentinel a agenilor cauzali bacterieni i virali, permit a preveni
dezvoltarea rezistenei antibacteriene i a celei antivirale ce dau siguran tratamentului etiotrop.
5. Interaciunea dintre factorii de risc a particularitilor de dezvoltare i maturizare ale
sistemului imun, a efectelor patofiziologice ale factorilor cauzali acui i celor persisteni
favorizeaz formarea dezechilibrului imun n sistemul de aprare, fiind motivul cheie n demararea
recurenelor respiratorii la copii cu pneumonie comunitar, ceea ce duce la formara unui cerc vicios.
6. Importana impactului diagnostic al markerilor imuno-metabolici, a modificrii indicilor
Ficher, C i P n cunoaterea aspectelor patogenice i diagnosticarea precoce al disfunciilor
metabolice, prevenirea cronicizsii proceselor inflamtorii cu evoluie latent n patologia
pulmonar.
7. Tabloul clinico-imunologic al leziunii pulmonare se manifest n dependen de factorii de
risc, comorbiditi, dereglrilor fiziopatologice ale sistemului respirator i de etiologie lan
patogenic care necesit studiere.
8. Leziunile pulmonare evolueaz diferit la copiii sntoi i cei cu risc pediatric crescut la care
complexitatea cazului clinic evolueaz n timp. Este incomplet studiat dinamica i continuitatea
evoluiei clinico-imunologice n asociere cu infecia herpetic persistent (CMV, HSV 1 i 2, EBV).
9. Managementul terapeutic al pneumoniei comunitare cu dezechilibru imun necesit o nou
abordare, includerea n programul curativ al preparatelor imunomodulatoare n paralel cu abordarea
tradiional.
10. n cazul copilului cu pneumonie comunitar n asociere cu infecia viral persistent cu
scop de determinare a gradului de dezechilibru imun e necesar de cercetat mai profund sistemul
imun (T-, B- limfocite i subpopulaiilor lor: CD CD3, CD4, CD8, CD20) pentru a interveni cu
programe de recuperare n a obine ameliorarea seminificativ a diagnosticului i mbuntirea
pronosticului de cronicizare a proceselor inflamatorii latente prezente.
Implementarea rezultatelor tiinifice. Rezultatele obinute din studiul tiinific servesc la
aplicarea metodelor de supraveghere santinel a agenilor etiologici bacterieni i virali: Ordinul MS
20
nr1190. din 2013 Cu privire la sistemul de supraveghere epidemiologic santinel a pneumoniilor
comunitare cu monitorizarea circulaiei i anibioticorezistenei agenilor cauzali la copiii de vrst
pn la 5 ani i Ordinul MS nr. 824 din 31.10.2011 Cu privire la perfectarea sistemului de
supraveghere la grip i infeciile acute ale cilor respiratorii n Republica Moldova; a metodelor
complexe de diagnostic i tratament s-au desfurat n clinica de pediatrie IMS Spitalul Clinic
Municipal de copii nr. 1, Clinica de pulmunologie IMSP Institutul Mamei i Copilului, IMPS AMT
nr.3 Botanica, Centrul Naional de Sntate Public i n procesul didactic al departametnului
pediatrie al IP USMF Nicolae Testemianu; la optimizarea i standardizarea conduitei medicale n
pneumonia comunitar i n asociere cu factorii de risc; la perfecionarea sistemului de
supraveghere clinico-epidemiologic i virusologic la grip, IRVA, SARI prin implimenterea de
noi metode standardizate de diagnostic la grip, infecia respiratorie acut la copii, recunoaterea de
ctre organismele internaionale nominalizate prin aprobarea unui ir de acte normative:; Ordinul
MS nr.969 din 10.09.2013 Cu privire la organizarea seminarelor de instruire pentru fortificarea
capacitilor de supraveghere i rspuns la riscurile pentru sntatea public de origine biologic;
Dispoziia MS RM nr.720d din 10.12.2015 Cu privire la supravegherea epidemiologic santinel a
pneumoniilor secundare bacteriene n cazurile de infecii respiratorii acute severe (SARI); Ordinul
MS nr.65 din 29.01.2010 Cu privire la planul de aciuni al Ministerului Snrii pentru realizarea
Planului-cadru intersecorial gradual pentru combaterea efectelor pandemiei cu virusul gripal
A(H1N1) n Republica Moldova; Ordinul MS nr.1088 din 30.10.2012 Privind vaccinarea contra
gripei sezoniere ctre sezonul gripal 2012-2013; Dispoziia MS nr.19-d din 25.01.2011 Cu
privire la situaia epidemiologic prin grip n Republica Moldova; Dispotiiile Ministerului
Sntii nr.356-d din 28.09.2012 Cu privire la prezentarea informaiei SARI de ctre CSP
teritoriale, nr.325-d din 27.09.2013 i sptmnale privind morbiditatea prin grip, IACRS i 498-
d din 20.09.2014 Cu privire la prezentarea informaiei sptmnale privind morbiditatea prin
grip, IACRS i SARI de ctre CSP teritoriale, inclusiv monitorizarea virusologic n cadrul
sistemului de supraveghere santinel.; Dispoziia MS nr.244-d din 17.05.2014 Cu privire la
supravegherea prezentrii informaiei sptmnale privind morbiditatea prin grip, IARS i SARI
de ctre CSP teritoriale cu scop de mbuntire a supravegherii epidemiologice, monitorizrii
sistematice a circulaiei infeciilor gripale, IRVA, SARI pentru realizarea n timp real a msurilor de
prevenire i control n contextul integrrii n reelele de supraveghere regionale (EuroFlu/TESSy) i
globale ( FluNet) ale Organizaiei Mondiale a Sntii. Au fost nregistrate 9 acte de implementare
a rezultatelor obinute.

21
 Rezultatele Aprobarea rezultatelor tiinifice: Aprobarea temei tezei a avut loc n cadrul
edinei Consiliului tiinific al IP USMF Nicolae Testemianu proces verbal nr. 1 din
17.02.2011. Materialele monografiei Pneumonia comunitar i recurenele respiratorii la copii au
fost aprobate spre publicare de Consiliului tiinific al IP USMF Nicolae Testemianu proces
verbal nr. 6 din 02.07.2015. Rezultatele cercetrilor tiinifice au fost discutate i aprobate la
edina Departamentului Pediatrie Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae
Testemianu (Proces verbal nr.8 din 22.03.2016); la edina Seminarului tiinific Extern - coala
Doctoral a IOSUD UMF Grigore T. Popa Iai, Romnia, (Proces verbal nr.1 din 05.04.2016);
la edina Seminarului tiinific de Profil, specialitatea 322.01 Pediatrie i Neonatologie din cadrul
IMSP Institutul Mamei i Copilului (Proces verbal nr. 5 din 08.07.2016).
Rezultatele obinute i direciile tiinifice studiate la realizare studiului au fost prezentate i
discutate n cadrul forurilor tiinifice naionale i internaionale: Consftuit de revist Planificare
a implementrii Programului Naional Conduita Integrat a Maladiilor la Copii (CIMC) organizat
de Reprezentana OMS, UNICEF Republica Moldova, Chiinu, 2007; Expoziia Internaional
Specializat MoldExpo, Ediia a XVII-a Chiinu, 2011; Congresul Internaional anual al
Institutului de Cercetri Acad. I. Haulic, ediia II, 4-6 noiembrie, Iai, Romnia, 2011; Zilele
Universitii de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae Testemianu. 20 de ani de la proclamarea
Independenei Republicii Moldova, Chiinu, 2011; Conferina tiinifico-practic Naional cu
participare internaional Actualiti n pneumologia pediatric, Chiinu, 2011; Expoziia
Internaional Specializat MoldExpo, Ediia a XVII-a Chiinu, 2011; XI
, o, Mo,
,2012; Conferin tiinific anual a colaboratorilor i studenilor USMF Nicolae
Testemianu, dedicat manifestrii a 85-a de la naterea profesorului universitar, academicianului
AM, Nicolae Testemianu, Chiinu, 2012; Conferina tiinifico-practic Naional cu participare
internaional Maladiile bronhoobstructive la copii consacrat profesorului universitar Victor
Gheeul, Chiinu, 2012; The XIX th. Session of the Balcan Medical days and the second
Congress of Emergency Medicine of the Republic of Moldova. Actualities Controversies in
Emergency Medicine Chisinau, 2013; Conferina Naional de Pediatrie Urgene n pediatrie.
Boli Cronice la Copil, Bucureti, Romnia, 2013; Seminare de instruire pentru fortificarea
capacitilor de supraveghere i rspuns la riscurile pentru sntatea public de origine biologic.
CNSP, OMS, Chiinu, 2013; XII- , 2013, Mo,; Viena,
Austria; The European Academy Pediatrics, 2013, Educational Congress and Master Course, Lyon,
France;; XIII- , Moscova, 2014; Influenza, ARI and SARI
22
epidemiological surveillance system in the Republic of Moldova in 2013-2014 season, control and
response measures. Joint Annual European Influenza Surveillance Meeting, 2014, Conferina
Naional de Pediatrie Urgene n Pediatrie. Boli cronice n Pediatrie, 2014, Bucureti, Romnia;
Atelier de lucru OMS, CNSP, 2014, Chiinu; Conferina anual. Zilele Pediatriei Ieene N. N.
Trifan, Ediia a XXVIII-a, Iai, 2015, Romnia.
Publicaii la tema tezei : Rezultatele studiului de cercetare sunt reflectate n 61 lucrri
tiinifice: 2 monografii (1 monografie monoautor i 1 monografie ca coautor); 17 articole dintre
care - 7 articole ca monoautor i 2 articole SCOPUS; 7 articole n reviste n Registrul Naional al
revistelor de profil cu categorie B i C; 5 articole n culegeri tiinifice internaionale, 1 articol n
culegri de lucrri ale conferinelor internaionale, 2 articole n culegeri de lucrri ale conferinelor
naionale; materiale i teze la forurile tiinifice 21 dintre care 14 internaionale i 5 internaionale
din ar; 5 studii tiinifice cu ediii documentate; 4 ghiduri; 4 brevete de invenie i 11 publicaii i
materiale la Saloanele Internaionale de Invenie i Inovaie Cluj-Napoca, Romnia; Iai,
Romnia; Karlovak, Kruaia i Chiinu, Republica Moldova.
Volumul i structura tezei: teza este scris n limba romn, tehnoredactat la calculator,
compartimentat tradiional i include: foaia de titlu, foaia privind dreptul de autor, rezumate n
limbile romn, englez i rus, lista abrevierilor, cuprins, ntroducere, 5 capitole, concluzii i
recomandri practice, referine bibliografice, anexe, declaraia privind asumarea rspunderii, CV-
autorului. Teza este expus pe 200 pagini de text de baz (total 247 pagini), dactilografiat la
calculator n editorul Word i este ilustrat cu 34 tabele, 91 figuri, 19 anexe. Teza este fundamentat
pe 247 referine bibliografice.
Sumarul compartimentelor tezei
n Introducere sunt argumentate actualitatea, importana i semnificaia studiului de cercetare n
pneumonia comunitar care reflect situaia actual n domeniu, de asemenea sunt stipulate scopul
i obiectivele studiului. Aspectul tiinific al studiului efectuat sunt confirmate prin expunerea
inovaiei tinifice, descrierea rezultatelor obinute, importana lui pentru diminuarea morbiditii i
mortalitii infantile i mbuntirea sntii publice.
Capitolul 1 argumenteaz o sintez a bazei teoretice privind pneumonia comunitar, inclusiv
datelor epidemiologice, factorilor de risc, rezultatelor imuno-metabolice, particularitile clinico-
evolutive, de asemenea caracteristicilor antigenice, fenotipice i genotipice ale virusurilor gripale,
infeciei respiratorii acute. Evaluarea particularitilor etiologice ale infeciei respiratorii acute, rolul
patogenic predictiv, inclusiv particularitile antigenice, fenotipice i genotipice ale virusurilor

23
respiratorii circulante n regiune. n concluzii sunt avizate acele premize care au stat la baza iniierii
acestui studiu de cercetare n rndul copiilor cu pneumonie comunitar .
Capitolul 2 ilustreaz designul studiului, descrierea studiului longitudinal, reflectarea detaliat a
metodologiei. n studiu au fost inclui 2333 pacieni: 810 cazuri cu pneumonie comunitar,
examinnd aminoacizii liberi, statutul clinico imunologic (limfocitele citotoxice prin
imunofenotipare, concentraiile interleukinelor - IL1, IL1b, IL2, IL4, IL6, FNT, interferonului-alfa
i interferonului-beta), antibiotico-rezistena (S. pneumoniae, H.influenzae, St.pyogenes i
M.catarrhalis) i programe de recuperare cu utilizarea preparatului autohton Pacovirina. Rezultatele
examinrilor virusologice la pacienii examinai la grip (ILI), afeciuni respiratorii virale acute
(IRVA), infecii respiratorii severe, pneumonii (SARI) n baza sistemului de supraveghere santinel
pe perioada anilor 2011-2014: total 3377 probe, 1614 probe la copii dintre care 602 tulpini
pozitive i 91 cazuri de pneumonie viral cu caracteristica genotipic i fenotipic a tulpinilor de
virusuri gripale izolate cu prezena ARN la nivelul genei HA i tulpini evaluate genetic pentru gena
NA.
Capitilul 3 include datele evalurii i caracteristicile strii demografice, a sntii femeii i
copilului, care ne prezint tabloul general al problemelor de sntate cu care se confrunt societatea
n care crete copilul, el fiind parte al acestui sistem. Un loc aparte l are studierea prevalenei i
incidenei patologiei respiratorii la copii i nivelul afectrii prin pneumonii a copilului de diferite
vrste. Studierea cauzelor i structurii mortalitii infantile la copii dup vrst pun n eviden
problemele ce ateapt soluii. Toate la un loc formeaz palitra factorilor de risc n pneumonie i
recurenelor respiratorii la copii.
Capitolul 4 rezultatele evalurii particularitilor virusurilor gripale, respiratorii acute,
respiratorii acute severe n perioada interepidemic n ar a permis compararea rezultatelor obinute
cu cele publicate care confirm procesul evolutiv al virusurulor n timp prin variaii antigenice
minore. Rezultatele studiului au dovedit eficacitatea i au permis valorificarea sistemului de
supraveghere clinico-epidemiologic i virusologic la grip, infecii respiratori acute i afeciuni
respiratorii severe de tip santinel racordate la exigenele OMS, ECDE i CDC prin implementarea
i utilizarea algoritmului de investigaii ce in de evaluarea particularitilor antigenice, genotipice i
fenotipice ale virusurilor studiate ceia ce contribuie la studierea tulpinilor de virusuri studiate n
cadrul Reelei Globale de Supraveghere i Rspuns la Grip (GISRS ) din cadrul Reelei Globale
de Supraveghere la Grip al OMS (WHO GISN ). Datele obinute sunt utilizate n cadrul reelei
WHO GISN, deci contribuind la aprecierea formulei coctailului vaccinal antiviral pentru fiecare
sezon; depistarea ct mai precoce a noilor substituii de aminoacizi care ar putea influena
24
patogenitatea i tropismul; evidenierea factorilor de apariie a rezistenei la remediile antivirale
aflate n uz; pentru evaluarea remediilor antivirale noi orientate spre ajustarea profilaxiei n
pneumonia comunitar i tratamentul strilor virale acute.
Dinamica schimbrilor nivelului aminoacizilor liberi n serul sangvin la copiii cu pneumonie
comunitar, evaluarea comparativ a schimbrilor metabolismului proteic la copii cu pneumonii i
recurene respiratorii pun n eviden compartimentele vulnerabile n metabolizarea aminoacizilor
liberi din serul sangvin; explic prezena i evoluia patologiei anumitor sisteme; n special datele
obinute explic geneza dezechilibrului imun prezent n recurenele respiratorii la copii; datele
obinute argumenteaz necesitatea utilizrii programelor de recuperare n recurenele respiratorii;
necesitatea argumentat a utilizrii imunomodulatoarelor i abordarea unei noi conduite clinice a
acestor categorii de copii.
Capitolul 5 caracteristica clinico-imunologic a copiilor n pneumonia comunitar i n asociere
cu recurenele respiratorii este un studiu comparativ evident n argumentarea diferenei dintre copii
cu pneumonie comunitar i cei n asociere cu recurene respiratorii att clinic, ct i imunologic;
argumentnd evoluia i severitatea pneumoniei comunitare i recurenelor respiratorii la copii;
sunt de remarcat factorii de risc antenatali i postnatali, care favorizeaz formarea acestui grup de
pacieni ; schimbrile imunologice confirm i explic dificultatea problemei; schimbrile n
statutul citokinilor proinflamatorii i inflamatorii confirm necesitatea imlicrii programelor de
recuperare; datele studiului efectului curativ al preparatului autohton Pacovirina subliniaz
raionamentul includerii acestuia n programele de recuperare a copiilor cu pneumonii i n asociere
cu recurenele respiratorii; o alt problem stringent n tratamentul impiric al pneumoniilor este
antibioticorezistena celor mai frecveni ageni patogeni bacterieni care schimb conduita clinic a
pneumoniei comunitare la copii.
Concluziile generale i recomandrile nsumeaz concluziile teoretice i recomandrile practice,
care rezult din constatrile i argumentele fundamentate din punct de vedere tiinific menionate
n cercetare.

25
2. PNEUMONIA COMUNITAR I CARACTERISTICILE EI N RECURENELE
RESPIRATORII LA COPII
1.1 Pneumonia comunitar una din problemele dificile n afeciunile respiratorii
Pneumonia comunitar reprezint o problem de sntate public att prin frecvena nalt, ct
i prin evoluia sever a maladiei. Pneumonia ucide mai muli copii cu vrsta sub 5 ani dect orice
alt boal [3]. Pneumonia este cauza de deces a mai mult de 2 mln. de copii anual ceea ce constituie
aproximativ 20% din totalul deceselor la copii [6]. Pneumonia este o cauz semnificativ a
mortalitii infantile din lume. n rile n curs de dezvoltare se nregistreaz 4-5 mln de decese n
rndul copiilor prin pneumonie [7]. Conform statisticelor, pneumonia este principala cauz a
mortalitii infantile n lume i anual decesele printre copii depesc cele declanate de infecia
HIV/SIDA, tuberculoza i malaria mpreun [2, 3].
Global se nregistreaz mai mult de 155 mln. cazuri de pneumonii la copii, dintre care 1,5 mln.
manifest complicaii de diferit severitate. Pneumonia are un impact consistent asupra economiei
unui stat, deoarece managementul i tratamentul ei este foarte costisitor. Conform studiilor
efectuate n Marea Britanie de ctre Oficiul Naional de Statistic (2007), anual se cheltuie 13-20
mln. de lire sterline () pentru copii cu pneumonie comunitar spitalizai [8].
n Republica Moldova prevalena prin pneumonie constituie 140-150 la 1000 copii n ultimii 7
ani se observ o dedublare a morbiditii prin pneumonie. n anul 2011 s-au nregistrat 6171 cazuri
de pneumonie comunitar, comparativ cu 3003 cazuri n anul 2004, incidena printre copii fiind mai
nalt dect printre maturi de 4,5 ori [4].

26
 Pneumonia comunitar este cu cea mai crescut inciden la copilul de vrst mic. Cu
naintarea vrstei copilului descrete numrul infeciilor respiratorii, crete numrul de
comorbiditi evoluia maladia este determinat de particularitile de vrst ale rspunsului imun i
prezena infeciei persistente viral-bacteriene. Infecia citomegaloviral (CMV) este una din cele
mai rspndite infecii persistente, care adesea nu se manifest clinic. La momentul actual se
observ o cretere global a morbiditii prin citomegalovirus, ceea ce poate fi datorit, att
performanelor i metodelor de diagnostic, ct i incidenei sporite n rndul populaiei mature care
i este sursa de infectare pentru copii. Infecia oportunist ocup un loc semnificativ n structura
mortalitii perinatale, este cauza decesului sau a agravrii maladiilor de baz la 37,5% de nou-
nscui decedai [9].
Infecia cu citomegalovirus are caracter polimorf cu includerea n procesul infecios a mai
multor sisteme i organe. Afectarea sistemului nervos central ocup cota cea mai mare 96%, dintre
care la din cazuri se determin anomalii de dezvoltare a SNC. n celelalte cazuri manifestrile
clinice au un caracter nespecific evolund sub masca hipoxiei perinatale [10]. Afectarea sistemului
cardiovascular se atest la 80% din copii afectai de infecia oportunist; n 50% se determin
afectarea tractului digestiv, caracterizndu-se prin dismicrobism intestinal i afectarea ficatului. La
40%, nou-nscui se observ icterul neonatal prelungit, la sugari i copii de vrst fraged se
constat hepatomegalie. La examenul ultrasonografic se determin schimbri difuze n parenchimul
ficatului i deformarea vezicii biliare, la 19% se confirm afectarea sistemului renourinar, n
special, anomalii de dezvoltare (14%) ale infeciilor cilor urinare, nefropatii etc. Patologia
sistemului respirator cuprinde 49%, clinic se manifest prin sindromul de distres respirator i
pneumonie cu evoluie trenant i sever. [11, 12]. Conform estimrilor Organizaiei Mondiale de
Sntate, mortalitatea cauzat de infecia herpetic se situeaz pe locul II (15,8%) n grupul de
infecii virale, dup grip (35,8%). Mortalitatea prin CMV la copii este evaluat la 30%, iar n 80-
100% supravieuitori vor dezvolta sechele: surditate progresiv, retard mental, microcefalie [9]. n
10-15% de copii pe parcursul I an de via manifest risc major de invalidizarea prin: handicap prin
retard psihomotor, surditate, leziuni oculare, leziuni hepatice.
Infecia citomegaloviral are proprietate de a persista n organism sub form latent cu tropism
ctre esuturile limfatice i epiteliul glandelor salivare. Atunci cnd apare o scdere a rezistenei
organismului (imunosupresie tranzitorie sau dobndit, comorbiditi anemie, malnutriie,
rahitism) infecia latent poate s se reactiveze devenind clinic manifest (pneumonie, hepatit,
encefalit, etc.) uneori avnd consecine severe pn la deces.

27
 n ultimii zece ani incidena CMV a crescut semnificativ n rndul copiilor. Aceast maladie
este foarte agresiv prin afectarea poliorganic, consecine severe (scderea calitii vieii copilului,
invalidizare i deces), ceea ce determin necesarul studierii mai ample a acestei afeciuni la copilul
cu pneumonie comunitar [10].
Infeciile persistenre viral-bacteriene n asociere cu agenii cauzali n mono infecii i/sau mixte
n faza acut a pneumoniei comunitare la copii influeniaz evoluia, manifestarea pneumoniei.
Circumstanele date sugereaz studierea profund a metabolismului, imunitii pentru
fundamentarea tiinific a msurilor curativ-profilactice n pneumonia comunitar i n asocierea
cu recurenele respiratorii i altor factori de risc. Acesta poate fi o nou direcie n fundamentarea
patogenic n abordarea copilului cu pneumonie comunitar i recurenele respiratorii n special la
copilul cu risc pediatric.
Pneumonia comunitar este un proces inflamator infecios al parenchimului pulmonar cu
afectarea structurilor alveolare i/sau a interstiiului, n condiii de habitat zilnic (extraspitalicesc).
Pneumonia este comunitar, dac copilul nu a fost spitalizat pe parcursul ultimelor 14 zile nainte de
apriia semnelor de boal [7]. Incidena pneumoniei comunitare la copii cu vrsta de pn la 5 ani
este de 35-40/1000, pe cnd la copiii mai mari de 5 ani 15-20/1000. din copii cu vrsta pn la
5 ani sunt spitalizai. [13]. Deoarece pneumonia ucide mai muli copii n vrsta de pn la 5 ani
dect orice alt maladie, aceasta este n atenia carcettorilor.

1.2. Epidemiologia infeciei respiratorii

Pneumonia este o cauz semnificativ a mortalitii n copilrie din ntreaga lume, n special,
n rile n curs de dezvoltare. Ea determin aproximativ 4 milioane de decese n rndul copiilor.
Pneumonia este cauza primar n letalitatea copiilor n lume anual decedeaz peste 2 mln. copii cu
vrsta de pn la 5 ani. Mai mult de 98% din decesele copiilor cauzate de pneumonie au loc n 68
de ri unde procesul de reducere a mortalitii sub cinci ani este cel mai critic, deoarece pneumonia
predomin n sistemele de sntate din rile srace, cu sistem socio-economic precar, factori de
mediu defavorizani, subalimentaia i stilurile de via i adaptare nesatisfctoare [3].
n Republica Moldova, incidena afeciunilor aparatului respirator la copii ca i n structura
incidenei generale a patologiilor, ocup primul loc (41,6%). Prevalena prin pneumonie constituie
140-150 la 1000 copii n ara noastr [7].
Un studiu prospectiv din Norvegia, bazat pe 278 copii cu vrsta de pn la 16 ani, spitalizai
cu pneumonie (febr, semne clinice i radiografia toracelui, care atest infiltraii pe perioada de
supraveghere 2003-2005), a relevat c incidena pneumoniei comunitare la aceti copii a fost de
28
14,7 cazuri la 10 000 copii, iar incidena pneumoniei n contingentul de vrst 0-5 ani de 32,8 i,
respectiv, la cei cu vrsta de 0-12 ani de 42,1 la 10 000 copii [14].
ntr-un studiu efectuat n Germania [15], n perioada anilor 19962000, pe un eantion de
514 copii cu pneumonie sever (evaluare clinic, radiografie toracic n 96,1% din cazuri) i cu
comorbiditi (n 22,8% cazuri) prezena pneumoniei n incidena general a maladiilor a fost de 30
cazuri la 10 000 copii cu vrsta de 0-16 ani, la copiii cu vrsta de 0-5 ani de 65,8, iar la copiii de
pn la 1 an, incidena pneumoniei comunitare cu comorbiditi a constituit 111,3 cazuri [15].
Incidena pneumoniei comunitare n diferite zone geografice este diferit. Ea difer i n funcie de
categoriile de vrst. Cert este un lucru: incidena pneumoniei comunitare rmne la cote nalte la
copiii de pn la 3-5 ani n toate studiile cunoscute. n rile care au introdus vaccinarea cu
vaccinul antipneumococic (VAP) rata pneumoniei comunitare este n descretere semnificativ.
De exemplu, n SUA [16], Marea Britanie, rata admis a pneumoniei a sczut dup vaccinare cu
19% (2006-2008), constituind 10,79 cazuri la 10 000 de locuitori. Dup introducerea vaccinului
conjugat antipneumococic (PCV 7) n programul naional de imunizare a copiilor [17], incidena
pneumoniei comunitare e de 14,5 cazuri la 10 000 de copii cu vrsta de pn la 16 ani [18]. Copiii
de pn la 5 ani i cei nscui la termenul de gestaie de 24 i 28 sptmni au o inciden mai mare
de PC sever. Incidena pneumoniei comunitare este mai nalt la biei (la toate vrstele) [18].
Gradul de mbolnvire a populaiei ntr-o comunitate este influenat de aciunile cumulate
ale mai multor factori obiectivi i subiectivi dezvoltarea social-economic, care conduce la un
anumit standard de via pentru individ, materialul genetic motenit, factorii de mediu, modul de
via (de multe ori nesntos), alimentaia greit, acordarea insuficient a serviciilor medicale, dar
i oferta lor srac care duc la creterea indicilor morbiditii i, drept urmare, a indicilor
mortalitii.
n Republica Moldova, incidena afeciunilor aparatului respirator la copii, ca i structura
incidenei generale, apare pe primul loc (41,6%, pn n anul 1999), dup care se plaseaz diferit, n
funcie de an, dar nu cedeaz primele locuri n structura de baz ale decesului infantil, cednd doar
afeciunilor perinatale i malformaiilor. n plan global, incidena pneumoniei comunitare, bazat pe
modificrile radiografiei toracice (definite ca neuniforme, lobare sau parahilare), modificrile
pulmonare neuniforme, a fost mai nalt la copiii cu vrsta <5 ani (18,7 la 10 000), comparativ cu
modificrile lobare (5,6 la 10 000) i parahilare (7,2 la 10 000). La cei cu vrsta de 5-15 ani,
ratele modificrilor neuniforme, lobare i parahilare au fost de 2,7, 0,9 i 0,5 la 10 000 de copii.
Pneumoniei lobare i revin doar 17,6% din totalul cazurilor de pneumonie. Toate datele oferite de

29
OMS, UNICEF, ONU i de alte instituii internaionale de profil coreleaz, n principiu, cu
obiectivele Republicii Moldova [4].
La momentul actual se observ o cretere global a morbiditii prin infeciile virale acute i
persistente, ceea ce poate fi datorat att performanelor metodelor de diagnostic, ct i incidenei
sporite n rndul populaiei. Rata populaiei seropozitive la infeciile virale persistente n diferite
ri este n concordan cu vrsta, statutul social i muli ali factori ce constituie de la 20-95%.
Astfel, n Israel seroprevalena infeciei cu CMV constituie 80,5% 85% , n Iran 90% - 100%
[19], n Turcia 94,9% [9, 19, 20]. Studiile epidemiologice, efectuate n SUA, au determinat, c
CMV difer n funcie de ras/etnie, constituind la persoanele albe 51,2%; la persoanele de
culoare 75,8%; i la americani-mexicani 81,7% [16, 19, 20]. Elaborarea metodelor de screening
a determinat prin metoda imunoflorescent a anticorpilor ctre imunoglobilnele CMV la 33% din
copii n vrst pn la 2 ani n rile cu nivel socio-economic nalt dezvoltat. Dar n rile n curs de
dezvoltare s-au depistat anticorpi CMV la 69% copii. Infecia oportunist ocup un loc semnificativ
n structura mortalitii perinatale, este cauza decesului sau agravarea maladiei de baz la 37,5% de
nou-nscui decedai [21]. Infecia citomegaloviral suprim rspunsul imun al copilului i permite
generalizarea infeciei cu afectarea mai multor sisteme i organe. Afectarea sistemului respirator, n
special, afectarea alveolar este strns corelat de reacia imunopatologic, ce i determin
manifestrile ei. Deoarece, la copil sistemul imun este imatur i reacia de rspuns este diminuat,
replicarea virusului n alveole are loc n termen foarte scurt, cu diseminarea infeciei i afectarea
sever a alveolelor [22]. Apariia pneumoniilor comunitare la copii este determinat de factorii de
risc i favorizani.
Este alarmant procesul de mbtrnire a populaiei, datorat schimbrilor demografice ce in de
creterea ponderii persoanelor n vrst fa de cea a persoanelor apte de munc. n Republica
Moldova au loc procese similare: n 1990, numrul persoanelor cu vrst mai mare dect cea apt
de munc constituia 17,5%, iar n anul 2008 20,0%. Conform datelor statistice, ponderea
populaiei cu vrsta sub 18 ani descrete de la 27,6% n anul 1990 pn la 25,7 n 2008. n aceste
condiii, reducerea mortalitii infantile, protejarea vieii i sntii copiilor sunt condiii necesare
dezvoltrii demografice n ara noastr i un factor important al securitii naionale. n aceste
circumstane, cu att mai mult, mortalitatea infantil se prezint ca o noiune demografic foarte
important, care argumenteaz necesitatea determinrii nivelului calitii vieii i calitii
serviciului de sntate n meninerea sntii copiilor, ce poate fi calificat ca o categorie social.
Ali ndicatori n evoluie reprezint rezerva creterii i meninerii unei naiuni, rata natalitii fiind
n descretere (17,7 n 1990, 10,9 n 2008, deci, cu 6,7 mai puin fa de anul de refe-
30
rin). Sporul natural a sczut de la 8,0 n 1990 la 0,9/1000 n 2008. Sporul natural a nceput s
scad n 1999, atingnd cel mai mic indice n anii 2003 i 2005. n prezent s-a stabilizat la nivelul
zero (indicatorii managementului n sntate), totodat, crete i sperana de via [2, 3, 4].
Conform relatrilor OMS [3,6], decesele infantile n comun cu longevitatea medie a vieii sunt
indicatori integrai ai calitii vieii n orice ar. n condiiile nrutirii sntii reproductive a
femeilor i sntii copiilor devine foarte actual supravieuirea fiecrui copil sau diminuarea
mortalitii perinatale i infantile.

1.2.1. Epidemiologia infeciilor virale

Afeciunile virale acute sunt una din principalele cauze ale dezvoltrii i evoluiei
pneumoniei la copii. Infeciile respiratorii virale acute (gripa i infeciile respiratorii acute non-
gripale) sunt cele mai rspndite maladii infecioase pe Glob, genernd importante pierderi
economice i o rat de mortalitate de circa 1,5 milioane de decese n fiecare an. Dovad, ct de
periculoas este gripa sunt prejudiciile anuale aduse omenirii prin: rata nalt de mbolnviri, numr
mare de spitalizri, exces de mortalitate n grupe specifice de vrst i de risc, ct i pierderi
economice substaniale, resimite att n mod individual, ct i la nivel statal, global.
Virusurile gripale, infeciile respiratorii acute reprezint o problem permanent de sntate
public pentru toate rile, iar eforturile de a preveni mbolnvirile i rspndirea acestora sunt
constante, dar i considerabile. Variaia antigenic i circulaia virusurilor gripale ntre specii sunt
cauza izbucnirilor epidemice care au loc anual, mbolnvirile fiind favorizate de rspunsul imun
neadecvat, chiar n acele segmente de populaie care au fost anterior expuse infeciei gripale [27-
31].
De obicei, grip apare n perioada rece a anului: n Emisfera de Nord n lunile noiembrie
martie, n Emisfera de Sud lunile mai august. n regiunile tropicale gripa nu se manifest
sezonier, ci se nregistreaz pe tot parcursul anului, fiind dependent, totui, de schimbrile climei
[28-31].
n Republica Moldova, gripa i IRVA se nregistreaz n fiecare an, numrul cazurilor de
mbolnviri variind de la an la an i reprezint 2/3 din numrul total de maladii infecioase
nregistrate pe parcursul anului, fapt ce impune fortificarea sistemului de supraveghere
epidemiologic a gripei, IRVA, SARI prin crearea strategiilor de prevenire i control permanent,
inclusiv, prin sistemele speciale de monitorizare. [28, 32, 33].
Monitorizarea circulaiei virusurilor gripale umane face parte din sistemul complex de
supraveghere a gripei. Anual, OMS monitorizeaz circulaia i profilul antigenic al virusurilor
31
gripale n vederea descifrrii la timp a variantelor cu potenial epidemic i pandemic, precum i a
sensibilitii lor la produsele medicamentoase cu aciune antiviral, n special, a celor de ultim
generaie (oseltamivir, zanamivir) i profilul imunitii antigripale a populaiei cu scopul preparrii
vaccinului antigripal potrivit sezonului curent [28, 32, 33].
Cele mai multe dintre pneumonii sunt cauzate de un numr redus de patogeni respiratori,
printre care se includ Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus,
Moraxella catarrhalis, bacterii gram-negative aerobe, virusurile gripale, adenovirusurile, virusul
sinciial respirator .a. Frecvena acestor patogeni difer n funcie de vrst, de factorii de risc i de
severitatea pneumoniei. Etiologia este diferit, de asemenea, de la o regiune la alta i de la o ar la
alta, de aici e i necesitatea unor studii pe dimensiuni locale cu cercetarea antibioticorezistenei
[34].
Infeciile virale se produc de regul iarna i pregtesc patul pneumoniilor bacteriene cu S.
pneumoniae, S. aureus i H. influenzae ca rezultat al distrugerii barierei muco-ciliare. Complicaiile
bacteriene apar, n special, la copii cu vrste mici, la cei cu infecii virale persistente i viral
bacteriene, cu afeciuni cronice, comorbiditi. La persoanele spitalizate cu SARI au fost detectate
att virusuri, ct i bacterii, ceea ce sugereaz c virusurile i bacteriile sunt cauzele majore de
dezvoltare a infeciilor respiratorii severe [35, 36].
Conform unor studii n 90,4% cazuri de SARI au fost izolate bacterii, dintre care n 55,3%
cazuri au fost implicate n proces mai mult de o specie bacterian. n 75,2% din cazuri de SARI au
fost izolate tulpini de S. pneumoniae. Coinfeciile virus/virus se nregistreaz n 32,3% cazuri, iar
coinfeciile virus/bacterie n 83,9% cazuri [37-39].

Impactul economic. Costul gripei

n ultimii ani se observ o cretere a cheltuielilor legate de sntate. Aceast cretere poate
fi explicat prin mbtrnirea populaiei, creterea incidenei anumitor boli, apariia de noi
tehnologii, cerin mai mare a pacienilor fa de calitatea serviciilor medicale.
Gripa i afeciunile respiratorii genereaz anual importante pierderi economice. Costul asociat
gripei la copii se refer, n special, la costul ngrijirilor medicale i pierderea capacitii de munc a
ngrijitorului pe perioada mbolnvirii i ngrijirii copilului bolnav. Cea mai mare parte a costurilor
de ngrijire medical le constituie costurile de spitalizare ca rezultat al pneumoniilor, complicaiilor
severe i celor postgripale: pneumonii i al pneumoniilor sau a altor infecii bacteriene secundare
sau exacerbarea bolilor i infeciilor cronice, comorbiditilor. Pentru tratarea gripei i a
complicaiilor ei, comorbiditilor n fiecare an, n lume se cheltuie aproximativ 14,6 mlrd $.
32
Fiecare persoan, la rndul su, din cauza infeciei gripale poate cheltui de la 30 pn la 100 $, doar
pentru acoperirea tratamentului infeciei gripale i, nu a complicaiilor postgripale, care ridic costul
gripei la sute de dolari. Pe cnd costul vaccinului gripal sezonier ajunge la 10-12 $, astfel,
prevenirea gripei cost mult mai puin dect tratarea ei [27,40, 41, 42].
Gripa are repercusiuni importante i la nivel social: costurile pe care aceasta le implic se
refer la absenteismul de la locul de munc a ngrijitorului copilului bolnav. Apariia imprevizibil
la anumite perioade de timp a unor pandemii devastatoare cu pierderi dezastruoase medicale i
economice, iar anual al epidemiilor care provoac morbiditate sezonier nalt prin infecii
respiratorii de tip gripal, impune crearea strategiilor de prevenire i control permanent att la nivel
naional, ct i regional, internaional prin sisteme speciale de supraveghere i monitorizare a gripei.
Programul global de supraveghere epidemiologic a gripei reprezint un model operaional
de colaborare tiinific internaional pentru Centrele Naionale i Laboratoarele internaionale de
Referin cu elaborarea unei metodologii speciale de organizare: tulpinile virusurilor gripale izolate
sunt disponibile i pentru alte laboratoare, productori de vaccinuri, de curnd ce se identific
particulariti noi a virusurilor gripale att la nivel antigenic, ct i la nivel genetic. Anual, OMS
monitorizeaz circulaia, profilul antigenic al virusurilor gripale, precum i profilul imunitii
antigripale al populaiei n general i a copiilor n special, n vederea descoperii la timp a variantelor
cu potenial pandemic i epidemic i cu scopul preparrii vaccinului antigripal potrivit sezonului
curent. Republica Moldova este parte a acestui program global, regional (FluNet, EuroTessy).

1.2.2. Unele aspecte epidemiologice ale morbiditii cauzate de pneumonii la copii

Din raportul Organizaiei Mondiale a Sntii cu privire la indicele mortalitii infantile,
prezentat n anul 2014, rezult c au decedat 6,5 milioane de copii cu vrsta de pn la 5 ani.
Aceast cifr semnific: n fiecare zi mor 17 000 de copii. OMS, UNICEF, ONU i ali parteneri au
iniiat, n premier, un plan global de prevenire a mortalitii pn n anul 2035. Societatea
obteasc este capabil s pun capt mortalitii materne, nou-nscuilor i copiilor pe ntreaga
perioad a unei generaii [3].
rile cu un indice nalt al mortalitii copiilor (cel puin 40 cazuri de deces n rndul
copiilor de pn la 5 ani la 1000 copii nscui vii) au realizat sarcina global de reducere a
mortalitii printre copii cu 67% (Malaezia 72%, Bangladesh 71%, Libia 71%, Tanzania
69%, Etiopia 69%, Nigeria 68%, Timor 68%, Eritreia 67%). n rile din America Latin,
Asia de Est, arhipelagul Antilele Mari, Africa de Nord, mortalitatea printre copiii de pn la 5 ani a
sczut cu mai bine de 2/3 fa de anul 1990. Cu 1/3 acest indice a sczut n India (21%) i Nigeria
33
(13%). Cu toate c indicele mortalitii copiilor cu vrst de pn la 5 ani n Africa (la sud de
Sahara) a sczut fa de anul 1990 cu 48%, el rmne cel mai nalt din lume 92 cazuri de deces la
1000 de copii nscui vii, ceea ce reprezint un nivel de 15 ori mai nalt dect media rilor cu indici
nali. Cel mai probabil, copiii nscui n Angola, unde este cel mai nalt nivel de mortalitate din
lume a copiilor cu vrsta de pn la 5 ani (167 decese la 1000 de copii nscui vii), nu vor supra-
vieui dup vrsta de 5 ani. Acest indice l depete de 84 ori pe cel nregistrat n Luxemburg ar
cu cel mai mic nivel al mortalitii. Aceast problem are rezolvare i n rile cu o baz material
relativ bun, un nivel de colarizare i condiii de trai adecvate. Riscul mortalitii copiilor crete n
zonele rurale (n familii srace sau necrturare) [3]. Creterea indicelui mortalitii copiilor cu
vrsta de pn la 5 ani este influenat i de complicaiile naterilor premature (17%), pneumoniilor
(15%), de complicaiile n timpul naterii (11%), diaree (9%) i malarie (7%). n 50% din cazurile
de deces la copiii de pn la 5 ani, cauza de baz este subalimentarea [3, 43, 44, 45, 46, 47].
Pneumonia este o cauz semnificativ a mortalitii infantile n ntreaga lume, n special, n
rile n curs de dezvoltare aproximativ 4 milioane de decese. Mai mult de 98% din decesele
copiilor cauzate de pneumonie au loc n 68 de ri, unde procesul de reducere a mortalitii sub 5
ani este cel mai critic, deoarece pneumonia predomin n sistemele de sntate din rile srace, cu
sistem socio-economic precar, factori de mediu nefavorabili, subalimentaie, stil de via i adaptare
nesatisfctoare [3].
n perioada anilor 2005-2009, incidena afeciunilor aparatului respirator a fost mai nalt la
populaia urban, datorit migraiei, aglomerrii, polurii habituale i a mediului ambiant.
Diminuarea numrului populaiei n zonele rurale, descreterea natalitii, rspndirea infeciei au
drept urmare meninerea incidenei prin afeciuni respiratorii la un nivel mai nalt n mediul urban.
O alt cauz care determin morbiditatea nalt prin afeciunile aparatului respirator sunt
nocivitile . n ultimii ani, bolile aparatului respirator la copii au o inciden de 4,5 ori mai nalt
dect la aduli. n structura morbiditii globale, bolile aparatului respirator ocup locul II (15,9%),
la aduli locul III (10,1%), iar la copii locul I (34,9%) [4, 48-54].
Incidena pneumoniei comunitare scade odat cu creterea copilului: la vrsta de 2-4 ani
constituie 2-7%, iar la adolesceni (15-18 ani) nu depete 0,8-1,3%. Printre cei suferinzi, copiilor
din primul an de via le revin 1-3% (BTS, 2011). Pe parcursul anului, mbolnvirile au un caracter
sezonier: minime n lunile de var i o cretere semnificativ n lunile octombriedecembrie, cu un
nivel maxim n lunile ianuarieaprilie [22]
Problema necesit investiii globale n sntate, n special, mbuntirea calitii asistenei
medicale la copii, n domeniul profilaxiei bolilor contagioase i somatice prin ajustarea
34
alimentaiei, ngrijirii, condiiilor de trai, vaccinrii conform vrstei i sezoniere. Cauzele eseniale
ale mortalitii neonatale, legate de naterile premature (35%) i problemele ce in de natere (24%),
necesit msuri medico-sanitare globale, strns legate de sntatea femeii.

1.2.3. Factorii de risc ai calitii sntii copiilor

Factori de risc definii: stri de malnutriie, greutatea mic la natere ( 2500 g),
alimentarea natural mai puin de 6 luni, ntrzierea imunizrii, aglomerrile. Factori de risc
posibili - boli concomitente (malnutriie, anemie, diaree acut, boli cardiovasculare, astm bronic
etc.). Factori predispozani: Infecia cu virusul citomegaloviral este una din cele mai rspndite
infecii intrauterine fiind cauza multiplelor malformaii congenitale, nateri premature este una din
cauzele mortaliti infantile. Acestea i au servit drept cauz pentru a se studia de mai muli
cercettori factorii de risc n declanarea maladiei. Ei, la rndul lor pot fi grupai n factori ante-
intra- i postnatali [23]. Factorii antenatali: Sarcina patologic se determin n 100%, pe cnd la
50% din femei se constat eminen de avort, 33% din ele au gestoze i tot aceeai cot ocup
anemia, diferite forme ale alergiei. O rat mai mic ocup patologia placentei, infecii acute
suportate pe parcursul sarcinii [23, 24]. Factorii intranatali: asfixia nou-nscutului (73%), circular
de cordon ombilical (12,3%), malnutriia i retardul de dezvoltare intrauterin (16,8%). Factorii
postnatali: afectarea SNC (98%), infecii respiratorii recurente - 63%, dermatit atopic - 44%,
anemie - 40%, hepatosplenomegalie - 42%, dismicrobism intestinal - 37% [21, 25, 26]
Adesea factorii de risc ai copilului n dificultate de sntate nu se pot determina concret. Cel
mai frecvent factorii de risc sunt grupai dup cum urmeaz:
1. Factori socio-economici: vrsta mamei peste 35 de ani; vrsta mamei sub 18 ani; statut socio-
economic sczut; multiparitate; sarcini nelegitime; statura mic a mamei sub 1,5 m; efort fizic
ndelungat; perioade de stres; concediu de maternitate nefolosit.
2. Factori materni: boli acute materne; acutizarea bolilor cronice; infecii materne acute i cronice.
3. Factori obstetricali: placenta praevia; malformaii uterine; disgravidii de ultim trimestru; ruptur
prematur de membrane; incompeten cervico-istmic.
4. Factori fetali: gemelaritate; maladii cromosomiale; detres fetal; infecii intrauterine (TORCH
toxoplasma, rubeola, citomegalovirus, Herpes Simplex).

Tabelul 1.1. Coeficientul de risc n dezvoltarea infeciei viral persistente n perioada neonatal
(Petrache Vrtej, 2002).
Semnele clinice Coeficientul

35
 da nu
Factorii anamnezei compromise n sarcin
Vrsta mamei mai mare de 28 ani 5,67 -4,92
Avorturi n anamnez 1,05 -1
Sarcin i natere patologic
Ruperea prematur a pungii amniotice 2,01 -1,89
Perioada alchidian ndelungat 0,97 2,98
Insuficiena fetoplacentar -0,81 0,86
Hiperandrogenia -2,49 2,73
Gestoza -4,45 5,06
Infecii genitourinare
Anexite -2,36 2,94
Colpite -3,75 4,31
Maladii infecioase n perioada sarcinii
Focare de infecii bacteriene 2,51 -2,2
Manifestrile clinice a infeciei herpetice 2,4 -2,24
Infecie CMV latent -2,19 2,34
Starea copilului la natere
Aplicarea manevrelor de reanimare a nou-nscutului -2,66 2,9
Prematuritate -5,38 6,46
Manifestrile clinice a afectrii organelor i sistemelor
Sindromul hemoragic 1,27 -1,16
Icter 1,92 -1,83
Anemia -1,54 1,62
Convulsii neonatale -2,5 2,83
Nefropatie -2,36 2,94
Sindromul vegetovisceral -3,33 3,65
Malformaii congenitale cardiace / anomalie minor de cord -2,87 3,39
Sindromul distres respirator -6,04 7,21
Datele paraclinice
Edem pulmonar interstiial -5,19 6,16
Semne de hipertensiune intracranian -4,05 4,53
Dischinezia cailor biliare -4,52 5,12
Hepatomegalie -4,59 5,28
Semne de imaturitate a SNC -5,5 6,64

Tabelul 1.4. Impactul materno-fetal al factorilor de risc de origine viral i bacterian (Petrache
Vrtej, 2002)

36
 Studiind evoluia sarcinii i a naterii, starea general a copilului n perioada nou- nscutului i
sugarului, examenul clinico-instrumental a fost elaborat de P. Vrtej [tab. 1.1], un algaritm n
prognosticarea probabil de apariiei a infeciei CMV la copii [19, 20, 23]. Pentru a prognoza
apariia maladiei este necesar de sumat coeficienii tuturor factorilor. Pragul diagnostic pentru a
putea presupune probabilitatea dezvoltrii infeciei este egal cu (-13 )cu probabiliatatea de 95%,
pragul c maladia nu va evolua este egal cu (+13) cu probabilitatea de 90% [23].

1.2.4. Copilul cu dezvoltare intrauterin ntrziat factor de risc n patologia

respiratorie
Retardul n dezvoltarea intrauterin prezint o problem major prin morbiditatea i
mortalitatea crescut asociat.
Organizaia Mondial a Sntii n planul global de micorare a morbiditii i mortalitii
infantile (2013-2035) prin pneumonia comunitar indic la motive eseniale privind prematuritatea
i malnutriia. Retardul n dezvoltarea intrauterin este o malnutriie congenital.
Ca i definiie n literatura de specialitate se consider retard n dezvoltarea intrauterin dac
greutatea la natere a nou-nscutului e sub percentila 10 a standardelor de cretere intrauterin.
Dup Gruenwald, se consider mic pentru vrsta gestaional nou-nscutul a crui greutate la
natere e mai mic cu dou devieri standard dect greutatea medie a termenului de referin pentru o
vrst de gestaie dat. Deci, aceste definiii reflect corelaia dintre greutatea la natere i vrsta de
gestaie.
37
 Retardul de cretere intrauterin nsoete sarcina n 3-10% i 20% din nou-nscui mori au
retard de cretere dup datele literaturii de specialitate. Mortalitatea perinatal la aceast categorie
de copii e de 4-6 ori mai mare.
Factorii de risc ce favorizeaz formarea acestui lot de copii in de:
1. Compartimentul matern,
2. Compartimentul placentar,
3. Compartimentul fetal.
Eecul de cretere intrauterin, menionat mai sus, probabil, este rezultatul implicrii n
procesul patologic al celor trei compartimente cu diferit grad de contribuie i implicare.
Factorii ce influeneaz creterea fetal. 1.Cauze materne: Hipertensiune preexistent sarcinii,
hipertensiune indus de sarcin, preeclampsie/eclampsie, boli cronice cardio-vasculare dobndite i
malformative congenitale, anemii, hemoglobinopatii, boli cronice pulmonare, diabet zaharat cu
vasculopatie sever, insuficiene respiratorii, cardiovasculare, malnutriia, drogurile,
medicamentele, vrsta matern, multiparitate, cauze placentare. Toate aceste patologii scad fluxul
utero-placentar diminund oxigenarea i nutriia ftului. 2. Cauze fetale n retardul de dezvoltare
intrauterin: Factorii genetici, anomaliile cromosomiale, malformaii congenitale, infecii
intrauterine sau congenitale: cel mai important e sindromul TORCH (toxoplasma, rubeola, infecia
cu citomegalovirus, herpes simplex). Rubeola cauzeaz tulburri de organogenez prin scderea
numrului de celule; infecia cu citomegalovirus cauzeaz citoliz cu necroze extinse i e
responsabil de cca 50% din cazurile de retard n dezvoltarea intrauterin. Alte infecii intrauterine
congenitale pot fi varicela, sifilisul.
Morbiditatea cu distrofie intrauterin e de cca 20 de ori mai mare, spun statisticile (OMS),
dect a nou-nscutului cu greutate normal pentru vrsta gestaional la termen. Cei mai importani
factori ce contribuie la morbiditatea i mortalitatea crescut a nou-nscuilor cu retard n
dezvoltarea intrauterin se desemneaz: hipoxia fetal cronic care poate genera decesul fetal;
perturbrile metabolice asociate asfixiei; anomaliile cromosomiale sau alte perturbri genetice sunt
prezente pn n 15% de cazuri n retardul de dezvoltare intrauterin; infeciile congenitale se fac
vinovate n pn 10% din cazuri de ntrziere a dezvoltrii fetale.
Complicaiile legate de ntrzierea n creterea intrauterin i problemele clinice
Cazurile de moarte intrauterin a ftului cu ntrziere de cretere este precedat de cele mai
multe ori de insuficiena placentar fiind i principalul motiv de ntrziere de dezvoltare. Hipoxia
cronic este o alt cauz semnificativ de deces oricare ar fi circumstanele ei de apariie. Infeciile
intrauterine i adesea malformaiile incompatibile cu viaa au un impact deosebit ce influeneaz
38
decesele. Asfixia perinatal poate complica evoluia postnatal. Copiii cu retard de dezvoltare
intrauterin prezint, de regul, un scor de apreciere a viabilitii sczut la toate vrstele de gestaie
care necesit asisten medical de urgen. Consecinele i sechelele perinatale ale asfixiei include
encefalopatia hipoxic-ischemic, sindromul de aspirare de meconiu, insuficiena cardiac, renal,
sindromul de persisten a circulaiei fetale. Sindromul de detres respiratorie ce apare n urma
deficienei surfactantului (boala membranelor hialine) nu se ntlnete mai frecvent dect n alte
situaii neonatale. Aici, detresa respiratorie e motivat de stresul cronic intrauterin la care sunt
supui i care stimuleaz producia de hormoni corticostiroidieni. Ultimii accelereaz maturarea
pulmonar diminund riscul membranelor hialine. Incidena detresei respiratorii crete prin alte
patologii dect deficitul de surfactant tulburri metabolice, aspiraia de meconiu, hipertensiune
pulmonar, encefalopatie hipoxic-ischemic etc. Hipotermia n retardul de dezvoltare are 2
mecanisme: 1) tulburri de termogenez, 2) pierderi excesive de cldur. Tulburrile de
termogenez sunt prezente dei cantitatea de grsime brun e normal. Eecul de producere a
cldurii apare din cauza stresului intrauterin care micoreaz rezervele de catecolamine. n acelai
timp, hipoxia i hipoglicemia sunt prezente constant la nou-nscutul cu retard n dezvoltare.
Pierderile excesive de cldur au loc pe motiv de suprafa corporal crescut n raport cu
greutatea. Totodat, esutul adipos subcutanat dezvoltat insuficient, astfel stratul de protecie
funcional este insuficient. Nou-nscuii cu retard n dezvoltare sunt mai maturi dect prematurii,
dar oricum centrul de termoreglare are carene de funcionalitate. Din problemele clinice posibile
ale copilului cu retard n dezvoltare pot fi: complicaiile metabolice (hipoglicemia, hiperglicemia),
perturbrile metabolismului lipidic, proteic i al aminoacizilor i policitemia sindromul de
hipervscozitate sangvin. Adaptarea imunologic i riscul infecios dein un loc aparte ca
perspectiv calitii vieii celui nscut cu retard n dezvoltare. Funciile sistemului imun la cei
nscui cu retard n dezvoltare sunt reduse fa de cei eutrofi care persist n copilrie odat cu
debutul distrofiei neonatale. Este demonstrat existena deficienei numrului i funciilor
limfocitelor. Contingentul dat de copii tind la un nivel mai sczut de imunoglobuline i un rspuns
imunologic atenuat n copilrie. n plus, ei au o mineralizare osoas mai redus, hipocalcemie
postasfixic, trombocitopenie, neutropenie, diminuarea sistemului de coagulare. Datorit hipotoniei
musculare, hernia inghinal este mai frecvent la cei cu retard n dezvoltare, precum i incidena
morii subite [95-97].

1.2.5. Factorii de risc n evoluia pneumoniei comunitare la copii

39
 Cea mai vulnerabil vrst a morbiditii i mortalitii infantile este primul an de via, nivelul
crora depinde de: influena factorilor medico-biologici, organizarea i gestionarea sistemului de
asisten medical, nivelul de informare a populaiei n cunoaterea celor mai elementare semne de
pericol pentru viaa copilului i mobilizarea comunitii n asigurarea serviciilor accesibile i
calitative la nivel local. Factorii biologici: vrsta copilului, sexul masculin, prematuritatea, prezena
infeciilor intrauterine, infeciile virale persistente, latente, starea sistemului imunitar, prezena
comorbiditilor (anemie, patologie ORL, SNC, sistemului urinar, parazitoze); Factori sociali:
familii incomplete, stare familial economic precar, condiii anormale de trai (umiditate,
mucegai), aglomerri n familii, focare bacteriene cronice n familie, dislocarea apartamentului,
zona rural, nclzirea cu sobe, fumatul n familie, deprinderi nocive n familie, prezena animalelor
domestice n locuine. Factorii medico-sanitari: accesibilitatea la asistena medical de calitate,
managementul corect al pneumoniei comunitare, vaccinarea conform vrstei dup calendar.
I Factorii de risc n mortalitatea prin pneumonie comunitar: vrsta de pn la 5 ani i
sexul masculin; fundalul premorbid nefavorabil; prematuritatea; statusul familial socio-economic
vulnerabil; adresarea tardiv dup asisten medical; internarea cu ntrziere n staionar.
II. Factorii de risc i favorizani n dezvoltarea pneumoniilor comunitare la copii: A.
Factorii ce influeneaz mecanismele de protejare a pulmonilor. B. Anomaliile mecanismelor locale de
aprare: C. Strile patologice care scad capacitatea de adaptare a ventilaiei pulmonare n: sistemul
respirator: prematuritatea; bronhodisplaziile; hipoplazia pulmonar; deformaiile toracelui;
anomaliile neuromusculare; sindroamele obstructive ale zonei ORL; sistemul cardiovascular:
cardiopatiile congenitale cu unt dreapta-stnga; insuficiena cardiac.
III.Factorii de risc definii: malnutriia; greutatea mic la natere ( 2500 g); durata scurt de
alimentare natural; reinerea imunizrii; aerul poluat din ncperi. Particularitile de manifestare,
severitatea, tratamentul i profilaxia pneumoniei comunitare la copii sunt ntr-o relaie strns cu
etiologia acesteia.

1.3 Pneumonia comunitar n contextul etiologiei

1.3.1. Rolul infeciilor virale respiratorii acute n dezvoltarea pneumoniei comunitare
Etiologia pneumoniilor comunitare este determinat de microflora colonizant n cile
respiratorii superioare. Tipul microorganismului ce provoac maladia este condiionat de calea de
infectare, vrsta copilului, maladiile concomitente, strile de dezechilibru al sistemului imunitar i
sindromul de aspiraie. Copiii care sunt plasai n colectiviti, n special cele de tip rezidenial, pot

40
avea un spectru specific de microbacterii ale sistemului respirator, cu o nalt rezisten la
preparatele antibacteriene.
n rile dezvoltate i n curs de dezvoltare, pneumonia comunitar are o etiologie pestri.
Toate studiile prospective, n care pneumonia a fost dobndit n comunitate i rezultatele clinice
sunt confirmate de explorri radiologice, corespund nivelurilor de dovezi 1b i II. n patogenia
pneumoniei comunitare, rolul-cheie i se atribuie infeciei virale (fig. 1.1, 1.2, 1.3)
infecia viral 29-62%;
infecia pneumococic 11-37%;
infecia cu Mycoplasma 1-3%;
infecia cu Chlamidia 0-9%;
infecii de alt etiologie 42-85% [7, 55]
Monoinfecia predomin n structura etiologic a pneumoniei comunitare, alctuind 53,8%
din ponderea total. E important de remarcat faptul c infeciile respiratorii incipiente sunt virale
(att monovirale, virale mixte, ct i viral-bacteriene) (Fig. 1.1).

Fig. 1.1. Etiologia infeciilor respiratorii acute n funcie de numrul i varietatea agenilor virali
(%). ( Zaharova I.N., 2012, Grossman R.F., 2011)

n peste 60% din cazurile de infecii respiratorii acute predomin agenii gripali, urmai de
virusul respirator-sinciial (10,2%), metapneumovirus i parvovirus (8,2%), adenovirus (6,1%), virusul
paragripal (4,1%), rinovirus (2%). Tabloul clinic incipient depinde de agentul viral ce l declaneaz.

41
Fig.1.2. Etiologia infeciilor respiratorii acute n funcie de varietatea agenilor virali (%).
[56, 57, 58]

Structura etiologic a infeciilor respiratorii acute:

1. Mixovirusurile:
virusurile gripale A, B, C;
virusurile paragripale;
virusurile respirator-sinciiale.
2. Adenovirusurile (serotipurile 1-4).
3. Coronavirusurile (MERS-CoV, Coreea, 2015).
4. Picoronavirusurile: Coxsackie, ECHO, rinovirusurile.
5. Reovirusurile.

42
Fig.1.3. Structura etiologic a infeciei respiratorii acute (%). [56, 57]

1. Virusurile herpetice: citomegalovirusul, virusul Herpes simplex tipurile 1 i 2, virusul Epstein-

Barr etc.
2. Infeciile mixte.
3. Infeciile de etiologie viral neidentificat.
n anul 2001 n Olanda a fost descoperit virusul de structur ARN metapneumovirusul
uman, care e prezent n afeciunile respiratorii acute n 2,2 - 33,3% din cazuri (la purttori
1,2%).[56, 57, 58]
n anul 2005, n Austria a fost identificat parvovirusul uman (Parvoviridae), care provoac
afeciuni respiratorii acute n 1,5-19% din cazuri i purttori sntoi 1%. [56, 57, 58]
Rezultatele unui studiu epidemiologic de cohort pe un eantion de 2681 de copii, efectuat
n anii 2005-2006 i 2006-2007, demonstreaz c, odat cu cunoaterea acestor virusuri, crete
ponderea lor de izolare n specimentele pacienilor (Fig. 1.1, 1.2, 1.3). E important faptul c n
structura afeciunilor respiratorii acute predomin agenii gripali i paragripali (1/3), urmai de
virusul RS (23,6%), adenovirus (13,4%), metapneumovirus (16,5%), parvovirus (8,7%). E cert c n
45% din cazuri, etiologia reprezint nfecii mixte (viral-viral, viral-bacterian); monoinfeciile
virale sunt cunoscute n structura etiologic n 65% din cazuri. n afeciunile acute ale cilor
respiratorii superioare i inferioare factorul etiologic prioritar sunt virusurile care provoac procesul
inflamator (62% din cazuri). Metapneumovirusul factor etiologic important n evoluia
afeciunilor respiratorii acute la copiii spitalizai (de la 0,2% pn la 15,3%), ndeosebi la copiii cu
vrsta de 3-7 ani (6,2%) i mult mai rar la copiii cu vrsta de peste 7 ani (1,2%).
Morbiditatea IRVA la copii, ca i n 2010, a prevalat la copiii cu vrsta de 0-2 ani, nivelul ei
fiind de 2,1 ori mai nalt n mediul urban (n 2010 de 2,5 ori mai nalt). n structura etiologic a
IRVA predomin virusul respirator sinciial (RSV), precedat de virusurile paragripale de tipurile 1,
2, 3 (n 2010 au predominat adenovirusurile, virusul respirator sinciial i virusurile paragripale de
tipurile 3 i 2). Datele au fost obinute prin respectarea cerinelor Ordinului MS nr. 824 din
31.10.2011 Cu privire la perfectarea sistemului de supraveghere la grip i infeciile acute ale
cilor respiratorii n Republica Moldova. Sistemul de supraveghere santinel este conectat la
Sistemul European de Supraveghere a Gripei (EuroFlu 9 OMS), n adresa cruia, sptmnal, sunt
transmise date privitor la grip, afeciunile compatibile cu gripa, infeciile acute ale cilor
respiratorii superioare (IACRS) i infeciile respiratorii severe (SARI) conform standardelor
internaionale (rspndirea geografic, impactul asupra serviciilor medicale, intensitatea i tendina
43
procesului epidemic). Aceast informaie sistematizat permite supravegherea i controlul asupra
infeciei respiratorii acute, care este predecesorul pneumoniei la copii.
Dup o perioad de boal de 3-4 zile, etiologia viral se asociaz cu agenii patogeni bacterieni,
n funcie de vrst, pneumococul avnd un rol prioritar, urmat de H. influenzae etc.
n unele studii prospective, relateaz prezena unui agent patogen a fost depistat n 65-86% din
cazuri [59-62], fiind semnificativ numrul cazurilor de pneumonie comunitar cu prezena infeciei
mixte. Studiile mai ample prezint combinaii de factori etiologici viral-bacterian mixt (23-
33%) [61-63], bacterian-bacterian (7-30%), viral-viral (10-14%) [61-63] argumentate de
medicina bazat pe dovezi. Cele relatate demonstreaz c prezena virusurilor n etiologia PC e de
33-47% din cazuri argument obiectiv pentru includerea obligatorie a preparatelor antivirale n
algoritmul de tratament al pneumoniei comunitare n fazele incipiente. Prezena bacteriilor este de
30-63% din cazuri, dup asocieria bacteriilor e binevenit administrea antibioticelor preparate de
elecie n tratamentul pneumoniilor comunitare
Pneumonia comunitar e anticipat sau se asociaz n primul rnd cu virusurile infeciei acute
virusul respirator sinciial (RSV). Virusul paragripal i cel gripal sunt detectate la copii n proporii
similare, att la cei din comunitate, ct i la cei din spitale [33]. Prin PCR, virusul gripal e detectat
n 7-22% din cazuri [60, 61, 64]. onform datelor unor studii efectuate n Marea Britanie, 16% din
copiii cu pneumonie prezint virusul gripal A [65].
n dezvoltarea pneumoniei comunitare sunt prezente virusurile: adenovirusul, rinovirusul,
Varicella zoster, citomegalovirusul, Herpes simplex i enterovirusul. n ultimii ani, au fost
identificate tot mai multe virusuri noi n asociere cu pneumonia comunitar: metapneumovirusul
uman n 8-11% din cazuri [64, 66, 67] i parvovirusul uman n 4,5% n Thailanda, 14,2% n
Spania [64] i 15,2% n Coreea [66]. Coronavirusul este identificat n 1,5% [66] i 6,5% din cazuri
[64, 68]. n general, virusurile sunt prezente n 30-67% din cazurile de pneumonie comunitar n
copilrie, adesea fiind identificate la cei cu vrsta de pn la 1 an (77%), iar la cei cu vrsta de peste
2 ani n 59% din cazuri [60, 64]. Mai muli ageni patogeni sunt responsabili de apariia
pneumoniei comunitare.
Prezena factorului etiologic variaz n funcie de vrst. Etiologia viral predomin la copiii cu
vrsta sub 2 ani (pn la 80%), fapt argumentat de medicina bazat pe dovezi, spre deosebire de
copiii cu vrsta de 10-16 ani, cu o inciden foarte joas a pneumoniei virale. Din totalul infeciilor,
virusul respirator sinciial e determinat cel mai frecvent n probele de laborator la copiii cu
pneumonie i cu vrsta de pn la 2 ani (40%). Adesea, H. influenzae este nsoit de adeno-, rino- i

44
parvovirus, metapneumovirus, virusurile gripal i paragripal. Agenii atipici sunt depistai n 3-23%
din cazuri [61, 56, 57, 58].

Tabelul 1.2. Etiologia infeciilor respiratorii virale acute (OMS, 2010; Valiulis Arunaisis, 2012,
. ., 2010)

Agentul patogen Marja de eviden (%)

Virusurile gripale de tip A 16,4
Virusul gripal de tip B 15,6
Virusurile paragripale tip 1, 2, 3 4,3
Adenovirusurile 16,4
Virusul respirator sinciial (RSV) 6,4
Virusul Herpes simplex 2,1
Micoplasma pneumoniae 2,1
Prezena a 2 i mai multe virusuri 33,0
Virusuri neidentificate 3,7

Unul din factorii predictivi ai etiologiei pneumoniei comunitare este vrsta copilului (tab.1.3),
n raport cu care, statistic, mai frecvent se ntlnesc anumii ageni patogeni. Pn la o lun
streptococul grupei B, bacterii gramnegative, bacterii enterice, citomegalovirusul, Chlamidia
trachomatis, Stafilococcus aureus. 1-24 luni virusurile respiratorii n infeciile acute, Strepto-
coccus pneumoniae, Staphylococcus aureus, bacterii enterice gram-negative, H. influenzae,
Mycoplasma pneumoniae. 2-5 ani virusurile respiratorii n infeciile acute, Streptococcus
pneumoniae, H. influenzae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamidophila pneumoniae, Streptococcus
pyogenes, Staphylococcus aureus. 6-18 ani Mycoplasma pneumoniae, Streptococcus pneumoniae,
Chlamidophila pneumoniae, virusurile respiratorii n infeciile acute, H. influenzae [69-72].
Circumstanele care condiioneaz tipul microorganismului n etiologia pneumoniei
comunitare la copii: calea de infectare; vrsta copilului; maladiile concomitente; strile
imunodeficitare i/sau sindromul de aspiraie. Etiologia pneumoniilor comunitare coreleaz cu
vrsta copilului [43-47].

Tabelul 1.3. Etiologia bacterian a pneumoniei comunitare la copii (Principi N, 2001 ; Esposito S,
2002,2005,2007)
45
 Vrsta
Agentul bacterian
<1 lun 1-3 luni 3 luni-5 ani 5-18 ani
Streptococcus pneumoniae + +++ ++++ +++
Haemophilus influenzae + + + +/-
Sreptococcus pyogenes - + + +
Staphylococcus ++ ++ + +

aureus
Streptococcus agalactiae
Mycoplasma pneumoniae
Chlamidophila
pneumoniae
Chlamidia trachomatis
Bordetella pertussis
+++ + - -
- + ++ ++++
- + + ++
+ ++ - -
+/- + + +

1.3.2. Infeciile bacteriene ale cilor respiratorii

n funcie de agenii patogeni, pneumoniile comunitare la copiii de pn la 6 luni pot fi
clasificate n dou grupe, care se deosebesc dup manifestrile clinice i etiologie: 1) pneumonii
tipice de focar, confluente, dezvoltate pe fundalul febrei i radiologic bine determinate; 2)
pneumonii atipice cu predominarea schimbrilor difuze n pulmoni, care decurg cu subfebrilita-
te/temperatur normal a corpului [45].
Adesea, pneumoniile tipice se dezvolt la copii n urma aspirrii alimentelor (reflux
gastroesofagian sau disfagie), defectelor imune. Cei mai frecveni ageni patogeni sunt E. coli i
flora intestinal gram-negativ, stafilococii i rareori M. catarrhalis. Mai rar, la aceast vrst
pneumoniile sunt cauzate de infecia cu pneumococi i H. influenzae. Aceti ageni patogeni se
determin, de regul, la copiii care au avut contact cu infeciile virale acute [102-106].
n pneumoniile comunitare la copiii cu vrsta de la 6 luni pn la 5 ani, cel mai frecvent agent
patogen (70-88%) este S. pneumoniae. H. influenzae de tip B se determin mai rar (10%). De
obicei, el se asociaz cu pneumococul n pneumoniile complicate cu distrucii pulmonare i
pleurezii. Pneumoniile atipice determinate de M. pneumoniae se ntlnesc n 15% din cazuri, pe
cnd C. pneumoniae n 3-7%. Dintre virusuri, la aceast vrst cel mai mult se manifest virusul

46
respirator-sinciial, virusurile gripal i paragripal, rino- sau adenovirusul, adesea asociat cu agenii
bacterieni[69-72].
Agenii patogeni n pneumoniile comunitare la copiii cu vrsta mai mare de 5 ani: pneumoniile
tipice (pneumococul) 35-40%, C. pneumoniae 23-44%, pneumoniile atipice determinate de M.
pneumoniae 15-30%. H. influenzae tipul B practic nu se manifest. n cazuri rare se determin S.
pioceanic[43-47].
Etiologia pneumoniilor comunitare la copiii, cu vrsta mai mare de 6 luni i n special cu vrsta
mai mare de 1 an, n 60-90% din cazuri este determinat de S. pneumoniae.
La vrsta colar, o importan major n etiologia pneumoniilor au microorganismele atipice,
care constituie n medie 8-30% din cazurile de mbolnvire: Chlamydophila pneumoniae i
Mycoplasma pneumoniae. Rareori (3-5%), ca ageni patogeni pot fi: Haemophilus influenzae, S.
aureus i Klebsiella pneumoniae. Adesea (8-40%), n pneumonia comunitar se constat asocierea
viral-bacterian [73, 74]
Infeciile virale, n special gripa epidemic, sunt considerate factori declanatori n dezvoltarea
att ale pneumoniei virale ct i celei bacteriene.

1.3.3. Infecia viral i particularitile rspunsului imun

Interaciunea imunitii cu infeciile determin evoluia multor afeciuni. Impactul acestei
confruntri se manifest ca un proces dinamic al sistemelor vii-infecia viral i imunitatea uman.
n cazul virusurilor intracelulare, detectarea lor, blocarea prin apoptoz, depistarea acestei infecii,
eliminarea agentului patogen e posibil prin intermediul T-celulelor killeri ale sistemului imun. Se
detecteaz mici fragmente de protein viral ce s-a inoculat n suprafaa celulei infectate. Sarcina
celulelor T-killeri este detectarea celulelor infectate i lichidarea lor prin apoptoz, fr lezarea
celulelor nvecinate , ne afectate. Cnd pe suprafaa celulei infectate T-killerii nu gsesc semne de
prezen a infeciei, aceast arm de aprare a sistemului imun e inofensiv. n ajutor vin NK-
celulele ce funcioneaz dup acela principiu al celulelor T-killeri. Un astfel de sistem imun este de
eficien nalt n infecia viral.
La virusurile posesoare de ADN expresia genic are loc dup principiul general al biologiei
moleculare. n procesul de transcripie contribuie fermenii celulari i virali. Dup localizare
virusurile posesoare de ADN se divizeaz n virusuri nucleici (virusurile herpetice, adenovirusurile,
papilomovirusurile) i citoplasmatici (virusul varicelei). La unele virusuri nucleici (virusurile
herpetice, etc.) e posibil integrarea genomic. La virusurile ADN citoplasmatice transcrierea e
47
nfptuit de polimerazele ARN-virale. n cazul retrovirusurilor cu coninut de ARN la nceput are
loc transcripie genomic n ADN, integrarea n cromosoma celular, dup care are loc transcrierea
genei [75-77].
Efectul citopatic n infecia viral e diferit, depinde att de virus ct i de celul i se
realizeaz cu distrugerea celular (efect citolitic), conveuirea dintre virus i celul n lipsa
distrugerii celei din urm (infecie latent i persistent) se realizeaz cu transformarea celulei.
Implicarea organismului n procesul infecios este n funcie de anumite circumstane: numrul
celulelor moarte, toxicitatea viral i produsele n urma distrugerii celulare, pe de alt parte, reacia
organismului de la activitile reflexe pn la cele imune. Severitatea procesului e legat direct de
numrul celulelor lezate. Severitatea procesului i nsntoirea depind de amploarea i localizarea
lui.
Virusurile nu formeaz toxicitate specific, ns virionii i componentele virale se acumuleaz
n esuturile afectate i eliminndu-se n snge au aciune toxic. La fel, efect toxic o au produsele
de descompunere celular. Deci, aciunea infeciei virale este nespecific, de rnd cu aciunea florei
patogene omoar celule i declaniaz autoliza. Eliminarea toxinelor n snge creaz o reacie de
rspuns-febra, inflamaie, rspunsul imun. Febra este un efect a rspunsului reflector la eliminarea
n snge a toxinelor i reaciei de rspuns a sistemului nervos central.
Ca rspuns general al organismului este febra, inflamaia e de ordin local ;i general cu multe
componente. n inflamaie are loc infiltrarea esutului afectat cu macrofagi, utilizarea produselor
distruciei, repararea i regenerarea. n paralel evolueaz rspunsul imun celular i umoral. n faze
incipiente ale infeciei acioneaz killerii nespecifici i anticotpii clasei IgM. Dup care se implic
factorii umorali i celulari de baz. Dar, n primele ore de afectare, se include sistemul de
interferoni prezentnd familia proteinelor secretorii, care sunt secretate de celulele organismului ca
rspuns la aciunea virusurilor ori altor sisteme. Aceasta este faza acut reproductiv viral a
infeciei. Interaciunea virus-celul poate decurge fr moartea celulei din urm, atunci vorbim
despre o evoluie latent, deci, asimptomatic ori persistent, infecia cronic viral.
Expresia viral, formarea de proteine virale specifice i a virionilor contribuie la sinteza de
anticorpi. n aceast faz infecia latent trece n faz persistent i apar primele semne de boal.
Reproducerea viral intracelular este nsoit de evoluia proceselor citopatice, specifice
diferitor virusuri i pentru diferite tipuri de procese infecioase. Aceste procese n cazul infeciilor
virale sunt diferite, ce sunt determinate att de virus, ct i de celulele esuturilor. Specificitatea
aciunii este determinat de celul i mai puin de virus i n general se termin cu distrugerea
celular, ,,conveuirea virusului i celulei fr distrugerea ultimei este urmat de transformarea
48
celulei. Inhibarea sintezei acizilor nucleici i proteinelor, epuizarea resurselor energetice celulare
asigur procese ireversibile. Afectarea viral a celulei, distrugerea i liza lor conduc infecia viral
de la nivelul celular la nivel general. [91, 92]
n interaciunea organismului cu infecia viral sinteza interferonului este cea mai rapid reacie
la infectare, formeaz o barier de aprare n calea virusurilor cu mult nainte de implicarea
reaciilor de aprare specifice imune, stimuleaz rezistena tisular- astfel celulele sunt
incompatibile pentru dezvoltarea virusurilor [91, 92 ].
Producerea i secreia citokinelor se atribuie etapei precoce de rspuns la infectare, soete
interaciunea dintre microorganism cu macroorganismul. Aceast reacie nespecific, precoce e
important prin urmtoarele: ea evoluiaz foarte rapid, nu e necesar de a acumula clone celulare
responsabile de antigeni concrei; rspunsul citokinic precoce influeniaz demararea rspunsului
specific imun [88-90]
Interferonul activeaz macrofagii, dup care sintetizeaz interferon gama, IL1, IL2, IL4, IL6,
FNT; ca urmare macrofagii i recapt capacitatea de liz a celulei viral-infectate. Interferonul
gama este inductorul specific de activare a macrofagilor, capabil s induc expresia a mai mult de o
sut de gene a genomului macrofagului. [79, 80]
Productorii acestei molecule sunt T-limfocitele activate (Th tip1) i killerii naturali (NK-
celule)Interferonul gama induce i stimuleaz producerea citokinelor proinflamaorii (FNT, IL1,
IL6), expresia pe membrana macrofagilor a antigenilor de histocompatibilitate II ; fortific
activitatea antimicrobian i antiinflamatorie prin intensificarea producerii celulare a radicalilor de
peroxizi, iar stimularea fagocitozei imune i intermedierea formri anticotpilor sub influena
interferonului gama e dependent de intensificarea expresiei Fc-receptorilor pentru IgG. Aciunea de
intensificare a interferonului gama asupra macrofagilor intermediaz inducerea secreiei FNT-alfa.
Producerea maxim IL4 ncepe peste 24-48 ore din momentul activrii celulei. Acest interleukin se
consider citokin ce limiteaz reaciile imunoinflamatorii i diminuiaz rspunsul organismului la
infecii, inhibnd astfel interferonul gama. Interferonul gama in vitro fortific activitatea fagocitar
a neutrofilelor ce favorizeaz intensificarea expresiei Fc-receptorilor i proteinelor de suprafa
familiei integrinelor pe neutrofile. Acest lucru permite neutrofilelor s-i realizeze funcia fagocitar
i citotoxic. n calitate de celule efectoare de baz a procesului inflamator, interleukinele asigur
eliminarea infeciei din organism [79, 80 ].
Pentru funcionarea sistemului citokinic e necesar creterea nivelului citokinei ca rspuns la
agresie i o bun expresie a unui suficient numr de receptori de membrana celulei. Modelarea
receptorului dup conexiunea sa cu citokina const n nglobarea complexului citokin-receptor n
49
interiorul celulei. Receptorul revine pe membran din nou sintetizndu-se treptat n timp de 24-36
ore (timp necesar revenirii n activitate fiziologic a receptorilor interferonului alfa). Pe aceast
perioad celulele rmn sensibile fa de alt doz de citokin-fapt ce explic administrarea eficient
a preparatelor interferonului i inductorilor lui de trei ori pe sptmn [84-87].
Apogeul producerii citokinelor dup stimularea macrofagilor se observ peste 1-2, 6, 18-48 de
ore, dar apogeul producerii interferonului gama ncepe peste 29 ore de la prima ieire a citokinei din
celul. Pentru c interferonul gama inhib mielopoeza, deci normalizarea numrului neutrofilelor
dup eliminarea agenilor patogeni este legat cu sistemul de reglare a neuropoezei.
Dup 6 ore de stimulare a interferonului alfa de ctre NK-celule (activitatea crora e reglat de
IL1, IL2, IL4) se produce interferonul gama, n rezultatul cruia are loc lizarea celulelor infectate.
Studierea proceselor ce au loc la interaciunea celulei cu citokina este determinat de aciunea
interferonului asupra genomului celular [81-83].
Prima reacie a celulei la citokin este inducerea rapid a genelor de rspuns precoce
(immediate early gene) n contextual crora se regsete i gena interferonului gama. Stimularea
expresiei acestor gene e important pentru a scoate celula din faza-Go n faza-Gi i progresarea n
continuare a ciclului celular. Inducerea lor are loc dup activarea receptorilor de cretere pe
membrane celulare i activarea sistemului proteinkinazei. Genele de rspuns precoce sunt reglatori
chee n proliferarea celular, diferenierea, codificarea proteic, reglarea replicrii AND. [79, 80]
Deci, prin activarea celulelor are loc stimularea rspunsului precoce al genelor, ce se asociaz
cu modificrile fazei ciclului cellular. Rolul protectiv de baz n rspunsul imun fa de paraziii
intracelulari (ciuperci, protozoare, virusuri, micobacteria tuberculozei) o au mecanismele celulare.
Capacitatea agenilor patogeni de a supravieui, de nmulire n interiorul celulelor i protejaz de
aciunea anticorpilor i sistemului complementului. Rezistena macrofagilor fa de factorii
antimicrobieni le permite durabil s conveuiasc n interiorul celulelor. Pentru eliminarea acestor
ageni sunt necesare rspunsuri celulare specific. Specificitatea const n detectarea antigenic a
sistemei CD8 T-limfocitelor, care prolifereaz, activeaz i formeaz clone efectoare ale
limfocitelor citotoxice.
Moment hotrtor n rspunsul imun specific este rspunsul CD4 T-limfocitele helper care
detecteaz antigenul. La aceast etap se contureaz forma rspunsului imun-cu predominarea
imunitii umorale sau reaciei celulare. Direcionarea diferenierii CD4 limfocitelor, de care
depinde forma specific a rspunsului imun, e controlat de cytokine ce se obin n urma reaciei
inflamatorii.

50
 La prezena IL12 i interferonului gama limfocitele CD4 se difereniaz n celulele Th1
inflamatorii, care ncep sinteza i producerea IL2, interferon gama, FNT i determin caracterul
celular al rspunsului imun specific. Prezena i producerea IL12 e asigurat de macrofagi,
interferonul gama, killerii naturali, activitate n faze incipiente de rspuns asupra bacteriilor i
virusurilor intracelulare. Spre deosebire de cele spuse, n prezena IL4 CD4 limfocitele se
difereniaz n Th2 helperi care la rndul lor iniiaz producerea i sinteza IL4, IL5, IL6 i
declaniaz rspunsul imun umoral, deci, sinteza anticorpilor specifici-a imunoglobulinelor.
Limfocitele inflamatorii Th1 sunt necesare pentru lupta cu agenii patogeni intracelulari, dar Th2-
helperii pentru aprarea selectiv fa de agenii extracelulari.
Dereglrile n sistemul citokinic conduce la dereglarea interaciunii cooperante a celulelor
imunocompetente i dereglarea homeostazei immune [93-94].
Datele ultimilor ani argumenteaz faptul c IL12 e componenta citokinelor proinflamatorii este
mecanismul de baz n intensificarea rspunsului imun celular intermediar i iniierea aprrii
eficiente antivirale.

1.4. Impactul infeciei respiratorii recurente n diminurea strii sntii la copii cu

pneumonie comunitar
1.4.1. Copilul cu risc pediatric n evoluia pneumoniei comunitare i a infeciei respiratorii
recurente
Dintre copiii nou-nscui cu risc crescut de pneumonie comunitar sunt cei prematuri. Tot ei au
nevoie de ngrijiri speciale pe diferite durate de timp. Categoriile de nou-nscui cu risc ar fi: nou-
nscui prematuri, cu retard n dezvoltarea intrauterin, din mame cu infecii intrauterine
toxoplasm, rubeol, citomegalovirus, Herpes Simplex, infecii cronice (urinare, ginecologice etc.),
cu alcoolism, dependente de droguri, patologii circulatorii (hipertensiune, malformaii i vicii
cardiovasculare, hipotensiune etc.); diabet; patologie tiroidian; patologie hematologic (n special,
cu anemii careniale .a.), malnutriste [23, 95].
Copilul prematur este copilul nscut la vrsta de gestaie de la 22-37 sptmni, cu greutatea de
la 500 gr. 2500 gr. (criterii OMS). La nivel global, incidena prematuritii variaz de la o ar la
alta i reprezint ntre 9 i 15% [3, 23, 95, 132].
Rata mortalitii n rndul prematurilor e cu att mai mare, cu ct vrsta de gestaie e mai mic
i este invers proporional greutii la natere [95, 96, 97]. Aceiai autori remarc faptul, c nou-
nscuii cu masa la natere sub 1000 gr. constituie 50-54% din decesele neonatale, cu o marj
crescut de pneumopatii i pneumonii, o jumtate din handicapurile ulterioare i/sau calitate precar
51
a vieii. Rata mortalitii e corelat i cu greutatea la natere. Supravieuirea copiilor cu greutatea
mic i foarte mic la natere s-a mbuntit odat cu abilitile de ngrijire mai bune. n schimb, a
crescut incidena handicapului neurologic. Factorii de risc ai copilului expus.
Problemele de sntate ale copiilor prematuri reprezint una din sursele substaniale de
probleme de sntate, decese neonatale i perinatale care se mpart n: precoce i tardive. Din
complicaiile precoce, cele mai frecvente sunt:
Complicaiile respiratorii. Copilul prematur este expus cel mai frecvent sindromului de
detres respiratorie i al membranelor hialinice. Incidena lor este invers proporional cu vrsta
gestaional. Aceste complicaii apar la 90% din nou-nscuii cu greutatea de pn la 750 gr., la
80% din nou-nscui cu masa mai mic de 1000 gr. i vrsta gestaional pn la 28 sptmni,
60% la nou-nscui cu greutatea 1000-1250 gr. i vrsta gestaional pn la 30 sptmni, 40% la
nou-nscuii cu masa pn la 1250 gr. i vrsta de gestaie mai mic de 32 sptmni de gestaie
[95-97].
Pe locul doi sunt complicaiile cardio-vasculare (hipo- sau hipertensiune, bradicardie,
malformaii congenitale). Ca urmare a acestor probleme apare hipertensiunea pulmonar i
dereglrile circulatorii pulmonare ce predispun prematurul la mbolnviri respiratorii frecvente.
Complicaiile neurologice sunt periculoase prin severitatea lor n sine. Severitatea i incidena
hemoragiei intracraniene sunt invers proporionale cu vrsta gestaional care se nregistreaz la
25% de nou-nscui cu greutatea de pn la 750 gr., la 11% de nou-nscui cu masa de pn la 1250
gr. i la 3% - cu masa de 1250-1300 gr. printre complicaiile neurologice se prezint: encefalopatia
hipoxico-ischemic, convulsiile etc.
Complicaiile imunologice sunt prezente pe motivele deficienei maturitii umorale i celulare
ce conduc la susceptibilitate crescut fa de infecii. Comparativ cu infeciile la prematurul cu
greutatea pn la 1500 gr. riscul de infecii este de 8 ori mai mare dect la prematurul cu greutatea
de 2000 gr. [97].
Complicaiile hematologice. Din cauza depozitelor insuficiente de fier avem manifestarea
precoce a anemiei prematurului, prin care crete receptivitatea fa de infecii la aceast categorie de
copii. Tot la complicaiile de acest gen, la vrsta dat, se ealoneaz: hiperbilirubinemia precoce i
prelungite de diferite mecanisme; hemoragii subcutanate, de organe; coagulare intravascular
diseminat; deficiena vitaminei K.
Tulburrile de termoreglare cu tendin spre hipotermie sunt specifice prematurului din
cauza imaturitii centrului de termoreglare, etc. prezena crora e invers proporional cu vrsta
gestaional. Aceast condiie favorizeaz mbolnvirile respiratorii frecvente.
52
 Printre complicaiile precoce se refer cele metabolice i endocrine (hipoglicemie,
hipocalcemie, acidoz metabolic, hipernatriemie, hiperpotasemie etc.) i cele renale care se
caracterizeaz prin filtraie glomerular redus, capacitate de concentraie sczut avnd ca urmare
acidoza renal tubular, hipernatriemie, hiperpotasemie, glicozurie, edeme.
Printre complicaiile tardive se regsesc cele oculare (strabismul prematurului, miopie,
retinopatie); auditive (surditate, hipoacuzie); neurologice motorii de tipul diplegiilor spastice (10-
15%), tetraplegia spastic, disfuncii cerebrale minore (tulburri de nvare, vorbire, memorare,
atenie, comportament); tulburri intelectuale Qi < 70, psihice, handicapuri majore motorii i retard
mental.
Din complicaiile pulmonare sunt prezente: bronhodisplazia pulmonar, boli cronice
pulmonare.
Probabil cele mai frecvente complicaii tardive rmn cele careniale greutate deficitar,
anemie, rahitism. Pronosticul sntii prematurului este dependent de vrsta gestaional i
greutatea la natere.

1.4.2 Caracteristica clinic a copiilor din grupul de risc cu recurene respiratorii

Copiii supui recurenelor respiratorii mai sunt numii frecvent bolnavi. n ultimii ani
literatura de specialitate [76, 80, 81, 119, 121, 122, 132] se refer la acest grup cei care sufer pusee
de infecii respiratorii acute de la 6 la 12 cazuri/an, aprute pe fonul schimbrilor tranzitorii sau
dereglrilor n sistemul de aprare insuficient controlate ale copilului. Cota recurenelor respiratorii
la copiii frecvent bolnavi constituie 2/3 din cazurile de infecii respiratorii acute care sunt cele mai
frecvente cauze ce contribuie la formarea patologiei cronice.
Conform datelor [99-101], rata copiilor frecvent bolnavi n populaia de copii n dependen de
vrst poate varia de la 1/5 pn la 2/3. [132] consider c rata copiilor frecvent bolnavi constituie
de la 1/7 pn la din populaia de copii.
Dup datele unor autori [102-105] este raional ca aceti copii s fie supravegheai n grupul doi
de sntate (dup Grombax) cu dereglri funcionale a diferitor sisteme i organe. Cele mai sigure
semne ale dereglrilor din sistemul imun este incidena nalt a infeciilor i diminuarea indicilor
din statutul imun, dezechilibrul cruia indic la necesitatea de intervenie a imunocoreciei.
Este raional aprecierea indicelui infecios (II) n cazul atribuirii copilului la acest grup.
Indicele II reprezint suma tuturor cazurilor de infecii respiratorii acute/an raportat la vrsta
copilului. La copiii frecvent bolnavi acest indice este n limitele de la 1,1 i 3,5, la cei episodic
bolnavi II se regsete n intervalul 0,2-0,3. Dac supravegherea copilului este mai puin de 1 an,
53
atunci se calculeaz indicele de rezisten (IR): raportul dintre numrul de mbolnviri acute ctre
numrul de luni de supraveghere. Dac acest indice (IR) constituie 0,33 i mai mult, este vorba de
un copil frecvent bolnav [106-109].
Actualmente se disting 5 grupuri de copii frecvent bolnavi [104], veridic deosebindu-se dup
gama divers a parametrilor utilizai.
Grupul I. n acest grup se regsesc copiii n morbiditatea crora predomin manifestrile
alergice i anamneza alergologic familial pozitiv. La rude se atest patologia digestiv,
otorinolaringologic i respiratorie. Gestozele materne n prima i a doua jumtate de sarcin
nsoite de infecii respiratorii acute, la naterea acestor copii se atest statut nutriional excesiv, ce
explic predispunerea lor la alergeni. mbolnvirile frecvente sunt motivate de faza treceri la
alimentarea artificial i nceputul frecventrii instituiilor precolare.
Grupul II. Se refer copiii preponderent cu patologie neurologic. Dezechilibrul mecanismelor
reglatorii centrale, care creeaz premise pentru apariia diferitor diateze pe fundalul crora
evolueaz infeciile virale, bacteriene, invazii parazitare. Aceti copii sunt bolnavi de la natere i
de regul nu pot frecventa colectivitile. Mamele lor adesea sufer de endocrinopatii, patologii ai
sistemului imun, ai sistemului nervos central (SNC), acutizri ai patologiilor cronice, afeciuni
respiratorii acute, afeciuni inflamatorii ai genitaliilor i sindrom depresiv.
Sarcina n aceste cazuri este cu risc de ntrerupere i/sau hemoragii, de asemenea se determin
un mare numr de factori traumatizani la natere (prematuritate i/sau nateri supramaturate, nateri
fulminante, diminuarea forelor de natere, natere prin Cezarian, prezentare pelvian).
Grupul III. Este reprezentat de copiii cu distonii vegetovasculare primare. Toate mamele ale
acestor copii sufer de diferite forme de distonie vegetovasculare. Afeciunile respiratorii acute sunt
nsoite de stri subfebrile durabile, uneori i cu perioade lungi de tuse. Deseori se ntlnete
patologia digestiv a copilului.
Grupul IV. Fac parte copiii cu afectarea de la natere a sistemului limfatic, fapt ce permite o
morbiditate divers cu manifestri clinice vdite, hipertermii alternate cu subfebrilitate. Alergozele
la aceti copii se manifest cu sindrom dermato-respirator. Patologia dat este prezent la tat i
rudele lui.
Sarcina la aceste femei evolueaz cu eminen de avort spontan, hemoragii n trimestrul II de
sarcin. Nateri fulminante. Copiii se nasc cu semne de afectare limfatic, sunt bolnavi de la
natere, frecvent se mbolnvesc de infecii respiratorii acute la condiii de suprainfecii cu
suprasolicitare antigenic (focare cronice de infecie la membrii de familie, familii aglomerate, copii
din cmine/garsoniere, etc.).
54
 Grupul V. Din acest grup fac parte, n special, copiii cu dereglri metabolice, constituionale.
Aceti copii sufer de patologii infecioase, mai frecvent bacteriene, cu implicarea n pocesul
patologic a sistemului reno-urinar. Infeciile respiratorii sunt latente, durabile (pn la 5 sptmni),
este prezent hipertermia i subfebrilitatea. Patologia acut reapare frecvent. mbolnvirile la aceti
copii ncep odat cu trecerea la alimentarea artificial i frecventarea colectivitilor. n toate
familiile prinii suport boli metabolice i patologie cronic renal. Sarcina acestor femei cu
gestoze n prima perioad i acutizarea pielonefritei cronice. Naterile sunt patologice.
Copiii fals-frecvent bolnavi cu recurene respiratorii sunt cei care au 4-5 mbolnviri acute/an i
indicele infecios cuprins n intervalul 0,33 0,49. La cei cu recurene veridice indicele infecios
este de peste 0,5; la ei se observ: ereditate ncrcat; afeciuni acute peste 6-7 cazuri/an, durabile
i cu complicaii (II 0,5); dereglri morfofuncionale concomitente ale diferitor sisteme i organe;
cronicizarea rapid a patologiilor i focare cronice de infecii.
Dup particularitile clinice ale acestor copii cu recurene respiratorii se disting 3 tipuri clinice
de copii cu recurene respiratorii: tipul somati, tip clinic otorinolaringologic, tip clinic mixt [110].
Criterii clinice caracteristice copilului cu recurene respiratorii: semne catarale, noduli
limfatici mrii n dimensiuni, pstoi, diminuarea considerabil a tonusului muscular i turgurului
esuturilor, schimbri cardiovasculare (suflu sistolic diminuat, tahicardie, aritmie respiratorie),
manifestri ai dermatiteti atopice, dereglri vegetovasculare (paliditate, cearcne sub ochi,
extremiti reci).
Autoflora, achiziionat la etapele timpurii de via, considerabil influeneaz statutul
morfologic i fiziologic al individului. Formarea microbiocenozei fiecruia are loc cu mult nainte
de natere cu dezvoltarea toleranei imune, dup relatrile imunologilor, deci, diminuarea
rspunsului imun al ftului fa de microflora matern.
Tolerana imun conduce inevitabil la diminuarea funciei de barier i de detoxifiere a
organismului i, ca urmare, creterea relativ a potenialului condiionat patogen al antigenelor.
Dismicrobismul intestinal este una din cele mai frecvente patologii la copii cu o inciden de 70-
90% la cei de pn la 1 an, 60-70% la cei cu vrsta de la 1 la 3 ani. Dismicrobismul intestinal
prezent pn la 98% la copiii cu manifestri cutanate n alergiile alimentare. Orice afeciune nsoit
de dismicrobism care i are nceputul n vrsta fraged, poate avea manifestare latent, cronic,
recidivant, cu afectarea selectiv a sistemului respirator, gastro-intestinal, urinar sau altor sisteme,
conducnd la urmri complicate, grave [119, 121, 122, 132].
La copiii primilor 3 ani de via, ctre dismicrobismul intestinal, n special, predispune
patologia antenatal, intranatal, encefalopatia perinatal, preponderent patologia inflamator
55
purulent, afeciunile acute inflamator-infecioase i terapia antibacterian. n intestin diminueaz
flora bifido- i lactobacterian, crete flora cocic. Se prezint dereglrile asociate ale
microbiocenozei intestinale. Unul din motivele recurenei respiratorii sunt aglomerrile n familii,
infeciile virale acute i focarele cronice de infecie, imaturitatea sistemului de termoreglare,
diminuarea reactivitii imune, ct i micorarea stabilitii organismului copilului fa de factorul
climateric instabil.

1.5. Caracteristica particularitilor patogenico-metabolice n pneumonie la copii.

Cele mai rspndite maladii acute la copii sunt cele respiratorii fiind i una din principalele
motive ale morbiditii i mortalitii n vrsta copilriei. Dup diferii autori afeciunile respiratorii
sunt complicate cu pneumonii pn la 30% la diferite vrste. Esena patogenetic a PC la copii este
determinat de procesul inflamator. Agentul patogen ptrunznd n cile respiratorii prin aciunea
toxinelor sale, produselor metabolice, irit interreceptorii ceea ce duce la reacii reflectorii locale,
ct i la cele cu caracter general dereglnd, astfel, funciile respiratorii, funciile sistemului nervos i
ale altor sisteme i organe.
Inflamaia respiratorie aprut diminueaz suprafaa respiratorie pulmonar, deregleaz
permeabilitatea membranelor pulmonare, diminueaz presiunea parial, difuzia de gaze care
provoac hipoxia. Deficiena de oxigen este punctul forte n patogeneza pneumoniei. n urma
pneumoniei. n urma hipoxiei i devierilor n activitatea fermenilor se observ diminuarea
substanelor energetic active (micorarea nivelului glicogenului, ATP, creatininfosfatului etc.), are
loc intensificarea proceselor de oxidoreducere a lipidelor i dereglarea aprrii antioxidative.
Insuficiena de oxigen influeneaz metabolismul prin inhibarea proceselor oxidative, n snge
se acumuleaz produse metabolice intermediare i are loc deplasarea echilibrului acidobazic spre
acidoz, fapt ce contribuie la dereglarea funciilor diferitor organe i sisteme, n special, ale
ficatului. Dereglarea funciei ficatului, la rndul su, nrutete procesele metabolice, cu precdere
metabolismul vitaminelor, clinic manifestndu-se ca hipovitaminoze. n special, se nrutesc
funciile trofice la copiii de vrst fraged, constituind un risc obiectiv de dereglri de nutriie [111,
112, 113, 114]. Deci, la copiii cu pneumonii, consecutiv, are loc diminuarea proceselor metabolice:
acidobazic, hidroelectrolitic, proteic, glucidic, lipidic [114]. n pneumonii se observ prezena
dereglrilor digestive, endocrine, excretorii, funcia reactivitii imune. Motivele diminurii
absorbiei intestinale a aminoacizilor este lezarea peretelui intestinului subire (edem al mucoasei,
inflamaie) sau absorbia neuniform a unor aminoacizi. Acest fapt dezechilibreaz raportul de
aminoacizi n snge i sinteza proteinelor n general, deoarece aminoacizii eseniali trebuie s
56
ajung n organism n anumite cantiti i corelaii. n pneumoniile destructive, deseori se atest un
nivel sczut al imunoglobulinelor, limfocitelor T .a. [111, 114-116].
Copiii sunt considerai frecvent bolnavi atunci, cnd crete incidena afeciunilor viral-
bacteriene respiratorii generate de schimbrile reactivitii imune ale organismului pe fundalul
influenei nefavorabile a factorilor ante- i postnatali, infecii cronice (otorinolaringologice,
nefrologice, herpetice, cu micoplasme, hlamidii i de alte etiologii condiionat patogene) [132]. La
copiii frecvent bolnavi persistena infeciei virale herpetice este un factor de accentuare a depresiei
activitii fagocitare a neutrofilelor, celulelor fagocite mononucleare, imunitatea celular T, a
indicilor de interferonogenez care nsoesc schimbrile microbiocinozei nazofaringiene i
contribuie la manifestarea precoce a complicaiilor infeciilor respiratorii virale acute.
Dup prerea mai multor autori [123, 124] infecia respiratorie acut este un factor declanator
al mecanismelor de acutizare a infeciei virale persistente. Deci, esena patogenetic a afeciunilor
respiratorii frecvente i de durat este reprezentat de schimbrile reactivitii imunologice la aceti
copii. ns, la baza diminurii reactivitii antiinfecioase la copii stau particularitile
morfofuncionale de vrst ale sistemului imun, imaturitatea lui funcional de vrst alturi de
schimbrile lui tranzitorii, funcionale nu numai din sistemul imun, dar i homeostazei n general
[132].
Este dovedit [127], c sindromul intoxicaiei endogene este un complex sindomologic clinic
universal, dezvoltarea cruia este tipic pentru majoritatea afeciunilor infecioase, indiferent de
factorul etiologic, el fiind echivalentul clinic n procesul de adaptare urgent n condiiile invaziei
microbiene. Acest proces complicat polifactorial autocatalitic cu timpul obine un caracter
universal. Ageni traumatizani devin substanele biologic active dezechilibrate, care capt
proprieti de substane toxice endogene [127, 139-140]. Acest sindrom nespecific, are impact de
lezare celular, a esuturilor i a mecanismelor de acumulare din structurile organosistemice,
transferarea, inhibiia, stocarea i eliminarea toxinelor [141]
Aciunea distrugtoare a factorilor intoxicaiei endogene asupra organismului se concentreaz
asupra trei direcii principale: sub form de frnare a proceselor metabolice n legtur cu reinerea
excreiei sau nlturrii reziduurilor metabolice ori a metaboliilor predecesori; redresarea
proceselor de sintez spre formarea compuilor toxici; manifestri sub form de lezare a
membranelor celulare [138, 139].
La nivel de organ, pe fundalul creterii progresive a hipoxiei se nrutete funcia celulelor
tuturor organelor, care deja acioneaz nu numai ca rol de int pentru endotoxine, dar i singure
ncep s produc toxine secundare [127, 137, 140, 142]. Manifestrile organice ale endotoxicitii
57
se caracterizeaz prin dereglrile de activitate a plmnilor, inimii, ficatului, rinichilor, intestinului
subire i gros, dereglri cerebrale pe motive de exces de activitate funcional ale acestor organe
pn la evoluia insuficienelor organice.
La nivel sistemic aciunea factorilor endointoxicaiei depinde de starea funcional sistemic ori
a organului int asupra crora este ndreptat efectul nociv al compuilor endotoxinelor primare
sau secundare, dar, n special, asupra ficatului, rinichilor, intestinului subire, plmnilor [127, 137,
138, 139,142].
Deci, analiza bibliografic ne dovedete, c diversitatea simptomelor clinice i manifestarea
intoxicaiei de divers genez n final ajungem la evoluia reaciei sistemice nespecifice ale
organismului dezvoltarea sindromului de intoxicaie endogen.
Starea funcional a organismului este determinat de caracterul proceselor metabolice,
stabilitatea i echilibrul lor, deoarece lezarea oricrui component metabolic duce la dezvoltarea
dereglrilor reaciilor n lan [127, 143, 144].Pentru o activitate adecvat a proceselor vitale ale
organismului i a proceselor de biosintez este necesar o gam determinat cantitativ i calitativ de
aminoacizi. Deficitul unui singur aminoacid sau dezechilibrul lui limiteaz sinteza proteinelor per
ansamblu [127, 145, 146]
Importana vital a aminoacizilor n procesul de sintez a proteinelor i a compuilor chimici de
activitate nalt (mediatori, hormoni, peptide, fermeni etc.) sunt motive de studii ale diferitor
cercettori studiindu-le n diferite medii, esuturi ale organismului att n cercetri experimentale,
ct i clinice [127, 147, 148]. Nivelul aminoacizilor liberi (AAL) i a compuilor si de la sine sunt
factori reglatori n multe din punctele cheie ale metabolismului n general i, obiectiv reflect starea
balanei metabolice [149, 150, 151]. Aminoacizii liberi joac un rol important n activitatea
organismelor vii. Ei sunt materie prim n sinteza proteic i unor compui biologic activi. Unii au
rol funcional de sine stttor n metabolism: se includ n metabolismul energetic, particip n
reaciile de captare i eliberare a amoniacului, determin stabilitatea membranelor celulare i
regleaz echilibrul ionic al esutului nervos [127, 152, 149].
Dup caracteristicile sale funcionale AAL se mpart n grupuri: eseniali, neeseniali,
imunoactivi, glicogeni, chetonici [127, 152, 148, 150], separat sunt delimitai AAL cu grup sulfuric
(grupul SH), care sunt reglatori eseniali ai metabolismului intracelular [144, 147, 149, 152, 153].
Din cele relatate metabolismul compuilor azotai, n special, AAL ar putea reflecta nivelul i
specificitatea schimbrilor patologice n organismul copilului cu PC att la cei cu mbolnviri
episodice, ct i la cei cu mbolnviri frecvente (cu recurene respiratorii).

58
 1.5.1. Mecanismele patogenetice ale imunitii n pneumonii i recurene respiratorii
Punerea n valoare a mecanismelor patogenetice n pneumonia comunitar i recurenele
respiratorii la copii n contextul particularitilor morfofuncionale de vrst ale acestui sistem la
copii, n infeciile virale acute factori decisivi n declanarea recurenelor respiratorii acute. Ca
urmare ale infeciilor respiratorii frecvente se formeaz hipersensibilitate, noi stri alergice,
acutizarea afeciunilor cronice i formarea celor noi cu diferite localizri. Manifestarea recurenelor
respiratorii necesit difereniere de imunodeficien primar la copii. Sistemul de aprare la copilul
cu vrsta de pn la 5 ani, spre deosebire de adult, este imatur i se manifest prin imunocompeten
tranzitorie: deficitul cantitativ i funcional al T-celulelor, deficitul sintezei de citokine, deficit
tranzitoriu de imunoglobuline A, M i G, deficit granulocitar i a hemotaxisului mononuclear. ns,
la cei frecvent bolnavi se menin schimbrile certe n interaciunea intercelular a sistemului imun,
crete coninutul citokinelor IL-2, IL-4, precum i IL-6, IL-8 nsoite de micorarea citotoxicitii
celulare, disimunoglobulinemiei, creterea nivelului celulelor cu expresie a receptorilor, cu
epuizarea rezervelor de interferonogenez i meninerea unei inflamaii latente, n lipsa semnelor
clinice. Incidena crescut a morbiditii respiratorii a copiilor n cele mai frecvente cazuri sunt
generate de diminuarea capacitii de rspuns imun ale organismului pe fundalul factorilor
nefavorabili antenatali i postnatali [111, 112, 154].
Ca urmare a infeciilor respiratorii frecvente se formeaz hipersensibilitatea, noi stri alergice.
Complicaiile celor expuse fiind afeciunile cilor respiratorii inferioare pn la 1/3 din pacienii
i/sau acutizeaz afeciunile respiratorii cornice, cardiovasculare, renale, digestive, nervoase etc.
Incidena crescut a morbiditii respiratorii a copiilor n cele mai frecvente cazuri sunt
generate de diminuarea capacitii de rspuns imun al organismului pe fundalul factorilor
nefavorabili antenatali i postnatali.
La cele din urm se refer dezechilibrul, deficiena imun secundar, care apare la copilul cu o
genetic n norm, sub aciunea factorilor din perioada de sarcin i natere: prematuritatea, retardul
n dezvoltarea intrauterin, hipoxia intrauterin, anemia i/sau gestozele materne, traumele natale,
boala hemolitic i incompatibilitatea de rezus factor sau de grup sangvin.
La factorii de risc importani se mai atribuie perioada de adaptare n frecventarea
colectivitilor, contactul larg dinafara familiei i din familie, administrarea neargumentat,
frecvent a antibioticilor i antipireticilor, defecte n ngrijirea copiilor, ct i condiii nefavorabile
socio-economice.
Din alt context, sistemul de aprare morfologic i funcional dup particularitile sale de
vrst n primul an de via formeaz un rspuns antiinfecios de tip Th2 i numai la finele primului
59
an, pe parcursul anului doi de via rspunsul imun antiinfecios trece la tipul Th2 dominant de
rspuns spre tipul de rspuns Th1 tipic antiinfecios la maturi. Aceast particularitate a sistemului
imun la copii explic sensibilitatea crescut a organismului la vrste mici fa de infecii i un
rspuns imun imatur, nedifereniat (comparativ cu a maturului) al sistemului de aprare fa de
infecii la general (figurile. 1.4, 1.5, 1.6).
Receptivitatea copilului fa de agenii infecioi respiratori acute este nalt i, mai este nsoit
de lipsa memoriei imune la experienele lrgite de contact cu patogenii, n paralel este neadecvat
restabilirea capacitilor funcionale ale sistemului imun dup infeciile precedente repetate de
afeciunile precedente repetate de afeciune respiratorie acut [80-85, 164, 165, 166, 171, 172, 173]

Fig. 1.4. Schema general a particularitilor rspunsului imun la copii (Jonuleit H., 2003)

60
Fig. 1. 5. Particularitile citotoxice ale rspunsului imun la copii (Jonuleit H., 2003)

Datele din literatur sunt contradictorii referitor schimbrilor din sistemul imun n cadrul
recurenelor respiratorii la copii. Adesea dereglrile imunologice n acest caz sunt calificate ca
imunodeficiene primare. La strile de imunodeficien primar referim un complex de simptome
aprute n urma unor leziuni sub aciune a factorilor de mediu externi i/sau interni ce deterioreaz
funciile sistemului imun, care provoac diferite manifestri ale imunodeficienei: moartea celulelor
imunocompetente, blocarea receptorilor lor, dereglarea metabolismului acestor celule, dezechilibrul
subpopulaiilor de limfocite, citokine i altor substane biologic active, care provoac manifestarea
imunodeficienei secundare de diferit grad, durat, i diverse grade de implicare a diferitor
compartimente ale sistemului imun de aprare [79, 111, 161,113, 115, 116, 118, 120].
n diagnosticul diferenial recurenele respiratorii se difereniaz de imunodeficienele primare
ce prezint la copii manifestri prin infecii care recidiveaz frecvent i rspund ineficient la
tratament. Pentru copii semnele sugestive clinice n suspectarea unei imunodeficiene primare sunt
prezena a cel puin 2 i mai multe din cele 10 semne (aprobat de CDC [226]), prezentate de: dou
sau mai multe otite ntr-un an; dou sau mai multe sinuzite severe ntr-un an; antibiotocoterapie
oral cu durat de peste 2 luni i cu efect minim; dou sau mai multe pneumonii ntr-un an; cretere
insuficient; infecii cutanate profunde sau abcese de organ, recurente; afte bucale sau infecii
fungice cutanate persistente; necesitatea tratamentului cu antibiotic intravenos pentru a vindeca

61
infeciile; dou sau mai multe infecii profunde, inclusiv septicemii; istoric familial pozitiv pentru
imunodeficienele primare.
Din cele relatate mai sus, copilul cu recurene respiratorii se aseamn mult cu
imunodeficienele primare, situaie ce ne impune nevoia de a efectua un diagnostic n trepte pentru
confirmarea sau infirmarea imunodeficienei primare.
Spre deosebire de maturi, la copii o nsemntate covritoare o are i imaturitatea de vrst a
sistemului de aprare care se poate manifesta sub diferite forme de imunocompeten tranzitorie
(care de fapt st la baza diminurii de sntate la copilul sub 5 ani) [113, 116, 120, 121]: deficit a T-
limfocitelor cantitativ i funcional; deficit de sintez a citokinelor; deficit tranzitoriu al
imunoglobulinelor claselor A, M i G; deficitul granulocitelor i a hemotaxisului mononuclear
macrofagal i alte dereglri.
Insuficiena fiziologic de vrst a sistemului imun se aprofundeaz dup suferina infeciei
respiratorii acute i frecvente, n special, n recurenele respiratorii i/sau prezena altor patogeni
viral-bacterieni creeaz situaii ce nu pot fi acoperite funcional de mecanismele imune de aprare,
astfel, formnd un cerc vicios [111, 176, 91, 92, 177, 47, 178, 102].
Celulele epiteliale ale sistemului respirator reacioneaz uor la infecia viral prin producerea
de alfa i gama interferon (IFN), interleukinele 1 i 6, factorul de necroz tumoral (FNT) alfa la
nivel sczut ca rspuns la aciunea patogen (figurile. 1.4, 1.5, 1.6).. Acest fapt poate fi folosit ca
explicaie a tropismului pulmonar gripal i a altor virusuri respiratori. La diminuarea funciei de
aprare a epiteliului pulmonar, a mecanismelor de aprare i producere a citokinelor se activeaz
sistemul monocitar macrofagal i, respectiv, a macrofagilor alveolari.
O contribuie important n calea infeciei o are inelul limfocitar Waldeyer la trecerea infeciei
prin lezarea celulelor epiteliale a mucoasei nazofaringelui crete considerabil numrul antigenilor
virotico-bacterieni n esutul limfoid, proliferarea pentru un rspuns imun adecvat, fapt ce contribuie
la creterea n volum a esutului adenoid i a structurilor morfologice ale amigdalelor.
Studierea n ultimii ani a rolului citokinelor, n special, grupul de intrerferoni n patogenia
infeciilor respiratorii acute este esenial n explicaia motivelor severitii i complicaiilor acestor
afeciuni, ct i pentru stabilirea motivelor de formare a grupului de copii cu afeciuni recurente
respiratorii. Dezvoltarea procesului inflamator n infecia respiratorie acut se realizeaz n situaia
de sintez deficitar de interferoni i a altor citokine care sunt produse umorale ale celulelor
imunocompetente (figurile. 1.4, 1.5, 1.6). Sistemul imun la copii se caracterizeaz i prin activitate
proliferativ intens a limfocitelor cu prevalarea fraciei nedifereniate, micorarea activitii
citotoxice i interferon productoare de celulele imunocompetente.
62
 Este dovedit c la 76,4 90,0% din pacienii cercetai cu comorbiditi, cu afeciuni respiratorii
recurente, este prezent anamneza alergologic i/sau focare cronice de infecii ca urmare are loc
micorarea activitii tuturor indicilor statutului interferonic.
La copiii frecvent bolnavi cu afeciuni acute recurente pe perioada clinic favorabil (perioada
nafara strilor acute) se depisteaz schimbri certe de interaciune intercelular a sistemului imun,
crete coninutul citokinelor proinflamatorii (interleukinele 2 i 4), dar i a citokinelor ce sunt parte
a proceselor inflamatorii de cronicizare (interleukinele 6 i 8) nsoite de micorarea citotoxicitii
celulare, disimunoglobulinemiei, creterea nivelului celular de expresie a receptorilor care induc
apoptoza. Se atest epuizarea rezervelor de interferonogenez, n special, a sintezei de interferoni
care are o activitate antiviral nalt, iar n recurenele respiratorii prezena viral este prioritar.
Deci, avem argumentarea de meninere a inflamaiei latente n organism, chiar dac semnele clinice
de infecie respiratorie acut lipsesc. Aadar, este argumentat patogenic necesitatea de
imunomodulare dup caz.

Fig. 1.6. Rspunsul imun schematic n patogenia infeciilor respiratorii virale acute la copii [171]

La copiii cu afeciuni respiratorii recurente i de durat, procesele imune de rspuns sunt

tensionate cu insuficiente capaciti de rezerv. Toate la un loc fac posibil aciunea antigenic

63
masiv i de durat asupra organismului. Cercetarea coninutului celular al imunogramelor pe
perioadele intermorbide arat c pn la 63% din copiii cu afeciuni respiratorii recurente acute se
apreciaz micorarea subpopulaiilor CD3, CD4, CD8, CD20 a limfocitelor comparativ cu norma de
vrst. Pn la 40% din aceti copii se detecteaz afectarea combinat n sistemele T- i B-
limfocite ale sistemului imun. Se micoreaz producerea de ctre leucocite a alfa-interferonului
(40%), gama-interferonului (la 20%) i asocierea producerii acestor citokine se atest la 16% din
contingentul dat de copii. Astfel de stare a sistemului imun creeaz o stare de risc major n evoluia
complicaiilor locale (a inflamaiei bacteriene de diferit nivel a cilor respiratorii), ct i la nivel
general (formarea patologiei imune n complex) [176, 113, 85, 86, 80, 178].
Analiza litaraturii la tem tezei - penumoniei comunitare la copii a permis de a contura scopul
i obiectivele :
Scopul lucrrii: evaluarea impactului patogenic al infeciilor respiratorii i al dereglrilor
imuno-metabolice, aprecierea particularitilor clinico-paraclinice n pneumonia comunitar i
recurenele respiratorii la copii cu scop de optimizare a diagnosticului i managementului
terapeutic.
n baza scopului propus au fost stipulate urmtoarele obiective ale studiului:
1. Evaluarea aspectului epidemiologic i factorilor de risc n dezvoltarea i evoluia pneumoniei
comunitare la copii.
2. Studierea polimorfismului etiologic n pneumonia comunitar i a importanei patogenice a
virusurilor respiratorii.
3. Aprecierea proprietilor genotipice, fenotipice i sensibilitii la inhibitorii neuraminidazei,
hemaglutininei a virusurilor gripale circulante la copii din Republica Moldova.
4. Cercetarea sistemului de aminoacizi liberi serici verig patogenic n determinarea evoluiei
diferitor afeciuni, factor triger n pneumonia comunitar i asocierea cu recurenele respiratorii.
5. Evaluarea clinico-imunologic a pneumoniei comunitare i recurenelor respiratorii i n
asociere cu infecia viral persistent herpetic la copii.
6. Elaborarea algoritmului de conduit i optimizarea managementului terapeutic prin intermediul
antibioticorezistenei agenilor bacterieni, impactul asupra programelor de tratament etiotrop, a
programelor de recuperare n pneumonia comunitar la copii.
Totodat, aceti copii au vrst fraged, biocenoza cilor respiratorii se afl n proces de formare,
afeciunile respiratorii adesea au etiologie mixt viral-bacterian motiv pentru care frecvent se
prescriu preparate antibacteriene. O bun parte din ei sufer de afeciuni cronice nazofaringiene.
Dereglrile profunde ale cilor respiratorii i nazofaringiene diminueaz rezistena organismului
64
ctre agenii patogeni, susin procesele inflamatorii de durat, contribuie la dereglarea integritii
barierei epiteliale, crete incidena i agresivitatea antigenic formnd o stare de intoxicaie cronic.

1.6 CONCLUZII LA CAPITOLUL I:

1. n urma celor expuse e cert faptul - epidemiologia i factorii de risc necesit cercetare mai
profund, detaliat i n dinamic pentru evidenierea cauzelor, stabilirea msurilor de
diminuare a morbiditii i mortalitii copiilor prin pneumonie comunitar.
2. Pentru elucidarea mecanismelor patogenice i de diagnostic n evoluia recurenelor
respiratorii e necesar un studiu clinic i imuno metabolic din pneumonia comunitar la
copii.
3. Prin incidena i rspndirea n lume a infeciei virale acute i persistente se impune
necesitatea evalurii epidemiologice, supravegherii i controlului asupra acestora la copii.
4. Procesul recuperrii n pneumonia comunitar i recurenele respiratorii este divers i
urmeaz a fi cercetat pentru implicarea n mbuntirea calitii vieii celor cu pneumonii
comunitare i recurene respiratorii, n special la copii de pn la 5 ani.

65
2. MATERIALE I METODE DE CERCETARE
2.1. Metoda de selectare a materialului de studiu. Pentru realizarea scopului i obiectivelor
de cercetare trasate n raport cu pneumonia comunitar la copii ne-am proiectat un studiu integral
ce a inclus un sondaj epidemiologic longitudinal retrospectiv, materialul de biostatistic fiind
abordat prin metoda clinico-epidemiologic, descriptiv-analitic pentru a se analiza dinamica i
structura morbiditii, mortalitii i a factorilor de risc pentru pneumonia comunitar la copiii cu
vrsta de 0-18 ani n perioada 1993-2012.
La prima etap s-a insistat pentru identificarea cauzelor, epidemiologiei pneumoniei
comunitare la copiii din arealul Republicii Moldova, iar rezultatele obinute au servit ca temei
pentru organizarea urmtoarei etape de cercetri clinice, de laborator i instrumentale.
Particularitile pneumoniei comunitare la copii i recurenele respiratorii au fost studiate la 810
copii cu vrsta de pn la optsprezece ani, care s-au nrolat ntr-un studiu prospectiv analitic de caz-
control. Astfel, studiul caz-control a inclus un grup mare de copii, care au fost supravegheai n
timp i la care s-au determinat cauzele pneumoniei comunitare i a recurenelor respiratorii.
Supravegherea pacienilor inclui n studiu a fost efectuat n diferite perioade de timp, criteriu
specific pentru cercetrile observaionale prospective i de importan n analiza metodelor de
diagnostic, tratament i recuperare. Studiul a fost realizat n perioada anilor 2008 2014 i a inclus
copiii internai n Clinica de Pediatrie din cadrul IMSP Spitalul Clinic Municipal de Copii nr.1. Au
fost respectate regulile de internare a bolnavului de staionar (Formularul nr. 003/e-2012. Aprobat
prin Ordinul MS al RM nr.426 din 11.05.2012, cu privire la aprobarea formularelor statistice) cu
acordul informat al pacientului.
Caz cadru de pneumonie comunitar dup criteriile avizate (OMS i Societile de
Pediatrie britanice i americane, Societii de Boli Contagioase la copii) este o afeciune
inflamatorie acut, de etiologie diferit, preponderent bacterian. Evolueaz n habitat dup 48-72
ore de la spitalizare, fiind nsoit de febr i sindroame de afectare respiratorie (dispnee, tuse i
date fizicale), cu prezena modificrilor infiltrative radiologic confirmate. Pneumonia comunitar la
copii prezint semne clinice i simptome de pneumonie la copilul anterior sntos, n condiii de
habitat zilnic (extraspitalicesc) i dac copilul nu a fost spitalizat n ultimele 14 zile de la apariia
semnelor pneumoniei [1, 3]. Semne clinice sigure: radiologic prezena infiltraiei pulmonare i
dou criterii din: dispnee (conform criteriilor OMS); febr >38C cu durata de 3 zile i mai mult;
tusea cu sput; simptomele fizicale de pneumonie; leucocitoza >10x109 i/sau neutrofilie >10%.
Semne clinice probabile: febr, tusea, date fizicale locale, fr posibilitatea radiografiei toracelui.
Semne ce exclud pneumonia - lipsa schimbrilor radiologice i a datelor fizicale ale pneumoniei
66
comunitare.
Criteriile de includere n cercetare au fost:
1. pacieni cu semne clinice sigure de pneumonie comunitar
2. pacieni cu pneumonie comunitar i documentarea recurenei respiratorii
3. prezena infiltraiilor pulmonare radiologic confirmate
4. vrsta copiilor sub 18 ani
Criteriile de excludere din cercetare au fost:
5. semne clinice probabile i insuficiente de pneumonie comunitar
6. absena infiltraiilor pulmonare radiologic confirmate
7. evoluia pneumoniei dup 72 ore de spitalizare.

La moment pe plan internaional recurena acut respiratorie este considerat de la 6

episoade pe an i mai multe, pentru c la copilul cu vrsta de pn la 5 ani incidena pn la 6
episoade anual este considerat norm pentru vrst [119; 156].
Pentru a determina eficacitatea tratamentului lotul I a fost divizat n dou subloturi: I-a -
pacieni cu pneumonie comunitar i recurene respiratorii ce au urmat tratament de recuperare cu
Pacovirin i sublotul I-b pacieni cu pneumonie comunitar i recurene respiratorii medicai
tradiional.
Eantionul cercetrii a inclus un numr suficient ( 2.2.14, p. 84), ceea ce influeneaz pozitiv
credibilitatea rezultatelor obinute. Studiul de caz-control este un studiu n care populaia studiat
este alctuit din persoane care sunt clasificate ca expuse sau neexpuse la un anumit factor de risc
(grupuri de comparare). Pentru studiul de caz-control iniiat de noi se cere s expunem clar ipoteza
de cercetare i s specificm relaia care se preconizeaz a fi ntre grupurile desemnate n studiu.
Astfel, au fost delimitate dou loturi de studiu: lotul de baz i lotul martor (control), n funcie de
prezena sau absena recurenelor respiratorii la copiii cu pneumonie comunitar. Ambele grupuri
din studiile caz-control au fost urmrite conform aceluiai protocol de investigare. Raportul
numeric ntre loturile desemnate este de 1:1. Algoritmul studiului general este prezentat n figura
2.1.
Datele epidemiologice cuprind date privind starea demografic n dinamic; starea sntii
femeii i copiilor; dinamica i structura morbiditii i mortalitii copiilor de vrsta 0-18 ani;
dinamica patologiei respiratorii i, n special, morbiditatea prin pneumonii conform datelor statistice
oficiale ale MS RM.

67
Trasarea programelor de recuperare n
pneumonia comunitar i recurenele
respiratorii conform statutului imun
(n=175) Explorarea spectrului de
Copii inclui n programe de recuperare
aminoacizi liberi n serul
dup caz-standard fr utilizarea
68
Pacovirinei sangvin
Copii inclui n programe de recuperare La 107 copii de vrsta
dup caz-standard cu utilizarea
PacovirineiTotal 2333 subieci dintre 0-18 ani
care cu pneumonie comunitar 810 copii
cu vrsta 0-18 ani
 Epidemiologia pneumoniei comunitare (Studiu integral) I Etap
Date demografice Copii cu vrsta de 0-18 ani , perioada
1993-2012
Starea de sntate a mamei i copilului

Dinamica i structura morbiditii i

mortalitii prin afeciuni respiratorii i
pneumonii

II Etap - Impactul patogenic al virusurilor gripale n pneumonia comunitar (n=1614)

- Detectarea ARN viral prin PCR n 3377 de probe la copii (din ele 602 pozitive la
timp real (rRT- PCR, gen, vrst, grip, IRVA, SARI, pneumonii virale din
distribuie geografic) SARI 91 cazuri), prelevate n intervalul 2011-
- Caracteristica antigenic a tulpinilor 2014
de virusuri izolate
- Caracteristica genotipic i fenotipic
a tulpinilor de virusuri izolate
- Sensibilitatea la preparatele antivirale
(Oseltamivir, Zanamivir)

Antibioticorezitena germenilor cauzali n pneumonia comunitar la copii (n=331)

Determinarea celor mai frecveni ageni Copii de vrsta 0-18 ani
patogeni

Explorarea spectrului
(S. pneumoniae, de aminoacizi
H. influenzae, liberi n serul sangvin
M. pyogenic,
Pneumonie comunitar La 107 copii de vrsta 0-18 ani
M. catarrhalis)
Pneumonie comunitar i recurene
respiratorii

69
Grupul de control - fr pneumonii

Diagnosticul specific al pneumoniei comunitare i recurenelor respiratorii la copii (n=106)

Aplicarea testelor virusologice de prim Lotul I - pneumonie comunitar cu
linie (anticorpi anti IgM i anti IgG) la HSV anticorpi IgM pozitivi i IgG negative la
, CMV i EBV. CMV 31 copii

n cazurile apreciate ca fiind pozitive la a II- Lotul II - pneumonie comunitar cu

a se proceda determinarea n serul sangvine anticorpi IgM negativi i IgG pozitivi la
a AND, ARN antiviral specific herpetic CMV 31 copii

Lotul III martor cu pneumonie

comunitar i anticorpi IgM i IgG negative
la CMV 44 copii

Trasarea programelor de recuperare n pneumonia comunitar i recurenele respiratorii

conform statutului imun (n=175)
Concentraia de interleukine n ser (IL1, Copii inclui n programe de recuperare
IL1b, IL2, IL4, IL6, FNT, interferon alfa i dup caz-standard fr utilizarea
beta), de limfocite citotoxice - prin Pacovirinei
imunofenotipare, de T-limfocite, B-
Copii inclui n programe de recuperare
limfocite (subpopulaiile de CD19, CD3,
dup caz-standard cu utilizarea Pacovirinei
CD4, CD8, CD16, CD killeri naturali, CD
HLA DR B-limfocite, T-active); indicele
Total 2333 subieci dintre care cu
imunoreglator CD4/CD8, parametrii CIC,
pneumonie comunitar 810 copii cu vrsta
C3, C4); concentraia imunoglobulinelor
0-18 ani.
IgA, IgM, IgG, IgE

Fig. 2.2. Schema studiului de cercetare i diversitatea examinrilor de laborator.

70
 Rezultatele examinrilor virusologice s-au efectuat la copiii cu pneumonie comunitar
examinai la grip (ILI), afeciuni respiratorii virale acute (IRVA), infecii respiratorii severe,
(SARI) n baza sistemului de supraveghere santinel pe perioada anilor 2011-2014.
Datele n total 3377 probe, 1614 probe la copii cu pneumonie comunitar, dintre care 602
au fost pozitive (din cazurile SARI 91 cazuri au fost cu pneumonii virale) i la care s-a efectuat
detectarea ARN, caracteristica antigenic a tulpinilor de virusuri izolate; caracteristica genotipic a
tulpinilor de virusuri izolai.
La copiii cu pneumonie comunitar i pneumonie comunitar n asociere cu infecia viral
persistent din studiul de cercetare, s-a apreciat spectrul i indicii aminoacizilor liberi serici la 107
copii cu vrsta pn la 18 ani.
Rezultatele caracteristicii clinico-imunologice a 106 pacieni cu pneumonie comunitar i n
asociere cu infecia viral persistent, evaluate datele clinico-paraclinice, imunologice.
La 175 copii cu pneumonie comunitar i recurene respiratorii, au fost aplicate programe de
recuperare dup caz-standart cu utilizarea preparatului autohton Pacovirin, la care au fost
determinate concentraiile interleukinelor (IL1, IL1b, IL2, IL4, IL6, FNT, interferonului-alfa i
interferonului-beta), limfocitelor citotoxice prin imunofenotipare.
Rezultatele studiului rezistenei antibacteriene la cei mai frecveni germeni patogeni n
pneumonia comunitar la copii - S. pneumoniae, H. influenzae, St. pyogenes i M.catarrhalis n
cadrul tratamentului pneumoniei comunitare (la 331 copii). Prelucrarea statistic a materialului din
studiu s-a efectuat computerizat. n total au fost cercetai 2333 subieci dintre, care cu pneumonie
comunitar (bacterian i viral) 810 copii cu vrsta 0-18 ani.

2.2. Metode de cercetare

n acest studiu au fost utilizate tehnici de cercetare n conformitate cu metodologia acceptat
tradiional. Pentru realizarea scopului i obiectivelor din studiu au fost aplicate seturi de tehnici
epidemiometrice (descriptive, analitice), investigaii virusologice, bacteriologice, imunologice,
tehnici de biologie molecular, imunologice, metode performante de procesare statistic.

2.2.1. Examenul molecular biologic

Detectarea virusurilor n materialul biologic colectat de la copiii bolnavi cu grip, IRVA i
SARI s-a realizat prin reacia de polimerizare n lan n timp real (rRT-PCR), utiliznd

71
echipamentul CFX 96 Real Time System (Bio-Rad) cu truse de amplificare elaborate i distribuite
de CDC (Atlanta, SUA), recomandate de OMS pentru laboratoarele de referin din lume [195].
La 18 martie 2013 BRE a OMS a recunoscut Laboratorul de Epidemiologie a Infeciilor
Respiratorii Virale din cadrul Centrului Naional de Sntate Public ca Centru Naional de Grip
drept Membru al Sistemului Global de Supraveghere i Rspuns la Grip.
Izolarea virusurilor gripale s-a efectuat pe culturi celulare MDCK i MDCK-SIAT1, conform
metodologiei recomandate de OMS pentru laboratoarele de referin din sistemul de supraveghere i
rspuns la grip.[196]
Pentru depistarea antigenelor virusurilor gripale, infeciei respiratorii acute prin
imunofluorescen direct s-au utilizat anticorpi monoclonali contra antigenelor virale cu FITC.
Anticorpii monoclonali utilizai reprezint truse de diagnostic de laborator pentru agenii virali
respiratorii, fabricate la Institutul de grip, Sanct-Petersburg [197]. Efectuarea reaciei cu
imunoflurescent pe lamele de sticl cu aplicarea a cte o pictur prob (celule epiteliale
sedimentate prin centrifugare la 1500 rot./min pe o durat de 10 min.). Urma apoi uscarea la
temperatura camerei, apoi fixarea n aceton n prealabil (temperatura 2-8C) timp de 10 min. Pe
frotiul uscat i fixat se aplic cte 50 l imunoglobuline fluorescente reconstutuite, lamelele se pun
la incubat n camer umed timp de 30 mine (la temperatura +16 - +20C). Citirea i interpretarea
rezultatelor se realizeaz n conformitate cu recomandrile OMS i instruciunile individuale din
truse, la microscopul luminiscent binocular Leica 2500 DM, Germania, cu obiectivul de imersie
HIPLAN 20x/0,40 SL, oculare HCPLAN s 10x/22M, filtre albastru mov, cu utilizarea uleiul de
imersie nefluorescent [182, 188].
Tulpinile de virusuri gripale izolate a fost apreciat susceptibilitatea la remediile antivirale
Oseltamivir i Zanamivir care s-a determinat prin testul de inhibare al neuraminidazei, conform
metodologiei recomandate de OMS [199].
Secvenierea genelor HA i NA s-a realizat cu ajutorul dispozitivului ABI-3730XL (Applied
Biosystems, SUA) cu utilizarea trusei Big Dye Terminator Cycle Sequencing Kit V.1.1, conform
instruciunilor de utilizare.

2.2.2. Reacia de polimerizare n lan (PCR) reprezint o tehnic utilizat pentru amplificarea
regiunilor specifice de ADN de la un nivel foarte mic de ADN-matrice. Reacia PCR cu revers
transcriere (RT-PCR) este o extensie a acestei tehnici care permite obinerea din ARN a ADN, prin
reacia de revers-transcriere a moleculelor de ARN se obin fragmente de ADN complementar
(cADN), care ulterior poate fi supus amplificrii. Mai mult ca att, exist un ir de metode ce
72
folosesc colorani fluoresceni pentru detecia sau cuantificarea n timp real a procesului de
amplificare a ADN n PCR. Astfel, n studiul de fa a fost folosit metoda RT-PCR n timp real
(rRT-PCR), care prin utilizarea fluoroforului SYBR Green, a permis detecia n timp real a ARN
virusurilor gripale n materialul biologic cercetat. Pentru realizarea acestei metode, materialul clinic
a fost procesat primar n conformitate cu recomandrile OMS, instruciunile n vigoare, cu regulile
naionale de biosecuritate, n hote de biosecuritate de clasa 2+ (BSL 2+), urmnd etapa de extracie
a ARN viral din materialul biologic n condiii i cu consumabile libere de nucleaze (ARN-aze,
ADN-aze). Concomitent s-a pregtit Mixul de reacie. Volumul total al reaciei per prob a fost de
20 l, la care s-au adugat 5 l extract ARN de la proba de cercetat volumul final pentru
amplificare 25 l. Toate manipulaiile la etapele menionate s-au efectuat pe stative reci [182, 41,
42, 183, 184, 200, 201, 202, 203, 204, 205].
Procesul de amplificare a constat din posibilitatea de revers transcriere a fragmentelor de ARN
n cADN i nceperea imediat a multiplicrii fragmentelor de ADN de pe cADN, n aceleai tuburi,
n acelai echipament. Amplificarea propriu-zis a fost efectuat la echipamentele: Corbett
Research Rotor Gene 6000, Australia cu citire lateral prin pereii tuburilor, CFX 96 Real Time
System, BioRad, USA cu citire prin capacul tubului. Interpretarea rezultatelor a fost efectuat prin
programele Rotor-Gene 6000 version 1.8 i Bio-Rad CFX Manager, respectiv. Trusele de primeri
folosite au fost oferite de ctre CDC n baza Reelei Mondiale de Supraveghere a Gripei, OMS, iar
pentru extracia ARN viral au fost utilizate truse omologate i nregistrate n Republica Moldova
[182, 41, 42, 183, 184, 200, 201, 202, 203, 205].
Pe parcursul acestui studiu au fost utilizate totalmente (100%) 8 panele de Control Extern de
Calitate privind detecia virusurilor gripale A i B prin PCR organizat de ctre Centre for Health
Protection, Department of Health, The Government of Hong Kong Special Administrative Region,
cu suportul OMS i 2 panele de Control extern de calitate CDC Influenza Molecular Diagnostic
Performance Evaluation, Atlanta, Georgia, USA.
Pe parcursul acestui studiu au fost rezolvate totalmente (100%) 8 panele de Control Extern de
calitate privind detecia virusurilor gripale A i B, paragripale (parainfluenza, virusul respirator
sinciial, adenovirusul, coronavirus, metapneumovirus, bocavirus, rhinovirus) prin PCR organizat
de ctre Centre for Health Protection, Departament of Health, the Governement of Hong Kong
Special Administrative Region, cu suportul OMS i 2 panele de control extern de calitate CDC
Influenza Molecular Diagnostic Performance Evaluation, Atlanta, Georgia, SUA.
Izolarea virusurilor gripale din culturi celulare MDCK i MDCK-SIAT1 s-a efectuat conform
metodologiei recomandate de OMS [30], identificarea tulpinilor de virusuri gripale izolate s-a
73
realizat prin testul de hemaglutinoinhibare (RIHA) dup metoda recomandat i acceptat, cu
seruri de referin fa de virusurile gripale A(H1N1)pdm, A(H3N2) i B, oferite de Centrul de
Colaborare al OMS, The Francis Crick Institute, Worldwide Influenza Centre, Londra, Marea
Britanie [198], ulterior fiind realizate analize genetice prin utilizarea tehnicilor de secveniere a
genelor HA i NA ale virusurilor gripale respective [31, 180].
Determinarea sensibilitii tulpinilor izolate la remediile antigripale (Oseltamivir, Zanamivir) s-
a efectuat prin testul de inhibare a neuraminidazei dup metoda recomandat de OMS n colaborare
cu Institutul Naional de Cercetri n Medicin din Londra, Marea Britanie [32].
Estimarea incidenei SARI asociate cu grip la 100 000 populaie de copii s-a efectuat dup
metoda descris n Manualul privind estimarea poverii gripei, OMS [33, 40, 41, 181].
Referitor la colectarea, pstrarea, transportarea i procesarea probelor cu material biologic s-au
respectat recomandrile OMS privind diagnosticul de laborator al gripei, infeciilor respiratorii
virale acute care se conin n manualele, ghidurile i instruciunile metodice n vigoare [182, 41,
183, 184, 185, 186].
Metodele virusologice utilizate n studiu pentru precizarea etiologiei virale ale afeciunilor
respiratorii acute au fost n conformitate cu cerinele ghidurilor OMS, CDC, CDC [182, 187, 188,
189, 190, 180]. n acest scop s-au folosit culturile de celule MDCK (Madin Darby canine kidney)
i MDCK SIATI. Linia celular MDCK SIATI a fost descris i folosit pentru prima dat n anul
2003 [192] pentru identificarea virusurilor dup afiarea i evaluarea efectului citopatic, titrarea
virusurilor n reacia de hemaglutinare (RMA), determinarea apartenenei liniare i a
caracteristicilor antigenice ale tulpinilor de virusuri izolate n reacia RHAI conform ghidurilor
standatd. [182, 187, 183, 180, 189, 190].
Drept rezultat negativ s-au considerat godeurile unde a avut loc sedimentarea hematiilor.
Rezultat pozitiv s-a considerat n godeurile unde nu a avut loc sedimentarea hematiilor cu
nregistrarea titrului respectiv. Prin RHAI s-a efectuat determinarea apartenenei liniare i a
caracteristicilor antigenice ale tulpinilor de virusuri izolate. Identificarea i caracteristica antigenic
a virusurilor a fost posibil prin utilizarea antigenelor virusurilor de referin i a antiserurilor
respective din perioadele de cercetare.
Identificarea i caracteristica antigenic a virusurilor gripale de tip B s-a efectuat cu utilizarea
antigenelor virusurilor de referin i a antiserurilor respective. Trusele cu virusuri de referin i
antiserurile lor au fost oferite de ctre CDC n baza Reelei Mondiale de Supraveghere a Gripei,
IRA, OMS [182].
Pentru montarea Reaciei de Hemaglitinare Antigenic Indirect au fost pregtite dozele de
74
lucru ale antigenelor i ale virusurilor izolate. Pentru aceasta se pregtesc plci cu godeuri n
dependen de numrul de antiseruri de referin n godeurile crora au fost plasate cte 50l de
PBS, apoi n godeurile coloanei H se adaug 50l de antiser pentru placa respectiv, dup care se
realizeaz diluia antiserului n direcia de la H spre A. Apoi, n fiecare rnd de godeuri se adaug
virusul/antigenul de referin (50 l), respectiv antigenului utilizat n reacie. Plcile se incubeaz la
temperatura camerei (22-24C) timp de 30 minute. Dup care n toate godeurile se distribuie 50l
de hematii cu timpul de incubare, respectiv, hematiilor utilizate. Testele realizate au permis de a
identifica i evalua caracteristicile antigenice ale tulpinilor de virusuri gripale, IRVA izolate n
Republica Moldova.

2.2.3. Electroforeza n gel de agaroz

Aceast tehnic analitic se utilizeaz pentru separarea fragmentelor de ADN n dependen de
mrime. n cmpul electric format dintre firele de cation i anion foreaz fragmentele de ADN s
migreze prin gel. Moleculele de ADN migreaz, de fapt, de la polul cu potenial negativ spre cel cu
potenial pozitiv datorit ncrcturii negative nete a irului de fosfai din lanul moleculei de ADN.
Moleculele de mrimi mai mari migreaz foarte ncet, astfel ele se prind mult mai uor n reea.
Produsul amplificat a fost plasat n gel de agaroz de 1% (cu coninut de 0,5l/ml bromur de etidiu
i soluie tampon GelPilot DNA loading Dye, Qiagen) cu realizarea procesului de electroforez la
100 W timp de 40 minute (Power Pac HV, Bio-Rad). Deci, gelul a fost amplificat n transiluminator
(Molecular Imager Gel Doc XR, Bio-Rad) i vizualizat n lumina HV cu interpretarea rezultatelor la
calculator folosind programul (Quantity One) [182, 41, 42, 183, 184, 200, 201, 202, 203, 205].

2.2.4. Secvenierea. Principiul esenial al acestei metode const n identificarea tuturor

secvenelor genelor hemaglutinin (HA) i neuraminidaz (NA) realizat prin purificarea
moleculelor de ADN obinute n urma reaciei de amplificare a cADN, virusurilor gripale,
paragripale etc., calitatea crora a fost evaluat n baza rezultatelor obinute de la electroforeza n
gel de agaroz. Aadar, n studiu au fost luate doar acele probe de ADN care s-au prezentat a fi
cele mai specifice i au fost transferate pe placa cu 96 godeuri MicroAmp Optic (Applied
Biosystems) i tratat cu ajutorul componentelor kitului Big Dye Terminator V1.1 Cycle
Sequencing Kit (Applied Biosystems) i analizate la secveniatorul cu capilare AB1 3730XL
(Applied Biosystems). Pentru editarea secvenelor obinute i constituirea arborilor filogenetici au
fost utilizate programele BioEdit i MEGA 5.2 [40].

75
 2.2.5. Analiza fluorescent de inhibare a neuraminidazei caracteristica fenotipic
Aceasta are ca scop determinarea susceptibilitii virusurilor circulante la inhibitorii
neuraminidazei - oseltamivir i zanamivir, care sunt preparate antivirale de ultim generaie.
Actualmente sunt liceniate i disponibile dou medicamente antivirale cu aciune direct asupra
neuraminidazei virale (oseltamivir i zanamivir).
La sfritul anului 2007 nceputul anului 2008 peste tot n lume au aprut tulpini rezistente la
oseltamivir printre virusurile sezoniere H1N1, fapt de importan major n desfurarea procesului
de supraveghere privind susceptibilitatea inhibitorilor de neuraminidaz a virusurilor gripale
circulante la nivel mondial. Real activitatea neuraminidazei i susceptibilitatea la antivirale se poate
msura prin utilizarea substratului fluorescent MUNANA (acidul 2- (4 - metilumbeliferil) - D
N acetilneuraminic). Efectuarea studiului n prezena inhibitorilor, deci, determinarea diluiei
optime a virusului utilizat pentru standardizarea activitii neuraminidazei la msurarea valorilor
IC50 ale inhibitorilor neuraminidazei, permite determinarea concentraiei preparatului antiviral
necesar de a inhiba activitatea enzimei cu 50% (TECAN spectrofotometru, program GraFit 6.0,
MUNANA Assay) [193, 194, 182, 183].

2.2.6. Tehnicile virusologice i serologice utilizate pentru diagnosticarea infeciei herpetice n

studiu de cercetare, care s-au efectuat n trei etape. Dup delimitarea lotului de pacieni sau de
probabili infectai (evideniai anamnestic) a urmat prima etap n depistarea agentului cauzal sau a
antigenelor acestuia.
Izolarea virusului herpetic HSV1 i HSV2, CMV, EBB. Prelevrile se fac steril din serul
sangvin. Examinarea prin tehnica imunofluorescent (EIF) permite identificarea virusurilor
herpetice, inclusiv a tulpinilor antigenice, diagnosticul fiind emis n baza de anticorpi mononclonali
i policlonali. Rezultatele se obin rapid, detaliu util n vederea unui diagnostic precoce. n cazul
pacienilor cu probe pozitive, la a II-a etap de cercetare s-a utilizat reacia de amplificare genic
(PCR) i tehnica de hibridizare pentru evidenierea i evaluarea ADN-ului virusurilor herpetice.
Avantajele acestora fiind o specificitate i sensibilitate sporit (99,9%) fa de alte tehnici [tab. 2.1].
Pentru depistarea virusurilor/antigenilor lui s-a colectat snge, probe care au fost luate n
lucru dup metodele recunoscute [206]. Evaluarea rspunsului imun specific este util pentru
diagnosticul primoinfeciei [20] dup recomandrile autorilor. Copiii sunt cel mai probabil cu
primoinfecie herpetic, sau cel puin cei mai muli din ei. Utilizarea analizei imunoenzimatice se
realizeaz cu echipament dotat cu anticorpi monoclonali pentru evidenierea anti-HSV Ig M i anti
HSV-Ig G face posibil diagnosticul formelor subclinice ale infeciei herpetice, care adesea i sunt
76
prezente la copii, etiologic cauzate de HSV1, HSV2, CMV, EBB, ct i evaluarea seroconversiei,
caracteristice pentru infecia herpetic recidivant.
Aceast analiz (imunoenzimatic ori imudat) utilizeaz dou glicoproteine de suprafa a
virusului HSV1, (gG1) i HSV2 (gG2), permite identificarea formelor subclinice ale infeciei
herpetice tip1 i tip2, ct i evaluarea seroconversiei n infecia herpetic recidivant [20].
Depistarea i evaluarea anticorpilor anti-herpes IgM1, 2 i IgG1, 2 necesit colectarea probelor de
snge (ser). Circa 90% din populaia adult posed anticorpi IgG ctre HSV tip 1 i 73% ctre HSV
tip2.
n aa caz, anticorpii IgM antiherpes pot servi drept marcheri ai procesului acut, fie n
primoinfecie, fie n reactivrile procesului cronic herpetic depistai n snge peste 7-14 zile dup
infectarea (primoinfecie i aproape concomitent cu reactivarea [20].
Dintre examinrile complementare s-au utilizat cele de estimare a sistemului imun, n special
cel tisular (CD4 i CD8 subpopulaiile pozitive ale T-limfocitelor), interleukinele (IL1, IL1, IL2,
IL4, IL6) statutul interferonic (capacitatea leucocitelor de a induce - i - interferon), factorul de
necroz tumoral. Diagnosticul clinic ale infeciei herpetice este unul complex i include: evaluarea
clinico-paraclinic (virusologic, complementar, imunologic), consultaia specialitilor n funcie
de necesitate - otorinolaringolog, neurolog, nefrolog, gastroenterolog, oftalmolog etc. [tab. 2.2].

Tabelul 2.1. Sensibilitatea i operativitatea diferitor tehnici de diagnostic de laborator al infeciei

herpetice ( .., 1999)

Sensibilitatea Specificitatea Timpul necesar

Metoda de diagnostic
(%) (%) pentru efectuare
A Virusologic 80-100 100 2-7 zile
B Depistarea anticorpilor prin:
1. Metoda imunofluorescent
2. Analiza imunoenzimatic 70-75 90 1-2 ore

C Identificarea genomului viral

95 100 1-2 zile
n PCR
D Microscopia electronic 10-80 .. 1-2 ore
E Teste serologice 95-99 99-100 4-6 ore

Not. Pentru diagnosticul etiologic al maladiei se recomand A, B, C, n monitorizarea

dinamicii A, B, C, D, E.
77
Tabelul 2.2. Algoritmul diagnosticului de laborator al infeciei cu Herpes simplex 1, 2 (C. Spnu,
2006)
Anti Anti
Marcherii HSV Anti HSV1 Anti HSV1
HSV tip1 HSV1 HSV1
serologici/Evaluare tip2 IgM IgM
IgM IgM
IH cu HSV 1, latent cu
+ - + + - -
reactivare
IH cu HSV 2, latent cu
- + - - + +
reactivare
IH cu HSV 1, primoinfecie + - -/+ - - -
IH cu HSV 2, primoinfecie - + - - +/- -
IH cu HSV 1, latent - - - + - -
IH cu HSV 2, latent - - - - - +
IH cu HSV 2, reactivare IH
- + - + + +
cu HSV 1 latent
IH cu HSV 1, reactivare IH
+ - + + - +
cu HSV 2 latent

2.2.7. Metodele microbiologice de determinare a antibioticorezistenei la germenii

patogeni S. pneumoniae, H. influenzae, S. pyogenes, M. catarrhalis
Metodele microbiologice utilizate pentru determinarea sensibilitii frecvent depistate n
patologia respiratorie la copil.
Acest obiectiv de cercetare a fost abordat n colaborare internaional, inter-universitar i
interinstituional dintre Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae Testemianu i
Institutul de Microbiologie al Academiei de tiine din Rusia, Smolensk, Catedra de Microbiologie,
estimarea antibioticorezistenei fiind parte adiional a studiului Pegas a antibioticorezistenei din
programul de colaborare a Comunitii Statelor Independente (CSI) i Centrul Naional de Sntate
Public.
Interesul fa de antibioticorezisten este unul global i noi fiind parte a acestui sistem
implementm standardele internaionale: Recomandrile Organizaiei Mondiale a Sntii IOMSO
1, 2, 3, Standardul EUCAST (European Committee on Antibiotic Susceptibility Testing [208],
Standardul CLSI (Clinical Laboratory Standards Institute), indicaiile metodice (
78

) 4,12 189004 [209], Programul interstatal cu privire la monitorizarea
antibioticorezistenei microorganismelor i a rezistenei la dezinfectani pentru anii 2006-2010 din
04 iunie 2005 apoi i alte recomandri metodice [210], care reglementeaz metoda difuzimetric de
determinare a sensibilitii microorganismelor la preparatele antimicrobiene (PAM).
Antibioticograma testarea sensibilitii in vitro a microorganismelor fa de antibiotice
(TSA) [210].
La efectuarea i interpretarea antibioticogramelor s-au respectat standarde internaionale. n
prezent standardul acceptat n cele mai multe ri (inclusiv n Republica Moldova) este cel
american, elaborat de CLSI (Clinical Laboratory Standards Institute), i cu care lucreaz i
partenerii de colaborare n studiu. La sfritul anului 2009 a fost propus standardul european
EUCAST - European Committee on Antibiotic Susceptibility Testing, care are n vedere
caracteristicile tulpinilor circulante ale infeciilor mai importante n Europa. La moment Republica
Moldova este la capitolul unui proces de adaptare la acest standard. Pentru supravegherea i
monitorizarea sensibilitii microorganismelor n infeciile respiratorii la copii dup standardele sus-
numite, n colaborare cu Centrul Naional de Sntate Public, laboratorul Controlului Bolilor
Virale a emis Ordinul MS al Republicii Moldova 1109, din 10.11.2013.
Metoda microscopic. Utiliznd coloraia Gram, am reuit evidenierea caracterelor
morfotinctoriale i, anume prezena cocilor lanceolai, Gram+, aezai n perechi, imobili,
nesporogeni, capsulai.
Prin metoda microbiologic au fost studiate caracterele culturale pe medii geloz-snge,
geloz-ciocolat, geloz-ser, bulion-ser, pH optimal 7,8. Examinnd caracterele de cultur pe
geloz-snge peste 18-24 ore de incubare la 35-37C n atmosfer cu 5-10% CO2 s-au observat
colonii S mici transparente sau mucoide (0,5-1,5mm), cu o zon de hemoliz alfa (verzuie), centrul
coloniilor fiind deprimat din cauza autolizei pneumococilor [208, 210].
Metoda difuzimetric calitativ KIRBY-BANER
Antibiotipia am efectuat-o prin metoda difuzimetric Kirby Bauer pe mediul Mueller Hinton
utiliznd suspensii bacteriene cu o turbiditate de 0,5 MacFarlad, discuri impregnante cu cantiti
standard de antibiotice aparinnd principalelor clase utilizate n scop terapeutic sau de interes
epidemiologie i tulpina de referin Streptococcus pneumoniae ATCC 49619.
Interpretarea rezultatelor s-a efectuat calitativ conform standardului EUCAST n vigoare.
Aceast metod este utilizat n determinarea sensibilitii microorganismelor la antibiotice pe
medii solide, n plci Petri, pe care s-a nsmnat n pnz cultura bacterian, apoi pe suprafaa
79
mediului s-au aplicat discuri cu antibiotice, astfel, ca n jurul acestora s se realizeze un gradient de
concentraie prin difuziunea local a antibioticului (n imediata vecintate a discului realizndu-se o
concentraie mai mare de antibiotic, care descrete pe msura ndeprtrii de aceasta). Determinarea
sensibilitii microorganismelor la antibiotice prin metoda difuzimetric poate fi influenat de:
compoziia i pH mediului de cultur, densitatea inoculului, stabilitatea i difuziunea antibioticelor,
precum i de durata i temperatura de incubare [208].
Pentru determinarea sensibilitii tulpinilor de S. pneumoniae, H. influenzae, S. pyogenes, M.
catarrhalis, au fost utilizate urmtoarele preparate antibacteriene: ticarcilin, ristomicin,
amoxicilin, penicilin, meticilin, cefuroxim, cefalexina, cefotaxim, cefepim, cefalotin,
cefiximin, cefaclor, acid clavulanic, clindamicin, imipenem, vancomicin.
Etapele testrii tulpinilor la antibiotice prin metoda difuzimetric [210] conform standardului:
A. Prepararea plcilor nutritive Meuller Hinton.
B. Prepararea suspensiei microbiene i inocularea.
C. Aplicarea discurilor i termostatarea.
D. Interpretarea rezultatelor.
Controlul integral al calitii determinrii microorganismelor la preparate microbiene const n
compararea parametrilor zonelor de inhibiie a microorganismelor izolate cu parametrii tulpinilor de
control (TACC American TYPE Culture Collection). Parametrii acceptai zonelor de inhibiie a
creterii pentru controlul calitii discurilor cu antibiotice recomandate de NCCLS (Naional
Committee for Clinical Laboratory Standards).

2.2.8. Examinarea imunologic

Diagnosticarea infeciei virale persistente herpetice a utilizat testarea de prim linie - titrarea
anticorpilor anti-Ig M i anti-Ig G la HSV1, HSV2, CMV, EBB. n cazurile pozitive, la cea de a II-
a etap, n ser s-a determinat ADN, ARN viral specific.
Cercetrile tiinifice referitoare la studierea etiologiei afeciunilor respiratorii acute la copii au
fost efectuate n intervalul 2011-2014 n laboratorul Epidemiologia Infeciilor Respiratorii Virale,
Centrul de Control al Bolilor virale din cadrul Centrului Naional de Sntate Public n colaborare
cu Centrele de Sntate Public (CSP) teritoriale, cu bazele clinice ale Departamentului Pediatrie,
USMF Nicolae Testemianu, Institutul Naional de Cercetare - Dezvoltare n Microbiologie i
Imunologie Cantacuzino, Bucureti, Romnia, precum i cu Institutul Naional de Cercetri n
Medicin, Londra, Marea Britanie.
Morbiditatea prin grip, IRVA i SARI a fost evaluat n baza datelor oficiale de nregistrare i
80
colectate. Indicii morbiditii la 100 000 i 1000 de locuitori au fost calculai sptmnal, lunar,
anual, pe vrste, la populaia urban i rural, folosind metodele descrise n literatura de specialitate
[179].
Pentru studiul de cercetare a etiologiei virale drept obiect de studiu a servit materialul biologic
(exsudate nazofaringiene) din probele colectare la copiii cu diagnostic prezumtiv de grip, infecie
respiratorie viral acut (IRVA) i infecie respiratorie acut sever (SARI, inclusiv pneumonie,
bronhopneumonie etc.), care au fost recepionate i codificate n laboratorul Epidemiologia
Infeciilor Respiratorii Virale, la Centrul de Control al Bolilor virale al Centrului Naional de
Sntate Public.
Materialul biologic a fost colectat n serviciile clinice ale Instituiilor Medico-Sanitare Publice
conform unui acord informat n scris (Ordinul Ministerului Sntii nr.303 din 06.05.2010), n
conformitate cu normele eticii medicale. Totodat autorul, n circumstanele obligaiunilor de
serviciu ca medic, s-a obligat s respecte confidenialitatea informaiei despre pacient. Pentru
investigaiile de laborator au fost utilizate tehnici de biologie molecular de ultim generaie, care
au servit drept reper principal n confirmarea diagnosticului clinic i au constituit substratul
obiectiv de iniiere a tratamentului antiviral.
Detectarea virusurilor gripale n materialul biologic (exsudat nazofaringian) prelevat de la
copiii cu SARI din grupurile de vrst 0-4 ani i 5-18 ani s-a realizat prin tehnici de biologie
molecular [29]. Au fost evaluate caracteristicele fenotipice i genotipice ale virusurilor implicate n
infeciile respiratorii acute.

2.2.9. Metode serologice

Reacia imunoenzimatic ELISA (Enzyme Linked Immunosorbent Assay) este cel mai
frecvent utilizat n imunologie, ea fiind o metod n faza solid prin care se poate identifica
biosubstratul necunoscut, cantitativ i calitativ, n ambele cazuri fiind necesari anticorpi nalt
specifici, sensibili pentru antigenii particulari. Principiul clasic al metodei imunoenzimatice const
n detectarea anticorpilor sau antigenelor din serul cercetat prin formarea complexelor imune
antigen-anticorp n prezena unui lingand (conjugat) care este marcat cu o enzim de peroxidaz de
fosfataz alcalin. Adugnd substratul cromogen, enzima legat scindeaz substratul, schimbndu-
i n rezultat culoarea. Complexul format se identific calorimetric, iar interpretarea rezultatelor se
efectueaz prin aprecierea densitii optice detrminate spectrofotometric [207]. Detectarea
anticorpilor din clasa IgM i IgG la infecia herpetic (HSV1 i HSV2, CMV, virusul Ebtein-Bar),
la grip de tip A i B, paragripa, infecia viral acut au fost utilizate test-sisteme de performan, cu
81
sensibilitatea peste 90% i specificitatea de 90% ale Companiei Germane Nova Tec
imunodiagnostic GmbH i VIRO-IMUN Labor@Diagnostica GmbH, Germania, la echipamentul
compus din incubator pentru 4 plci Thermo Shaker PST-60HL-4, BioSan; Spltor semiautomat
PW-40, BioRad, SUA; Cititor DYNEX MRX, Magelan Biosciences, Frana. Evaluarea i
interpretarea rezultatelor s-a efectuat n conformitate cu instruciunile de lucru din truse.

2.2.10. Metoda de citometrie n flux n determinarea subseturilor limfocitare.

Examinarea imunologic cu imunofenotipare.
Imunofenotiparea limfocitar a fost efectuat n Laboratorul Imunotehnomed, serviciu
autohton certificat internaional i local. Metoda este folosit pentru identificarea celulelor de
diferite subtipuri pe baza tipurilor de antigen sau a marcherilor (receptorilor) de pe suprafaa
celulelor. Receptorii de membran au rol n transmiterea de semne intercelulare i n recunoaterea
intercelular.
Indicele imunoreglator. Raportul dintre CD4/CD8 este considerat ca indice imunoreglator,
care sporete n cazul dezvoltrii componentei autoimune i descrete n deficitul imun sever.
Raportul CD4/CD8 sczut este acceptat pe larg ca fundamental pentru depresie n imunocompetena
timus dependente. Principala aplicare n determinarea raportului CD4/CD8 este urmrirea infeciei
imunosupresorie.
Principiul metodei i aplicare. Imunofenotiparea ofer indicarea tipului de celule i statutul
lor funcional de prezena unui set de marcheri de celule. Numrul relativ i absolut de celule cu un
fenotip particular este rezultatul imunofenotiprii. Fenotipul fiind o serie de marcheri funcional CD
caracteristic importante etapelor specifice de difereniere, proliferarea i activarea de celule. n
cadrul profilului imun de baz sunt determinate att procentual, ct i n valoare absolut
principalele subseturi de limfocite implicate n rspunsul imun, prin identificarea markerilor de
suprafa specifici (moleculele CD): B limfocite CD19+; T limfocite CD3+; T limfocite helperi
CD4+; T limfocite citotoxice CD8+; Killeri Naturali CD16+; T limfocite mature CD5+; T limfocite
active n monocite CDHLA DR. Determinarea subseturilor limfocitare este util att pentru
clasificarea i diagnosticul imunodeficienelor primare, ct i pentru evaluarea i monitorizarea
pacienilor supravegheai. Probele se recolteaz de ctre personalul instituiei, dup acordul n scris
al pacientului. Se preleveaz snge venos 2 ml cu K3 EDTA n vacutainer. Proba de snge trebuie
s ajung n laborator optimal n 8 ore maxim 24 ore la laborator, pe perioada de pstrare se afl la
temperatura camerei. Este contraindicat refrigerarea probei. Se resping specimentele care au
depit intervalul de stabilitate, refrigerate sau congelate. Imunofenotiparea limfocitar este un
82
argument sigur n situaiile de argumentare a dereglrilor depistate care elucideaz: parametrii
imunologici examinai sunt n echilibru pentru funcionarea normal a sistemului imunitar, sau
prezena dereglrilor acestuia; prezena semnelor de imunodeficien; existena componentei
autoimune a bolii sau a procesului activ autoimun; dac datele imunologice sunt influenate de
medicamentele primite deja de pacient; existena necesitii de a iniia sau a continua terapia
imunomodulatoare.

Tabelul 2.3. Buletinul de analize n imunofenotiparea limfocitar (Ghid de laborator

Imunotehnomed)

Vrsta 1-6 Vrsta 7-17 Vrsta 18-60

Subpopulaii de limfocite ani (norma) ani (norma) ani (norma)
Intervalul de referin
Limfocite % 38-53 36-43 18-38
Limfocite x109 2,9-5,1 2,0-2,7 0,8-3,6
Subpopulaii de limfocite
CD19 B limf. % 19-28 12-20 3-15
9
CD19 B limf.x10 0,6-1,2 0,3-0,5 0,1-0,5
CD3 T limf. % 62-69 66-76 65-79
CD3 T limf. x109 1,8-3,0 1,4-2,0 0,8-2,2
CD4 T helperi % 30-40 33-41 34-43
CD4 T helperi x109 1,0-1,8 0,7-1,1 0,6-1,6
CD8 T citotox/supr % 25-32 27-35 19-27
CD8 T citotox/supr x109 0,8-1,5 0,6-0,9 0,3-0,8
CD5 T limf. mature % 58-65 62-72 63-72
CD5 T limf. mature x109 1,6-2,9 1,2-1,9 0,6-2,0
CD16 Killeri naturali % 8-15 9-16 6-18
9
CD16 Killeri naturali.x10 0,2-0,6 0,2-0,3 0,1-0,5
CD HLA DR B limf monocite, T activate % 27-38 19-39 7-21
CD HLA DR B limf monocite, T activate x109 1,0-1,5 0,5-0,9 0,1-0,6
Indicele imunoreglatoare
CD4/CD8 1,0-1,6 1,0-1,6 1,5-2,1

83
CD4/CD8/CD3 0,9-1,2 0,87-1,1 0,86-1,1

2.2.11. Determinarea concentraiei serice a IgA, IgM, IgG, IgE, CIC, IL

Diagnosticul imunologic cu determinarea populaiilor i subpopulaiilor de limfocite T i B,
imunoglobulinele Ig A, Ig G, Ig M, Ig E total, IgE specifice, la necesitate se determin CIC,
complementul C3, C4, citokinele proinflamatorii i cele inflamatorii. Nivelul seric al IgA, IgM, IgG
a fost apreciat prin metoda imunoenzimatic. In studiul nostru a fost utilizat metoda ELISA tip
sandwich. Cantitatea imunoglobulinelor se msoar n mg/ml. Determinarea nivelului CIC.
Metoda aprecierii nivelului CIC const din precipitarea selectiv din ser a complexelor antigen-
anticorp cu polietilenglicol, cu aprecierea ulterioar a densitii S-precipitatului prin metoda
fotometric. Nivelul complexelor imunocirculante se exprim n UDO (uniti de densitate optic).
Aprecierea nivelului seric al IL1, IL1b, IL2, IL4, IL6 s-a efectuat n perioada 2013 - 2014 la
baza laboratorului Imunotehnomed i a inclus 84 de copii, cu vrsta de 0-18 ani, suferind
pneumonie i recurene respiratorii. Studiul a preconizat evaluarea primar i repetat peste o lun a
pacienilor inclui n cercetare. S-a utilizat metoda ELISA tip sandwich (-1,1b,2,4,6-
,,-, , ISO 9001 ISO 13485,
www.vector-best.ru). Valoarea interleukinelor se exprim n mg/ml.

2.2.12. Metodele de cercetare a metabolismului aminoacizilor liberi serici

Examinrile aminoacizilor liberi serici la copii cu pneumonie comunitar i recurene
respiratorii au fost realizate n Laboratorul de Fiziologie i Sanocreatologie al Academiei de tiine
din Republica Moldova. n calitate de material pentru studiu s-a utilizat medii biologice (snge).
Pentru relevarea tabloului real al metabolismului proteic individual este necesar msurarea
coninutului de aminoacizi i de metabolii ai acestora. Aceste criterii pot fi soluionate numai prin
metoda cromatografiei ion-metabolice de apreciere a aminoacizilor liberi i a metaboliilor acestora
[212].
Pentru obinerea tabloului concret al metabolismului proteic individual este necesar
msurarea coninutului de aminoacizi i metaboliilor lor. Metoda de determinare trebuie s fie
maximal sensibil i selectiv, rapid de a obine o expresivitate i productivitate nalt. n calitate
de material pentru studiu s-a utilizat medii biologice (snge). Aceste criterii pot fi soluionate numai
prin metoda cromatografiei lichidelor-cromatografiei ion-metabolice n aprecierea aminoacizilor
liberi i a metaboliilor si (dup Cozarenco T.D. et al.).

84
 Cercetarea coninutului aminmoacizilor liberi n serul sanguin a fost realizat la analizatorul de
aminoacizi T339 M prin metoda ion-metabolic cromatigrafic pe ionii. Examinarea s-a efectuat
din serul sanguin cu determinarea pn la 40 aminoacizi liberi i derivaii lor.
Pentru soluionarea scopului propus n studierea metabolismului proteic la copiii cu pneumonie
comunitar i recurene respiratorii, au fost formate 3 grupe de copii cu vrsta de la 1 la 10 ani:
grupa de control 31 de copii sntoi, grupul 2 copiii cu pneumonie comunitar i recuren
respiratorie 35 copii i grupul 3 copii cu pneumonie comunitar i recuren respiratorie n
asociere cu infecia viral persistent herpetic n convalescen 35 copii.
Pregtirea serului sangvin pentru cercetare [212] Momentul principal n nelegerea
specificului schimbului de aminoacizi este faptul, c n serul sangvin coninutul de aminoacizi
crete foarte puin chiar i n cazul ingerrii unei cantiti mari de proteine. Cantitatea de aminoacizi
circulani n snge nu atinge cote mari, deoarece ajuni n snge ei sunt rapid captai de celulele
esuturilor, unde se utilizeaz pentru formarea proteinelor i altor compui azotai. Deci, n snge
permanent circul o anumit cantitate de AAL. Coninutul de aminoacizi serici i plasmatici este
practic identic. Exist un ritm circadian al concentraiei de aminoacizi n snge: minim se produce
pe la orele 4 dimineaa, iar maxima (cu 15-35% mai mult) - n orele de dup amiaz [127].
Pentru cercetare se utilizeaz snge venos colectat dimineaa, a jejun. Sngele colectat cu
seringa se trece n eprubeta pentru centrifugare i se centrifugheaz la 6000 rot./min timp de 15 min.
Supernatantul se transfer n alt eprubet pentru centrifugare i efectum deproteinizarea la
adugarea unui volum echivalent de soluie 6N de acid sulfosalicilic. Amestecul se agit i se las
pe 1 or la frigider pentru sedimentarea proteinelor i se centrifugheaz la 6000 rot/min timp de 15
min. Supernatantul se pstreaz nchis la frigider. nainte de studiu din supernatant se evaporeaz
acidul n vid n evaporizatorul rotitor la temperatura de 40C, splndu-l cu ap distilat pn la pH
2,2 pn la uscare. Sedimentul uscat se dizolv din nou cu soluie tampon standard pH 2,2 i se
introduce n coloana cromatografic. Se prezint modelele comatogrofiei ion-metabolice din
grupele de studiu (Fig. 2.3; Fig. 2.4; Fig. 2.5)

85
 Fig. 2.3 Cromatografia ion-metabolic la copiii grupului de control n examinarea
metabolismului proteic.

Fig. 2.4 Cromatografia ion-metabolic la copiii grupului cu pneumonie comunitar n

examinarea metabolismului proteic.

86
 Fig. 2.5 Cromatografia ion-metabolic la copiii grupului cu pneumonie comunitar, recuren
respiratorie i infecia viral persistent herpetic n examinarea metabolismului proteic.

n urma aciunii nefavorabile a factorilor endogeni i exogeni, crete numrul pacienilor cu

patologii, geneza crora constituie dereglri ale metabolismului aminoacizilor ce au un loc
important. Cu scop de diagnostic auxiliar servesc aa numiii indici auxiliari: Fisher, P i C.
Criteriu al strii funcionale al ficatului servete indexul Fisher, care se calculeaz prin
raportul sumar al concentraiei aminoacizilor cu caten ramificat (valin, leucin, izoleucin), ctre
concentraia sumar a aminoacizilor aromatizai (tirozina, fenilalanina, triptofanul). Dup datele din
literatur (Dumbrava V.T., 2003, Lsi L., 2007), normativele indexului Fisher se regsesc n
diapazonul de la 3,0 pn la 4,0, dar dup datele [127], n condiiile Republicii Moldova, conform
studiilor efectuate, acest coeficient la donatorii cu absena semnelor clinice ale patologiilor hepatice,
nivelul acestui index constituie o valoare mai mic (2,850,35), care se consider norma regional.
n studiul nostru, normativele pentru indexul Fisher a fost considerat de la 2,850,35 pn la 4,0.
Am utilizat acest indice n grupele de cercetare pentru c la copiii cu pneumonie comunitar i
recuren respiratorie n asociere cu infecia viral herpetic, marja copiilor cu hepatit toxic este
nalt i am cutat o explicaie patogenic.
Indicele C (Krauf M.) apreciaz strile septice n procesele inflamatorii. Indicele C se
calculeaz prin raportul concentraiei molare a fenilalaninei ctre metionin. n procesele
inflamatorii, acest indice este crescut (>4,0) ca rezultat a creterii concentraiei fenileleninei, fapt ce
permite diagnosticarea inflamaiilor pn la apariia semnelor clinice. Necesitatea utilizrii acestui
indice a fost impus de prezena unui proces inflamator n diferite organe i sisteme la copiii cu
pneumonie comunitar din grupele de cercetare.

87
 Indecele P (Krauf M.) se apreciaz ca raportul dintre nivelul glutaminei ctre suma
concentraiei aminoacizilor cu caten ramificat (n uniti molare). Acest indice permite
determinarea gradului de afectare pancreatic n faza acut de inflamaie. n afectarea glandei
pancreatice, n a 2-a sptmn de boal, indecele P atinge niveluri crescute, de la 6 la 20. Acest
indice l-am utilizat n grupele de cercetare a pneumoniei comunitare cu recurene respiratorii i n
asociere cu infecia viral persistent din considerentul prezenei la cote nalte a
dispancreatinismului la aceti copii.

2.2.13. Caracteristicile curativ-complexe ale preparatului autohton Pacovirina.

Am considerat de interes tiinifico-practic s evalum efectele antivirale, imunomodulatoare i
interferonogene ale produsului autohton Pacovirina, care i-a demonstrat cu brio proprietile
nominalizate n diferite infecii cauzate de virusurile cu genom ARN i ADN.
Primele studii realizate n Republica Moldova au urmrit evidenierea activitii antivirale,
imunomodulatoare, interferonogene a unor glicozide steroide obinute din diferite surse au fost
iniiate de ctre C. Spnu doctor habilitat n tiine medicale, profesor universitar, Laureat al
Premiului Naional, Om Emerit al Republicii Moldova, P. Chintea doctor n tiine medicale,
confereniar universitar, V. Vorojbit - doctor habilitat n tiine medicale, profesor universitar. Au
urmat studii suplimentare pentru identificarea proprietilor toxicologice, embrio-toxice,
cumulative, teratogene, etc., a performanelor (moldstim, ecostim, pavstim, capsicozid, etc.) din
clasa glicozidelor steroidice. Aceste date au stat la baza elaborrii produsului medicamentos
autohton Pacovirina cu multiple aciuni terapeutice antivirale, imunomodulatoare,
interferonogene. Motive pentru care acest produs este administrat n patologiile de genez viral (n
diferite modele de infecii virale). n aceste circumstane s-au trasat obiectivele studiului nostru de
cercetare cu privire la copiii cu afeciuni respiratorii recurente i infecii virale persistente.
Remediul Pacovirina este un produs autohton, care include n sine substana biologic activ
tomatozida-5a-furostan-3a,22,26-triol-3-[O--galactopiranozil-(12)--D-glucopiranozil
-(14)--D-galactopiranozid]-26-O--D-glucopiranozid)-0,05 g, celuloz microcristalin- 0,147 g,
amidon de porumb - 0,100 g, stearat de magneziu - 0,003 g). Descrierea preparatului: comprimate
de form cilindric, de culoare brun-deschis cu miros slab caracteristic i gust amar. Denumirea
comercial i forma farmaceutic: Pacovirin, capsule - 50 mg. Deintor al certificatului de
nregistrare: I.M. Farmaco SA Republica Moldova. Numrul de nregistrare: 12776, Clasificare
(codul) ATC-JOSAX. Termen de valabilitate: 36 luni. Data acordrii Certificatului de nregistrare
n Republica Moldova: R.2008.179.12.776
88
 Proprieti farmacologice: preparat antiviral, imunomodulator, interferonogen i antioxidant,
activ fa de virusurile cu genom ARN i ADN. Suprim reproducerea virusurilor n stadiile iniiale
i tardive de dezvoltare intracelular a infeciei. Are aciune imunomodulatoare asupra diferitor
subclase de T-limfocite (T-helperi, T-supresori, T-killeri) (C. Matcovschi, V. Safta, 2010).
Rezultatele obinute pe parcursul studiului demonstreaz c produsul obinut n baza unei tehnologii
avansate poate fi folosit n profilaxia i tratamentul infeciilor virale (hepatitele acute i cronice,
herpesul primar i recidivant, grip, paragrip, infecia cu HIV), ct i la corecia statusului imun n
situaii de imunodeficien.
n programul de recuperare clinico-imunologic n recurenele respiratorii i pneumonie
comunitar, a fost utilizat preparatul Pacovirin (50 mg, dimineaa i seara, o lun de zile dup
externare), cu aciune imuno-modulatoare, cu scopul de a redresa dezechilibrul imunologic prezent,
n deosebi n recurenele respiratorii.

2.2.14. Metode de procesare statistic

La analiza statistic a rezultatelor studiului au fost utilizate metode acceptate uzual pentru
selectarea eantioanelor reprezentative pentru studii tiinifice, folosind urmtoarea formul [100].

Unde:
N volumul eantionului;
t criteriul Student, cnd veridicitatea este de 95% (t=1,96);
p probabilitatea rezultatului;
d2 precizia dorit (marja de eroare).
Intervalul de ncredere 95%, p = 0,5.
Toate rezultatele obinute n urma investigaiilor au fost introduse n baza de date electronice
i prelucrate cu ajutorul programelor computerizate Microsoft Excel, BioEdit si Mega 5.2.
Deoarece ne-am proiectat un studiu de caz-control la determinarea numrului necesar de
uniti de observaie a fost utilizata urmtoarea formul:

2Z Z P1 P
2

n
Po P1 2
P0 - proporia expuilor din populaia general. Conform datelor statistice oficiale numr de
copiii cu pneumonia comunitara este de 20.0%.
P1 - valoarea estimata a proporiei expuilor din grupul cazurilor.

89
 P = (P0 + Pl )/2
Z - valoarea tabelar
Z- valoarea tabelar
Unde:
este pragul de semnificaie de 5%, atunci cnd coeficientul Za =1.96
- puterea statistic a comparaiei este de 0.05, i deci coeficientul Z = 1.28
P1 = P0*RP /1 + P0 * (RP - 1), unde:
RP - probabilitatea rezultatului studiat printre subiecii expui mprit la probabilitatea
rezultatului studiat printre subiecii care nu au fost expui este egal cu 2.
P1 = P0xRP /1 + P0(RP - 1) = 0.20 x 2/ 1+ 0.20(2 - 1) = 0.33
Introducnd datele in formula am obinut:

21,96 1,28 x0,265x0,735 = 240

2
n
0,20 0,332
Aadar, pentru studiul iniiat s-a delimitat numrul de 240 copii (lotul I) cu pneumonie comunitar.
2.3 Metode de analiz rezultatelor obinute
Rezultatele cercetrilor clinice, de laborator i instrumentale au fost incluse n fiele speciale
ce conin criteriile de apreciere ale sindroamelor clinice i de laborator.
Analiza datelor s-a realizata utiliznd programele Statistica 7.0 (StatSoft Inc), EXCEL i SPSS 16.0
(SPSS Inc) cu ajutorul funciilor i modulelor acestor programe.
Prelucrarea statistica ne-a permite calcularea ratelor, valorilor medii, indicatorilor de proporie.
RATA

(1),

unde:
X - eveniment
Y - mediu care a produs acest eveniment
10n - multiplicator
MEDIA PONDERAT
xf
ap = (2),
f (n)
unde :
xf - suma produselor variantelor i frecvenilor

90
 f (n) - numrul de observaii
PROPORTIA X
(3),

unde:
X - parte din fenomen
Y + X - fenomen ntreg
Veridicitatea indicatorilor a fost determinata prin calcularea erorilor standard.
EROAREA SRANDARD PENTRU VALORILE RELATIVE

ES = sau ES = n120 (4)

unde:
ES - eroarea standard;
Pe - probabilitatea evenimentului
qe - contraprobabilitatea evenimentului, q= 100 - P
n - numrul de observaii
EROAREA STANDARD PENTRU VALORILE MEDII
ESM = (5),

unde:
ESm - eroarea standard
a - abaterea standard
- numarul observatiilor
COMPARAREA STATISTICA
t calc= = (6)

unde:
t = testul de semnificaie
D = diferena dintre valorile medii sau procentuale D = eroarea diferenei
Stabilim apoi valoarea lui "t tabelar" in felul urmtor: daca numrul
frecventelor celor doua eantioane depete suma de 120 atunci valoarea lui "t tabelar"
cunoatem ca fiind 1,96 pentru un p = 0,05 (5%); 2,58 pentru un p = 0,01(1%) sau 3,29 pentru un p
= 0,001 (0,1%).
Daca numrul nsumat de frecvente al celor doua eantioane ce se compara este mai mic de 120 de

91
frecvente, atunci valoarea lui "t tabelar" citim in tabela testului t in gradul de libertate dat de
numrul nsumat de frecvene minus 2.
Gradul de libertate pentru dou grupe de observaie se determina dup formula 5/:
= (n1 + n0) - 2 (7),
unde:
- gradul de libertate
n1 - numrului pacienilor in lotul de studiu
n0 numrului pacienilor n lotul de referin
Interpretarea se face in felul urmtor: daca valoarea lui "t calculat" este mai mare dect
valoarea lui "t tabelar" atunci diferena intre cele doua valori medii sau intre cele doua probabiliti
sunt semnificative din punct de vedere statistic.
"t calculat" > "t tabelar" = diferena semnificativ statistic. Daca din contra, valoarea lui "t calculat"
este mai mica dect valoarea lui "t tabelar", atunci diferena dintre cele doua medii sau dintre cele
doua probabiliti, este nesemnificativa din punct de vedere statistic.
"t calculat" < "t tabelar" = diferena nesemnificativ. Pentru exemplificare i verificare, n acelai
timp, vom lua aceleai exemple pe care le-am apreciat, sub aspectul semnificaiei diferenei i cu
ajutorul erorii diferenei.
Pentru determinarea legturii dintre unele semne clinice i investigate de laborator vor fi utilizat
indicatorul de corelaie care ne-a permite stabilirea diferitor grade de corelaie
Analiza de corelaie intre variabilele continue s-a efectuat prin determinarea coeficienilor de
corelaie Pearson (cnd variabilele erau aproximativ normal distribuite), respectiv Spearnan (n caz
ca variabilele nu sunt normal distribuite sau sunt n dezordine).

rxy = (8)

unde:
rxy = coeficientul de corelaie
dxdy = suma produselor dintre abaterile de la media aritmetica a valorilor frecventelor celor doua
fenomene (x i y) ce se coreleaz
dx2 = suma ptratelor devierii de la media aritmetic a valorilor frecvenelor fenomenului x
dy2 = suma ptratelor abaterilor de la media aritmetica a valorilor frecvenelor fenomenului
n medicina, ntlnim de obicei valori ale coeficientului de corelaie intermediare valorilor -1 i +1.
Pentru interpretarea intensitii legturii de dependen dintre fenomene se utilizeaz urmtoarele
CRITERII:
92
- valoarea coeficientului de corelaie cuprins ntre 1 denot corelaie foarte puternic ntre
fenomene;
- valoarea coeficientului de corelaie cuprinsa intre 0,99 i 0,70 denot corelaie puternic;
- valoarea coeficientului de corelaie cuprinsa intre 0,69 i 0,30 denota corelaie medie intre
fenomene;
- valoarea coeficientului de corelaie cuprinsa intre 0,0 i 0,29 exprima existenta unei corelaii
slabe intre fenomene;
- valoarea coeficientului de corelaie 0 denota ca legtur dintre fenomene n mod practic
considerm inexistent. Cele doua fenomene evolueaz, deci independent unul de cellalt.

Loturile de studiu REZULTAT

DA NU TOTAL
Lotul I a b m1
Lotul II c d m0
TOTAL n1 n0 t
Pentru determinarea eficacitii tratamentului imunomodulator cu Pacovirin n baza Tabelului
de contingena 2x2 sunt calculai RR (riscul relativ), II (intervalul de ncredere), x (chi-patrat),
NTN (numrul de cure de tratament necesare).

Coninutul celulelor
- a = numrul de pacieni din lotul experimental care au rezultat ateptat
- b = numrul de pacieni din lotul experimental, care nu au rezultat ateptat
- c = numrul de pacieni din lotul martor care au rezultat ateptat
- d = numrul de pacieni din lotul martor care nu au rezultat ateptat
- a + b = numrul total de pacieni din lotul experimental (Lotul I)
- c + d = numrul total de pacieni din lotul martor (Lotul II)
- a + c = numrul total al celor care au rezultat ateptat
- b + d = numrul total al celor care nu au rezultat ateptat
- a + b + c + d = suma celor patru celule i mrimea eantionului pentru studiului

RATA (RISCUL) EVENIMENTULUI N GRUPUL DE CERCETARE

REE - proporia pacienilor din grupul experimental la care a survenit pneumonia
REE=a/(a+b)
93
RATA (RISCUL) EVENIMENTULUI N GRUPUL DE CONTROL
REC - proporia pacienilor din grupul de control la care a survenit pneumonia
REC=c/(c+d)
RISCUL RELATIV
RR - riscul de a suporta pneumonie de ctre un pacient din grupul experimental raportat la riscul de
a suporta pneumonie de ctre un pacient din grupul de control RR= REE/REC RR= a: (a+b)/c:
(c+d)

PROBABILITATEA PNEUMONIEI N GRUPUL DE CONTROL

PEC - raportul dintre numrul de persoane din grupul de control care suport pneumonie ctre
numrul de persoane din acest grup care nu suport pneumonie PEC=c/d

PROBABILITATEA PNEUMONIEI N GRUPUL EXPERIMENTAL

PEE - raportul dintre numrul de persoane din grupul experimental care suporta pneumonie ctre
numrul de persoane din acest grup care nu suport pneumonie PEE=a/b

PROBABILITATEA RELATIV A PNEUMONIEI

PR - este msur a eficacitii clinice al tratamentului
PRE=PEE/PE PRE= a:b/c:d DETERMINAREA

APRECIEREA REZULTATELOR
RR Rezultat

0.0-0.3 Factor de protecie puternic

0.4 - 0.5 Factor de protecie moderat

0.6 - 0.9 Factor de protecie redus

1.0-1.1 Factor indiferent

1.2-1.6 Risc redus

1.7-2.5 Risc moderat

>2,5 Risc foarte mare

94
Rezultatele obinute sunt prezentate prin diferite tipuri de tabele, grafice, diagrame.

2.4 Concluzii la capitolul 2

1. Pentru realizarea scopului i obiectivelor de cercetare trasate n raport cu pneumonia
comunitar la copii ne-am proiectat la prima etap un studiu integral epidemiologic
longitudinal retrospectiv, materialul de biostatistic fiind abordat prin metoda clinico-
epidemiologic, descriptiv-analitic pentru a se analiza dinamica i structura morbiditii,
mortalitii i a factorilor de risc pentru pneumonia comunitar la copiii cu vrsta de 0-18
ani n perioada 1993-2012 i pentru identificarea cauzelor, condiiilor de apariie i
rspndire a pneumoniei comunitare la copiii din arealul Republicii Moldova, iar rezultatele
obinute au servit ca temei pentru organizarea urmtoarei etape de cercetri clinice, de
laborator i paraclinice.
2. n soluionarea scopurilor trasate s-a utilizat un set de metode i procedee metodologice de
cercetare adecvate studiului . Cercetrile au fost combinate, principiile metodologice ale
studiilor observaionale de caz-control i analitic complex, fiind analizate datele clinice,
imagistice i laborator au oferit posibilitatea determinrii caracteristicilor antigenice,
fenotipice i genotipice ale tulpinilor de virusuri respiratorii circulante n Republica
Moldova.
3. Subiectele investigate i volumul eantioanelor sunt reprezentative. Colectarea datelor
primare a fost una standardizat, fiind efectuat prospectiv pentru subiecii cu pneumonii
comunitare i n asociere cu recurene respiratorii.
4. Abordrile clinico-imunologice, prin metoda cromatografiei ion-metabolice, microbiologice,
virusologice, molecular-biologice i biostatistice corespund principiilor i tehnicilor actuale
de cercetare. Lucrarea a fost completat cu metode contemporane de investigaie tehnici
de biologie molecular de ultim generaie, cu tehnici de secveniere cu programe de citire a
secvenelor i de construcie n baza lor arborilor filogenetici pentru virusurile gripale
izolate i identificate la nivel global i n Republica Moldova cu utilizare la copii n
premier pe ar.
5. n studiu rezultatele obinute au fost procesate utiliznd metodele statistice de analiz a
datelor.

95
3. EPIDEMIOLOGIA PNEUMONIEI COMUNITARE

3.1. Epidemiologia pneumoniei comunitare la copii. n prima etap a studiul de cercetare

integral longitudinal evaluare epidemiologic a pneumoniei comunitare i infeciilor respiratorii
acute la copiii din Republica Moldova a fost efectuat pe o perioad de 20 ani (anii 1993 2012).
n urma studiului de cerectare, la prima etap, s-a determinat c incidena morbiditii
copiilor pe ar la etapa iniial (a.1993) a constituit 6559,4 (la 10 mii) pe cnd n mediul rural fiind
5170,1 (la 10 mii). n mediul urban municipal se atest cea mai nalt inciden a morbiditii la
copii (Chiinu 10 258,1 la 10 mii; Bli 12 605,6 la 10 mii; Bender 8 573,4 la 10 mii; Tiraspol
12 046,5 la 10 mii), care prezint factori urbani favorizani n evoluia morbiditii pediatrice
crescute. La evaluarea incidenei morbide n raioanele administrative cel mai nalt indice a fost n
23 de raioane (dintre care cei mai nali indici la 10 mii populaie fiind Rbnia 10 183,7; Taraclia
6 989,7 ; Glodeni 6 975,8; Cueni 6 670,8; Camenca 6 201,4; Grigoriopol 7 105,6; Cahul 8
646,0; Cimilia 7 586,1; Cinari 6 670,8 ). [4]
Prevalena morbiditii n perioada incipient a fost la cote nalte (8 565,6 la 10 mii) i n
mediul rural (7 001,0 la 10 mii). Prevalena cea mai nalt este remarcat n orae cu media 13
146,4.
(Chiinu 12 592,3; Bli 17 325,8; Bender 10 710,1; Tiraspol 13 995,4 la 10 mii ). Evaluarea
nivelului de prevalen morbid la copii n zona rural este diferit, cele mai nalte nivele fiind
nzona rural (8 raioane la 10 mii de populaie (Rbnia 12 699,2; Cahul 10 575,8; Cimilia 9 906,2,
Ananii Noi 9 294,5; Grigoriopol 9 288,2; Glodeni 9 098,9; Cinari 8 805,8; Camenca 8 547,5)).
Incidena morbiditii copiilor primului an de via a constituit iniial 1733,1 (la 1000 copii de
vrst corespunztoare), n zona rural acest indice fiind puin mai jos (1570,5 la 1000 copii).
Evaluarea structurii morbiditii n categoria dat de vrst afeciunile sistemului respirator sunt
cele mai nalte (841,0 la 1000), afeciunile infecioase i parazitare 102,3 (la 1000 ), afeciuni ale
organelor digestive 44,4 (la 1000 ), anomalii congenitale 17,0 (la 1000) i alte stri n perioada
perinatal 204,4 (la 1000). De rnd cu morbiditatea crescut patologia n sarcin ocup un loc
aparte gestozele avnd marja de 6,5% i patologia extrauterin 48% din toate cazurile luate la
eviden precoce n anul de referin.

3.2 Morbiditatea prin pneumoniile comunitare la copiii din Republica Moldova.

Pentru analiza morbiditii ale bolilor aparatului respirator la copii au fost utilizate datele
statisticii oficiale acumulate de Centrul Naional de Management n Sntate pentru ultimii nou
96
ani. Studiul integral descriptiv a permis descrierea acestui fenomen n funcie de persoana: copii
pn la un an, sub cinci ani i copii total (pn la 18 ani). Caracteristica dup mediu de reedin
care se refer la trei nivele: municipal, rural i pe ar. Caracteristica de timp cuprinde nou ani: de
la a. 2004 pn la a. 2012.
Incidena pneumoniilor la copiii n vrsta 0 18 ani are un caracter oscilant cu valoarea cea mai
mic de 113,0 cazuri la 10 mii n a. 2004 i cea mai mare de 260,7 la 10 mii n a. 2011 cu valoarea
medie anual pentru toat perioada 167,8 cazuri la 10 mii. S-a obinut o cretere a fenomenului
analizat ctre a. 2012 comparativ cu a. 2004 cu 66,2%. Valoarea absolut a unui procent de spor
oscileaz ntre 1,1 (a. 2004) i 2,6 nregistrat la finele studiului (a. 2012). Trebuie de menionat, c
acest indicator din a. 2010 are o cretere ce ne relateaz despre mrimea nivelului pneumoniilor la
copii (dinamica valorii 1% de spor a indicatorului cronologic de inciden prin pneumonii
comunitare la copii cu vrsta 0-18 ani deviaz de la 1,3 la 2,6 la 10 mii de populaie.
n cadrul cercetrii actuale a fost efectuat prognozarea evoluiei pneumoniilor la copiii n
Republica Moldova utiliznd metoda regresiei liniare. Conform rezultatelor obinute ctre anul
2023 se ateapt ca rata pneumoniilor la copii s constituie 478,6 cazuri la 10 mii, aceast rata este
mai mare de 4,2 ori fa de a. 2004 [Figura 3.1], dac nu vor fi ntreprinse msuri de preven,
eficacientizarea diagnosticului i ajustarea managementului pneumoniei comunitare la rigorile
standart.

Fig. 3.1. Evoluia incidenei prin pneumoniile la copiii de 0-18 ani n Republica Moldova, calculat
prin metoda regresiei liniare (la 10 mii).

97
 La nivel municipal valoarea medie anual constituie 149,3 la 10 mii. Pn n a. 2011 se
observ o cretere semnificativ a fenomenului cu 212,6%. La nivel rural valoarea cea mai joas s-a
nregistrat n a. 2004 121,0 cazuri la 10 mii, iar cea mai mare 263,9 la 10 mii n a. 2011.
Valoarea medie anual constituie 172,7 la 10 mii [Figura 3.2].

Fig. 3.2. Ratele pneumoniilor la copiii de 0-18 ani n funcie de medii (la 10 mii).

Pentru a studia nivelul incidenei pneumoniilor n regiunea rural a fost efectuat clasificarea
lor dup nivelul incidenei: jos, mai jos dect mediu, mediu, mai nalt de ct mediu i nalt.
Pe parcursul studiului n anul 2004 regiunile rurale sunt repartizate preponderent n
grupurile cu nivel jos i mai jos dect mediu: nivelul jos 19 (58,0%), mai jos dect mediu 6
(18,0%), mediu 3 (9,0%), mai nalt de ct mediu 3 (9,0%) i nalt 2 (6,0%) raioane. Cel mai
jos nivel a fost n raionul Leova (26,7 la 10 mii) i cel mai nalt n raionul Ialoveni (320,3 la 10
mii) (tabelul 3.1).
n scop de comparaie a fost efectuat clasificarea dup principiul nivelului pneumoniilor
nregistrate i pentru anul 2011 sfritul studiului.

98
Tabelul 3.1. Clasificarea raioanelor Republicii Moldova dup incidena prin pneumonii la copiii de
0-18ani, a. 2004 (la 10 mii)

Nivelul Valoarea Raioanele

Basarabeasca, Briceni, Cahul, Clrai, Cueni,
Criuleni, Dondueni, Dubsari, Fleti, Floreti,
Jos 26,7 85,4
Leova, Nisporeni, Ocnia, Rcani, Soroca, Streni,
oldneti, tefan Vod, Teleneti
Anenii Noi, Cantemir, Edine, Rezina, Sngerei, UTA
Mai jos de mediu 85,5 144,2
Gguzia
Drochia, Orhei, Taraclia
Mediu 144,3 203,0

Mai nalt de mediu 203,1 261,8 Cimilia, Glodeni, Hnceti

nalt 261,9 320,6 Ialoveni, Ungheni

Analiza comparativ a clasificrii rurale din anii 2004 i 2012 a scos n eviden o cretere a
nivelului general al incidenei prin pneumoniile n zonele rurale Republicii Moldova de la 121,0
pn la 197,7 cazuri la 10 mii, sau cu 63,4%. Pentru a. 2012 distribuia rural fiind prioritar la
nivelurile joase: majoritatea rural au un nivel al incidenei jos 13 (39,0%) i mai jos dect mediu
12 (36,0%) raioane, ns raionul Anenii Noi a trecut din acest grup n cel cu nivelul nalt. Zonele
rurale cu valori extreme la finele studiului sunt Edine i Ungheni (39,7 i 536,8 la 10 mii,
respectiv) (tabelul 3.2).
Pentru grupele de vrst a copiilor sub cinci ani i sub un an statistica oficial nregistreaz
pneumoniile mpreun cu infeciile acute ale cilor respiratorii i care constituie 63,4% din bolile
aparatului respirator.

99
 Tabelul 3.2. Clasificarea raioanelor Republicii Moldova dup incidena prin pneumonii la
copiii 0-18 ani, (la 10 mii), a. 2012.

Nivelul Valoarea Raioanele

Basarabeasca, Briceni, Cimilia, Criuleni, Drochia,
Jos 39,7 139,1 Dubsari, Edine, Glodeni, Hnceti, Ialoveni,
Nisporeni, Sngerei, oldneti
Cahul, Cantemir, Cueni, Dondiueni, Fleti,
Mai jos de mediu 139,2 238,6 Floreti, Ocnia, Rezina, Rcani, Soroca, Streni,
Taraclia
Clrai, Leova, Orhei, tefan Vod, Teleneti,
Mediu 238,7 338,1
Taraclia, UTA Gguzia
Mai nalt de mediu 338,2 437,6 -
nalt 437,7 537,1 Anenii Noi, Ungheni

La nivelul republican pentru perioada anilor 2004 2012, infecii acute respiratorii
superioare, pneumonii, grip la copiii n vrsta sub cinci ani are un caracter oscilator cu valoarea
cea mai mic de 300,5 n a. 2004 i cea mai mare de 393,9 cazuri la 1000 copii n a. 2011, media
anual fiind 335,8 la 1000. Sporul absolut este pozitiv pentru a. 2005, 2007, 2009 i 2011. Valoarea
cea mai mare a sporului absolut a fost n a. 2009 n comparaie cu a. 2008 n valoarea de 110,4
cazuri la 1000. Valoarea absolut a 1% de spor este constant pentru a. 2005 2008 cu valoarea 3,0
i o cretere constant a acestui fenomen ncepnd cu a. 2009 cu valoarea 4,0, ce ne vorbete de
stabilitatea incidenei prin infecii respiratorii acute, pneumonii, grip n populaia copiilor. Ctre a.
2011 comparativ cu a. 2004 se observ o cretere a fenomenului analizat cu 29,2%. La nivelul
municipal cele mai nalte valori au fost nregistrate n a. 2009 i 2011 (561,0 i 567,5 la 1000,
respectiv) i cea mai joas valoare n a. 2006 331,8 la 1000, valoarea medie anual pentru toat
perioada de analiz este de 435,1 la 1000.
La nivelul rural valoarea medie anual pentru a. 2004 2012 este de 359,8 cazuri la 1000 cu
valoarea cea mai joas de 263,9 n a. 2004 i cea mai mare 758,1 la 1000 n a. 2008 [Figura 3.3].

100
Fig. 3.3. Ratele infeciei respiratorii acute superioare, pneumonii,grip la copiii de 0-5ani n funcie
de locul de reedin (la 1000 copii).
Zonele rurale n dependen de nivelul cel mai jos (raionul Cantemir 72,1 la 1000) i cel
mai nalt (raionul Glodeni 386,5 la 1000) nregistrate n a. 2004 au fost repartizate n cinci grupe:
cu nivelul jos, mai jos dect mediu, mediu, mai nalt dect mediu i nalt.
n urma analizei s-a dovedit, c majoritatea rural (24 sau 73,0%) s-au plasat la nivelul mediu 7
(21,0%), mai nalt de mediu 8 (24,0%) i cel nalt 9 (27,0%) (tabelul 3.3).

Tabelul 3.3. Clasificarea raioanelor Republicii Moldova dup incidena prin infecii acute ale cilor
respiratorii superioare, pneumoniile, gripa la copiii de 0-5 ani, a. 2004 (la 1000 copii)
Nivelul Valoarea Raioanele
Jos 72,1 135,0 Cantemir, Cueni, oldneti
Mai jos de mediu 135,1 198,0 Edine, Fleti, Floreti, Leova, Nisporeni, Streni
Anenii Noi, Briceni, Dondueni, Drochia, Rezina,
Mediu 198,1 261,0
Sngerei, UTA Gagauzia
Basarabeasca, Cahul, Clrai, Cimilia, Criuleni,
Mai nalt de mediu 261.1 324,0
Soroca, tefan Vod, Teleneti
Dubsari, Glodeni, Hnceti, Ialoveni, Ocnia,
nalt 324,1 387,0
Orhei, Rcani, Taraclia, Ungheni

101
 n a. 2011 situaia se schimb radical n comparaie cu a. 2004: majoritatea rural (28 sau
85,0%) sunt plasate la nivelul mediu 7 (21,0%), mai jos de mediu 11 (33,0%) i jos 10
(30,0%). Nivelul cel mai jos s-a nregistrat n raionul Drochia i cel mai nalt n raionul Ialoveni
(128,5 i 659,6 la 1000, respectiv). Dac n a. 2004 n grupul regiunilor rurale cu nivelul nalt s-au
plasat 9 raioane, atunci n a. 2012 numai 3: Anenii Noi i UTA Gguzia (care n a. 2004 au fost
n grupul regiunilor rurale cu nivelul mediu), iar raionul Ialoveni nu a schimbat poziia (tabelul 3.4).

Tabelul 3.4. Clasificarea raioanelor Republicii Moldova dup incidena prin infecii acute ale cilor
respiratorii superioare, pneumoniile, gripa la copiii 0-5 ani (la 1000 copii), 2012.

Nivelul Valoarea Raioanele

Briceni, Cantemir, Cimilia, Drochia, Dubsari,
Jos 128,5 234,7
Hnceti, Leova, Nisporeni, Rezina, Soroca
Clrai, Cueni, Criuleni, Edine, Fleti,
Mai jos de mediu 234,8 341,0 Floreti, Rcani, oldneti, tefan Vod,
Taraclia, Ungheni
Basarabeasca, Cahul, Dondueni, Ocnia, Orhei,
Mediu 341,1 447,3
Sngerei, Streni
Mai nalt de mediu 447,4 553,6 Glodeni, Teleneti
nalt 553,7 659,9 Anenii Noi, Ialoveni, UTA Gguzia

Analiza incidenei prin infecii acute ale cilor respiratorii superioare, pneumoniile, gripa la
copiii n vrst de pn la un an n Republica Moldova, a permis s obinem unele rezultate
importante. n primul rnd constatm, c incidena fenomenului analizat la copii sub un an este mai
nalt dect la copiii sub cinci ani, pentru primul an de via revin 72,2% de cazuri.
La nivelul republican la copiii sub un an incidena prin infecii acute ale cilor respiratorii
superioare, pneumonii i grip are un caracter nestabil cu valoarea cea mai joas (367,2 la 1000) n
a. 2008 i cea mai mare (518,3 la 1000) n a. 2011 cu media anual de 465,3 la 1000 copii. Ctre a.
2012 se apreciaz o cretere cu 7,7% comparativ cu a. 2004 a infeciilor acute ale cilor respiratorii
superioare, pneumoniilor, gripei la copiii n vrst de pn la un an n Republica Moldova. Din
indicatorii seriei cronologice evideniem, c asupra fenomenului analizat influeneaz factorii
medicali i factorii sociali, ce nu dau posibilitate stabilirii unei tendine.

102
 La nivelul municipal s-a obinut o descretere a fenomenului analizat cu 21,2% n a. 2011
comparativ cu a. 2004. Valoarea medie anual constituie 441,4 cazuri la 1000, cu valoarea cea mai
joas de 331,5 n a. 2008 i cea mai mare de 552,0 la 1000 n a. 2004.
La nivel rural, invers cu nivelul municipal, s-a obinut o cretere a fenomenului cu 20,8% n a.
2011 comparativ cu a. 2004. n a. 2008 s-a nregistrat nivelul cel mai jos (380,6 la 1000) i n a.
2011 cel mai nalt (555,0 la 1000) cu valoarea medie anual de 475,5 cazuri la 1000. n a. 2004 din
zona rural a republicii nivelul cel mai jos (126,7 la 1000) s-a nregistrat n Cantemir, iar cel mai
nalt (813,6 la 1000) n Ialoveni (Figura 3.4).

Fig. 3.4. Ratele infecii respiratorii acute superioare, pneumonii,grip la copiii de pn la un an n

funcie de medii (la 1000 copii).

Conform gruprii rurale n funcie de nivelul nregistrat concluzionm, c majoritatea rural

(21 sau 64,0%) sunt repartizate n grupe cu nivelul mediu 8 (24,0%) i mai jos de mediu 13
(39,0%). Menionm, c la copiii n vrst sub cinci ani n grupul regiunilor rurale cu nivelul nalt
au fost 9 raioane, iar n vrst sub un an numai patru (tabelul 3.5).

103
Tabelul 3.5. Clasificarea raioanelor Republicii Moldova dup incidena prin infecii acute ale cilor
respiratorii superioare, pneumoniile, gripa la copiii pn la un an, (la 1000), pe perioada iniial de
studiu.

Nivelul Valoarea Raioanele

Jos 126,7 264,1 Cantemir, Fleti
Basarabeasca, Briceni, Cahul, Cueni,
Mai jos de mediu 264,2 401,6 Dondueni, Edine, Floreti, Leova, Nisporeni,
Soroca, Streni, oldneti, UTA Gguzia
Anenii Noi, Clrai, Cimilia, Criuleni, Drochia,
Mediu 401,7 539,1
Glodeni, Rezina, Ungheni
Ocnia, Orhei, Rcani, Sngerei, Taraclia,
Mai nalt de mediu 539,2 676,6
Teleneti
nalt 676,7 814,1 Dubsari, Hnceti, Ialoveni, tefan Vod
Ctre a. 2012 se observ o mbuntire a situaiei analizate: Majoritatea rural s-au plasat
sub nivelul mediu (21 sau 64,0%), n grupul regiunilor rurale cu nivelul mai nalt de mediu 5
(15,0%) i nalt 2 (6,0%). n raionul Drochia nivelul este cel mai jos 173,7 la 1000 i n raionul
Teleneti cel mai nalt (1060,9 la 1000) [Tabelul 3.6].

Tabelul 3.6. Clasificarea raioanelor Republicii Moldova dup incidena prin infecii acute ale cilor
respiratorii superioare, pneumoniile, gripa la copiii de pn la un an , (la 1000), pe perioada final a
studiului.
Nivelul Valoarea Raioanele
Briceni, Cueni, Cimilia, Drochia, Dubsari,
Jos 173,7 351,1 Nisporeni, Orhei, Rezina, Soroca, oldneti,
Taraclia
Basarabeasca, Cantemir Criuleni, Edine, Fleti,
Mai jos de mediu 351,2 528,6 Floreti, Hnceti, Leova, tefan Vod, UTA
Gguzia
Mediu 528,7 706,1 Cahul, Clrai, Dondueni, Rcani, Ungheni
Mai nalt de mediu 706,2 883,6 Glodeni, Ialoveni, Ocnia, Sngerei, Streni
nalt 883,7 1061,1 Anenii Noi, Teleneti

104
 Analiza fenomenului mortalitii cauzate de pneumoniile la copii s-a efectuat n funcie de
mediul de reedin (total pe Republica Moldova, mediul urban i mediul rural, dup regiunile de
dezvoltare RDD Nord, RDD Centru i RDD Sud), n funcie de timpul (perioada de analiz
a.1993 2012) i n funcie de gen (biei, fetie) i grupe de vrst (pn la un an, 0-5 ani i 0-18
ani) la cei spitalizai.

Fig. 3.5 Motalitatea infantil n Republica Moldova (la 1000 n/v), a. 1993.

Pentru a evidenia unele particulariti descrierea fenomenului va fi efectuat dup grupele de

vrst a copiilor din statistica oficial. Aa dar, n vrsta copiilor sub un an acest fenomen ctre a.
2012 nregistreaz o scdere cu 83,3% comparativ cu a.1993 (0,9 i 5,4 la 1000 copii). Pe parcursul
anilor de analiz valoarea cea mai mare a mortalitii la copii s-a nregistrat n a.1994 5,5 la 1000
i cea mai joas n a. 2012 (0,9 la 1000). Lund n consideraie c fenomenul are o caracteristic
oscilant s-a aplicat metoda de ajustare a seriei cronologice prin calcularea mediei glisante, care a
permis evideniere stabil a descreterii mortalitii prin pneumonii la copii sub un an. Valoarea

105
absolut a 1% de spor pentru toat perioad este negativ i dovedete aceast tendin de
descretere.
n cadrul studiului retrospectiv epidemiologic perioada de analiz de 20 de ani a fost divizat n
patru perioade cincinale: a.1993-1997 cu media anual a fenomenului analizat de 4,9, a.1998-2002
cu media anual de 3,26, a. 2003-2007 cu media anual de 1,96 i a patra perioad cincinal a.
2008-2011 cu media anual de 1,32 la 1000 copii. n funcie de mediul de reedin tebuie de
menionat, c nivelul mortalitii din cauza pneumoniilor la copiii sub un an n mediul rural este mai
nalt comparativ cu mediul urban: a.1993-1997 media anual 6,08 i 2,98, respectiv, a.1998-2002
cu media anual de 3,72 i 2,18, respectiv, a. 2003-2007 media anual de 2,1 i 1,66, respectiv
i pentru perioada cincinal a. 2008-2012 media anual de 1,52 i 1,00 la 1000 copii (figura
3.6).

Fig. 3.6. Nivelul mortalitii din cauza pneumoniilor la copiii sub un an total n RM i n funcie de
mediul de reedin, a.1993-2012 (la 1000 copii).

n a.1993 n structura deceselor din cauza pneumoniilor la copiii sub un an cota pentru
mediul rural constituie 79,0% i pentru mediul urban 21,0%. Ctre a. 2012 se menine
predominarea deceselor n mediul rural (figura 3.7).

106
 Fig. 3.7. Structura deceselor din cauza pneumoniilor la copiii sub un an n funcie de mediul
de reedin (%) comparativ dintre anii 1993 i 2012.
Not: p>0,05

n funcie de gen nivelul mortalitii din cauza pneumoniilor n vrst sub un an la biei este
mai nalt dect la fetie: a.1993-1997 media anual 5,4 i 4,4, respectiv, a.1998-2002 cu media
anual de 4,1 i 3,1, respectiv, a. 2003-2007 media anual de 2,3 i 2,0 n perioada cincinal a.
2008-2012 media anual de 1,5 i 1,1 la 1000 copii.

Fig. 3.8. Structura deceselor din cauza pneumoniilor la copiii sub un an n funcie de gen
(%) comparativ dintre anii 1993 i 2012.
Not: p>0,05

107
 Pentru a.1993 n structura deceselor din cauza pneumoniilor la copiii sub un an cota bieilor
este de 55,0% i a fetielor 45,0%, iar n structura a. 2012 cota fetielor este mai mare dect cota
bieilor (57,0% i 43,0%, respectiv) (figura 3.8).
Nivelul mortalitii din cauza pneumoniilor n vrsta copiilor sub cinci ani (0-4 ani 11 luni
29 zile) ctre a. 2012 nregistreaz o scdere cu 82,3% comparativ cu a.1993 (1,1 i 6,2 la 1000
copii). Pe parcursul anilor de analiz valoarea cea mai mare s-a nregistrat n a.1994 6,5 la 1000 i
cea mai joas n a. 2012 (1,1 la 1000).
Ajustarea seriei cronologice prin calcularea mediei glisante a permis evidenierea scderii
fenomenului analizat. Ce poate fi explicat i prin faptul, c 85,3% din decese revin pentru vrsta
copiilor sub un an. Valoarea absolut a 1% de spor pentru toat perioada este negativ i dovedete
aceast tendin de descretere.
Pentru primele perioade cincinale (a.1993-1997) media anual a fenomenului analizat la
copiii n vrst sub cinci ani este de 5,82, pentru a doua perioad cincinal (a. 1998-2002) media
anual este de 3,82, pentru a treia perioad cincinal (a. 2003-2007) media anual are valoarea de
2,26 i a patra perioad cincinal (a. 2008-2012) cu media anual de 1,54 la 1000 copii.
n funcie de mediul de reedin s-a obinut, c nivelul mortalitii din cauza pneumoniilor
la copiii sub cinci ani n mediul rural este mai nalt comparativ cu mediul urban: a.1993-1997
media anual 7,06 i 3,76 (p<0,05), respectiv, a.1998-2002 cu media anual de 4,44 i 2,54,
respectiv, a. 2003-2007 media anual de 2,46 i 1,9(p<0,05), respectiv i pentru perioada
cincinal a. 2008-2012 media anual de 1,8 i 1,1(p<0,05) la 1000 copii (figura 3.9).

Fig. 3.9. Nivelul mortalitii din cauza pneumoniilor la copiii sub cinci ani n RM i mediile de
reedin, a.1993-2012 (la 1000 copii).
Not: p<0,01 pentru fiecare perioad cincinal.
*Semnificaia statistic dintre mediul urban i mediul rural

108
 n structura deceselor din cauza pneumoniilor la copiii sub cinci ani cota pentru mediul rural
constituie 74,0% i pentru mediul urban 26,0%, ctre a. 2012 structura este identic (figura 3.10).

Fig. 3.10. Structura deceselor din cauza pneumoniilor la copiii sub cinci ani n funcie de mediul de
reedin (%).
Not: p>0,05

n funcie de sex nivelul mortalitii din cauza pneumoniilor n vrst sub cinci ani la biei
este mai nalt dect la fetie: a.1993-1997 media anual 6,3 i 5,3 (p>0,05), respectiv, a.1998-
2002 cu media anual de 4,0 i 3,7, respectiv, n perioada cincinal a. 2008-2012 media
anual de 1,7 i 1,3 (p>0,05), la 1000 copii, ceea ce nu este statistic semnificativ. Pentru perioada
cincinal a. 2003-2007 mediile anuale sunt egale la biei i fetie (a cte 2,3 la 1000).
Pentru a.1993 n structura deceselor din cauza pneumoniilor la copiii sub cinci ani cota
bieilor este de 55,0% i a fetielor 45,0% (p<0,05), iar n structura a. 2012 cota fetielor este
mai mare dict cota bieilor (53,0% i 47,0% (p<0,05), respectiv) (figura 3.11), datele obinute
fiind statistic veridice.

109
Fig. 3.11. Structura deceselor din cauza pneumoniilor la copiii sub cinci ani n funcie de gen
(%)comparativ dintre anii 1993 i 2012.
Not: p<0,05

Fig. 3.12. Nivelul mortalitii din cauza pneumoniilor la copiii n funcie de grupele de
vrst n RM, a.1993-2012 (la 1000 copii).
Not: p<0,001 pentru perioada anilor 1993-1997
p<0,01 pentru perioada anilor 1998-2002
p<0,05 pentru perioada anilor 2003-2012

110
 Reieind din faptul, c de la 80,0 pn la 95,0% de decese n vrsta de 0-17 ani zile se produc
n vrsta sub cinci ani evoluia acestui fenomen pentru toat perioada de analiz (a.1993-2012) are o
tendin de scdere. Pentru a evidenia acest moment foarte important n (figura 3.12) sunt
prezentate ratele mortalitii din cauza pneumoniilor la copii n trei grupe de vrst dup patru
perioade cincinale de analiz.
Din cele expuse concluzionm, c cea mai vulnerabil vrst de mortalitate prin pneumonii
comunitare este cea de pn la cinci ani. Dei acest indice este n descretere ponderea celor de pn
la 5 ani rmne critic. Deci, aceast grup de vrst necesit cea mai mare atenie necesitnd studii
fundamentale privitor mecanismelor i condiiilor de declanare ale acestor procese.

3.3. Factorii de risc n pneumonia comunitar la copii.

Fapt alarmant, dar i o surs de risc pediatric este prematuritatea care n raport cu numrul
total de copii la termen reprezint 5,8%. Incidena general a copiilor prematuri este de 3,7 ori mai
mare dect a celor nscui la termen. Un loc aparte n structura incidenei la aceast vrst o are
patologia respiratorie: infeciile acute respiratorii care sunt de 2 ori mai crescute i pneumoniile de
7,6 ori. Cele mai nalte cote ale incidenei respiratorii se apreciaz n orae (Chiinu 1282,3; Bli
1061,0; Bender 1241,2; Tiraspol 1942,0 la 1000 copii) indici care depesc (total pe orae 1355,5 la
100), indicele pe ar la incidena respiratorie de 1,6 ori mai mare. Incidena strilor din perioada
perinatal este de 4,9 ori mai mare comparativ cu cea a copiilor nscui la termen. n timp, ca surs
sigur de patologie respiratorie este distres sindromul (354,6 fa de 4,2 la cei nscui la termen),
hipoxia intrauterin i asfixia (354,6 fa de 75,4 la copii nscui la termen, la 1000), pneumoniile
congenitale (53,9 fa de 4,6 la 1000 copii nscui la termen), care sunt de 11,7 ori mai frecvente la
copii prematuri. Infeciile caracteristice perioadei perinatale i septicemia (62,3 fa de 5,8 la
prematuri la 1000) sunt de 7,2 i respectiv 14,5 ori mai nalte dect la copii la termen. Aceste stri
de rnd cu reinerea creterii n dezvoltare , dereglrilor de nutriie, traumelor obstetricale formeaz
un grup de copii cu risc pediatric major, cu inciden i prevalen foarte nalte formnd sursa
patologiei respiratorii severe ct i a recurenelor respiratorii.
n dinamic, n structura incidenei la copiii nscui la termen este n cretere cota incidenei
afeciunilor respiratorii atingnd nivelul de 261,8 la 1000 nscui, inclusiv incidena afeciunilor
respiratorii fiind 0,2 ( la 1000). Pneumoniile fiind pn la 1,2 (la 1000 copii nscui vii). Incidena
copiilor nscui prematuri este de 7,5 mai mare dect a celor nscui la termen (1964,5 la prematuri
fa de 261,8 copii nscui la termen la 1000). n structura morbiditii prematurului afeciunile
acute respiratorii sunt de 12 ori mai crescute fa de grupul de referin (2,4 la prematuri fa de 0,2
111
la cei nscui la termen la 1000 ). Pneumoniile au o inciden de 5,4 ori mai crescut (6,5 la 1000
fa de 1,2 la cei nscui la termen) la copii prematuri comparativ cu copii nscui la termen.
La evaluarea cauzelor i structurii deceselor n raport cu perioadele de vrst o poziie
deosebit o are patologia acut respiratorie i cea a afeciunilor infecioase acute. n categoria de
vrst de pn la un an decesul cauzat prin afeciuni ale aparatului respirator (1,3 la 1000 copii),
ocup locul trei n structura deceselor vrstei date (figura 3.13) acest ir fiind precedat de unele
nalt fiind acoperit de unele afeciuni din perioada perinatal (34,60% ) i malformaiile
congenitale (25,50% ).
Odat cu creterea vrstei copiilor (0-18 ani) structura morbiditii prin decese se modific.
Patologia prin afeciuni ale aparatului respirator trece pe locul patru (11,80% ) (figura 3.15).
afeciuni din perioada perinatal urmat de malformaiile congenitale.

Fig.3.13. Structura mortalitii copiilor cu vrsta de pn la 1 an dup principalele cauze de

deces (%).

Analiza structurii i cauzelor de deces la copiii cu vrsta de pn la 5 ani (figura 3.14)

observm fenomene similare cu meninerea acestei poziii (locul trei) i n aceast categorie de
vrst (13.10% ).

112
 Fig. 3.14. Structura mortalitii copiilor cu vrsta de pn la 5 ani dup principalele cauze de
deces (%).

Pentru copii pn la 5 ani primul loc n structura mortalitii l dein unele afeciuni din
perioada perinatal urmat de malformaiile congenitale. Afeciunile infecioase i parazitare sunt
pe locul ase (5,30% ) care sunt n cretere comparativ cu perioada iniial. . Rata cea mai nalt
fiind acoperit de unele afeciuni din perioada perinatal (34,60% ) i malformaiile congenitale
(25,50% ).
Odat cu creterea vrstei copiilor (0-18 ani) structura morbiditii prin decese se modific.
Patologia prin afeciuni ale aparatului respirator trece pe locul patru (11,40% ) (figura 3.15).

Fig. 3.15. Structura mortalitii copiilor cu vrsta de pn la 18 ani dup principalele cauze de
deces (%).
113
 i n aceast categorie de vrst primele locuri sunt meninute de unele afeciuni din perioada
perinatal (26,60%), care este urmat de traume i otrviri (23,60% ), malformaii congenitale
(21,20%). Din cele relatate putem afirma , c patologia respiratorie este o problem de sntate
major la copiii de toate vrstele, dar cea mai afectat este vrsta copilului de pn la 5 ani. Astfel
spus vrsta cea mai vulnerabil fa de infecia respiratorie acut este cea de pn la 5 ani lund n
consideraie incidena, prevalena i mortalitatea prin afeciuni respiratorii.
n rezultatul analizei indicatorilor medico-demografici s-a constatat faptul, c pe perioada
anilor 1993-2012 natalitatea n dinamic a sczut simitor de la 15,2 la 11,1 la 1000 de populaie,
dar mortalitatea n populaie pe toat perioada este diferit (Figura 3.15) de la 14,3 la 1000 n
a.1993 i 11,1 la 1000 n a. 2012.

18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
-2
-4

Fig. 3.16 Dinamica natalitii, mortalitii i sporului natural al populaiei Republicii Moldova n
perioada anilor 1993-2012 la 1000 locuitori.

n urma studiului de analiz, am constatat c aparent lucrurile sunt relativ stabile, ns sporul
natural de la valoarea 4,5 la 1000 locuitori n 1993 descrete pn la valoare negativ (- 0,3) pentru
anul 2012 (figura 3.15). Este una din cele mai ngrijortoare manifestri n dezvoltarea demografic
nefavorabil. Numrul decedailor a depit numrul celor nscui i alarmant se manifest tendina
creterii ratei mortalitii a populaia economic activ (445,3 n 1993 i 456,2 n 2012 la 100 mii )
de rnd cu cretererea cert a mbtrnirii populaiei (cu coeficientul 13,1 n a.1993 i 15,3 n a.

114
2012) (figura 3.16; 3.17).

15,5

15

14,5

14

13,5

13

12,5

12

Fig.3.17 Dinamica mbtrnirii populaiei n Republica Moldova pe perioada anilor

1993-2012(%), conform datelor studiului.

72

71

70

69

68

67

66

65

64

Fig. 3.18. Dinamica duratei medii de speran de via la natere n populaie n anii 1993-2012 n
Republica Moldova (ani), conform studiului.

n aceast ordine de idei, n dinamic se modific structura populaiei de copii. Dac

analizm categoria de vrst de pn la 5 ani observm pe perioada analizat, c rata lor descrete
de la 8% n 1993 la 5,44% n 2012 i n grupul de vrst de la 5 la 18 ani situaia descenden se
menine de la 27,4% n1993 la 18,24% n 2012 ( Figura 3.18) i dac comparm cu situaia de
mbtrnire a populaiei sunt riscuri foarte mari i nefavorabile referitor la situaia demografic i
viitorul acestei naiuni n perspectiv.
115
 13.00
11.00 9.859.18 10.05 10.12
9.22 9.17
8 8.37 8.34 8.42
9.00 5.37
6.27 6.34 5.21
7 5.44 5.57 7.47
7.00 5.01 5.2
5.00
3.00
1.00
-1.00
1993 1998 2003 2008 2012
0-4 5-9 10-14 15-19

Fig. 3.19. Structura n dinamic a populaiei de copii n funcie de vrst (% din populaia total).

Un semnal negativ i consistent este creterea n populaia de copii a afeciunilor cronice

prin exponentul de cretere al incidenei prin retard fizic n timp (figura 3.19 ) de 1,57 ori n 2012
fa de 1993 (9,4 fa de 14,8 la 1000), persist evenimentul malnutriiei i a retardului n
dezvoltarea fizic (figura 3.20 ). Argument de diminuare considerabil a strii de sntate n
populaia de copii este i creterea invaliditii (figura 3.21) de la 9,1 n 1993 pn la 20,4 ce
constituie o cretere de 2,24 ori pe perioada de analiz.

100
91,1
90 84,6 83,7
80,9 80,2 79,7 80,1
20
77 19,1
80 72,5
69,9 17,3 17,5 17,3
70 15,5 14,8
14,4 61,3
14,8 14,4
60 14
52 13 12,5
46,5 11,1
50 10,7
10,3 39,3
9,4
40 31,8
28,9 27,6
30

20

10

Fig. 3.20 Dinamica incidenei prin malnutriie i retard fizic la copii pe perioada anilor 1993-
2012 n Republica Moldova conform datelor studiului.

116
Figura 3.21. Dezabilitatea copiilor n dinamic pe perioada anilor 1993-2012 (la 1000 copii) n
Republica Moldova conform datelor studiului.

Toate fenomenele expuse mai sus, de rnd cu creterea ratei copiilor prematuri (1964,5
prematuri fa de 261,8 la 1000 n anul 2012 comparativ cu anul1993) pe perioada de studiu care a
crescut de 7,5 ori formeaz o surs sigur de risc morbid pediatric n general i cel respirator, n
special, fa de incidena i manifestarea pneumoniei comunitare n rndul copiilor de alte vrste.
n urma studiului integral epidemiologic longitudinal (pe perioada anilor 1993-2012) a
evalurii morbiditii, mortalitii la copii prin afeciunile respiratorii acute i pneumonii comunitare
n paralel cu modificrile negative n starea demografic a populaiei au fost pilonii decizionali
pentru demararea etapei de studii prospective ale pneumoniei comunitare i infeciilor respiratorii
acute la copii la etapa II de studii.

3.4 Concluzii capitolul 3:

1. n studiul integral retrospectiv epidemiologic longitudinal analiza comparativ a incidenei

prin pneumonii la copiii n Republica Moldova pe perioada anilor 1993 2012 atest o cretere a
nivelului general al incidenei prin pneumonii de la 121,0 pn la 197,7 cazuri (la 10 mii) sau
63,4%, creschnd complexitarea cazului clinic pediatric.
2. Situaia medico-demografic general precar: sporul natural zero sau negativ; alarmant se
manifest tendina creterii ratei mortalitii n populaia economic activ (445,3 n 1993 i 456,2 n

117
2012 la 100 mii ), de rnd cu cretere cert a mbtrnirii populaiei (cu coeficientul 13,1 n a.1993
i 15,3 n a. 2012 la 10 mii), fiind un factor de risc de ordin general.
3. Vrsta copiilor este un factor de risc chee - categoria de vrst de pn la 5 ani pe perioada
analizat descrete (de la 8% n 1993 la 5,44% n 2012), n grupul copiilor cu vrst 5 -18 ani
situaia degradant se menine (de la 27,4% n1993 la 18,24% n 2012) comparativ cu situaia de
mbtrnire a populaiei sunt riscuri foarte mari,nefavorabile referitor la situaia demografic i
viitorul acestei naiuni n perspectiv.
4. Starea sntii copiilor n diminuiaz: crete invaliditatea (de la 9,1 n 1993 pn la 20,4 n
2012) de 2,24 ori, rata copiilor prematuri de 7,5 ori, rata afeciunilor cronice prin exponentul de
cretere al incidenei prin retard fizic i malnutriie n timp de 1,57 ori (9,4 fa de 14,8 la 1000) -
formeaz o surs sigur de risc morbid pediatric n general i n special cel respirator prin
pneumonii comunitare i recurene respiratorii..
5. n categoria de vrst 0 5 ani pe aceia perioad, observm majoritatea regiunilor rurale
(24 sau 73,0% ) sau plasat la un nivel mediu i mai nalt ca mediu (8 raioane 24,0% ) cu incidena
prin pneumonii (de la 324,1 387,0 (la 1000 copii) care este un argument de vigilen i mare grij
fa de viitoarea generaie la capitolul sntate, fiind un risc real de degradare i pierdere a
populaiei de copii, deci a viitorului acestei naiuni.
6. n urma studiului integral epidemiologic longitudinal (pe perioada anilor 1993-2012) a
evalurii morbiditii, mortalitii la copii prin afeciunile respiratorii acute i pneumonii comunitare
n paralel cu modificrile negative n starea demografic a populaiei au fost pilonii decizionali
pentru demararea etapei de studii prospective ale pneumoniei comunitare i infeciilor respiratorii
acute la copii la etapa II de studii.

118
 4. EVALUREA IMPACTULUI FACTORILOR PATOGENICI AI INFECIILOR I
DEREGLRILOR METABOLICE N PNEUMONIA COMUNITAR

4.1. Agenii cauzali bacterieni i antibioticorezistena n pneumonia comunitar

Infeciile respiratorii comunitare reprezint una dintre cele mai frecvente patologii cu care ne
confruntm n cazurile clinice respiratorii. Agenii cauzali n pneumonia comunitar cei mai
frecveni sunt S. pneumoniae i H. influenzae, reprezentnd peste 50% din totalul germenilor
izolai. La alegerea empiric a preparatului antibacterian este necesar s se in seama i de posibila
prezen a fenomenului de rezisten bacterian, un fenomen rspndit pe scar larg, cu variaii
geografice mari, care in adesea de comportamentele locale de prescripie a antibioticelor. Dei
mecanismele de dobndire a rezistenei bacteriene sunt att de complexe i presupun variaii
genetice specifice, expresia lor fenotipic este simpl i identificabil pe baza testelor in vitro de
determinare a sensibilitii la antibiotice. Metodele calitative sau semicantitative sunt cele mai
utilizate teste n practica medical curent n ghidarea antibioticoterapiei, fiind relativ ieftine i uor
de realizat. Prin convenie, o bacterie este considerat rezistent la un antibiotic atunci cnd CMI
(concentraia minim indicat) depete o anumit concentraie critic predefinit. Aceste
concentraii variaz n funcie de potena antibioticului, de proprietile farmacocinetice i
farmacodinamice ale acestuia, de locul i tipul infeciei, precum i de specia bacterian i se
stabilesc pe baza studiilor epidemiologice efectuate pe un numr mare de tulpini. De-a lungul
timpului, valorile CMI au suferit mai multe modificri n funcie de evidenele aprute, n practica
medical utilizndu-se valorile furnizate de autoritile americane CLSI (Clinical and Laboratory
Standards Institute, vechiul NCCLS). Forul european EUCAST (European Commitee on
Antimicrobial Susceptibility Testing) a iniiat n ultimii ani metodologii noi de determinare a CMI
care s in cont de mai muli parametri: evaluarea eficienei clinice a antibioticoterapiilor,
proprietile farmacodinamice i farmacocinetice ale antibioticelor i distribuia valorilor CMI. Prin
decizii transparente i independente de interesele comerciale, multe valori ale CMI au fost revizuite
i introduse n practic ncepnd cu 2009, ceea ce a nsemnat schimbri pe alocuri semnificative ale
nivelelor cunoscute de rezisten bacterian. Cunoaterea amplorii acestui fenomen ntr-o anumit
populaie reprezint un factor important n decizia medical a practicianului. n ara noastr snt
puine studii de acest fel, informaiile disponibile fiind adesea furnizate de studii retrospective sau
studii desfurate ntr-un teritoriu dat, fr a putea fi extrapolate la ntreaga ar [246, 247, 163,
244].

119
Tabelul 4.1. Sensibilitatea la antibiotice a tulpinilor de S. pneumoniae i H. Influenzae izolate de la
copiii cu pneumonie comunitar

S. pneumoniae H. influenzae
Preparatul
Tulpi S R Tulpi S R
Nr. antibacteria
ni ni
n n (%) n (%) n (%) n (%)
testate testate
1. Oxacilin 1639 40 24,7 1234 75,3 - - - - -
2. Penicilin 1982 73 37,2 1244 62,8 - - - - -
5
3. Ampicilin 664 30 46,2 357 53,8 152 21 13,8 131 86,2
8
4. Amoxicilin 1865 12 65,7 639 34,3 65 27 41,5 38 58,5
7
5. Cefazolin 1135 76 67,7 367 32,3 - - - - -
- clavulanat 26
6. Cefalotin 933 67 72,6 255 27,4 41 30 73,2 11 26,8
8
7. Ceftazidim 841 46 54,7 381 45,3 - - - - -
8
8. Cefoperazo 500 33 67,2 164 32,8 - - - - -
0
9. Cefepim 314 40,7 186 59,3 - - - - -
n 6
10. Cefotaxim 991 69,0 307 31,0 140 10 72,8 38 27,2
12
11. Imipenem 166 97,0 5 3,0 77 60 77,9 17 22,1
68 2
12. Aztreonam - 8- - - - 76 6 7,9 70 92,1
16
13. Gentamicin 2464 4
18 76,9 569 23,1 60 59 98,3 1 1,7
14. Kanamicin 823 1
43 53,1 386 46,9 - - - - -
95
15. Streptomici 1234 67,7 398 32,3 - - - - -
7
16. Tetraciclin 1702 10 63,3 625 36,7 98 89 90,8 9 9,2
n 83
17. Rifampicin 1722 14 85,0 258 15,0 153 13 84,9 23 15,1
77
18. Ciprofloxac 551 6
37 67,3 180 32,7 111 10 92,8 8 7,2
64 0
19. Norfloxacin 115 81 70,4 34 29,6 38 31 81,6 7 18,4
in 1 3
20. Ofloxacin 1351 11 84,7 206 15,3 66 60 90,9 6 9,1

21. Cotrimoxaz 1041 38 37,1 655 62,9 156 58 37,2 98 62,8
45
22. Cloramfenic 1704 12 75,9 410 24,1 140 12 87,1 18 12,9
ol 6
23. Clindamicin 649 43 66,6 217 33,4 - - - - -
ol 94 2
24. Azitromicin - - - - - 147 10 73,5 39 26,5
2
25. Eritromicin 1589 54,6 721 45,4 54 23 42,6 31 57,4
8
26. Cefexim - - - - - 152 96 63,1 56 36,9
86
27. Cefaclor - - - - - 114 71 62,3 43 37,7
28. Ceftriaxon - 8- - - - 144 10 71,5 41 28,5
3
Not: (S - sensibilitate, R - rezisten, n - numr tulpini testate)

Tulpinile au fost izolate de la pacieni cu pneumonii comunitare. Testarea sensibilitii la

antibiotice a tulpinilor de S. pneumoniae izolate (tabelul 4.1) au demonstrat existena unei proporii
nsemnate de tulpini rezistente la oxacilin, cotrimoxazol, penicilin, cefepim, ampicilin,
120
kanamicin i ceftazidim. Dintre cefalosporine, cele mai nalte nivele de rezisten s-au nregistrat
la cefalosporinele din generaia a IV-a (cefepim 59,3%) i la cefalosporinele din generaia a III-a
(ceftazidim 45,3%). O sensibilitate mai pronunat s-a nregistrat fa de cefalosporinele din I-a
generaie (cefalotin 72,6% i cefazolin 67,7%). n schimb, majoritatea tulpinilor s-au dovedit
a fi sensibile la imipenem (97,0%), rifampicin (85,0%), ofloxacin (84,7%), gentamicin (76,9%),
i ntr-o proporie ceva mai mica la cloramfenicol (1294 tulpini, respectiv 75,9%), i la cefalotin
(72.6%). n ceea ce privete multirezistena bacterian, numai 22 tulpini (1,38%) au fost rezistente
i la amoxicilin i la eritromicin i 88 tulpini (5,5%) la penicilin i eritromicin simultan.
Studiul de fa arat c tulpinile de S. pneumoniae prezint rezisten variabil la
betalactame. Astfel, proporia de tulpini sensibile la penicilin este de 37,2%. n schimb, proporia
de germeni rezisteni la cefepim este mult mai mare - 59,3% rezisteni. Cele mai mici nivele de
rezisten la betalactame au fost nregistrate pentru cefalotin i cefotaxim. n cazul macrolidelor,
rezistena a fost mult mai mare comparative cu rile din Europa [208, 246, 247, 244, 240 - 243],
fiind de 45,4% pentru eritromicin. Nivele mari de rezisten ale S. pneumoniae au fost nregistrate
i n cazul cotrimoxazolului (62,9%), canamicinei (46,9%) i tetraciclinei (436,7%), explicate n
bun msur prin excesul de prescripie n ultimele decade. n schimb majoritatea tulpinilor de S.
pneumoniae au fost sensibile la cloramfenicol (75,9%), n concordan cu slaba utilizare a lui n
practic n ultimul timp.
Testarea sensibilitii la antibiotice a tulpinilor de H. influenzae a demonstrat existena unei
proporii nsemnate rezistente la azitreonem, ampicilin, cotrimoxazol, amoxicilin-clavulanat i
eritromicin. Astfel, majoritatea tulpinilor (92,1%) au prezentat rezisten la azitreonam, numai
7,9% tulpini fiind sensibile. Rezisten marcat la cotrimoxazol a fost identificat n 98 cazuri
(62,8%) din totalul de 156 de tulpini testate, numai 58 tulpini (37,2%) fiind sensibile. Rate nalte de
rezisten s-au identificat i n cazul preparatului combinat amoxicilin-clavulanat (58,5%
rezistente) i eritromicinei (57,4%). n schimb, majoritatea tulpinilor s-au dovedit a fi sensibile la
gentamicin (98,3%) i ciprofloxacin (92,8%) i ntr-o proporie ceva mai mic la ofloxacin
(90,9%), tetraciclin (90,8%) i cloramfenicol (87,1%). De asemenea, rata rezistenei a fost joas la
rifampicin (15,1%) i norfloxacin (18,4%). La macrolide majoritatea tulpinilor de H. influenzae
au prezentat rezisten (57,4% la eritromicin, valori comparabile cu cele din rile Europene [208],
comportament similar i n cazul sensibilitii la ciprofloxacin (92,8%) i ofloxacin (90,9%).
Studiul de fa arat (figura 4.1) c tulpinile de S. pneumoniae prezint rezisten variabil la
beta-lactame. Astfel, proporia de tulpini sensibile la penicilin este de 65,2%. n schimb, proporia
de germeni rezisteni la cefiprim este mai mic: 27,9% rezisteni. Cele mai mici nivele de rezisten
121
la betalactame au fost nregistrate pentru cefalotin (2,6%). n schimb, marea majoritate a tulpinilor
de S. pneumoniae au fost sensibile la acid clavulanic (99,0%) i clin- damicin (99,0%).

Fig.4.1. Nivelul sensibilitii i rezistenei dintre Streptococcus pneumoniae i antibiotice (%).

Not: A - ampicilin, AMX - amoxacilin, AZM - azitromicin, Ca - ceftazidim, CEP -
cefalotin, CFM - cefixim, CIP - ciprofloxacin, CP - cefalexin, CPZ - cefaperazon, CTX -
cefatoxim, E - eritromicin, GEN - gentamicin, OF - ofloxacin, P - benzilpenicilin, CTX -
cefatoxim.

St. pneumoniae

SP SP SP SP SP RP SP SP SP RP RP SP SP SP RP SP

SM SM SM SM

RS

Fig.4.2. Corelaia dintre rezistena i sensibilitatea Streptococcus pneumoniae i antibiotice.

122
 n acest moment este important s diminum impactul social al fenomenului de rezisten
multipl la chimioterapicele antiinfecioase, prin optimizarea utilizrii antibioticelor existente,
formularea strategiilor de reducere pn la dispariie a tulpinelor bacteriene cu rezisten multipl la
aciunea antibioticelor. Elaborarea i aplicarea acestora ar conduce, n timp, la modificarea
biocenozei bacteriene comunitare, cu reducerea tulpinelor rezistente.
Studiul prezentat furnizeaz date provenind de la pacieni cu infecii documentate,
interpretarea lor fiind conform cu ultimele recomandri europene asupra testrii sensibilitii la
antibiotice [244]. Tratamentul n infeciile respiratorii este necesar s se in seama de rezistena
dovedit a S. pneumoniae la betalactame i macrolide (impunnd deci utilizarea de doze nalte de
betalactame) i de proporia mare de tulpini de H. influenzae rezistente la aztreonam, ampicilin i
cotrimoxazol.

Fig.4.3. Nivelul sensibilitii i rezistenei dintre Haemophilus influenzae i antibiotice (%).

Not: A - ampicilin, AMX - amoxacilin, AZM - azitromicin, Ca - ceftazidim, CEP -
cefalotin, CFM - cefixim, CIP - ciprofloxacin, CP - cefalexin, CPZ - cefaperazon, CTX -
cefatoxim, E - eritromicin, GEN - gentamicin, OF - ofloxacin, P - benzilpenicilin, CTX -
cefatoxim.

123
 H. influenzae

RP SP SP

RM SM RM SM SM SM RM RM RM SM RM SM SM SM

A AO AZM C CF CFM CLR CIP COT CPM CTR CTX IPM LVX

Fig.4.4. Corelaia dintre rezistena i sensibilitatea Haemophilus influenzae i antibiotice.

Fig.4.5. Nivelul sensibilitii i rezistenei dintre Streptococcus pyogenes i antibiotice (%).

Not: A - ampicilin, AMX - amoxacilin, AZM - azitromicin, Ca - ceftazidim, CEP -
cefalotin, CFM - cefixim, CIP - ciprofloxacin, CP - cefalexin, CPZ - cefaperazon, CTX -
cefatoxim, E - eritromicin, GEN - gentamicin, OF - ofloxacin, P - benzilpenicilin, CTX -
cefatoxim.

124
 St. pyogenis

RP SP SP SP RP RP SP SP SP

RM SM SM RM RM SM SM SM

RS

A AZM C CD CEP CF CLR CIP COT CPM CTX CX CZ E GEN IPM LVX LZ OF

Fig.4.6. Corelaia dintre rezistena i sensibilitatea Streptococcus pyogenes i antibiotice.

S. pneumoniae prezint sensibilitate peste 60% la ampicilin, amoxacilin, gentamicin,

eritromicin, cefaperozon, cefatoxim, ofloxacin. Sensibilitatea S. pneumoniae comparativ cu
sensibilitatea H. influenzae i St. pyogenes este considerabil mai nalt la antimicrobienele din
grupul penicilinilor, macrolidelor i o sensibilitate sub aceast limit fa de unele antimicrobiene
din grupul cefalosporinelor (figura 4.2 ). H. influenzae are sensibilitate comparativ mai joas dect
S. pneumoniae la unele antimicrobiene (fig.4.2) din grupul cefalosporinelor i nu posed
sensibilitate fa de antimicrobienele din grupul penicilinelor la fel ca i St. pyogenes fapt ce ine de
utilizarea ne argumentat, ne controlat i incorect a antimicrobienilor.
Rezistena crescut la grupul la grupul penicilinelor peste 50% o are H. influenzae, St.
pyogenes i rezisten peste 60% fa de cefalosporine au toi agenii cauzali precautai n figura 4.3
i figura 4.5.
Particularitile antigenice specifice (prezena antigenilor capsulare) au fost detectate prin
cercetrile serologice. Astfel, tulpinile de S. pneumoniae au fost identificate prin reacii de latex
aglutinare prin utilizarea serurilor imune polivalente i monovalente specifice de tip. Tulpinile de S.
pneumoniae au fost difereniate de ali streptococi prin testul, privind sensibilitatea la optochin;
testul de liz a culturii de pneumococi n prezena srurilor biliare (activarea autolizinelor); testul de
solubilitate n bil; evideniere prezena capsulei prin testul de hidroliz a inulinei.
La etapa urmtoare a fost cercetat sensibilitatea tulpinilor de S. pneumoniae la preparatele
antibacteriene. Testarea sensibilitii la preparatele antibacteriene a tulpinilor de S. pneumoniae
izolate a demonstrat existena unei proporii nsemnate de tulpini rezistente la ticarcilin (100%),
125
ristomicin (97,4%), amoxicilin (57,0%), penicilin (44,8%) i meticilin (36,8%). Dintre
cefalosporine, cele mai nalte nivele de rezisten s-au nregistrat la unele cefalosporine din
generaia a II-a (cefuroxim 66,4%), cefalosporinele din generaia a I-a (cefalexina 39,3%) i la
cefalosporinele din generaia a III-a (cefotaxim 37,1%).
O sensibilitate mai pronunat s-a nregistrat fa de unele cefalosporine din I-a generaie
(cefalotin 97,4%). n schimb, toate tulpinile testate s-au dovedit a fi sensibile la cefaclor (100%).

Tabelul 4.2. Sensibilitatea i rezistena comparativ la antimicrobienele examinate la copiii cu

pneumonie comunitar din studiu

St. pneumoniae H. influenzae St. pyogenes Preparate comune

pentru toi germenii
Sensibilitate A, AK, AMX, AZM, C, CF, AZM, C, CD, AZM, CLR, CIP,
AZM, C, CD, CFM, CLR, CLR, CIP, CTX, IPM, OF,
CEP, CLR, CIP, CIP, CTR, CTX, E, GEN, RIF
CPZ, CTR, CTX, CTX, IPM, IPM, LVX,
CX, E, FAM, LVX, OF, RIF LZ, OF, OX,
GEM, IPM, OF, RIF, VA
OX, P, RIF, VA
Rezisten CA, COT, CPM, A, AO, CFM, A, CEP, CF, COT, CPM
CZ, P COT, CPM, COT, CPM,
CRT, CTX CX, CZ, OX, P

Not: A - ampicilin, AMX - amoxacilin, AZM - azitromicin, Ca - ceftazidim, CEP - cefalotin,

CFM - cefixim, CIP - ciprofloxacin, CP - cefalexin, CPZ - cefaperazon, CTX - cefatoxim, E -
eritromicin, GEN - gentamicin, OF - ofloxacin, P - benzilpenicilin, CTX - cefatoxim.
Pe motive de cazurilor insuficiente de M. catarrhalis datele statistice sunt absente.
Sensibilitatea Streptococcus pneumoniae coreleaz cu preparatele antibacteriene a antibioticogramei
ntr-o corelare puternic A, AK, AMX, AZX, AZM, C, CD, CLR, CIP, CPZ, CTR, CTX,
IPM,OF, RIF,VA. n corelare medie pe aceiai poziie o avem la CEP, CX, FAM, GEN, P.
Germenul Haemophilus influenzae coreleaz n sensibilitate cu gama antibioticelor din
antibioticogram avnd corelare puternic cu AZM, C, IPM i medie cu CF, CFM, CLP, CIP,
CTR, CTX, OF, RIF. Sensibilitatea Streptococcus pyogenes are corelare puternic cu AZM, C,CD,

126
CTX, GEN, IPM, OF, RIF, VA i medie cu CLR, CIP, E, LVX, LZ, OX. Sensibilitatea a celor
trei germeni cu frecven crescut n pneumoniea comunitar la antibiotici comuni sunt AXM,
CLR, CIP, CTX, IPM, OF, RIF.
Referitor la corelarea rezistenei dintre germenii patogeni i preparatele din antibioticogram
putem spune c Streptococcus pneumoniae are corelare puternic la acest capitol cu Ca, COT,
CPM, CZ, medie cu P, slab cu A, OX. Rezistena Haemophilus influenzae coreleaz puternic cu
AO, mediu cu A, CFM, COT, CPM, CTR, CTX. n cazul Streptococcus pyogenes corelarea
puternic n rezistena antibacterian se apreciat cu AZM, C, CD,CTX, GEN, IPM, OF, RIF, VA i
o corelare de nivel mediu CLR, CIP, E, LVX, LZ, OX. Rezisten comun a celor trei germeni cu
cea mai mare inciden n pneumonia comunitar este la COT, CPM.

4.2. Evaluarea epidemiologic ale virusurilor gripei, infeciei respiratorii acute virale i
infeciei respiratorii acute severe n sezonul 2011-2014
Supravegherea epidemiologic santinel la grip, infecie respiratorie acut i infecie
respiratorie acut sever pe perioada anilor 2011-2014 a fost realizat la copii cu vrsta pn la 18
ani. Marja copiilor din primul an de via a fost 11,8% 0,81, a copilor cu vrsta 1-5 ani a fost cea
mai mare (53,30,87 ) i a celor cu vrsta 5-18 ani de 34,9% 0,38. Vrsta medie a copiilor cu
probe pozitive la examinrile virale a fost de 4,80,19. Din cei examinai au avut probe pozitive
biei 37,7 0,61 i fetie 36,7 0,83 unde ponderea genului masculin predomin de altfel fiind unul
din factorii de risc de vrst n afeciunile respiratorii afirmat i n studiul actual. Din numrul celor
examinai la grip, infecie respiratorie acut i infecie respiratorie acut sever au fost cu probe
pozitive 37,3 % copii de toate vrstele. Rata infeciei gripale fiind de 38,3% (gripa A 19,7% biei
i 18,6% fete dar gripa B 7,6% biei i 7,9% fete). Infecia respiratorie viral acut n ansamblu are
n studiu o marj de 20,1% (biei 10,2% i fete 9,9%) cu prezena monoinfeciei n 16,9% (infecia
gripal A i B i paragripal) i infeciei virale mixte 3,2% (adenovirusuri, virusul respirator
sicitiial, virus rinoviral i virusurilor noi - coronavirus, parvovirus, metapneumovirus), dup cum
relateaz i ali autori [245, 11].
Cazurile cu afeciuni respiratorii severe (SARI) total predomin n vrsta de pn la 5 ani i
n timp sunt n cretere (n sezonul 2011-2012 au fost depistate 3190 cazuri, sezonul 2012-2013
3168, dar n sezonul 213-2014 sunt depistate 3645 de cazuri). n contingentul de vrst 5-18 ani
numrul de cazuri SARI sunt considerabil mai joase (respectiv pe sezoane 56, 16 i 72 cazuri).
Structura etiologic a infeciei respiratorii acute (fig.4.7) este predomonat de grip (61,90%)
urmat de infecia respiratorie sever (27,90%) i 10,20% infecie respiratorie acut. Din cazurile
127
infeciei respiratorii severe pneumoniile virale la copii reprezint 24,04% , care sunt prezente n
grupul de vrst pn la 5 ani.

10,20%

24,04%

27,90%

61,90%

Fig.4.7. Pneumonia comunitar viral i structura morbiditii infeciilor respiratorii acute i severe
(%) SARI la copii pe perioada anilor 2011-2012.
Incidena SARI asociat cu gripa este prezent n grupul de vrst de pn la 5 ani i
respectiv pe sezoane este de la 330,0 pn la 344,00 (la100 mii populaie ) dar marja incidenei
asociat cu grip printre cei cu vrsta de la 5-18 fiind zero dup datele noastre din studiu (tabelul
4.3) .
Tabelul 4.3. Estimarea incidenei prin SARI asociate cu gripa la copii pe perioada 2011-2014
Sezonul 2011-2012 Sezonul 2012-2013 Sezonul 2013-2014
Indicatorii
0- 5 ani 5-18 ani 0-5ani 5-18ani 0-5 ani 5-18 ani

Nr. de cazuri SARI, total 3190 56 3168 16 3645 72

Nr. cazuri SARI pozitive la

7 1 7 0 7 3
prezena virusurilor gripale

Populaia acoperit,
89584 151353 81583 150226 81595 138841
estimativ
Incidena(SARI asociat cu
330,0 0 459,0 0 344,0 7,0
gripa la 100 mii populaie)

128
 Marja SARI din numrul total examinai virusologic reprezint 27,9%1,34. Cazurile severe
de infecie respiratorie acut au fost de etiologie gripal n 15,4%1,98 i cu infecie respiratorie
acut 12,0%1,79. Infecia respiratorie sever a fost declanat de monovirusuri n 25,90%2,49 pe
cnd mixt infecia viral prezent n 1,5%0,67 predominnd astfel infecia monoviral.
Din toate cazurile SARI prezena pneumoniei virale a fost n 36%1,70 la cei cu vrsta
copiilor de pn la 5 ani. Structura etiologic a pneumoniei virale n infecia respiratorie sever este
cu predominarea infeciei respiratorii acute cu marja de 19,2%2,70 urmat de grip - 18,8%2,68
monoinfecia fiind la cote de 35,7%3,28 i mixt infecia n 2,3%1,04.

4.3 Examinarea epidemiologic santinel pe perioada sezoanelor 2011-2014

n anul 2011 o sporire a morbiditii prin grip s-a nregistrat n luna ianuarie, cnd au fost
nregistrate 394 cazuri de grip clinic n 24 teritorii administrative ale Republicii Moldova. n luna
februarie morbiditatea prin grip s-a majorat de 7,7 ori fa de luna ianuarie, iar din luna martie
morbiditatea prin grip s-a aflat ntr-o descenden succesiv, reducndu-se n luna mai pn la 3
cazuri.
n 2012 primele 7 cazuri de grip clinic s-au nregistrat n luna ianuarie. n luna februarie
numrul cazurilor de grip s-a majorat pn la 23/0,56 0/0000, atingnd apogeul (170/4,150/0000) n
luna martie. Iar din martie incidena prin grip s-a aflat n descretere pn la un caz n luna mai. n
lunile de var cazuri de grip clinic nu s-au nregistrat. n luna noiembrie s-a nregistrat un caz i n
decembrie 6 cazuri.
n 2013 o sporire a morbiditii prin grip s-a nregistrat n luna ianuarie, cnd au fost
nregistrate 87/2,130/0000 cazuri fa de 6/0,140/0000 n luna decembrie 2012. n luna februarie au fost
nregistrate 1341/32,940/0000 cazuri, ceea ce constituie o sporire de 15,4 ori fa de luna ianuarie,
dup care morbiditatea s-a aflat ntr-o descretere pn la 13/0,30/0000 cazuri n luna mai
n anul 2014 gripa a avut o rspndire regional i localizat cu o intensitate sczut a
procesului epidemic i un impact nesemnificativ asupra serviciilor medicale. n figura 4.8 este
prezentat evoluia lunar a morbiditii prin grip n perioada anilor 2011-2014. Cea mai nalt
morbiditate prin grip n anii 2011, 2013 i 2014 s-a nregistrat n luna februarie, iar n 2012 n
luna martie.

129
Fig. 4.8. Evoluia general n populaia de copii (0-18 ani) lunar a morbiditii prin GRIP n anii
2011-2012 n R. Moldova

Morbiditatea prin IRVA n 2011 din luna ianuarie s-a aflat n cretere, atingnd apogeul
(1869,470/0000) n luna februarie, dup ce s-a atestat o reducere treptat pn la 178,330/0000 cazuri n
luna august. Din luna septembrie pn la sfritul anului morbiditatea s-a aflat ntr-o cretere
succesiv. Morbiditatea prin IRVA n luna ianuarie 2012 s-a aflat practic la acelai nivel ca i n
luna decembrie 2011, iar n februarie s-a majorat de 1,2 ori fa de luna ianuarie, atingnd apogeul
n luna martie (40642/993,370/0000) atestndu-se apoi o reducere succesiv pn n luna septembrie.
Din luna septembrie morbiditatea s-a aflat n cretere.
n 2013 o sporire a morbiditii prin IRVA s-a nregistrat n luna ianuarie, cnd numrul
cazurilor a sporit de 1,12 ori fa de luna decembrie 2012. n februarie morbiditatea s-a majorat
pn la 70259/1725,860/0000 cazuri, dup care s-a atestat o reducere succesiv pn la 296,240/0000
cazuri n luna iunie. Din iulie morbiditatea s-a aflat n cretere.
n 2014 nivelul morbiditii prin IRVA s-a majorat nesemnificativ n luna ianuarie, atingnd
apogeul (65317/1604.460/0000) n februarie, atestndu-se ulterior o reducere treptat pn n luna
august, iar din septembrie crescnd din nou. n [fig. 4.9] este prezentat evoluia lunar a
morbiditii prin IRVA n perioada anilor 2011-2014. Cea mai nalt morbiditate prin IRVA n anii
2011, 2013, 2014 s-a nregistrat n luna februarie, iar n 2012 n luna martie.

130
Fig. 4.9. Evoluia general n populaia de copii (0-18 ani) a morbiditii prin IRVA n anii 2011-
2012 n R. Moldova (la 100 mii).

Incidena prin SARI n 2011 s-a aflat n cretere din luna ianuarie, atingnd apogeul
(116,550/0000) n luna februarie, dup care morbiditatea s-a aflat n descenden pn n luna
septembrie, iar din octombrie din nou n cretere.
n 2012 cea mai nalt morbiditate prin SARI s-a nregistrat n luna ianuarie (139,860/0000),
ulterior morbiditatea s-a aflat n descretere pn n luna august, iar din septembrie din nou n
cretere.
Morbiditatea prin SARI n luna ianuarie 2013 s-a majorat de 1,13 ori fa de luna decembrie
2012, atingnd apogeul n luna februarie (8409/206,560/0000), reducndu-se pn la 2420/59,440/0000
cazuri n luna iulie. n urmtoarele luni morbiditatea s-a aflat n cretere, atingnd n luna
decembrie cifra de 6649/163,420/0000 cazuri.
n 2014 morbiditatea prin SARI n luna ianuarie a sporit de 1,12 ori fa de luna decembrie
2013, atingnd apogeul n luna februarie, atestndu-se apoi o reducere treptat pn n luna
septembrie, iar din septembrie din nou n cretere. n [fig. 4.10] este prezentat evoluia lunar a
morbiditii prin SARI n perioada anilor 2011-2014. Cea mai nalt morbiditate prin SARI n anii
2011, 2013, 2014 s-a nregistrat n luna februarie, iar n 2012 n luna ianuarie.

131
Fig. 4.10. Evoluia general n populaia de copii (0-18 ani) a morbiditii prin SARI n anii 2011-
2012 n R. Moldova (la 100 mii).

Pe parcursul anului 2011 n Republica Moldova au fost nregistrate 5678/138,710/0000 cazuri

de grip clinic, n 2012 334/8,160/0000, n 2013 2690/66,080/0000 i n 2014 607/14,910/0000
cazuri de grip clinic [Figura 4.11].

Fig. 4.11. Morbiditatea general prin GRIP n populaia de copii (0-18 ani) n anii 2011-2014 n
R. Moldova (0/0000).
Not: p<0,001

132
 n 2011 gripa a avut o rspndire geografic regional cu cea mai nalt morbiditate n
raionul Ungheni (751,290/0000) i cea mai joas n Cantemir (1,590/0000). n trei raioane: Glodeni,
Leova i Nisporeni cazuri de grip clinic nu s-au nregistrat. Nivelul morbiditii prin grip n 2011
s-a redus de 2,5 ori fa de anul 2010. n 2012 gripa a avut o rspndire geografic sporadic i
local, nregistrndu-se numai n 11 teritorii administrative: municipiile Chiinu, Tiraspol, Bli i
raioanele Fleti, Hnceti, Rcani, Camenca, Dubsari, Grigoriopol, Rbnia i Slobozia cu cea
mai nalt morbiditate n raionul Grigoriopol (112,210/0000) i cea mai sczut n Hnceti
(2,460/0000). Nivelul morbiditii prin grip s-a redus de 17,0 ori fa de anul 2011.
n 2013 gripa a avut o rspndire geografic regional i local cu cea mai nalt morbiditate
n raionul Ungheni (332,60/0000), iar cea mai joas n Cantemir (1,60/0000). n 11 teritorii
administrative ale Republicii Moldova: raioanele Basarabeasca, Briceni, Cueni, Cimilia,
Criuleni, Drochia, Leova, Ocnia, Rcani, oldneti i Vulcneti cazuri de grip clinic nu s-au
nregistrat. Nivelul morbiditii prin grip n anul 2013 a sporit de 8,0 ori fa de anul 2012. n 2014
gripa a avut o rspndire geografic regional i local cu cea mai nalt morbiditate n raionul
Rbnia (59,90/0000) i cea mai sczut n Streni (1,090/0000). n 24 teritorii administrative cazuri de
grip clinic nu s-au nregistrat. Nivelul morbiditii prin grip n 2014 s-a redus de 4,4 ori fa de
anul 2013. Morbiditatea prin IRVA n Republica Moldova pe parcursul anilor 2011-2014 a variat de
la an la an (figura 4.12).

Fig. 4.12. Morbiditatea general prin IRVA n populaia de copii (0-18 ani) n anii 2011-2014 n R.
Moldova (0/0000).

133
 n 2011 n republic au fost nregistrate 326320/79720/0000 cazuri de IRVA cu cea mai nalt
morbiditate n municipiul Bender (11970,830/0000), iar cea mai joas n Drochia (1208,580/0000).
Nivelul morbiditii prin IRVA n 2011 a sporit de 1,4 ori fa de anul 2010. n 2012 au fost
nregistrate 289032/7064,60/0000 cazuri de IRVA cu cea mai nalt morbiditate n municipiul
Tiraspol (21886,020/0000), iar cea mai sczut n raionul Briceni (604,359/0000). Nivelul morbiditii
prin IRVA s-a redus de 1,12 ori fa de anul 2011. n 2013 nivelul morbiditii prin IRVA a
constituit 8821,10/0000, ceea ce reprezint o sporire de 1,2 ori fa de anul 2012 cu cea mai nalt
morbiditate n municipiul Tiraspol (24789,440/0000) i cea mai joas n raionul Briceni
(547,60/0000). n perioada ianuarie-octombrie 2014 n republic au fost nregistrate
273561/6719,90/0000 cazuri de IRVA ceea ce reprezint o reducere a nivelului de morbiditate cu
8,5% fa de aceeai perioad a anului 2013. Morbiditatea prin SARI pe parcursul anilor 2011-2014
s-a aflat n cretere (figura 4.13).

Fig. 4.13. Morbiditatea general prin SARI n populaia de copii (0-18 ani) n anii 2011-2014 n R.
Moldova (0/0000).

n 2012 nivelul morbiditii prin SARI a sporit de 1,4 ori fa de 2011, n 2013 de 1,2 ori
fa de anul 2012 i n 2014 de 1,14 ori fa de aceeai perioad a anului 2013. Cea mai nalt
morbiditate prin SARI s-a nregistrat n raionul Teleneti (2011) i municipiul Bli (2012, 2013,
2014), iar cea mai joas n raionul Ialoveni (2011-2014). Gripa, IRVA i SARI pe parcursul anilor
2011-2014 au afectat att copiii, ct i persoanele adulte, ns ponderea morbiditii prin aceste
infecii a variat (figurile 4.14, 4.15, 4.16).

134
Fig. 4.14. Ponderea morbiditii prin GRIP la copii i aduli n anii 2011-2014 R. Moldova (%).
Not: p<0,001 pentru anii 2011, 2013 i 2014
p<0,05 pentru anul 2012

Fig. 4.15. Ponderea morbiditii prin IRVA la copii i aduli n perioada anilor 2011-2014
R. Moldova (%).
Not: p<0,001

135
Fig. 4.16. Ponderea morbiditii prin SARI la copii i aduli n perioada 2011-2014 R. Moldova
(%).
Not: p<0,01 pentru anii 2011, 2012 i 2013
p<0,001 pentru anul 2014

n 2011 i 2013 gripa a afectat preponderent persoanele adulte, ponderea crora a constituit,
respectiv, 64,7% i 61,8%, iar n anii 2012 i 2014 preponderent copiii, ponderea crora a constituit,
respectiv, 59,3% i 60,6%. IRVA au afectat preponderent copiii, ponderea crora a constituit mai
mult de 63,0%. SARI de asemenea au afectat preponderent copiii, ponderea crora a constituit mai
mult de 54,0%.
Morbiditatea prin grip, IRVA i SARI la populaia urban a fost mai nalt dect la cea
rural. n (figura 4.17, 4.18, 4.19) sunt prezentate nivelurile de morbiditate prin grip, IRVA i
SARI la populaia urban i rural.

136
Fig. 4.17. Morbiditatea prin GRIP n populaia de copii (0-18 ani) dup locul de trai n anii 2011-
2014 n Republica Moldova (la 100mii).
Not: p<0,001 pentru anii 2011, 2012 i 2013
p<0,01 pentru anul 2014

o/
oooo

14000,0

12000,0

10000,0

8000,0

6000,0

4000,0

2000,0

0,0

Fig. 4.18. Morbiditatea prin IRVA n populaie dup locul de trai n anii 2011-2014
R. Moldova(la 100mii).
Not: p<0,001

137
 o/
oooo

2500,0

2000,0

1500,0

1000,0

500,0

Fig. 4.19. Morbiditatea prin SARI n populaia de copii total (0-18 ani) dup reedin n anii
2011-2014 Republica Moldova (la 100mii).
Not: p<0,001

n 2011 nivelul morbiditii prin grip la populaia urban a fost de 2,4 ori mai nalt dect la
cea rural, n 2012 de 2,0 ori, n 2013 de 3,0 ori i n 2014 de 9,6 ori. Morbiditatea prin IRVA
la populaia urban a fost mai nalt dect la cea rural de 2,4 ori n 2011, de 3,0 ori n 2012, de 2,7
ori n 2013 i de 2,9 ori n 2014. Nivelul morbiditii prin SARI la populaia urban a fost mai nalt
dect la cea rural de 2,0 ori n 2011, de 3,0 ori n 2012, 2013 i de 3,2 ori n 2014. Copiii (0-14 ani)
au fost afectai cu o pondere de 30,2% n 2011, comparativ cu anul 2014, cnd ponderea copiilor
afectai constituie 57,0%.

Evalurea epidemiologic ale virusurilor gripale, infeciei respiratorii acute virale i infeciei
respiratorii acute severe la copii n sezonul 2012-2013
Gripa i infeciile respiratorii virale acute non-gripale sunt cele mai rspndite maladii
infecioase, genernd importante pierderi economice (prin rata nalt de mbolnviri, numrul mare
de spitalizri, excesul de mortalitate n grupe specifice de vrst i de risc) mrimea crora poate fi
comparabil doar cu afeciunile cardiovasculare. n contextul celor menionate se impune
necesitatea unei supravegheri permanente i calitative cu monitorizarea circulaiei virusurilor
gripale, stabilirea diagnosticului clinic n baza definiiei de caz standard i investigaiilor de

138
laborator cu elaborarea msurilor de profilaxie i combatere a Gripei, IRVA i SARI, ntru
reducerea impactului socio-medical i economic. [203, 212].
Supravegherea clinico-epidemiologic i virusologic a gripei, IRVA i SARI n Republica
Moldova se realizeaz conform ordinului Ministerului Sntii nr.824 [227], dup criteriile
recomandate de Sistemul European de supraveghere EuroFlu: rspndirea geografic, intensitatea i
tendina procesului epidemic, virusurile gripale dominante, impactul asupra sistemului de sntate.
Gripa, IRVA i SARI n Republica Moldova se nregistreaz n fiecare an, ns intensitatea
procesului epidemic, rspndirea geografic, contingentele preponderent afectate, virusurile gripale
aflate n circulaie, impactul asupra sistemului de sntate variaz de la an la an.
Pe parcursul anului 2013 n Republica Moldova au fost nregistrate 2701/66,350/00000 cazuri
de grip clinic (n anul 2012 3330/0000 cazuri), ceea ce constituie o sporire a morbiditii de 8,1
ori. Gripa a afectat att adulii, ct i copiii, ns ponderea morbiditii la aduli a constituit 61,95%
(n 2012 40,5%), iar la copii 38,05% (n 2012 59,5%). Preponderent gripa a afectat persoane cu
vrsta ntre 15-64 de ani i copiii cu vrsta ntre 3 i 6 ani. Gripa n 2013 a avut o rspndire
geografic regional cu cea mai nalt morbiditate n raionul Ungheni (332,60/0000), iar cea mai joas
n raionul Cantemir (1,60/0000). n 11 teritorii administrative ale Republicii Moldova (raioanele
Basarabeasca, Briceni, Cueni, Cimilia, Criuleni, Drochia, Leova, Ocnia, Rcani, oldneti i
Vulcneti) cazuri de grip clinic n-au fost nregistrate. Cea mai nalt morbiditate prin grip s-a
nregistrat n luna februarie (32,930/0000), pe cnd n anul 2012 n luna martie (4,230/0000). Evoluia
lunar a morbiditii prin grip n anii 2012 i 2013 este prezentat n (figura 4.20).

Fig. 4.20. Evoluia lunar a morbiditii genarale prin grip n populaia de copii (0-18 ani) n anii
2012 i 2013 R. Moldova (la 100 mii).

139
 Nivelul morbiditii prin grip la populaia urban a fost de 3,0 ori mai nalt dect la cea
rural. Din cauza gripei pe fondalul maladiilor preexistente au decedat 12 persoane (7 femei i 5
brbai). La 11 persoane decedate s-a detectat virusul gripal A(H1N1)pdm09 i la o persoan
virusul gripal A(H3N2). Persoanele decedate n-au fost vaccinate contra gripei n 2012 i s-au
adresat tardiv dup asisten medical.
Gripa n 2013 a fost etiologic cauzat de virusurile gripale A(H1H1)pdm09, A(H3N2) i B
cu predominarea agentului gripal A(H1N1)pdm09 (47,7%). n perioada noiembrie 2013 ianuarie
2014 n Republica Moldova s-a desfurat campania de vaccinare contra gripei a contigentelor cu
risc sporit de infectare. Au fost utilizate 160 000 doze de vaccin gripal Vaxigrip, produs de firma
Sanofi Pasteur, Frana.
Pe parcursul anului 2013 n Republica Moldova au fost nregistrate 359101/8821,080/0000
cazuri de IRVA (n 2012 289528/7203,29 0/0000) cazuri, ceea ce constituie o sporire a morbiditii
de 1,2 ori. IRVA s-au nregistrat n toate teritoriile administrative ale republicii cu cea mai nalt
morbiditate n mun. Tiraspol (24789,440/0000), iar cea mai joas n raionul Briceni (547,600/0000).
IRVA au afectat preponderant copiii, ponderea crora a constituit 64,8% (n 2012 ponderea
morbiditii la copii a constituit 66,3%). Cei mai afectai de IRVA au fost copiii cu vrsta 0-2 ani
(569,330/00). Morbiditatea prin IRVA la populaia urban a fost de 2,6 ori mai nalt, dect la cea
rural. Cea mai nalt morbiditate prin IRVA s-a nregistrat n luna februarie (70259/1725,860/0000),
pe cnd n anul 2012 n luna martie (40822/1015,620/0000 cazuri). n (figura 4.21) este prezentat
evoluia morbiditii prin IRVA n anii 2012 i 2013.

Fig. 4.21. Evoluia morbiditii generale prin IRVA n populaia de copii (0-18 ani) n anii 2012 i
2013 R. Moldova (la 100mii).

140
 IRVA nongripale au fost preponderent cauzate de rinovirusuri (12,3%), virusul respirator
sinciial (8,9%), adenovirus (3,4%), virusurile paragripale tip 3 (2,7%), tip 1 (2,0%), tip 4 (0,7%),
coronavirus (1,4%). S-au nregistrat infecii mixte cauzate de virusul paragripal tip 1 + rinovirus,
adeno+rinovirus, virusul pargripal tip 3+rinovirus.
n anul 2013 au fost nregistrate 59994/1473,710/0000 cazuri de SARI (n anul 2012
48922/1217,150/0000 cazuri) ceea ce denot o sporire a morbiditii de 1,2 ori. SARI s-au nregistrat
n toate teritoriile administrative ale republicii cu cea mai nalt morbiditate n mun. Bli
(4128,130/0000), iar cea mai joas n raionul Ialoveni (7 cazuri). SARI au afectat att adulii, ct i
copiii, ponderea crora a constituit 40,2 i 59,8%, respectiv. Cea mai nalt morbiditate prin SARI
s-a nregistrat la copiii cu vrsta 0-2 ani (146,430/00). Morbiditatea la populaia urban a fost de 2,9
ori mai nalt dect la cea rural. Cea mai nalt morbiditate s-a nregistrat n luna februarie
(206,560/0000) (n anul 2012 n luna martie (140,090/0000)). n (figura 4.22) este prezentat evoluia
morbiditii prin SARI n anii 2012 i 2013.

Fig. 4.22. Evoluia morbiditii generale prin SARI n populaia de copii (0-18 ani) n anii 2012 i
2013 n R. Moldova (la 100mii).

De la pacienii cu diagnosticul clinic prezumtiv SARI virusurile gripale au fost detectate n

35,02%, inclusiv, n 19,7% virusul gripal A(H1N1)pdm, n 2,8% virusul gripal A(H3N2), n
11,3% virusul gripal de tip B i n 1,1% virusurile gripale A(H1N1)pdm + B. De la bolnavii cu
SARI virusurile infeciilor respiratorii virale acute non-gripale au fost detectate n 42,8%, inclusiv,

141
n 11,1% virusul sinciial respirator, n 9,5% rinovirusul, n 6,3% virusul paragripal tip 3, n
4,7% virusul paragripal tip 1; adenovirusul, virusul paragripal tip 4, bocavirusul,
metapneumovirusul uman n cte 1,6% din probele examinate.

Evaluarea epidemiologic ale virusurilor gripale, infecii respiratorii virale acute, infecii
respiratorii virale acute severe la copii n sezonul 2013-2014
n aceast lucrare sunt expuse rezultatele analizei epidemiologice i virusologice ale SARI
asociate cu gripa n cadrul sistemului santinel de supraveghere cu evaluarea particularitilor
antigenice, genotipice i fenotipice ale tulpinilor de virusuri gripale A(H1N1)pdm09, A(H3N2) i B
izolate i identificate din probele prelevate de la copii n sezoanele epidemice: 2011-2012, 2012-
2013, 2013-2014 n Republica Moldova.
Rezultatele analizei epidemiologice a SARI asociate cu gripa n sezoanele reci 2012-2013,
2013-2014 denot faptul, c cei mai afectai au fost copiii din grupurile de vrst 0-5 ani. Astfel, n
sezonul epidemic 2012-2013 incidena prin SARI asociat cu gripa la copiii cu vrsta 0 - 5ani a
constituit 330,0 la 100 mii de populaie, pe cnd n grupul de vrst 5-17 ani incidena a fost 0
(zero).
O situaie similar s-a observat i n sezonul 2013-2014, unde incidena prin SARI asociat
cu gripa la copiii din grupul de vrst 0-5 ani a constituit 459,0 la 100 mii de populaie, iar n grupul
de vrst 5-18 ani, de asemenea a fost 0 (zero). Acest fapt, indic o sporire de 1,4 ori a incidenei
prin SARI asociate cu gripa la copiii de 0-5 ani comparativ cu sezonul 2012-2013, ceea ce a permis
de a aprecia severitatea evoluiei sezonului epidemic 2013-2014 la contingentul dat de copii.

4.4. Caracteristica antigenic a virusurilor la copiii cu grip, infecie respiratorie acut

i infecie respiratorie acut sever pe perioada 2011-2014
n cadrul sistemului santinel de supraveghere la prezena virusurilor gripale n materialul
biologic (exsudat nazofaringian) prelevat de la copiii din grupul de vrst 0-5 ani cu SARI
(pneumonii, bronhopneumonii) au fost investigate 32 specimene n sezonul 2011-2012, 66
specimene n 2012-2013 i 82 specimene n 2013-2014. Iar n grupul de vrst 5-18 ani au fost
testate 5, 12 i 13 specimene, respectiv, sezoanelor nominalizate mai sus. Detecia virusurilor
gripale prin rRT-PCR a permis de a efectua ulterior analiza antigenic, genotipic i fenotipic a
tulpinilor de virusuri gripale A(H1N1)pdm09, A(H3N2) i B izolate pe culturi celulare din probele
native.

142
 n perioada sezonului rece 2012-2013 la copiii din grupurile nominalizate au fost identificate
virusurile gripale A(H1N1)pdm09 i A(H3N2). Evaluarea rezultatelor privind particularitile
antigenice ale virusurilor gripale circulante n Republica Moldova a fost efectuat cu utilizarea
diferitor panele de seruri standard specifice fiecrui tip/subtip de virus gripal, produse de Centrul de
Colaborare pentru Grip al OMS, Institutul Naional de Cercetri n Medicin, Londra, Marea
Britanie.
Astfel, particularitile antigenice ale virusurilor gripale A(H1N1)pdm09 izolate din probele
prelevate de la copii au fost evaluate prin utilizarea panelului de seruri de referin
A/California/7/2009, A/Bayern/69/2009, A/Lviv/N6/2009, A/Christchurch/16/2010, A/Hong
Kong/3934/2011, A/Astrakhan/1/2011, A/St. Petersburg/27/2011, A/St. Petersburg/100/2011,
A/Hong Kong/5659/2012. n linii generale, toate tulpinile de virus gripal testate au reacionat cu
panelul prezentat. ns, cu serul de referin A/Bayern/69/2009 o reactivitate puin redus a
prezentat tulpina A/Moldova/258/2013. Acest fapt, s-a datorat, probabil, apartenenei virusurilor
testate la grupul genetic 6C, iar tulpina A/Bayern/69/2009 nu face parte din acest grup genetic, cu
toate c, este antigenic similar tulpinii vaccinale A/California/7/2009 (tabelul 4 4).

Tabelul 4.4. Rezultatele analizei rRT-PCR a prezenei virusurilor gripale n dependen de

diagnosticul clinic prezumtiv la copii n perioada 2011-2014

Diagnostic Nr. probelor Virusurile gripale detectate (probe pozitive, abs)

clinic examinate A(H1N1)pdm09
A(H1N1)pdm09 A(H3N2) B
prezumtiv (abs ) +B
Gripa 99 22* 3* 38* 0
IRVA 288 31* 5* 45* 0
SARI 217 55* 2* 27* 2*
Total 604 108* 10* 11* 2*
Remarc: * nr. probelor pozitive; 0 rezultate negative.

Din investigate la grip, virusurile gripale au fost detectate n 230 (38,1%) cazuri, inclusiv n
110 cazuri (18,2%) virusul gripal de tip B, n 108 cazuri (17,8%) virusul gripal A(H1N1)pdm09, n
10 (1,7%) virusul gripal A(H3N2) i n 2 (0,3%) virusurile gripale A(H1N1)pdm + B. Astfel, s-a
atestat, c gripa n anul 2015 a fost etiologic cauzat de trei virusuri gripale B (48,0%),
A(H1N1)pdm (47,0%) virusuri gripale circulante codominante i A(H3N2) (4,3%). Totodat, este
143
de menionat c n sezonul respectiv s-a evideniat circulaia codominant a virusurilor gripale B i
A(H1N1)pdm cu nregistrarea confeciilor cu aceste virusuri.

Fig. 4.23 Rezultatele investigaiilor de laborator la prezena diversitii virusurilor gripale

Este important de menionat, c din cele 288 de probe colectate de la pacienii cu

diagnosticul prezumtiv IRVA, n baza investigaiilor (figura 4.23) rRT-PCR n 81 (28,1%) cazuri
au fost detectate virusurile gripale. Pe cnd, din 99 de specimene recoltate de la pacienii cu
diagnosticul prezumtiv Grip au fost confirmate 63 (63,6%) de probe cu prezena virusurilor
gripale. n acelai rnd de idei, din 217 probe recoltate de la pacienii cu SARI, prezena virusurilor
gripale a fost confirmat n 86 (39,6%) cazuri. Acest fapt demonstreaz necesitatea de a ine cont de
definiiile de caz ale infeciilor nominalizate, inclusiv, recomandate de OMS i stipulate n Ordinul
MS nr. 824 din 31.10.2011 [227, 245], precum i de algoritmul de recoltare, pstrare i transportare
a specimenelor spre laborator pentru efectuarea investigaiilor respective.
Tulpinile de virus gripal A(H3N2) au fost caracterizate antigenic cu utilizarea panelului de
seruri standard A/Perth/16/2009, A/Victoria/208/2009, A/Alabama/5/2010,
A/Stockholm/18/2011, A/Iowa/19/2010, A/Victoria/361/2011, A/Berlin/93/2011,
A/Victoria/361/2011, A/Athens/112/2012, A/Texas/50/2012, A/Hawaii/22/2012 prezentnd o
reactivitate uor redus. Totodat, s-a observat c o reactivitate moderat au avut tulpinile de
virusuri testate fa de tulpina vaccinal A/Victoria/361/2011 i alte tulpini antigenic similare care
fac parte din acelai grup genetic 3C (tabelul 4.3).

144
 Datorit faptului c n sezonul epidemic 2013-2014 n Republica Moldova s-au aflat n
circulaie predominant tulpinile de virus gripal A(H3N2), inclusiv i la copii, ele au fost
caracterizate antigenic cu panelul de seruri de referin A/Perth/16/2009, A/Stockholm/18/2011,
A/Iowa/19/2010, A/Victoria/361/2011, A/Athens/112/2012, A/Texas/50/2012, A/Samara/73/2013,
A/Serbia/NS-210/2013, A/Hong Kong/146/2013, NIB-85 (A/Almaty/2958/2013) (tabelul 4.6).
Rezultatele analizei antigenice au atestat faptul c tulpinile izolate i identificate la copiii cu
SARI (grupele de vrsta de 0-5 ani i 5-18 ani) n Republica Moldova au prezentat o reactivitate
moderat practic cu toate serurile de referina, n afar de tulpina A/Perth/16/2009 tulpin
vaccinal n sezonul 2010-2011, ceea ce demonstreaz c tulpinile de virusuri gripale evolueaz n
timp prin antigenic drift variaie antigenic minor, caracteristic practic tuturor tipurilor de
virusuri gripale, manifestndu-se prin mutaii punctiforme n genomul viral. Totodat, se poate
observa similaritatea antigenic cu tulpina vaccinal A/Texas/50/2012, precum i cu alte tulpini din
panelul de seruri standard prezentat, tulpina A/Moldova/696/2013, izolat i identificat n luna
decembrie 2013, ca fiind cea mai reprezentativ. Acest fapt poate fi explicat prin apartenena
tulpinilor de virus gripal A(H3N2) din acest studiu la grupul genetic 3C.3 (tabelul 4.7).
Identificate de la copii au fost evaluate prin utilizarea panelului de seruri de referin
A/California/7/2009, A/Bayern/69/2009, A/Lviv/N6/2009, A/Christchurch/16/2010,A/Astra-
khan/1/2011, A/St.Petersburg/27/2011, A/St. Petersburg/100/2011, A/HongKong/56-59/2012
i A/South Africa/3626/13. Toate tulpinile testate au reacionat cu panelul dat, prezentnd
similaritate antigenic cu tulpina vaccinal A/California/7/2009. S-a atestat i o similaritate
antigenic cu tulpina A/South Africa/3626/13, fapt datorat apartenenei virusurilor testate la grupul
genetic 6B, din care face parte i aceast tulpin de referin (tabelul 4.8).

145
Tabelul 4.5. Particularitile antigenice ale virusurilor gripale A(H1N1)pdm09 identificate la copii,
sezonul epidemic 2012-2013
Titrul de inhibare a Hemaglutinrii1
Seruri de referin (seruri de dihore)
A/Chc A/Ast A/HK
A/HK A/St.
A/Lvi h rak A/St. P
Data A/C P
Istoricu A/Bay v 5659/
Virusuri al 3934/1
l ern 16/201 1/11 100/11 11
colect 1 27/11
pasajel N6/0 0
rii 7/09
or 69/09 9 F22/1 F24/11 F30/1
probei F21/11 F23/11
F30/10 1 2
F30/
F11/11 C4/09 Group
11 Group Group
/34 Group Grou 7 Group
Grupul genetic 3 6
4 p5 6
Virusuri de referin
A/California/7/200 2009-
E1/E2 1280 1280 1280 640 1280 640 640 1280 640
9 04-09
MDCK
2009-
A/Bayern/69/2009 5/MDC 160 320 160 80 40 80 80 80 40
07-01
K1
MDCK
2009-
A/Lviv/N6/2009 4/S1/M 640 1280 640 320 160 160 160 160 320
10-27
DCK3
A/Christchurch/16/ 2010-
E2/E2 1280 1280 2560 5120 2560 2560 1280 5120 2560
2010 07-12
MDCK
A/Hong 2011-
2/MDC 640 160 640 640 1280 640 640 1280 1280
Kong/3934/2011 03-29
K4
MDCK
A/Astrakhan/1/201 2011-
1/MDC 1280 640 1280 1280 2560 1280 1280 2560 5120
1 02-28
K5
A/St. 2011-
E1/E3 2560 2560 2560 1280 2560 2560 5120 5120 5120
Petersburg/27/2011 02-14
A/St.
2011-
Petersburg/100/201 E1/E2 1280 640 1280 1280 2560 2560 2560 5120 2560
03-14
1
MDCK
A/Hong 2012-
4/MDC 1280 640 2560 1280 2560 1280 1280 5120 2560
Kong/5659/2012 05-21
K1
Virusuri testate Gr. gen.
MDCK
A/Moldova/317/20 2013-
1/MDC 640 1280 1280 640 1280 640 640 1280 1280
13 6C 03-04
K1
A/Moldova/258/20 2013- MDCK
640 320 640 640 1280 1280 1280 2560 1280
13 6C 02-27 3
A/Moldova/157/20 2013- MDCK
1280 640 1280 1280 2560 1280 2560 2560 2560
13 6C 02-12 3
A/Moldova/158/20 2013- MDCK
1280 640 1280 640 2560 1280 1280 2560 2560
13 02-12 3
A/Moldova/229/20 2013- MDCK
1280 640 1280 640 2560 1280 2560 2560 2560
13 6C 02-18 3
A/Moldova/433/20 2013- MDCK
1280 640 1280 640 2560 1280 2560 5120 5120
13 6C 03-29 3
1. < = <40

146
Tabelul 4.6. Caracteristica antigenic a virusurilor gripale A(H3N2) identificate la copii, sezonul
epidemic 2012-2013
Titrul de inhibare a Hemaglutinrii1
Seruri de referin (seruri de dihore)

A/Vi
A/Vi A/Be
A/I c A/At
A/ A/ A/A A/Sto c rlin A/Tex A/Ha
owa hens
Per Vi la ck as wai
Virusuri Data 361/1
th c 361/1 93/11
19/1 1 112/1
Istoricul 5/10 18/11 1 50/12 22/12
colectr 0 2
pasajelor 16/ 20 T/C
ii T/C
09 8/0 F27/ F28/1 Egg F36/1 F37/1
probei F15 F16/
9 10 1 F/35/ F11/ 2 2
/11 F14/ 12
F1 12 12
12
7/1 F7/ Gro Grou Group Grou
Gro Grou
1 10 up 5 p 3A Grou Grou 3C p 3C
up 6 Grou p 3B
p 3C p 3C
p 3C
Grupul genetic
Virusuri de referin
2009- 64
A/Perth/16/2009 E3/E2 40 160 160 80 160 320 320 320 320 80
07-04 0
A/Victoria/208/2 2009- 64 25 128
E3/E2 640 1280 1280 2560 1280 1280 5120 2560
009 06-02 0 60 0
A/Alabama/5/20 2010- MK1/C2
< < 40 80 80 80 160 160 160 160 40
10 07-13 /SIAT2
A/Stockholm/18/ 2011-
SIAT5 40 80 40 320 80 80 320 160 320 320 160
2011 03-28
2010- 32 64
A/Iowa/19/2010 E3/E2 320 640 640 640 1280 1280 1280 2560 640
12-30 0 0
A/Victoria/361/2 2011- 32 32
E3/E2 160 160 320 1280 640 320 160 1280 640
011 10-24 0 0
A/Berlin/93/201 2011- NVD3/S 16 16
160 320 160 320 1280 640 640 1280 320
1 12-07 IAT5 0 0
A/Victoria/361/2 2011- MDCK2
40 80 80 160 80 80 640 320 320 640 160
011 10-24 /SIAT2
A/Athens/112/20 2012- 16 16
SIAT6 320 640 320 320 1280 1280 1280 1280 640
12 02-01 0 0
A/Texas/50/201 2012- 32 64
E5/E1 320 640 640 640 1280 1280 1280 2560 1280
2 04-15 0 0
A/Hawaii/22/20 2012- 32 64
E4/E1 320 640 640 640 1280 640 1280 2560 2560
12 07-09 0 0
Virusuri testate
A/Moldova/326/ 2013- MDCK2
< 80 40 160 80 80 320 320 160 320 160
2013 03-07 /SIAT1
A/Moldova/242/ 2013- MDCK2
40 80 40 320 80 80 320 320 320 320 160
2013 02-22 /SIAT1
A/Moldova/235/ 2013- MDCK2
< < < 160 80 160 640 320 640 640 320
2013 02-21 /SIAT3
A/Moldova/440/ 2013-
SIAT2 < 40 40 40 80 320 320 320 640 640 320
2013 04-02
1. < = <40

147
 Tabelul 4.7. Caracteristica antigenic a virusurilor gripale A(H3N2) identificate la copii n
sezonul epidemic 2013-2014

Titrul de inhibare a Hemaglutinrii1

Seruri de referin (seruri de dihore)
A/T
A/Vi A/Ser A/
A/Pe A/St A/Io A/At exas A/Sa
c bia HK NIB
rth ock wa hens mara
Data -85
Grupu Istoric
Virusuri 361/ NS- 146
l ul 16/0 18/1 19/1 112/ 50/1 73/1
colect 9 1 0
11
12 2 3
210/1 /13
geneti pasajel
rii 3
c or
probei T/C F40 F45/
F35/ F28/ F15/ F16/ Egg F24/
F11/ F39/1 /13 13
11 11 11 12 F42/ 13
13 3
13
3C. 3C.3
3A 6 3B 3C.3
3C.1 3C.3 2
3C.1
Virusuri de referin
2009-
A/Perth/16/2009 E3/E3 640 160 160 160 320 160 160 80 160 160
07-04
A/Stockholm/18/20 2011-
3A SIAT4 80 640 320 320 640 320 1280 320 320 320
11 03-28
2010- 128
A/Iowa/19/2010 6 E3/E2 320 1280 1280 1280 2560 1280 1280 640 640
12-30 0
MDC
A/Victoria/361/201 2011-
3C.1 K2/SI 80 320 160 640 640 320 640 320 320 320
1 10-24
AT6
2012-
A/Athens/112/2012 3B SIAT4 80 320 160 640 640 320 640 320 320 320
02-01
2012- 128
A/Texas/50/2012 3C.1 E5/E2 640 1280 1280 1280 1280 1280 1280 1280 1280
04-15 0
2013- C1/SI 128
A/Samara/73/2013 3C.3 160 640 320 1280 1280 320 1280 640 640
03-12 AT2 0
A/Serbia/NS- 2013- 128
3C.3 E5/E1 320 1280 640 1280 1280 1280 1280 1280 1280
210/2013 01-18 0
A/Hong 2013- 256
3C.2 E5/E1 320 2560 1280 640 1280 640 1280 640 640
Kong/146/2013 01-11 0
NIB-85
2013- 128
3C.3 E5/E1 640 1280 1280 1280 1280 1280 1280 1280 1280
A/Almaty/2958/201 01-27 0
3
Virusuri testate
MDC
A/Moldova/696/201 2013- K2/
3C.3 40 160 160 320 640 160 640 320 320 320
3 12-17
SIAT1
2014-
A/Moldova/7/2014 3C.3 SIAT2 < 80 80 160 320 80 320 80 80 80
01-15
1. < = <40 vaccin

148
 Tabelul 4.8. Particularitile antigenice ale virusurilor gripale A(H1N1)pdm09 identificate la copii,
sezonul epidemic 2013 2014
Titrul de inhibare a Hemaglutinrii1
Seruri de referin (seruri de dihore)
A/St. A/H
A/St. A/Sth
A/Astra P K
A/Chch P Afr
Data A/Ca A/Lvi k
A/Baye
Virusuri l v 100/1 5659/
Istoricul rn 16/10 27/11 3626/
colect 1/11 1 12
pasajelor 13
rii 7/09 N6/09
69/09 F15/14 F23/1
probei F22/13 F24/ F30/1
1 F3/14
F29/1 F14/1 11 2
F11/11 Group
1 3 Group
4 Group Grou
Grupul genetic 5 Grou Grou
6 p 6B
p7 p 6A
Virusuri de referin
2009-
A/California/7/2009 EP1/E3 1280 1280 2560 320 320 320 640 320 320
04-09
2009- MDCK5/MD
A/Bayern/69/2009 160 640 320 80 80 80 80 80 80
07-01 CK1
2009- MDCK4/S1/
A/Lviv/N6/2009 640 1280 2560 320 160 320 160 320 160
10-27 MDCK3
A/Christchurch/16/2 2010-
E1/E3 2560 2560 2560 5120 2560 2560 5120 5120 2560
010 4 07-12
A/Astrakhan/1/2011 2011- MDCK1/MD
1280 640 640 640 2560 2560 5120 2560 1280
5 02-28 CK5
A/St.
2011-
Petersburg/27/2011 E1/E3 1280 1280 640 640 1280 1280 2560 2560 1280
02-14
6
A/St.
2011-
Petersburg/100/2011 E1/E3 2560 1280 1280 640 2560 2560 5120 2560 1280
03-14
7
A/Hong
Kong/5659/2012
2012- MDCK4/MD
640 160 320 320 640 640 1280 1280 640
05-21 CK2

6A
A/South
Africa/3626/2013
2013-
E1/E2 1280 640 1280 640 1280 1280 2560 1280 1280
06-06

6B
Virusuri testate Gr. gen.
A/Moldova/050.05/ 2015- MDCK1/MD
2560 1280 1280 1280 2560 2560 5120 2560 2560
2015 6B 01-28 CK1
A/Moldova/024.04/ 2015- MDCK1/MD
1280 1280 1280 1280 2560 1280 5120 2560 2560
2015 01-19 CK1
A/Moldova/085.07/ 2015- MDCK3/MD
2560 640 640 1280 2560 2560 5120 2560 2560
2015 02-06 CK2
A/Moldova/086.07/ 2015- MDCK2/MD
1280 640 640 1280 2560 1280 2560 2560 1280
2015 6B 02-06 CK1
A/Moldova/090.07/ 2015- MDCK2/MD
1280 1280 1280 1280 2560 2560 5120 2560 2560
2015 02-06 CK1
A/Moldova/158.08/ 2015- MDCK1/MD
2560 640 1280 1280 2560 2560 5120 5120 2560
2015 6B 02-19 CK1
A/Moldova/107.07/ 2015- MDCK3/MD
1280 640 640 640 2560 1280 5120 2560 1280
2015 6B 02-09 CK1
A/Moldova/125.07/ 2015- MDCK2/MD
2560 1280 1280 1280 2560 2560 5120 5120 2560
2015 02-13 CK1
1. < = <40

149
 De rnd cu identificarea tulpinilor de virus gripal A(H1N1)pdm09, la copii s-a identificat i
virusul gripal de tip B. Particularitile antigenice ale virusurilor gripale de tip B, izolate i
identificate n Republica Moldova n sezonul epidemic 2013-2014 au fost studiate n reacia RHAI
cu utilizarea panelului de seruri de referin B/Florida/4/2006, B/Brisbane/3/2007,
B/Wisconsin/1/2010, B/Stockholm/12/2011, B/Estonia/55669/2011, B/Massachusetts/02/2012,
B/Phuket/3073/2013, B/Hong Kong/3417/2014, prezentnd o reactivitate relativ redus fa de
tulpina de referin B/Estonia/55669/2011. n acelai timp, tulpinile de virus gripal testate au
prezentat o reactivitate moderat fa de tulpina B/Massachusetts/02/2012 tulpin care a fost
recomandat de OMS pentru a fi introdus n componena vaccinului antigripal trivalent pentru
sezonul respectiv, precum i cu tulpina de referin B/Phuket/3073/2013 componenta vaccinului
trivalent recomandat de OMS pentru Emisfera de Nord n sezonul urmtor [213, 214, 215].
Rezultatele caracterizrii antigenice au demonstrat c tulpinile de virus gripal testate au fost
antigenic similare cu tulpinile de referin apartenente liniei B/Yamagata/16/1988 (B/Yamagata) i
care fac parte din grupul genetic 3, frecvent ntlnit la virusurile gripale de tip B, linia B/Yamagata
circulante n sezonul 2014-2015 n alte ri ale Europei (tabelul 4.9) [213].
Rezultatele analizei genetice au atestat c tulpinile de virus gripal A(H1N1)pdm09 izolate i
identificate din probele relevate de la copii n sezonul 2012-2013 au fcut parte din grupul genetic
6C, totodat, fiind antigenic similare cu tulpina vaccinal A/California/7/2009 i, respectiv, cu alte
tulpini de referin care fac parte din grupul genetic 6 (tabelul 4.8). Interesant este faptul, c
majoritatea tulpinilor de virus gripal A(H1N1)pdm09 circulante n diferite ri ale lumii n perioada
nominalizat, s-au poziionat n grupurile genetice 6 i 7 [213, 216]. ns, tulpinile de virus gripal
A(H1N1)pdm09 izolate i identificate din probele prelevate de la copii n sezonul 2013-2014
analizate la nivel genetic n arborii filogenetici (genele HA i NA) confirm similaritatea antigenic
a tulpinilor de virus gripal A(H1N1)pdm09 cu acelai virus vaccinal de referin
A/California/7/2009, dar cu apartenena la grupul genetic 6B, fapt caracteristic i pentru tulpinile
acestui virus gripal circulant n alte ri la nivel global n sezonul respectiv [182, 185], (figura 4.24).

150
 Tabelul 4.9. Particularitile antigenice ale tulpinilor de virus gripal B, linia B/Yamagata izolate i
identificate la copii n sezonul 2013 2014

Titrul de inhibare a Hemaglutinrii1

Seruri de referin (seruri de dihore)
B/Phuket B/Phuket B/HK4
B/Estoni B/Mass2 B/Mass2 2
Grup B/Fl1,3 B/Fl1 B/Bris1 B/Wis2 B/Stock5 2
3417/14
Istoricul a2 02/12 02/12
Virusuri gene Data 4/06 4/06 3/07 1/10 12/11 3073/13 3073/13 Egg St
pasajelor 55669/11 Egg T/C
tic SH479 F1/10 F38/14 F10/13 F06/15 Egg T/C Judes
F32/12 F42/14 F15/13
F36/14 F35/14 F715/14
virusuri de
1 1 2 3 3 2 2 2 3 3 3
referin
2006-12-
B/Florida/4/2006 1 E7/E1 2560 640 640 320 320 80 1280 320 320 40 320
15
B/Brisbane/3/200 2007-09-
2 E2/E3 1280 320 640 80 160 40 640 160 160 20 320
7 03
B/Wisconsin/1/2 2010-02-
3 E3/E3 640 160 320 320 160 20 320 80 160 40 320
010 20
B/Stockholm/12/ 2011-03-
3 E4/E1 1280 160 160 80 160 10 160 80 80 40 320
2011 28
B/Estonia/55669/ 2011-03- MDCK2/M
2 640 80 160 40 40 160 80 640 80 80 320
2011 14 DCK3
B/Massachusetts/ 2012-03-
2 E3/E3 2560 320 640 160 160 80 640 320 160 20 320
02/2012 13
B/Massachusetts/ 2012-03- MDCK1/C2/
2 2560 640 640 320 160 320 640 1280 320 160 640
02/2012 13 MDCK3
B/Phuket/3073/2 2013-11-
3 E4/E3 640 160 160 160 160 20 160 80 160 40 320
013 21
B/Phuket/3073/2 2013-11-
3 M2/M2 1280 320 320 320 160 320 320 640 640 1280 640
013 21
B/Hong 2014-06-
3 E4/E1 160 80 80 80 40 10 80 80 80 40 320
Kong/3417/2014 04
Virusuri testat
B/Moldova/156. 2015-02- MDCK1/M
320 80 80 80 80 40 80 160 160 160 320
08/2015 17 DCK1
B/Moldova/105. 2015-02- MDCK2/M
3 640 160 160 160 160 80 320 320 320 320 640
07/2015 11 DCK1
B/Moldova/081. 2015-02- MDCK2/M
640 80 160 160 80 80 160 160 160 320 320
07/2015 09 DCK1
B/Moldova/087. 2015-02- MDCK2/M
320 80 160 160 80 80 160 160 320 320 320
07/2015 09 DCK1
B/Moldova/128. 2015-02- MDCK1/M
320 80 80 80 40 40 80 80 80 160 320
08/2015 06 DCK1
B/Moldova/075. 2015-02- MDCK1/M
320 80 80 80 80 40 80 80 160 160 320
06/2015 05 DCK1
B/Moldova/057. 2015-02- MDCK1/M
3 640 160 160 160 80 80 160 320 320 160 640
06/2015 03 DCK1
B/Moldova/059. 2015-02- MDCK1/M
640 160 160 320 160 80 160 320 320 320 640
06/2015 03 DCK1
B/Moldova/060. 2015-02- MDCK2/M
320 80 160 160 80 40 80 160 160 160 320
06/2015 03 DCK1
1. < = <40; 2. < = <10; 3. Ser hiperimun de oi; 4. Ser RDE pre-absorbit cu TRBC; 5. < = <20

151
Fig. 4.24. Fragment din comparaia filogenetic a tulpinilor de virus gripal A(H1N1)pdm09, gena
HA, izolate de la copiii cu SARI n sezonul 2013-2014 n R. Moldova [125].

Analiza de secveniere a genelor HA i NA ale virusurilor gripale A(H3N2), izolate i

identificate la copiii cu SARI n sezonul 2013-2014, a indicat la apartenena ambelor gene la grupul
genetic 3C.3 conine HA ce codific substituia aminoacidului T128A (rezult n pierderea
situsului de glicozilare) i substituiile A43S i M18K n gena HA1, iar n gena NA substituiile
S335G i E381K (figura 4.25) (citeaz raportul WHO CC Londra) [8].

152
Fig. 4.25. Fragment din comparaia filogenetic a tulpinilor de virus gripal A(H3N2), gena NA,
izolate de la copiii cu SARI n sezonul 2013 - 2014 n R. Moldova [50].
Rezultatele analizei filogenetice a tulpinilor de virus gripal de tip B izolate de la copiii cu
SARI n sezonul 2014 au scos n eviden faptul c tulpinile cercetate au fcut parte din grupul
genetic 3, similar cu tulpinile de virus gripal B circulant la nivel de mapamond (figura 4.26).

Fig. 4.26. Fragment din comparaia filogenetic a tulpinilor de virus gripal de tip B (B/Yamagata),
gena HA, izolate de la copiii cu SARI n sezonul 2014[236].

153
 Este necesar de menionat, c tulpinile izolate de virusuri gripale de la copiii cu SARI, n
testul de inhibare a neuraminidazei, au fost sensibile la remediile antigripale Oseltamivir i
Zanamivir i sunt similare cu tulpinile de virusuri gripale incluse n formula vaccinului antigripal
recomandat de OMS pentru sezoanele nominalizate n lucrare [65, 217]. Rezultatele obinute
demonstreaz c identificarea i evaluarea proprietilor fenotipice, genotipice i antigenice ale
virusurilor gripale au o importan major n contextul corectitudinii politicii de utilizare a
vaccinului antigripal n imunizarea sezonier obligatorie a copiilor, optimizrii managementului
tratamentului i profilaxiei gripei, inclusiv n asociere cu SARI, pronosticrii procesului epidemic,
precum i reducerii impactului negativ asupra sistemului de sntate.
Morbiditatea prin grip, IRVA i SARI monitorizat permanent prin elemente de
supraveghere clinico-epidemiologic i virusologic permite de a controla situaia epidemiologic
n ar n baza sistemului existent, racordat la exigenele OMS, ECDC i CDC cu raportarea
sptmnal a datelor n reeaua european EuroFlu .
Monitorizarea circulaiei virusurilor gripale n cadrul reelei WHO GISN contribuie la:
depistarea ct mai precoce a noilor substituii de aminoacizi care ar putea influena patogenitatea,
tropismul i capacitatea de transmisie a virusurilor gripale de la o specie la alta; evidenierea
factorilor determinani ai reasortrii virusurilor, n special, n apariia de noi virusuri cu potenial
pandemic, inclusiv apariia de tulpini de virusuri gripale rezistente la remediile antivirale aflate n
uz pentru formularea remediilor antivirale noi orientate spre ajustarea unui tratament antiviral
adecvat.

4.5. Particularitatile spectrului seric de aminoacizi liberi la copiii cu pneumonie

comunitar i recurene respiratorii
n studiul efectuat s-a cercetat nivelul seric al aminoacizilor, derivailor lor i al produselor
degradrii la copiii cu pneumonie comunitar i cei cu pneumonie comunitar asociat cu infecia
viral persistent comparativ cu copiii lotului martor. Cei 30 compui studiai au inclus 20
aminoacizi proteinogeni codificai, unul facultativ codificat (homocisteina), 4 neproteinogeni i
derivai ai AA, iar restul substanelor sunt produi intermediari ai metabolismului AA.
Rezultatele analizei statistice a variaiilor coninutului de aminoacizi codificai n serul
copiilor din loturile de studii sunt reflectate n tabelul 4.10.
Analiza rezultatelor evalurii aminoacizilor proteinogeni codificai a relevant modificri
concludente statistic a majoritii compuilor studiai. La valori constante s-au meninut doar
154
coninutul de asparagin i fenilalanin, care s-au caracterizat doar printr-o tendin de cretere cu
5-10% (p>0,05) a Asn i 4-6% (p>0,05) a Fen (tab. 4.10).
A fost relevat diminuarea concludent a coninutului de acid glutamic i glutamin n serul
copiilor att cu PC, ct i cu PC asociat cu infecie viral persistent (tab. 4.10). Astfel, nivelul de
Glu s-a micorat la copiii cu PC cu 26%, iar la cei cu PC asociat cu infecie viral persistent cu
27% comparativ cu cel depistat la copiii lotului martor (p<0,05 n ambele cazuri). Coninutul de Gln
a fost mai mic dect cel de referin cu respectiv 40% (p<0,05) i 60% (p<0,05).
La fel s-a micorat i coninutul de aminoacizi bazici lizin, histidin i arginin, la copiii cu
PC cu respectiv 42% (p<0,05), 71% (p<0,05) i 43% (p<0,05). n lotul pacienilor cu PC asociat cu
infecie viral persistent s-a atestat aprofundarea modificrilor patologice n cazul concentraiei de
lizin, care s-a diminuat pn la 49% (p<0,05) din valorile specifice lotului martor. n acelai timp,
coninutul de histidin i arginin la aceti copii era nesemnificativ mai mare comparativ cu lotul cu
PC cu respectiv 20% i 5%, dar concludent mai mic dect cel de referin cu 65% (p<0,05) i 40%
(p<0,05) (tab. 4.10).
Studiul efectuat a relevat modificri de diferit orientare a coninutului de aminoacizi polari
neutri n serul pacienilor cu PC i PC asociat cu infecie viral persistent (tab. 4.10). Astfel, n
lotul cu PC nu s-a modificat nivelul de serin i tirozin, s-a diminuat cu 29% (p<0,05) cel de
treonin i s-a mrit coninutul de cistein cu 141% (p<0,05) i glicin cu 7% (p>0,05). La copii cu
PC asociat cu infecie viral persistent concentraia treoninei i serinei era cu respectiv 27%
(p>0,05) i 33% mai mic comparativ cu valorile identificate n lotul cu PC, deci cu 48% (p>0,05)
i, respectiv, 33% (p<0,05) sub cele martor. Totodat, la copiii acestui lot s-a atestat un coninut de
cistein, glicin i tirozin semnificativ mai mare comparativ att cu lotul cu PC, ct i cu cel
martor. n raport cu valorile de referin cele ale cisteinei au atins 219% (p<0,05), de glicin
126% (p<0,05) i de tirozin 141% (p<0,05).
n rezultatul cercetrii coninutului de aminoacizi nepolari, hidrofobi, n serul sangvin la
copiii cu PC s-a atestat diminuarea valorilor tuturor compuilor studiai, cu excepia fenilalaninei
cantitatea creea s-a mrit neveridic statistic i a prolinei, care nu s-a modificat (tab. 4.10). S-a
constat micorarea cu 35% (p<0,05) a nivelului alaninei, cu 40% (p<0,05) a valinei, cu 41%
(p<0,05) a leucinei, cu 33% (p<0,05) a izoleucinei, de 3 ori (p<0,05) a metioninei i de 1,5 ori a
triptofanului.

155
 Tabelul 4.10. Nivelul aminoacizilor codificai n serul sanguin al copiilor cu pneumonie
comunitar i pneumonie comunitar n asociere cu infecie viral persostent
Lot copii cu PC asociat
Nr Aminoacid Lot martor Lot copii cu PC
cu infecie virala persistenta
Aminoacizii polari acizi i amidele lor
1. Ac. aspartic (Asp) 4,601,17 7,321,62* 5,201,33
2. Asparagina (Asn) 9,672,12 10,182,30 10,582,80
3. Ac. glutamic (Glu) 21,985,64 16,244,19* 15,984,35*
4. Glutamina (Gln) 45,1412,54 26,887,12* 18,465,03*
Aminoacizii polari bazici
5. Lizina (Liz) 23,203,42 13,493,03* 11,332,66*
6. Histidina (His) 17,191,75 5,051,09* 6,021,40*
7. Arginina (Arg) 9,832,48 5,611,35* 5,891,42*
Aminoacizii polari neutri
8. Treonina (Tre) 12,153,11 8,652,13* 6,311,47
9. Serina (Ser) 11,272,41 11,172,62 7,491,87*
10. Cisteina (Cis) 1,750,38 4,231,04* 3,831,02*
11. Glicina (Gli) 17,464,80 18,744,31 22,066,41*
12. Tirozina (Tir) 6,331,37 5,161,10* 8,942,34*
Aminoacizii nepolari
13. Alanina (Ala) 25,314,95 16,544,20* 16,874,06*
14. Valina (Val) 20,254,02 12,333,26* 16,924,62
15. Leucina (Leu) 16,994,89 10,002,65* 8,622,15*
16. Izoleucina (Ile) 7,541,39 5,061,17* 3,320,83*
17. Metionina (Met) 2,240,56 0,710,21* 0,890,25*
18. Fenilalanina (Fen) 6,101,41 6,401,29 6,521,75
19. Triptofan (Trp) 2,910,29 1,820,17* 2,020,19*
20. Prolina (Pro) 17,044,81 15,473,78 9,782,64*
Not: PC pneumonie comunitar;
Veridicitatea diferenelor comparativ cu lotul martor: * p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001.

n cazul asocierii infeciei virale persistente la PC s-au identificat schimbri ale coninutului
aminoacizilor serici diferite ca amploare comparativ cu cele specifice copiilor cu PC (tab. 4.10).
156
Astfel, coninutul de leucin, izoleucin i prolin era mai mic, iar cel de alanin, valin, metionin,
fenilalanin i triptofan mai mare dect n lotul cu PC. Totui, toi aminoacizii menionai erau n
cantiti semnificativ mai joase comparativ cu valorile specifice copiilor din lotul martor.
n baza analizei modificrilor coninutului de aminoacizi codificai n serul sangvin al copiilor
luai n studiu putem conchide c nivelul majoritii este diminuat statistic concludent n ambele
grupuri de cercetare, ce poate determina dereglri ale proceselor proteosintetice n organism i ale
metabolismului azotat cu prevalena fazei catabolice i subsecvent diminuarea nivelului de proteine
i creterea celui a produselor finale ale metabolismului azotat (amoniac i/sau uree).
n acelai timp, diminuarea caoninutului de aminoacizi n serul sangvin al copiilor cu PC i
PC pe fundal de infecie viral persistent poate di determinat i de ali factori cum ar fi
alimentaia insuficient cantitativ datorit scderii apetitului, alimentaia neraional cu coninut
micorat de proteine sau cu proteine cu valoare biologic joas, dereglarea absorbiei aminoacizilor
din intestin etc.
Pentru redresarea coninutului de aminoacizi serici, care constituie partea major a fondului
metabolic comun al aminoacizilor liberi din organism, este necesar de a elucida care din
mecanismele manionate anterior sunt specifice pentru pneumonia comunitar i cea pe fundal de
infecie viral persistent i de a elobara strategii terapeutice generale i intite pentru fiecare caz
individual.
n tabelul 4.11 sunt reflectate modificrile aminoacizilor n serul sangvin al copiilor cu PC i
PC pe fundal de infecie viral persistent lund n considerare valoare biologic a aminoacizilor.
Din acest punct de vedere se disting 3 clase de aminoacizi: indispensabili care nu se sintetizeaz
n organismul uman i sunt achiziionai din produsele alimentare, semidispensabili se sintetizeaz
n cantiti ce nu acoper necesitile, diferena fiind acoperit prin aport extern, i dispensabili
care se sintetizeaz n organism n cantiti suficiente pentru toate novoile metabolice. Aportul
extern permanent al aminoacizilor in- i semidispensabili este absolut necesar, deoarece organismul
uman nu dispune rezerve de proteine i aminoacizi liberi. Carenele acestor aminoacizi se soldeaz
cu dereglri ale sintezei proteinelor i subsecvent a dereglri ale funciilor determinate de proteinele
respective sau compuii azotai neproteici sintetizai cu participarea acestor aminoacizi, cum ar fi de
ex. hormonii glandei tiroide, unii mediatori nervoi etc.
Rezultatele investigaiei modificrilor coninutului aminoacizilor n funcie de valoare lor
biologic la copii cu PC i PC pe fundal de infecie viral persistent sunt reflectate n tabelul 4.11.

157
Tabelul 4.11. Nivelul aminoacizilor indispensabili, semidispensabili i dispensabili n serul sangvin
al copiilor cu pneumonie comunitar i pneumonie comunitar
n asociere cu infecie viral persostent
Lot copii cu PC asociat
Nr Aminoacid Lot martor Lot copii cu PC
cu infecie virala persistenta
Aminoacizii indispensabili
1. Lizina (Liz) 23,203,42 13,493,03* 11,332,66*
2. Treonina (Tre) 12,153,11 8,652,13* 6,311,47
3. Valina (Val) 20,254,02 12,333,26* 16,924,62
4. Leucina (Leu) 16,994,89 10,002,65* 8,622,15*
5. Izoleucina (Ile) 7,541,39 5,061,17* 3,320,83*
6. Metionina (Met) 2,240,56 0,710,21* 0,890,25*
7. Fenilalanina (Fen) 6,101,41 6,401,29 6,521,75
8. Triptofan (Trp) 2,910,29 1,820,17* 2,020,19*
Aminoacizii semidispensabili
9. Histidina (His) 17,191,75 5,051,09* 6,021,40*
10. Arginina (Arg) 9,832,48 5,611,35* 5,891,42*
Aminoacizii dispensabili
11. Ac. aspartic (Asp) 4,601,17 7,321,62* 5,201,33
12. Asparagina (Asn) 9,672,12 10,182,30 10,582,80
13. Ac. glutamic (Glu) 21,985,64 16,244,19* 15,984,35*
14. Glutamina (Gln) 45,1412,54 26,887,12* 18,465,03*
15. Serina (Ser) 11,272,41 11,172,62 7,491,87*
16. Cisteina (Cis) 1,750,38 4,231,04* 3,831,02*
17. Glicina (Gli) 17,464,80 18,744,31 22,066,41*
18. Alanina (Ala) 25,314,95 16,544,20* 16,874,06*
19. Tirozina (Tir) 6,331,37 5,161,10* 8,942,34*
20. Prolina (Pro) 17,044,81 15,473,78 9,782,64*
Not: PC pneumonie comunitar;
Veridicitatea diferenelor comparativ cu lotul martor: * p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001.

Cercetarea a relevat micorarea statistic concludent n serul sangvin al copiilor cu PC a

coninutului de aminoacizi indispensabili comparativ cu valorile de referin, cu excepia nivelului
158
de Fen, care a crescut nesemnificativ statistic (tab. 4.11). S-au atestat scderea deosebit de mare a
nivelului de Liz (de 1,7 ori, p<0,05), de valin (de 1,6 ori, p<0,05) i de Met (de 3,2 ori, p<0,05),
La copii cu PC pe fundal de infecie viral persistent, de asemenea, s-a constat diminuarea
n serul sangvin a nivelului aminoacizilor indispensabili, modificrile fiind distincte ca amploare de
cele atestate la copii cu PC. S-au stabilit c coninutul de lizin, treonin, leucin i izoleucin n
acest lot a fost mai mic dect la cu copii martor, ct i comparativ cu cei cu PC. Totodat,
concentraia de valin, metionin i triptofan la pacienii acestui lot a fost mai joas dect n lotul
martor, dar mai nalt dect la copii cu PC. Nivelul de fenilalanin n acest grup de studiu l-a depi
pe cel atestat n celelalte dou loturi martor i PC.
S-a atestat i scderea coninutului de aminoacizi semieseniali histidin i arginin, n
serul sangvin al copiilor ambelor loturi de studiu comparativ cu valorile specifice martorului (tab.
4.11). Astfel, coninutul de histidin s-a micorat la copii cu PC cu 71% (p<0,05), iar de arginin cu
43% (p<0,05), pe cnd la copiii cu PC pe fundal de infecie viral persistent coninutul lor era cu
respectiv 65% (p<0,05) i 40% (p<0,05) mai jos comparativ cu valorile de referin.
Histidina i argina sunt precursorii unor mediatori importani, sinteza crora poate fi
exacerbat n procesele inflamatorii. Din histidin se produce histamina, iar din arginin oxidul
nitric (NO). Micorarea nivelului histidinei i argininei n serul copiiilor din loturile de studiu ar
putea fi o dovad a consumului lor pentru sinteza mediatorilor respectivi.
Astfel, putem concluziona c PC i PC pe fundal de infecie viral persistent la copii se
caracterizeaz prin o scdere drastic a coninutului aminoacizilor indispensabili, diminuarea fiind
mai pregnant n cazul PC. Se micoreaz i cantitatea de aminoacizi semidispensabili, modificrile
fiind mai modeste ca amploare.
Fenomenul poate fi determinat de mai muli factori alimentaia insuficient i
dezechilibrat, dereglri ale absorbiei, utilizarea accelerat a acestor aminoacizi indus de procesul
patologic etc. Subsecvent se pot dezvolta dereglri severe ale proceselor dependente de aminoacizii
n cauz, cum ar fi sinteza proteinelor i compuilor azotai neproteici biologic activi (hormoni,
mediatori etc.).
Diminuarea unor din aminoacizii indispensabili poate releva i utilizarea lor preferenial n
sinteza unor mediatori locali ai inflamaiei (de ex.: triptofan 5-hidroxitriptofan serotonin;
histidin histamin; arginin NO). Fenomenele n cauz pot determina evoluia mai grav a
maladiei prin susinerea procesului inflamator i diminuarea capacitii de protecie a organismului.
Totodat, micorarea coninutului de aminoacizi poate fi o dovad a prevalenei proceselor
fazei catabolice a metabolismului proteic, cu amplificarea degradrii proteinelor i aminoacizilor.
159
Pentru evaluarea acestor fenomene s-a apreciat coninutul de amoniac produs al dezaminrii
aminoacizilor, i de uree, ce se formeaz la dezintoxicarea lui n cadrul ciclului ornitinic Kreb-
Hanseleit, precum i a intermediarilor ciclului ornitinei, citrulinei i argininei.
Rezultatele obinute sunt nsumate n datele statistice din tabelul 4.12. Investigaiile efectuate
au relevat creterea concludent statistic a nivelului de amoniac i concomitent micorarea n serul
sangvin al pacienilor din ambele loturi a coninutul de uree, ornitin, citrulin i arginin.
Nivelul amoniacului s-a majorat n serul sangvin al copiilor att cu PC (cu 74%, p<0,05), ct
i cu PC pe fundal de infecie viral persistent (cu 89%, p<0,05). Nivelul de uree n serul copiilor
cu PC a fost cu 31% (p<0,05) mai mic comparativ cu valorile identificate la copiii din lotul martor,
iar la cei cu PC pe fundal de infecie viral persistent cu 44% (p<0,05).

Tabelul 4.12. Nivelul produilor finali ai metabolismului aminoacizilor i compuilor implicai n

metabolismul lor n serul sangvin al copiilor cu pneumonie comunitar i pneumonie
comunitar n asociere cu infecie viral persostent

PC + inf. virala
Nr. Compus Lot martor Lot PC
persistent
1. Amoniac 44,509,13 77,5416,42* 84,0219,85*
2. Ureea 483,3879,66 333,3479,12* 271,8164,53*
3. Ornitina 8,572,10 7,931,85 7,311,52
4. Citrulina 1,960,56 1,220,33* 0,860,23*
5. Arginina (Arg) 9,832,48 5,611,35* 5,891,42*
Not: PC pneumonie comunitar;
Veridicitatea diferenelor comparativ cu lotul martor: * p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001.

Coninutul de ornitin compusul care iniiaz detoxifierea amoniacului n ciclul ureogenetic,

nu se schimb concludent statistic, doar denot o tendin de diminuare cu 7% (p>0,05) la pacienii
cu PC i cu 15% (p>0,05) la cei cu PC i infecie viral persistent (tab. 4.12). Totodat, valorile
compuilor intermediari ai ciclului Krebs-Hanseleit citrulinei i argininei, s-a diminuat
semnificativ statistic. Astfel, coninutul de citrulin a atins la copiii din lotul cu PC nivelul de 62%
(p<0,05), iar n cazul PC asociat cu infecia viral persistent de 44% (p<0,05) din cel de
referin specific copiilor lotului martor. Valorile argininei au fost mai jos comparativ cu cele

160
martor cu 43% (p<0,05) la pacienii lotului cu PC i cu 40% (p<0,05) la cei cu PC i infecie viral
persistent.
Rezultatele evalurii proceselor de dezintoxicare a produilor finali ai metabolismului
aminoacizilor (amoniac) au relevat dereglri severe ale acestor mecanisme, cu acumularea
subsecvent a amoniacului n serul sangvin. Hiperamoniemia poate fi factorul declanator al
afectrii neurologice la aceti copii datorit aciunii toxice a amoniacului asupra celulelor sistemului
nervos central.
Meninerea la nivel practic normal al ornitinei denot c dereglrile sintezei ureei sunt
determinate nu de inaccesibilitatea substratului amoniacului, sau compusului ce iniieaz procesul
ornitinei. Fenomenele atestate ar putea fi determinate de afectarea funcional a hepatocitelor n
condiii de endotoxemie, precum i de dereglarea proceselor reglatorii ale ciclului ureogenetic.
Mecanismul cardinal de reglare a vitezei dezintoxicrii amoniacului prin sinteza ureei este
determinat de aciunea activatoare a N-acetil-glutamatului asupra ornitincarbamil transferazei.
Diminuarea nivelului de acid glutamic atestat n serul sangvin al copiilor din loturile de studiu ar
putea fi o dovad a imposibilitii sintezei acestui activator din cauza insuficienei substratului. De
asemenea, procesul formrii N-acetil-glutamatului poate fi afectat i de depleia argininei
activator al N-acetil-glutamat sintazei, la copiii cu PC i cei cu PC i infecie viral persistent [228].
Funcii importante n organismul uman dein tioaminoacizii metionina, cisteina, i derivaii
lor. n cercetarea noastr s-a evaluat coninutul de metionin, cistein, homocistein, acid cisteinic
i taurin n serul sangvin la copiii cu PC i PC pe fundal de infecie viral persistent n comparaie
cu cipiii din lotul martor (tab.4.13.).
Rezultatele obinute atest schimbri de diferit orientare a coninutului de tioaminoacizi n
serul sangvin al copiilor luai n studiu nivelul metioninei s-a majorat, iar al cisteinei s-a
micorat semnificativ statistic (tab. 4.13.).
Studiul a constat c nivelul de metionin s-a micorat statistic veridic n serul copiilor din
ambele loturi de studiu comparativ cu valorile de referin. La copii lotului cu PC coninutul acestui
aminoacid a fost cu 68% (p<0,05) mai mic comparativ cu cele identificate la copii din lotul martor,
iar n lotul cu PC i infecie viral persistent cu 60% (p<0,05).
Valorile cisteinei n serul pacienilor din loturile de studiu au fost concludent mai mari
comparativ cu cele depistate n lotul martor. La copii cu PC coninutul de citein a fost de 2,41
(p<0,05) ori, iar la cei cu PC i infecie viral persistent de 2,19 (p<0,05) ori mai mare dect cele
de referin.

161
 n acelei timp, s-a atestat micorarea coninutului de homocistein n ambele loturi de
cercetare. n lotul cu PC nivelul homocisteinei s-a diminuat cu 13% (p>0,05), iar n cel cu PC i
infecie viral persistent cu 40% (p<0,05) comparativ cu cel martor.
Modificrile relevate ale coninutului tiocompuilor respectivi posibil demonstreaz consumul
accelerat al metioninei n procesele de metilare prin intermediul S-adenozilmetioninei i
diminuarea utilizrii homocisteinei formate pentru regenerarea Met. Fenomenul poate fi determinat
de mai muli factori scderea funcionalitii enzimelor implicate (metionin sintaza, S-adenozin-
homocistein hidrolaza), carena vitaminelor-coenzime necesare pentru aceste reacii (acid folic i
vit. B12), etc. [229]. Posibil homocisteina a fost utilizat preponderent n sinteza cisteinei, ce a
determinat creterea concentraiei aminoacidului respectiv.

Tabelul 4.13. Nivelul tioaminoacizilor i derivailor lor n serul sangvin al copiilor

cu pneumonie comunitar i pneumonie comunitar n asociere cu infecie viral persostent

PC + inf virala
Nr Compus Lot martor Lot PC
persistenta

1. Metionina (Met) 2,240,56 0,710,21* 0,890,25*

2. Cisteina (Cis) 1,750,38 4,231,04* 3,831,02*

3. Homocisteina 0,530,12 0,460,13 0,320,09*

Ac. cisteinsulfonic
4. 0,860,22 1,670,48* 1,910,55*
(ac. cisteic)

5. Taurina 12,123,04 12,043,01 10,272,82

Not: PC pneumonie comunitar;
Veridicitatea diferenelor comparativ cu lotul martor: * p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001.

Concomitent s-a nregistrat creterea coninutului de acid cisteinsulfonic de 1,9 ori (p<0,05) la
copii cu PC i de 2,2 ori (p<0,05) la cei cu PC pe fundal de infecie viral persistent i meninerea
la valori practic normale a celui de taurin la pacienii lotului cu PC i diminuarea neconcludent
statistic la cei cu PC i infecie viral persistent (tab. 4.13).
Fenomenele respective, pot fi o dovad a tendinei organismului de a menine la nivel optim
coninutul de taurin, necesar pentru mai multe procese eseniale n organism protecie
162
antioxidant, stabilizarea membranelor biologice, osmoreglarea, transmiterea impulsului nervos,
dezinoxicarea xenobioticelor, etc. [230]. Taurina este unul din cei 8 ageni conjugai utilizai n faza
a II a detoxifierii n ficat la oameni. Lund n considerare ntrebuinarea compusului la inactivarea
medicamentelor, este cert necesitatea pstrrii concentraiilor optime de taurin pentru a asigura
neutralizarea i eliminare a medicamentelor administrate pentru tratamentul pneumoniei.
Cercetarea a inclus i aprecierea modificrilor coninutului derivailor aminoacizilor acizilor
-aminobutiric, -aminoadipic i -aminobutiric, n serul sangvin al copiilor cu PC i PC n
asocierea cu infecie viral persistent. Selectarea acestor compui s-a bazat pe importana lor
biologic i diagnostic atestat n literatura de specialitate. Datele cercetrilor anterioare relev
valoarea lor diagnostic n disbacterioze, malnutriie, amplificarea catabolismului proteinelor,
maladiile hepatice i ale SNC, diabet zaharat, insuficien poliorganic, stres oxidativ etc.
[231,232,233,234,235]
Rezultatele studiului nostru (tab. 4.14) relev creterea semnificativ statistic a coninutului
de acid -aminobutiric cu 44% (p<0,05) la copiii cu PC i infecie viral persistent i o tendin
neconcludent de amplificare la cei cu PC (+12%, p>0,05). Lund n considerare diminuarea
atestat a nivelului acidului glutamic cu 28% (p<0,05) n ambele grupuri de studiu, putem conchide
c PC se caracterizeaz prin dezechilibru ntre mediatorii excitani i inhibitori n SNC, ce poate
condiiona afectarea funciilor nervoase la copiii din studiu.

Tabelul 4.14 Nivelul derivailor aminoacizilor lor n serul sangvin al copiilor

cu pneumonie comunitar i pneumonie comunitar n asociere cu infecie viral persostent
PC + inf virala
Nr Compus Lot martor Lot PC
persistenta
1. Ac. -aminobutiric 0,250,06 0,280,08 0,360,10*
2. Ac. -aminoadipic 0,400,10 0,590,16* 0,330,08*
3. Ac. -aminobutiric 0,990,19 1,540,41* 0,720,20*
Not: PC pneumonie comunitar;
Veridicitatea diferenelor comparativ cu lotul martor: * p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001.

Creterea -aminobutiraturlui poate fi o dovad i a disbiozei intestinale, precum i majorarea

-aminoadipatului cu 48% (p<0,05) la copii cu PC, dat fiind capacitatea bacteriilor intestinale i a
fungilor de a produce aceti compui, care se pot absorbi n circulaia sangvin. Poate contribui la
modificrile coninutului de acid -aminoadipic carena vitaminic, metabolizarea lui necesitnd
163
prezena coenzimelor derivatelor vitaminalor B1 i B6. Ca dovad de amploare a proceselor
inflamatorii, n pneumonia comunitar i n asociere cu recurenele respiratorii, infecia viral
persistent, este determinarea indicilor Fisher, C i P.
La copiii din lotul de studiu cu pneumonie comunitar indexul Fisher este schimbat cu
28,1%, dar neveridic. Hepatita toxic este diagnosticat la cei cu pneumonie comunitar i recurene
respiratorii la 16,12% din pacieni. Datele de literatur confirm [127] c pneumonia comunitar
sever e nsoit de diminuarea funciei de sintez a proteinelor n ficat. Indicele C n pneumonia
comunitar la copiii cu recurene respiratorii i infecie viral persistent din studiu este foarte
crescut de 3,6 ori, ce confirm prezena procesului inflamator masiv.
n grupul de studiu la copiii cu pneumonie comunitar indicele P este modificat la 20,4% din
copii dar fr veridicitate. Pneumonia comunitar la ei fiind nsoit cu dispancreatism la 3,22%
din copii i dischinezia cilor biliare diagnosticat la 6,45% din copii.
Acest indice nu depinde de etiologia afeciunii, asupra lui nu influeneaz dieta, mrimea lui
depinde doar de cantitatea aminoacizilor eliminai de ctre ficat din ser, fapt echivalent cu afectarea
ficatului. Cu adevrat indicele Fisher la copiii cu mbolnviri frecvente din studiul nostru este
sczut considerabil (de 1,8 ori), ce pe deplin coreleaz cu datele din literatur [20, 127, 237], care
argumenteaz afectarea hepatic n infeciile herpetice. n grupul nostru de copii hepatita toxic e
diagnosticat la 64,15% din copiii cu pneumonie comunitar i infecie herpetic n faza acut i la
84,09% la copiii n faza latent a infeciei virale persistente.
Strile septice, sunt nsoite de intoxicaia care se apreciaz cu ajutorul indicelui C. n
cazurile septice acest indice crete (e mai mare de 4,0 ori). Coeficientul C este un indice nespecific
care arat prezena n organism a proceselor inflamatorii [127]. Prezena crescut a acestui
coeficient la copiii cu mbolnviri frecvente n absena clinic a afeciunilor acute, confirm
existena inflamaiei permanente i masive reflectate n tabelul 4.15.

Tabelul 4.15. Indicatorii clinici din serul sanguin a copiilor grupului de control i cercetare
Pacienilor ambulatori
Pacienilor cu
Grupul de cu
Aminoacizi pneumonie
control infecie viral
comunitar
persistent
Index Fisher 2,910,19 1,660,29 * 2,090,51

Index C 2,820,70 7,582,01 * 10,072,15 *

Index P 1,830,57 1,050,28 * 1,450,47

tirozina / fenilalanina 1,040,12 1,460,51 * 0,820,13 *

Inhibitori / excittori 1,010,10 1,430,29 * 1,240,24

Eseniali / neeseniali 0,760,14 0,580,06 * 0,530,06 *

* - indicele veridicitii n grupul de control i cele de cercetare (P 0,05);

- indicele veridicitii dintre grupele de cercetare (P 0,05).

164
 Coeficientul P caracterizeaz starea funcional a glandei pancreatice [127], este veridic
sczut comparativ cu grupul de referin de 1,7 ori. Aceasta explic o diminuare a funciei
pancreatice, posibil n urma aciunii toxice a metaboliilor din focarele inflamatorii persistente i
cronice.. Dispancreatinismul la copiii din studiu este prezent n 12,9% i 18,18% respectiv la cei
cu infeciei virale persistente n acutizare i n faza latent . Dischinezia cilor biliare este prezent
n grupul de copii cu infecie herpetic n faza acut la 16,12% i la cei cu faza latent a infeciei
viral - persistente n 16,12%.
Aminoacizii liberi serici eseniali nu se pot sintetiza n organismul uman i pentru susinerea
vitalitii obligatoriu este nevoie de un aport exterior. La deficiena acestora sau n cazul lipsei n
alimentaie chiar i a unui aminoacid esenial este imposibil sinteza de proteine i a altor compui
biologic importani. Necesitatea n aminoacizii eseniali crete n perioada de cretere intensiv a
organismului, n procesele toxice, la creterea degradrii proteice. Nivelul aminoacizii liberi serici
neeseniali la copiii cu mbolnviri frecvente a fost sczut de 1,4 ori, pe cnd aminoacizii eseniali
de 1,7 ori. S-a calculat coeficientul de raport ntre aminoacizii liberi serici eseniali fa de cei
neeseniali. La copiii din grupul cu pneumonie comunitar acest raport constituie 0,75 0,14, la cei
cu cu pneumonie comunitar i recurene respiratorii de 0,58 0,06, deci mai sczut de 1,3 ori.
Aceasta dovedete, c aminoacizii eseniali sunt la valori limit n condiiile patologiei recurente i
cronice asociate cu pneumonie comunitar.
Importana indexului Fisher, a coeficientului P i raportul dintre aminoacizi liberi serici
inhibitori/excitani la copiii cu pneumonie comunitar i recurene respiratorii comparativ cu cei cu
pneumonie comunitar se nrutete ce reprezint probabil reflecia evoluiei dereglrilor
funcionale ale ficatului, sistemului gastrointestinal.

4.6 Concluzii capitolul 4: Studiul coninutului aminoacizilor i derivailor lor n serul sangvin
al copiilor cu PC i PC i infecie viral persistent relev modificri semnificative statistic, care
atest diminuarea majoritii aminoacizilor codogeni i a celor indispensabili i semidispensabili,
creterea coninutului de amoniac i diminuarea celui de uree i dezechilibrul compuilor biologic
activi derivai ai aminoacizilor (homocisteinei, taurinei, ac. gama-aminoabutiric, alfa-aminoadipic
i alfa-aminobutiric). Fenomenele identificate demonstreaz dereglarea semnificativ a
metabolismului azotat, ce poate avea repercusiuni asupra ntregului organism prin afectarea sintezei
proteinelor, enzimelor i reglatorilor sistemici i locali.

165
5. CARACTERISTICA CLINICO IMUNOLOGIC N PNEUMONIA COMUNITAR I
RECURENELE RESPIRATORII LA COPII.

5.1. Particularitile clinico-imunologice ale pneumoniilor comunitare la copii

n studiul de cercetare a particularitilor clinico-imunologice au fost formate trei loturi. Primul lot -
copiii cu pneumonie comunitar cu anticorpii anti-citomegalovirus IgM pozitivi, lotul doi copiii cu
pneumonie comunitar cu anticorpii anti-citomegalovirus IgG pozitivi i n lotul-martor copii cu
pneumonie comunitar cu anticorpii negativi (anti-citomegalovirus IgM i anticorpii anti-
citomegalovirus IgG ). S-a efectuat iniial expertiza cartelelor de ambulatoriu (forma 112/u)
referitor la morbiditatea general i respiratorie, cu analiza minuioas a tratamentului ambulatoriu
al pneumoniilor comunitare suportate anterior, ct i analiza comparativ a tratamentului spitalicesc
al pneumoniei comunitare la momentul studiului.
Pneumonia comunitar i n asociere cu infecia viral persistent a corelat cu unii factori de
risc prepartum i postpartum, care sunt relatai n figura 5.1 . Sarcina patologic a fost determinat
n toate loturile de cercetare. Cota sarcinii patologice n I lot de studiu la copii cu pneumonie
comunitar n asociere cu infecia viral persistent n acutizare s-a determinat la cele mai nalte
cote (58,062,63%, p<0,05) i la pacienii din lotul doi cu pneumonie comunitar asociat cu
infecie viral persistent n remisie acest factor s-a remarcat n 40,92,6%, (p<0,001), pe cnd n
lotul de control la copii numai cu pneumonie comunitar i n absena infeciei virale persistente
sarcina patologic a fost la doar din mamele copiilor. Dup eminena de avort din timpul sarcinii
n I i al II-a lot de cercetare acest factor de risc este de o potriv (I lot-45,163,4%, (p<0,05) i II
lot-40,92,1%, (p<0,05)), dar n lotul martor numai 10% din cazuri.

Fig. 5.1. Structura factorilor de risc prenatali n pneumonia comunitar

Not: p<0,05
166
 Gestoza n sarcin a fost prezent n toate loturile de cercetare cu dominarea I lot de
cercetare 32,252,8%, (p<0,05), o inciden de 2 ori mai mic a fost n lotul doi (15,92,6%,
p<0,005) i nensemnat n lotul de control. Anamneza alergologic agravat n sarcin a fost
constatat la fel n toate loturile. n lotul doi inciden fiind la cele mai nalte cote de peste
201,2%, (p<0,05), n primul lot i cel martor se remarc o scdere comparativ a cazurilor alergice
(I lot-19,350,8, III-a lot - 12,91,6%,%, p<0,05). Infeciile acute genito-urinare sunt depistate doar
n loturile de cercetare cu pneumonie comunitar n asociere cu infecia viral persistent cu
incidena crescut similar (16,121,6%, p<0,01).

50,00% 46,15%
45,00%
40,00% 36,92%
35,00%
30,00% CMV
25,00% Herpes 1
20,00% 16,92% Herpes 2
15,00%
10,00%
5,00%
0,00%

Fig. 5.2. Diversitatea anamnezei virale persistente familiale din studiu (%).
Not: p<0,05

n figura 5.2 este relevat incidena infeciei virale persistente herpetice n anamnez
familial, astfel se constat 61,3% din cazuri cu infecie viral persistent pozitiv: dintre care la
cotele cele mai nalte fiind infecia cu citomegalovirus care constituie 46,151,8%, (p<0,05),
incidena cu herpes simplex de tip 1 s-a nregistrat la 36.921,5%, (p<0,05) i herpes simplex de tip
2 la 16,921,4%, (p<0,05). Deci, la copii cu pneumonie comunitar n anamneza familial infecia
viral persistent este prezent n toate grupele de studiu fiind un factor de risc infecios foarte
rspndit cu impact morbid.

167
 Deci, n loturile cu pneumonie comunitar i infecie viral persistent seropozitiv, sarcin
patologic, factorii de risc prepartum fiind determinai prin eminen de avort n cazuri, anemie i
gestoz s-a observat la mai mult de 1/3 din cazuri i aproximativ 20% din cazuri au suportat
afeciuni alergice, toi aceti factori de risc fiind determinai de o veridicitate nalt. Anamneza
herpetic agravat din grupurile I i II de studiu, deinnd cota cea mai nalt cu infecia
citomegaloviral 46,15 1,8% (p<0,05), ceea ce denot posibila transmitere a infeciei pe vertical.
n baza antecedentelor patologice suportate de copiii din cele trei grupe de studiu (figura
5.3) s-a observat, c sistemul respirator a fost afectat cel mai mult. Pneumonii congenitale s-au
depistat la peste 1/3 de pacieni din lotul II; lotul I n 19,352,5%, (p<0,05), pe cnd n cel de
control au fost constatate doar 2 cazuri (6,45%).

60,00%
50,00%
48,50%
50,00%
41,00%
40,00% 38,00%
31,50%
30,00% 25,00%
19,35%
20,00%
12,50%
10,00% 6,45%

0,00%

Fig. 5.3. Varietatea morbiditii sistemului respirator n anamneza copiilor cu pneumonie

comunitar (%).
Not: p<0,05

Pneumonii dobndite au suportat din copiii lotului II de cercetare, se atest la 1/3 din
lotul I i aprope 10% n lotul de control. Bronitele obstructive sunt determinate n toate loturile de
cercetare, dar predomin n loturile cu anamneza eredocolateral alergologic agravat i infecie
viral persistent acut sau latent care are rol de sensibilizare major.
Se afirm, c infecia viral persistent este una din cauzele suportrii de ctre copii a
infeciilor respiratorii recurente ceea ce s-a demonstrat i n studiul nostru de cercetare (figura 5.3):
copii din loturile I i II dein cote mari de infecii respiratorii recurente (II lot-40,9 4,3%, (p<0,05),
i I lot- 22,58 3,8%, p<0,005), care sunt absente n lotul copiilor numai cu pneumonie comunitar
i absena infeciei virale persistente.
168
 Tabelul 5.1. Structura comorbiditilor la copiii cu pneumonie comunitar asociat cu
infecie viral persistent cu citomegalovirus (%)

Lot
I lot II lot III lot p
Maladiile
1. Pneumonia congenital 19,35% 38,63% 6,45% <0,05
2. Pneumonie solitar 12,9% 13,63% 9,67% <0,05
2 ori 12,9% 27,27% 3,22% <0,05
3 ori i m/m 6,45% 9,09% <0,05
3. Bronite obstructive 1 dat 12,9% 13,63% 16,12% <0,05

2 ori 12,9% 15,9% 3,22% <0,05

3 ori i mai mult 16,12% 18,18% <0,05
4. Infecii respiratorii
22,58% 40,9% <0,05
recurente (6 ori)
5. Manifestri alergice 25,8% 18,18% 32,25% <0,01
6. Afeciuni digestive 22,58% 22,72% <0,05
Icter prelungit 16,12% 15,9% <0,05
Disbioz intestinal 6,45% 6,81 <0,01
7. Afectarea sistemului nervos
12,9% 25% 6,45% <0,05
central
8. Timomegalia 9,67% 13,6% <0,05

Rata comorbiditilor n grupele de comparaie este divers i mai ridicat n cele cu

pneumonie comunitar n asociere cu infecia viral persistent i semnificativ mai redus n grupul
martor la copii numai cu pneumonie comunitar. Afectarea respiratorie se apreciaz ca dominant
n toate loturile de cercetare. Au suportat pneumonii comunitare solitar n I lot - 12,90,8%,
(p<0,05), n lotul II - 13,631,2%, (p<0,05) i comparativ cu al III-a lot cu doar 9,67% pneumonii
comunitare. Pneumoniile repetate sunt de 2,3 ori (p<0,05) mai frecvente n grupul cu pneumonie
comunitar i infecie viral latent fa de grupul cu pneumonie comunitar i faza acut a infeciei
virale persistente. Dac comparm frecvena pneumoniilor repetate dintre lotul cu pneumonie
comunitar (lotul martor) cu lotul II de studiu avem o cretere de 9 ori (p<0,05) i fa de lotul I
de 3 ori (p<0,05). Deci cu ct ,,ncrctura,, infecioas este mai divers crete proporional
169
frecvena respiratorie repetat - n lotul II avem o cretere de 1,8 ori fa de lotul I. Afeciunile
respiratorii repetate sunt absente n martor. n baza datelor stabilite din tabelul 5.1, se poate de
determinat, c copiii ce suport infecie viral persistent n form acut sau latent prezint un
tablou clinic polimorf cu afectare poliorganic: afectarea sistemului respirator chiar din perioada
precoce, a sistemului digestiv manifestat prin icter prelungit (16,121,5%, (p<0,05)),
dismicrobism intestinal (6,811,2%, (p<0,01)), afectarea sistemului nervos central de diferit grad
(252,45%, p<0,05). Tot n aceste grupe se mai observ ntr-un procentaj semnificativ prezena
manifestrilor alergice (25,82,3%, p<0,01) i timomegaliea (13,6 1,4%, p<0,05) fapt ce confirm
ideea creterii sensibilizrii i tensionrii imune la aceti copii comparativ cu grupul martor.
n aceiai ordine de idei, rezum c factorii pre- i postpartum, prezena infeciei viral
persistente acute sau latente la copii, anamneza eredocolateral herpetic familial pozitiv,
timomegalia permite dezvoltarea unui dezechilibru imun n urma crui fapt crete morbiditatea
respiratorie i prin pneumonii comunitare.
n baza anamnezei complicate obstetricale (eminen de avort, anemii i gestoze, infecii
acute, manifestri alergice), anamnezei compromise a sugarului (pneumonii congenitale, afectarea
sistemului neurologic, icter prelungit, disbioz intestinal, manifestri alergice), anamnezei vieii
agravat a copilului - cu infecii respiratorii recurente, bronite obstructive, pneumonii frecvente n
asociere cu infecia viaral persistent acut sau latent, considerm toate aceste criterii ca markeri
clinici n determinarea copilului cu risc pediatric care necesit investigaii suplimentare i n primul
rnd determinarea statutului imun.
La examinarea pacienilor din studiu s-a determinat c copii cu stare grav la internare au
fost 25,211,6%.
Se remarc n figura 5.4 ponderea crescut a pacienilor cu starea grav ndeosebi n I
(35,48%) i n lotul II de cercetare (27,27%) comparativ cu lotul I unde cazurile grave sunt la cote
mici (12.90%). Comparativ cu lotul martor n lotul I cazurile grave sunt de 2,7 ori mai crescute i n
lotul II de 2,1 ori.

170
 40% 35,48%
27,27%
30%
20% 12,90%

10%
0%
I lot II lot III lot

Fig. 5.4. Ponderea copiilor cu stare general grav n loturile de studiu (%).
Not: p<0,001
*Semnificaia statistic dintre lotul I i lotul II cu lotul III.

Cauzele principale ale evoluiei severe ale pneumoniei comunitare la copii din studiu sunt
adresarea tardiv la medic (figura 5.5), prezena maladiilor concomitente (tabelul 5.1) i nu n
ultimul rnd, asocierea la procesul patologic a infeciei viarale persistente acute sau latente, care
prin mecanismele sale fiziopatologice suprim reacia de rspuns imun agravnd starea general a
copilului.
Conform istoricului bolii s-a constatat debut trenant al maladiei n 29,03% n I lot de studiu
i 27,27% n lotul II, cu o marj de mai puin de10% n grupul martor. Severitatea maladiei este
direct proporional cu adresarea la medic i iniierea unui tratament oportun. n studiul efectuat s-a
evaluat durata debutului maladiei pn la internare reprezentat n figura 5.5.
Din cele expuse se denot, c s-au adresat n prima sptmn a maladiei pn la 41,93% din copii
lotului de control, care au prezentat i un debut al maladiei de scurt durat, pe cnd n celelalte
grupe doar din cazuri au avut adresri pn la 7 zile de la debut. Durata de debut al bolii pn la
spitalizare pn la 2 sptmni ocup aproximativ aceeai cot la toate loturile, pe cnd adresarea
pn la 1 lun se observ n 19,35% n I lot cu o micorare n celelalte loturi II, III. S-au spitalizat
peste 1 lun de la debutul bolii 1/3 copii din I lot i peste din grupul II, dar n lotul de control
pn la 12,9%. Deci, peste 1/3 din cazuri din primele dou loturi au risc pediatric crescut, spitalizri
tardive cu tratamente anticipate prespitaliceti i ineficiente.

171
 I lot 25,80% 25,80% 19,35%

II lot 25,00% 29,54% 18,18%

III lot 41,93% 29,03% 16,12%

Fig. 5.5. Durata prespitaliceasc a debutului i tratamentului pneumoniei comunitare la copii din
studiu (%).

Dintre pacienii care au fost n studiu au urmat tratament prespitalicesc n majoritatea

cazurilor. n cazul primelor dou loturi rata tratamentului prespitalicesc este de pn la 2/3 din
cazuri, dar n grupul III de copii cu pneumonie comunitar n absena infeciei virale persistente rata
tratamentelor anticipate spitalizrii sunt pn la o treime posibil aceasta se explic prin rata mai
mic a comorbiditilor, absena infeciei virale persistente la copii i cote mici de anamnez
familial pozitiv ale infeciilor virale persistente .
Tratament antibacterian prespitalicesc a fost administrat la copii din toate loturile de
cercetare, dar cu prevalena marcat la copii cu pneumonie comunitar i infecie viral persistent
n acutizare (I lot- 70,96%), ct i la cei cu pneumonie comunitar asociat cu infecia viral
persistent latent (63,63%) (figura 5.6).

172
 Fig. 5.6. Administrarea tratamentului antibacterian pn la spitalizare la copii din loturile de
cercetare (%).
Not: p<0,001
*Semnificaia statistic n fiecare lot
** Semnificaia statistic dintre loturile I i II cu lotul III

n majoritatea cazurilor (Figura 5.7) de la 22,58% (lotul III) pn la 58,06% (lotul I) n baza
anamnezei am remarcat tratament prespitalicesc cu un antibiotic i au primit 2 i mai multe
preparate antimicrobiene de la 12,9% (loturile I i III ) pn la 20,45% n lotul II.

80,00%

70,00%
12,90%
60,00%
20,45%
50,00%

40,00%

30,00% 58,06% 12,90%

20,00% 43,18%

10,00% 22,58%

0,00%
I lot II lot
Fig. 5.7. Particularitile tratamentului antibacterian prespitalicesc n grupele de studiu dup
anamnez.

173
 La examinarea structurii spectrului antibacterian n tratamentului prespitalicesc n
pneumonia comunitar din grupul I i II au fost utilizate preparatele din grupul penicilinelor la 30%
i pn la 10% n grupul III. Alarmant este c n pneumonia comunitar din lotul de control (figura
5.8) au fost administrate cele mai multe cefalosporine de generaia III i I (respectiv n peste 30% i
12% de cazuri). Este important, c la copiii cu pneumonie comunitar i infecia citomegaloviral
au fost administrate n procentaj mai mare medicaia din grupul penicilinelor (35,48%) dintre care
formele medicamentoase per os s-au administrat la 72% din copii comparativ cu grupul de control.
Se realizeaz un paradox cu ct riscul pediatric este mai jos cu att mai frecvent se recurge n
tratamentul cu preparate din grupul cefalosporinelor de generaia I i III.

9,60%

III lot 13,50%

32,25%

9,20%

II lot 12,00%

32,25%

35,00%

I lot 18,50%

Fig. 5.8. Grupele preparatelor antimicrobiene i rata lor n tratamentul prespitalicesc al

pneumoniilor comunitare din studiu (%).

Cefalosporinele de generaia III au o frecven nalt (25% i respectiv 32% n loturile I i

II) n administrarea prespitaliceasc (figura 5.8), dar spre deosebire de celelalte loturi n lotul I copii
au primit aproape 20% , cefalosporine de generaia I au marja intramuscular la 66,6% copii, la

174
ceilali n form de suspensie. Pe cnd cefalosporinele de generaia III au fost indicate la din
pacieni, n form att enteral, (12,5%), ct i parenteral.
n lotul II de cercetare s-a observat c cefalosporinele sunt indicate ntr-o pondere mai mare
fa de grupul precedent. Frecvena administrrii cefalosporinelor de generaia I scade n raport
invers proporional cu cele de generaia III, administrate doar sub form parenteral. Pe cnd n
lotul control cu anamnez alergologic pozitiv, cu vrsta medie pe grup de 15,44,58 luni se
constat, c s-a indicat preponderent preparatele din grupul cefalosporinelor n temei cele de
generaia III (32,25%) cu administrare intramuscular (figura 5.9).

Fig. 5.9. Modul de administrare al tratamentului antibacterian la copii cu pneumonie

comunitar (%).

n baza datelor noastre putem deduce c tratament antibacterian maximal a fost indicat
copiilor cu pneumonie comunitar asociat cu infecia citomegaloviral (70,96%), s-a iniiat
tratamentul impiric, n baza manifestrilor clinice. Deoarece la aceti copii gravitatea patologiei nu
se manifest clinic de la debut, mascndu-se sub forma de infecii respiratorii acute de evoluie
uoar, cu semne fizicale srace, la aceti copii s-a indicat cel mai frecvent preparatele n forma
enteral din grupul penicilinelor.
Deoarece infecia are caracter oscilant, s-a observat c tot n aceste grupe de pacieni care
suport pneumonie comunitar asociat cu infecie citomegalovirotic a fost administrat mai mult
de 2 preparate antibacteriene.
Copiii ce au fost cu anamnez patologic i IgG CMV, au avut pneumonie comunitar mai
sever dect al celor din alte grupe de cercetare la care s-a indicat tratament antibacterian asociat cu
2 i mai multe preparate antibacteriene. Iniiind tratamentul cu preparate din grupul penicilinelor la

175
mare parte din copii, urmnd cu cefalosporinele admisnitrate parenteral. Pe cnd copiii din lotul
control au prezentat un tablou clinic mai manifest ceea ce a determinat iniierea unui tratament
prespitalicesc mai energic.
n conformitate cu acuzele la internare tusea a fost prezent n 100% cazuri n toate loturile
de cercetare, dar caracteristica i specificul ei difer. La evaluarea tusei dup grupele de studiu se
observ (figura. 5.10), c predomin tuse umed n loturile II (52,27%), III (45,16%), pe cnd cea
seac, uscat (61,29%) i spastic (45,16%) are incidena maximal n I lot de cercetare. Tusea
nocturn predomin fa de cea diurn n toate loturile de cercetare, dar prevaleaz n I i al II-a lot
de cercetare cu o inciden de 58,06% i 47,72%.

70,00%

60,00%
61,29%

58,06%
50,00%
54,90%
52,27%

49,80%
50,00%

47,72%
48,00%

47,80%
40,00%
45,16%

45,20%
45,16%

41,70%
39,16%

30,00%
30,00%
29,15%

20,00%
22,50%
20,18%

10,00%

0,00%
Productiv

Spastic
Uscat

Noaptea
Umed

Greu productiv

Fig. 5.10. Caracteristica tusei la copiii cu pneumonie comunitar (%).

Acuze la tuse greu productiv au fost determinate n unele loturi de cercetare, dar cota cea
mai nalt 50% o deine lotul II i I, (drupele de studiu n asociere cu infecia viral persistent)
ceea ce s-ar putea explica prin faptul c citomegalovirusul are tropism sporit ctre celulele epiteliale
glandulare, cu creterea vscozitii secretului. Tusea n pneumoniile cu CMV sunt preponderent
uscate, n accese, greu productive chiar pn la vome. Dispneea a fost prezent n 87,09% cazuri cu
predominarea dispneei de tip inspirator care exprim severitatea procesului i este parte a

176
manifestrii clinice a insuficienei respiratorii. Stridorului n studiu are incidena la 74,4% i
completeaz criteriile de severitate ale pneumoniei comunitere la copii.
n acuzele prezentate s-au observat (figura 5.11) semne de intoxicaie general mai
pronunate n lotul I cu pneumonie comunitar i infecie viral persistent n acutizare. Afectarea
sistemului nervos central a fost depistat n toate loturile, dar la copiii diagnosticai cu CMV
seropozitiv, fiind de peste 90% caracterizat prin stare agitat n 70,96%, i n 19,35% ca flasc.
Dereglrile digestive sunt prezente diferit. Refuzul alimentar i inapetena au fost determinate la
peste 80% copii, voma a fost prezent n 22,58%. Febr au prezentat la toi pacieni cu valorile
medii de 38,51,2C.
n lotul II de studiu cu pneumonie comunitar i infecia viral persistent latent semnele
de intoxicaie au fost diverse, de amploare, caracterizate prin afectarea sistemului nervos central la
61,36% manifestat prin agitaie la 52,27%. Inapetena i refuzul alimentar a fost determinat la
43,18%, pe cnd voma s-au constatat la un numr mai mic de copii (11,3%), comparativ cu I lot,
peste 40% de copii au suportat febr la valorile medii de 38,01,3C, subfebrilitate au prezentat
4,54%. Dispneia s-a observat la din pacieni, stridorul remarcndu-se la 1/3 din copii.

100%
100%
100%
100%

90%

90,10%
89,20%
80%
87,09%

70%
75,50%
74,40%

60%

50%
59,50%
31,25%

59,20%

40%
54,20%
50,00%

45,16%

30%
43,18%
43,38%
41,90%

40,09%

20%
10%
22,58%

0%
Febr

Rinoree
Tuse

Dispnee

Stridor

Inapeten

Fig. 5.11.Varietatea acuzelor la internare n pneumonia comunitar (%).

177
 n lotul de control s-a observat afectarea strii generale cu implicarea sistemului nervos la
58,06%. Inapeten au acuzat la 48,38% din copii, pe cnd voma nu s-au constatat. Febr au
suportat 45,16% cu valorile 38,20,5C. Dispneea a fost apreciat la 41,9% preponderent de tip
expirator, dar stridor s-a constatat la 22,58% copii. Pneumonia comunitar n absena asocierii
virale se manifest la forme clinice moderate cu implicri poliorganice modeste.
Lund n considerare acuzele prezentate la internare se poate de concluzionat c la copiii
care suport pneumonie comunitar asociat cu infecia viral persistent (citomegaloviral) n faza
acut (prezena anticorpilor anti-CMV IgM pozitivi) este mai pronunat sindromul toxic manifestat
prin afectarea SNC, inapeten, febr. n lotul II de cercetare afectrea sistemului nervos de
asemenea este la cote mari depistndu-se la peste 60% din copii, pe cnd n lotul cu pneumonie
comunitar asociat cu infecie viral persistent latent (serologic CMV negativ) starea toxic este
prezent ntr-o manier mai leger.
Conform examenului obiectiv s-a observat la pacienii din toate loturile persist paliditatea
tegumentelor (figura 5.12), dar desenul marmorat a fost depistat doar la copiii din loturile I i II cu
aproximativ la aceeai cot (pn n 10%).

100,00%
89,90% 89,70%
90,00% 82,70%
80,00%

70,00%
61,63%
60,00%
52,30%
50,00% 45,16%

40,00%

30,00% 22,80%
18,70%
20,00% 12,50%
10,50% 10,70%
10,00%
Fig. 5.12. Diversitatea modificrilor tegumentare n pneumonia comunitar (%).

Conform criteriilor de apreciere a standardelor internaionale a gravitii pneumoniei

comunitare s-a determinat, c pacienii din I lot au evoluia pneumoniei comunitare mult mai
sever, cu manifestarea semnelor clinice de insuficien respiratorie n majoritatea cazurilor la peste
80% (figurile 5.11, 5.12, 5.13). La copiii care suport pneumonie comunitar asociat cu infecia
citomegaloviral sunt mai pronunate semnele de insuficien respiratorie, peste 60% de copii
prezentau cianoz, tirajul costal a fost constatat la peste 80%, iar cutia toracic enfizematoas la
178
12,9%. Copiii ce suport pneumonia comunitar i au titrul de anti-CMV IgG pozitivi se determin
semnele de insuficien respiratorie ntr-un raport mai mic. Astfel, cianoza perioral, periorbital s-a
observat la peste copii din acest grup, tirajul costal a fost apreciat pozitiv la 61,36%, iar cutia
toracic enfizematoas la 2,27% din cazuri. Semnele de insuficien respiratorie au fost depistate i
la copiii din lotul de control determinndu-se cianoz la 45,16% copii n acelai raport s-a apreciat
i tirajul costal.
Percutor s-a observat predominarea sunetului sub mat unilateral pe dreapta, n special, la
copiii din lotul II de cercetare avnd matja de 34,09%, cu o eventual scdere I lot 29,03%, lotul
III 16,12%. Sunetul sub mat i mat s-a constatat paravertebral, sub scapular bilateral i deine cote
aproximativ egale n toate loturile de cercetare fiind evaluate la 1/3 din copiii fiecrui grup.

100,00%
90,00%

90,03%
87,90%

80,00%
83,30%

80,28%
70,00%
77,50%

74,80%

60,00%
68,70%

61,30%
50,00%
40,00%
50,10%

22,10%

17,80%
17,80%
43,20%
42,30%

30,00%
32,80%

20,00% 30,12%

10,00%
0,00%
Stridor
Dispnee

Tirajul cut. tor

Praticiparea m. auxilizri
Respiraie accelerat

Fig. 5.13. Varietatea semnelor clinice n pneumonia comunitar (%).

Sunetul percutor timpanic are importan n sindromul bronhoobstructiv care frecvent este
prezent la copii cu anamnez alergologic familial pozitiv i/sau sunt manifestri clinice alergice
n episodul dat de boal unde factor sensibilizant este infecia viral persistent acut sau latent
care s-a determinat la cele mai nalte cote n lotul I 48,3% i 20,45% n lotul II dar n lotul-
control n 16,12%.

179
 Pentru determinarea severitii, masivitii procesului, determinarea comorbiditilor i
confirmarea lor toi copiii au fost supui examinrilor paraclinice.

40,90%
Anemie 32,20%
48,70%
0 20,04%
Leucocitoz
29,03%
0 11,36%
Deviere spre stnga
9,67%

Monocitoz 79,54%
61,25%
34,82%
Limfocitoz 41,93%
40,56%
48,38%
VSH accelerat 54,54%

Fig. 5.14. Hemoleucograma la copii cu pneumonie comunitar n loturile de studiu (%).

Not: pentru limfocitoz, devierea spre stnga a formulei leucocitare i viteza de sedimentare a
hematiilor, p<0,05. Pentru leucocitoz, p<0,001, pentru anemie, lotul I are p<0,05, iar lotul II are
p<0,01. Pentru monocitoz, lotul I are p<0,01, iar lotul II are p<0,05

Rezultatele datelor hemoleucogramei la copiii supui cercetrii pune n eviden anemia

carenial de gradul I i II care s-a constat la 50% de cazuri. n dependen de grupele de studiu
repartizarea este urmtoarea: I lot anemia carenial reprezint 45,164,57% (p<0,05) din cazuri, n
lotul II 54,545,23% (p<0,01) i n lotul III 48,38%, ceea ce corespunde datelor de literatur.
Leucocitoza n studiu se observ n 40,56% cu veridicitate nalt n I lot - 41,932,6% (p<0,001)
din cazuri, lotul II - 43,181,8% (p<0,001). Devierea spre stnga a formulei leucocitare se
determin la cele mai nalte cote n lotul de control 93,54%, pentru c pneumoniile n acest lot sunt
de etiologie bacterian. n I lot devierea spre stnga a formulei leucocitare este determin n
61,251,4% (p<0,05) i n lotul II -79,542,01% (p<0,05) aici etiologia fiind viral-bacterian, ceea
ce se confirm prin mecanismele patofiziologice. Limfocitoza este marcat n afeciunile virale ceea
ce s-a observat i n studiul nostru. Limfocitoza a fost prezent doar n loturile de cercetare, n cel
de control nu a fost reprezentativ. Incidena numrului crescut de limfocite n I lot s-a constatat n
29,03% (p<0,05) i n lotul II la 20,04% ( p<0,05). Monocitoza s-a constatat ntr-un numr
nesemnificativ ce deine cota maxim n lotul II de studiu 11,361,17% (p<0,05) i n lotul I - 9,67
0,97% (p<0,01). Viteza de sedimentare a hematiilor este un indicator al masivitii procesului
inflamator ceea ce s-a observat accelerarea lui n toate grupele de studiu n 39,62%, (p<0,05).

180
 La examinarea biochimic au fost remarcate transaminazele ridicate n toate loturile de
studiu, ceea ce a servit drept indiciu de a cerceta mai detaliat posibila implicare hepatic n procesul
patologic. Conform datelor de literatur nsi pneumonia poate avea complicaie extrapulmonar
ca hepatita toxic [19, 20], astfel, n grupul de cercetare creterea transaminazelor n 49,992,4%
(p<0,001) nea obligat la solicitarea consultaiei specialistului care a stabilit diagnosticul secundar de
hepatit toxic grupele de studiu. n loturile I i II afectarea ficatului are o inciden vdit mai
mare dect n lotul de control: lotul I incidena de hepatit toxic n 74,02,6% (p<0,05) i lotul II
n 64,861,89% (p<0,01) de cazuri. Valorile transaminazelor confirm cele relatate (AST
0,830,42, p<0,001 din I lot sunt net superioare celor ALT 0,750,51, p<0,001; n lotul II valorile
AST 0,90,5 (p<0,01) i ALT 0,710,48 p<0,05), ceea ce ne indic c procesul de citoliz n
aceste grupuri este mai exprimat, posibil prin prezena infeciei virale persistente acute sau latente.
Toi copiii cu hepatomegalie i transaminazele crescute au fost consultai de ctre gastrolog i
infecionist. La copiii din I lot hepatita indus de infecia citomegaloviral constituie 64,51% i n
lotul II n 47,72%.
Infecia citomegaloviral are impact negativ asupra imunitii att umorale, ct i celulare.
La copiii din studiu s-a evaluat starea imun umoral determinndu-se nivelul seric al
imunoglobulinelor i IgE care reprezint 10-15% din totalul imunoglobulinelor. Evaluarea statutului
imun a pus n eviden nivelul sczut al imunoglobulenei IgA. Unele deficite semnificative de IgA
sunt nsoite de un deficit concomitent de IgG i/sau IgM. Scderea IgA asociat cu nivelul sczut
sau crescut a altor imunoglobuline cauzeaz disgamaglobulinemie de tip I i II, la sugar i n prima
copilrie. Copii cu devieri imunologice au fost supui diagnosticului diferenial cu posibilele
imunodeficiene primare, care se pot manifesta la vrstele studiate de noi.

100%
90%
80% 9,67%

70%
26,66% 32,25%
60%
50%
12,90%
40%
30% 30%
50% 20%
20%
10% 16,66% 16,66%
0%
Fig. 5.15. Hipoimunoglobulinemia Ig A la copiii cu pneumonie comunitar n funcie de vrst(%).
Not: p<0,01

181
 n studiu s-a observat c nivelul sczut al IgA este foarte rspndit printre copiii n loturile
de cercetare i control. n lotul I s-a determinat hipo-imunoglobulinemia A la sugari (figura 5.15) n
special, vrsta de pn la 6 luni - 50 3,2% (p<0,01), ceea ce este caracteristic acestei vrste,
deoarece are loc iniierea diversificrii alimentaiei, ceea ce scade aportul pasiv al IgA prin lapte
matern, favoriznd formarea unui dezechilibru imun dar aceste fenomene fiziologice nu au
discrepane att de mari. n lotul II n 302,58% (p<0,05) se observ nivelul imunoglobulinei IgA
sub limita inferioar de vrst pn la 3 ani, vrst cu particulariti fiziologice de cretere i
maturizare ale sistemului imun ce creaz riscuri, de rnd cu socializarea prin frecventarea
colectivitilor toate de o potriv cu infecia viral persistent depesc posibilitile fiziologice
acestei vrste. Nivelul sczut al imunoglobulinei A are un impact negativ asupra rspunsului imun
la antigenii virali dobndii, crescnd ponderea mbolnvirilor cu etiologii infecioase n general.

93,33%
100% 83,33%
74,19%
80%

60% IgA
IgA
40% 22,58%
16,66% IgA n
20% 6,66% 3,22%

0%
I lot II lot III lot

Fig. 5.16. Varietatea nivelului seric al IgA la copii cu pneumonie comunitar din studiu (%).
Not: Pentru Ig A n lotul I avem p<0,05, iar n lotul II p<0,01

La examinarea imunoglobulinei serice IgA n loturile de cercetare (figura 5.16) ilustrativ

arat c n toate loturile din studiu avem hipogamaglobulinemia IgA statistic veridicitate
semnificativ de la 93,333,6%, (p<0,01) n lotul II, n lotul I cu 83,332,7%, (p<0,05), ceea ce se
explic prin impactul infeciei virale persistente asupra sistemului imun, cu suprimarea imunitii
umorale, lucruri ce le ntlnim i n grupul de control cu marja de 74,19 2,3%. Nivelul de
imunoglobuline IgA crescute sunt de 6,66% n lotul II ,16,66% n lotul I i 22,58% n lotul de
control. Valori normale i dnsele la cote mici sunt prezente doar n grupul de control.

182
 Fig. 5.17. Varietatea nivelului seric al IgG la copii cu pneumonie comunitar din studiu (%).
Not: Pentru Ig G n lotul I avem p<0,01, iar n lotul II p<0,05

Imunoglobulina IgG reprezinta 75% din totalul imunoglobulinelor plasmatice. Diminuarea

semnificativ a nivelului de IgG de origine congenital sau dobndit, crete susceptibilitatea
individual fa de infecii bacteriene. Pe de alt parte, nivelele crescute de IgG se ntlnesc la
persoanele imunocompetente, ca rspuns la o mare varietate de procese infecioase i/sau
inflamatorii. n loturile de cercetare (figura 5.17) s-a determinat nivelul sczut al imunoglobulinei
IgG preponderent la copiii din lotul II de cercetare 83,32,8%, (p<0,05), n lotul I (72,21,6%,
(p<0,01)), lotul III - 83,87%, deci creterea nivelului de IgG n grupul II de studiu confirm
amploarea procesului inflamator din circumstanele pneumoniei comunitare, infeciei viral
persistente latente, de comun cu comorbiditile din acest grup. Ceea ce este determinat de
masivitatea procesului inflamator i de disbalana sistemului imun.

183
 61,29%

III lot 27,30%

12,90%

43,30%

II lot 12,20%

43,30%

44,44%

I lot 28,70%

Fig. 5.18. Nivelul seric al IgM la copii cu pneumonie comunitar din studiu (%).
Not: p<0,01

Imunoglobulina IgM seric sunt anticorpii majori produi n timpul rspunsului imun
primar, reprezint tipul de anticorpi produi iniial n cursul rspunsului imun i prima clas de
imunoglobuline sintetizate la copil. Imunoglobulina IgM nu traverseaz placenta. Creteri
policlonale ale IgM se ntlnesc n diverse condiii infecioase sau inflamatorii. Diminuarea
nivelului IgM se nregistreaz n hipogamaglobulinemia congenital sau dobndit, caracterizat
clinic prin infecii recurente.
La copiii din studiu (figura 5.18) se determin predominarea creterii valorilor
imunoglobulinei M n toate loturile de cercetare ceea ce ne indic prezena procesului infecios acut
i masiv. n lotul III de studiu imunoglobulina IgM are valori crescute la 61,29 4,8%, (p<0,05) i
valori sczute n 12,91,4%, (p<0,01) remarc o hipoglobulinemie IgM la cote mici. n lotul II
raportul dintre nivelul valorilor crescute al imunoglobulinei IgM i celor joase sunt de o potriv la
43,32,7% din copiii. Valorile joase din lotul I ale IgM sunt echivalente cu aceleai valori din lotul
II de studiu. Rezult c procesul infecios acut este reprezentat prin creterea valorilor IgM la cele
mai nalte valori n lotul I cu 44,441,4% (p<0,001), pe cnd n lotul II cu infecia
citomegalovirotic latent predomin o agamaglobulinemie cu deficit concomitent a IgA, G i M.
Astfel, se observ c infecia viral latent are un impact cert negativ asupra imunitii, suprimnd
184
imunitatea umoral ceea ce creeaz un dezechilibru imun i aceti copii sunt mai susceptibili la
infecii ce i se dovedete prin prezena la ei a unui numr mai mare de comorbiditi i durata
tratamentului este de durat.
Imunoglobulinele IgE sunt imunoglobuline fixate prin fragmentul Fc pe suprafaa
mastocitelor. Cuplarea lor cu antigenul produce degranularea mastocitului cu declanarea reaciei
alergice (tip I, imediat, anafilactic). n serul persoanelor normale concentraia IgE reprezint mai
puin de 0,001% din totalul imunoglobulinelor. IgE dein un rol important n medierea reaciilor
alergice care se produc n urma expunerii la alergeni a indivizilor susceptibili (atopici). Majoritatea
moleculelor de IgE din ser sunt fixate pe suprafaa mastocitelor i a granulocitelor bazofile.
Interaciunea alergenilor cu IgE specifice de pe suprafaa acestor celule determin eliberarea de
histamin i a altor substane vasoactive, iniiind astfel reactia alergic.
Nivelul crescut a IgE se constat n (figura 5.19) la cel mai nalt nvel n lotul-control
85,713,2%, (p<0,05), pe cnd n lotul II cu 81,813,8%, (p<0,05), n lotul I cu 75,25%,
(p<0,005). Dar complexele imune circulante se determin n raport invers proporional n I lot
maximal cu 63,631,45%, (p<0,05), II lot cu 61,201,6%, (p<0,01), III lot cu 56,661,3%,
(p<0,01). Acest fenomen se explic prin faptul, c n grupul de control au fost determinate peste 1/3
de copii cu erupii alergice, peste din ei au anamnez eredocolateral alergologic agravat, ceea
ce i explic nivelul crescut de IgE seric. Complexele imune sunt agregate de proteine formate prin
legarea anticorpilor de antigene. Ele se formeaz continuu ca rezultat al rspunsului imun. Sistemul
complement este un sistem enzimatic multifuncional i are un rol esenial n aprarea
organismului. Complementul joac un rol auxiliar n cadrul rspunsului imun umoral ndeplinind
dou functii: ajut la finalizarea aciunii anticorpilor asupra antigenului, are capacitatea de
a recunoate structurile imunologice non-self. Aceste dou funcii se exercit fie separat, fie
integrate n rspunsul imun umoral. Din cauza c n grupul I i II avem copii cu un deficit imun
care ne adeveresc i valorile crescute ale CIC.
Pentru a confirma diagnosticul prezumtiv de pneumonie comunitar toi pacienii au fost
expui radiografiei cutiei toracice (tabelul 5.2). La pacieni s-a determinat desenul pulmonar
mbogit cu opaciti micronodulare (localizarea procesului fiind divers) preponderent n regiunile
bazale i inferioare ale plmnului.

185
 90,00%
81,81%
80,00% 75,00%

70,00%
63,63%
61,20%
60,00% 56,66%

50,00%

40,00%

30,00%

20,00%

10,00%

Fig. 5.19. Nivelul seric IgE total i complexelor imune circulante (CIC) la copii cu
pneumonie comunitar (%).
Not: p<0,05

Tabelul 5.2. Confirmarea radiologic a afectrii respiratorii n loturile de studiu (%)

Loturile

I lot II lot III lot

Confirmarea radiologic

Pneumonie bilateral 32,25% 46,08% 38,7%

Pneumonie pe dreapta 70,95% 47,71% 54,82%

Pneumonie pe stnga 3,22% 9,09% 6,44%

Sindrom obstructiv 48,38% 50% 45,16%

Atelectazie segmentar pe dreapta - 6,81% -
Reacia pleurei interlobare - 2,27% 3,22%

Pleurezie exudativ pe dreapta - 4,54% 3,22%

Pleurezie fibrinoas - - 3,22%

186
 Din tabel 5.2 e cert c localizarea infiltratului pulmonar predomin n lobul drept ( n primul
lot incidena pneumoniei comunitare este de 74,95 2,11%, n lotul II 47,712,34% i lotul III
54,822,23%) datorit particularitilor morfologice i de vrst. Pneumonia comunitar bilateral
este pe locul II dup inciden, urmat de pneumonia cu localizare pe stnga. Din cele trei loturi
cele mai complicate pneumonii comunitare sunt n lotul II atelectazii, pleurezii. Sindromul de
obstrucie are o rspndire similar uniform n toate grupele de cercetare. Afectarea de focar i
segmentar este preponderent n grupul II de studiu 11,36%, fa de lotul I 6,45% i lotul-control n
care pneumonia de focar pe dreapta s-a nregistrat doar la 3,22% copii. Bronhopneumoniile
bilaterale sunt la cote aproximativ la fel 1/3 copii n toate loturile de studiu. Pneumonii pe stnga
au fost constatate ntr-un numr mai mic i, la copii cu vrsta mai mare de 1 an, astfel procentajul
maxim este determinat n lotul II de cercetare 9,09%, pe cnd n celelalte dou loturi are aceieai
inciden de 3,22%. Sindromul bronhoobstructiv marcat prin hipertransparena pulmonar a fost
constatat la jumtate din copiii lotului II de cercetare, n 48,3% n lotul I. n datele de literatur
[14, 224] se afirm c copiii ce suport pneumonii asociate cu infecia citomegaloviral prezint
semnele bronitei obstructive, radiologic manifestndu-se prin focare de hipertransparen, chiar i
emfizem de focar. n lotul III s-a observat bronit obstructiv n 45%, dar tot odat se cunoate c
copiii ce au o anamnez alergologic agravat prezint risc n dezvoltarea bronitei obstructive n
50%, n studiul efectuat pacienii din lotul III la examinarea obiectiv au prezentat erupii alergice
n 25,8%.
Au fost observate la radiografie complicaiile pneumoniei cum ar fi atelectazia segmentar,
sub segmentar depistndu-se doar la copiii din lotul II de studiu, afectarea pleural se atest n
lotul II i cel de control. n baza datelor radiologice putem deduce c pneumonia comunitar la
copilul de pn la 5 ani preponderent este localizat pe dreapta. Copiii ce suport pneumonie
comunitar asociat cu infecia citomegaloviral IgG seropozitiv prezint ntr-o cot mai mare
localizarea segmentar sau de focar a procesului inflamator. Tot n aceast grup maximal se
determin sindroame respiratorii asociate cu bronita obstructiv i complicaiile pneumoniei ca
atelectazia i afectarea pleurei.
Deoarece unii copii din studiu la examinarea clinic au prezentat sindroame clinice
extrapulmonare: modificri din partea sistemului gastrointestinal, cum ar fi hepatomegalie
determinat la 34,9% (incidena major a fost determinat la copii I lot de cercetare - 38,7%, lotul II
- 36,36%, lotul III- 29,03%), semnele pancreatitei 12,26%, (maximal constat n grupul II de
cercetare - 18,18%) a fost indicat ecografia abdominal pentru a confirma diagnosticul secundar.

187
 45,00%
38,70% p>0.05
40,00%
35,00%
30,00% 27,27% 27,27%
25,00% 22,58%

20,00% 16,12% 16,12%

15,00%
10,00% 6,45% 6,45%
5,00% 2,70%

Fig. 5.20. Modificrile la examenul ecografic la copii cu pneumonie comunitar (%).

Not: p>0,05, statistic nesemnificativ

Conform rezultatelor obinute (figura 5.20) se confirm hepatomegalia depistat n

38,72,45 (p<0,05) cazuri din I lot, cu o scdere treptat n celelalte loturi (II lot-27,271,19%
(p<0,01); lotul III 22,582,09% (p<0,05)). Inflexiunea vezicii biliare a fost confirmat maximal n
grupul I de studiu 16,12%, n celelalte fiind la aceleai cote de 6,45%. Semne ecografice de
pancreatit au fost depistate n toate loturile, dar maximal a fost constatat n lotul II de cercetare
fiind 27,271,67% (p<0,05), n lotul II-16,12 1,36% (p<0,05) unde persist infecia viral
persistent latent cu citomegalovirus.
n baza acuzelor, anamnezei, istoricul bolii, examenului clinic i paraclinic a fost stabilit
diagnosticul clinic.

III lot 35,48% 54,83%

II lot 38,63% 47,72%

I lot 32,25% 64,51%

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80%

Fig. 5.21. Formele clinico - radiologice ale pneumonie comunitare la copiii din studiu (%).
Not: p<0,05

188
 Conform diagnosticului stabilit [Figura 5.21] n aproximativ 1/3 din copii fiecrui lot de
cercetare a suportat pneumonie bilateral, pe cnd bronhopneumonia pe dreapta are o frecvena de
55,685,46% (p<0,05), brohopneumonia pe stnga are o inciden mai mic de 6,251,23%
(p<0,05), dar afectarea polisegmentar este determinat la copii cu vrsta mai mare de 1 an n lotul
II i III.
A fost remarcat c cea mai frecvent manifestare a severitii pneumoniei comunitare este
reprezentat n loturile de studiu la cote maxime, n I lot a fost constatat insuficiena respiratorie ce
constat severitatea procesului 83,82,35% (p<0,005) dintre care IR de gr. II a fost la 19,35% copii.
n lotul II de studiu IR a fost observat la nivelul cel mai nalt 951,06% (p<0,05), dintre care de
gradul II a fost determinat n 22,72%, iar la copiii din lotul de cercetare insuficiena respiratorie a
fost diagnosticat la 67,74% i ea fiind doar de gradul I.

70,00% 63,63%
61,29% Bronit
60,00% obstructiv
50,00% 45,40%
39,70% Sindrom toxico-
40,00% 34,40% infecios

30,00%
19,35% Pleurizie
20,00%
8,73%
8,73% 9,74%
10,00%
Atelectazie
0,00%
I lot II lot III lot

Fig. 5.22. Complicaiile pulmonare i extrapulmonare la copiii cu pneumonia comunitar i

recurene respiratorii (%).
Not: p<0,01

Insuficiena respiratorie a fost determinat de masivitatea procesului inflamator, ct i de

asocierea bronitei obstructive favoriznd la creterea severitii maladiei.
Toi copiii inclui n studiu au prezentat complicaii pulmonare, varietatea lor este prezentat
n [Figura 5.22]. Astfel, n loturile asociate cu infecia viral intensitatea sindromului obstructiv este
evident mai mare I lot - 61,291,65% (p<0,01), II lot - 63,631,48% (p<0,01). Sindromul toxic a
fost stabilit la peste 1/3 din copiii celor II loturi de studiu n cote aproximativ egale pe cnd n lotul

189
de control sindromul toxic a fost diagnosticat la 19,35%. Complicaii ca atelectazia i pleurezia a
fost constatat la copiii mai mari de 1 an n grupul II de studiu i la copiii din lotul- control cu
etiologie bacterian.n baza examenului clinic i examinrilor suplimentare s-au determinat
maladiile concomitente pe care le suportau copiii din studiu (tabelul 5.3).

Tabelul 5.3. Maladii asociate la copiii cu pneumonie comunitar i recurene respiratorii(%)

Loturile

I lot II lot III lot

Maladiile
concomitente
Infecia CMV congenital 32,2% 18,18% -
Infecia CMV dobndit 67,74% 81,82% -
Hepatita toxic 64,51% 84,09% 16,12%
Dispancreatism 12,9% 18,18% 3,22%
Dischinezia cilor biliare 16,12% 6,81% 6,45%
Malnutrie 9,67% 15,9% 3,22%
Reflux gastroesofagian 3,22% 4,54% -
EPHI 19,35% 27,27% 6,45%
Epilepsie - 6,81% -
Dermatit alergic 38,7% 25% 58,06%
Anemie gr.I-II 45,16% 54,54% 48,38%
MCC 6,45% 15,9% 6,45%
Timomegalie 3,22% 4,54% -

Una din cele mai fecvente maladii asociate la copiii cu pneumonie comunitar asociate cu
CMV este hepatita toxic care a fost stabilit la 54,92,14%, intensitatea maxim stabilit la copiii
din lotul II de studiu 84,09%, I lot - 64,51% i doar n 16,12% n lotul de control.
n infecia CMV se atest incidena dereglrilor de nutriie la copii, la noi n studiu
malnutriia a fost constatat la 15,9% din copiii CMV seropozitivi IgG i, n 9, 67% la copiii I lot
de studiu dar n lotul de control malnutriia este prezentn 3,22%.
190
 Afectarea sistemului nervos central se observ n 19,961,49%, caracterizndu-se prin
encefalopatii hipoxicoischemice de diferit grad, maladiile reziduale remarcndu-se maximal n
lotul II de cercetare. Dermatita alergic are o intensitate elevat n studiu, determinndu-se maximal
peste 50% n lotul-control, pe cnd n celelate loturi se observ la 1/3 copii din I grup i de copii
din grupul II. Anemia de gradul I i II a fost constatat n aproximativ 50% din copiii inclui n
studiu. La copiii ce suport pneumonie comunitar complicat, asociat cu infecia oportunist
citomegaloviral au fost stabilite o varietate de maladii concomitente cu inciden nalt. Se observ
afectarea mai multor sisteme concomitent, n special, afectarea tractului digestiv (hepatit toxic,
dispancreatism, dischinezia cilor biliare, reflux gastroesofagian, malnutriie de diferit grad),
afectarea sistemului nervos central (disfuncii cerebrale minime, encefalopatii hipoxicoischemice,
encefalopatie rezidual), maladii alergice, anemia, timomegalia care este un indice al disbalanei
imune. Copiii cu pneumonie comunitar asociat cu infecie citomegaloviral prezint un
polimorfism clinic i afectare poliorganic .
Tratamentul pneumoniei comunitare se realizeaz n trepte, n dependen de forma
clinic i evoluia procesului patologic. Tratamentului iniial n forme clinice uoare se
administreaz forme oral n absena efectului clinic, se trecere la administrri parenterale la nivel
primar i n cazul spitalizrii formelor grave administrri intravenoase ale medicaiei n
prevenirea eecului clinic terapeutic per us sau intramuscular. Aceast modalitate de abordare
individual n raport cu severitatea i gravitatea cazului clinic fac posibil reuita rezolvrii
cazurilor clinice. Tratamentul etiologic const n administrarea medicaiei antibacteriene care a fost
urmat de toi copiii din studiu (figura 5.23). S-a observat c cel mai frecvent s-au indicat
preparatele din grupul cefalosporinelor, partea cea mai mare revenindu-i generaiei III, n special,
la copiii din I lot de cercetare 70,963,64%, pe cnd n lotul II atinge cota de 63,62,78%, lotul III -
61,29%. Intensitatea administrrii acestui grup de medicamente fiind proporional severitii
procesului infecios.

191
 160,00%

140,00% 3,22%
9,09%

120,00% 28,80%
13,63%

100,00% 6,45%
20,45%

25,80%
80,00%
22,72%

60,00%

40,00%
70,96%
63,63%
20,00%

Fig. 5.23.Tratamentul antibacterian administrat copiilor cu pneumonie comunitar (%).

Not: p<0,05

Cefalosporinele de generaia II i I au fost indicate cel mai frecvent copiilor din lotul-
control i lotul II, copiilor cu semnele clinice mai puin severe. Aminoglicozidele au fost prescrise
n cazul medicaiei de linia a II-a, atunci cnd nu se atest efect terapeutic pozitiv la administrarea
n timp oportun a medicaiei cu cefalosporine. Grupul preparatelor peniciline au fost indicate n
16,12% copiilor din lotul copiilor cu pneumonie comunitar n absena infeciei virale persistente,
n celelalte grupe sunt determinate cazuri unice de administrare a grupei penicilinelor.

9,80%
I lot 45,50%
45,50%

17,30%
II lot 20,05%
67,80%

90,10%
III lot 67,80%
45,50%

Fig. 5.24. Intensitatea tratamentului antibacterian n staionar n pneumonia comunitar (%).

192
 Intensitatea tratamentului antibacterian (figura 5.24) n staionar a fost diferit i n strns
corelaie cu severitatea procesului patologic. Astfel, copiii din I lot care au prezentat semne clinice
mai severe cu semne de intoxicaie pronunat, dispnee pronunat, tuse seac preponderent
chinuitoare pn la vome au primit 45% doar o singur cur de tratament pe cnd ceilali copii au
primit dou i mai multe preparate antibacteriene pe parcursul spitalizrii. n lotul II de cercetare un
singur preparat antibacterian a fost administrat n 65%, pe cnd n lotul de control un singur
preparat antibacterian a fost indicat la peste 70% din copii.

Fig. 5.25. Tratamentului antiviral i hormonal la copiii cu pneumonie comunitar(%).

Not: p<0,05

Tratament antiviral (figura 5.25) a fost indicat doar copiilor cu infecia citomegaloviral
acut confirmat serologic, examinarea serologic cu determinarea anti-CMV IgM, G-pozitiv
i prin semnele clinice, cu consultul infecionistului. n lotul I a fost administrat Viferon intra
rectal conform schemelor de tratament (10 zile n perioada acut cte 150.000 UA de 2 ori pe zi,
ntrerupere 5 zile cu repetarea curei de 5 zile de 3 ori), la 41,933,54%, (p<0,05). n lotul II de
cercetare a fost indicat Viferon la copiii cu semnele clinice mai manifeste, cu prezena
comorbiditilor severe, n special, la copiii care au fost diagnosticai cu hepatit indus CMV,
constituind 31,81 2,36%, (p<0,05), schema de tratament aceiai n ambele grupe de studiu.
Cu scopul combaterii sindromului bronhoobstructiv, copiii din studiu au primit tratament
hormonal, la pacienii care maladia evolueaz mai mult de 3 sptmni cu scop de a preveni
formarea pneumofibrozei i ca antiinflamator innd cont de severitatea clinic. Tratament
hormonal a fost indicat n toate loturile, dar rat maximal a fost determinat n lotul I de studiu
193
cuprinznd 93,54 2,16%, (p<0,005), n lotul II a fost indicat la 84,09 3,43%, (p<0,05), pe cnd
n lotul control la 61,29% la cei cu manifestri alergice. Privind efectul tratamentului hormonal
asupra infeciei CMV care suprim replicarea viral intracelular, fiind considerat una din metodele
de elecie dup tratamentul antiviral n eradicarea maladiei.
Durata medie de tratament (figura 5.26) n staionar a fost de 11,52,4 zile. n I lotul de
studiu durata tratamentului a fost de 12,382,6 zile, deoarece a fost pneumonia comunitar
manifestat n temei i prin insuficien respiratorie nsoit de bronit obstructiv, cu sindromul
toxicoinfecios exprimat, asociat cu infecia citomegaloviral n faza acut, cu cele mai multe
comorbiditi prin ce i se justific cea mai mare durat de tratament a pneumoniei comunitare din
studiu.

Fig. 5.26. Durata de tratament a cazului de pneumonie comunitar n loturile de studiu

(zile/%).
Not: pentru lotul I i lotul III, p <0,001, iar pentru lotul II, p<0,05

Lotul II are o durat medie de 11,41,56 zile/pat avnd pneumonie comunitar manifestat
cu insuficien respiratorie, complicat cu bronit obstructiv, sindromul toxic mai puin exprimat
ca n lotul I, prezena atelectaziilor la unii copii din studiu, prezena comorbiditilor multiple dar
ncrcarea viral citomegaloviral fiind mai mic, deoarece la aceti copii se determin infecie
viral persistent, ceea ce determin un rspuns mai precoce la tratament.

194
 Lotul III de cercetare are o durat medie de tratament de 10,92,3 zile/pat, avnd pneumonii
comunitare complicate, dar cu comorbiditi mult mai puine, etiologie bacterian, fiind eficace
tratamentului antibacterian avnd cea mai scurt durat de tratament din studiu.

5.2. Evaluarea efectului de tratament cu preparatul Pacovirina n programele de

recuperare la copii cu pneumonie comunitar
Inovaia pe care o prezentm n continuare const n obinerea unei metode de tratament a
pneumoniei comunitare cu mononucleoz infecioas cu sindrom de hepatit la copii, prin
administrarea suplimentar la tratamentul de baz a preparatului autohton Pacovirin, cu reducerea
semnificativ a frecvenei manifestrilor sindromului toxic general, poliadenopatiei, dereglrilor
digestive i hepatomegaliei, cu normalizarea indicilor paraclinici (ALT, AST i GT) i micorarea
duratei de spitalizare a pacienilor
n ambele grupe din cadrul studiului ponderea cea mai mare au avut-o bieii: I grup 47
(55,9%), al II-lea grup 57 (62,6%). Fetele au nregistrat, respectiv: I grup 37 (44,1%), al II-lea
grup 34 (37,4%). Circa 2/3 din pacienii I grup de studiu (experimental) au fost copii cu vrsta de
pn la 7 ani 66 (78,6%), inclusiv cu vrsta de pn la 3 ani 34 (40,5%) i cu vrsta ntre 3-7 ani
32 (38,1%), iar cu vrsta ntre 7-14 ani i 14-18 ani 14 (16,7%) i, respectiv, 4 (4,7%). Grupul II
(martor) a fost alctuit, de asemenea, mai mult din copii cu vrsta de pn la 7 ani 71 (78,0%), iar
cu vrsta ntre 7-14 ani 18 (19,8%) i ntre 14-18 ani 2 (2,2%) (Figura 5.27).

45% 40,50% 39,30% 38,10% 38,50% p>0.05

40%
35%
30%
25%
19,80%
20% 16,70%
15%
10%
5%
0%
pn la 3 ani 3-7 ani 7-14 ani

Fig. 5.27. Repartizarea bolnavilor de pneumonie comunitar cu infecie viral persistent n funcie
de vrst (%).
Not: p>0,05

195
 Debutul pneumoniei comunitare cu infecie viral persistent (mononucleoza infecioas
cu Eptein-Barr virus cu simptom de hepatit) care a fost acut la majoritatea pacienilor: n I grup
la 80 (95,2%) copii, n al II-lea grup la 87 (95,6%). Dup criteriile de severitate a pneumoniei
comunitare cu infecie viral persistent (semnele de intoxicaie general, nivelul febrei, intensitatea
poliadenopatiei, hepatosplenomegaliei etc.), la secia de internare, starea general grav a fost
apreciat la 20 (23,8%) i de gravitate medie la 64 (76,2%) copii din primul lot. La copiii din lotul
II cu pneumonie comunitar i infecie viral persistent, starea general grav s-a stabilit mai rar
(14-15,4%), iar gravitatea medie, respectiv, mai frecvent (77-84,6%). Au fost consultai la domiciliu
de ctre medicul de familie sau ali specialiti 35 (41,7%) i 40 (43,9%) de copii din I i al II-lea lot.
Majoritatea (I lot 32 (38,0%), al II-lea lot 33 (36,3%)) dintre pacieni au iniiat tratamentul
prespitalicesc cu antibiotice, care nu a condus la ameliorarea strii generale. Cel mai frecvent
antibiotic administrat n lotul I a fost din gr. cefalosporinelor (la 19 pacieni). De menionat faptul,
c la 8 copii li s-a prescris augmentin sau amoxicilin. La nceputul tratamentului toi pacienii,
att din grupul experimental, ct i din cel martor, prezentau simptomo-complexul specific (febr,
respiraie nazal dificil, respiraie dificil, angin cu sau fr depuneri purulente, poliadenopatie,
hepatomegalie, splenomegalie i semne hematologice specifice), caracteristice primo-infeciei viral
persistente (cu virusul Epstein-Barr mononucleoz infecioas) cu sindrom de hepatit
mononucleozic. S-a nregistrat febr la 78 (92,8%) de bolnavi din grupul I, n primele trei zile de la
apariia bolii manifestndu-se la 29 (34,5%) de pacieni. Valorile maximale ale febrei (380 C-390 C)
au fost nregistrate la 34 (40,4%) de bolnavi, iar peste 39 0 C la 44 (52,4%). Durata medie a febrei
a fost de 7 zile, inclusiv ntre 4-7 zile la 35 de bolnavi i ntre 8-14 zile la 34, iar la 9 dintre
pacieni febra a persistat peste 14 zile. La peste 2/3 (62-73,8%) din pacienii lotului I i la 66
(72,5%) din lotul II s-a constatat respiraia nazal dificil cu senzaie de nas nfundat, respiraie
dificil, voce nazonat. Pastozitatea feei cu edem palpebral, n unele cazuri cu edem
periganglionar, a fost constatat n 28 (33,3%) de cazuri, odinofagie n 67 (79,8%), dureri
abdominale n 11 (13,1%) cazuri. La momentul internrii n staionar, s-a depistat amigdalit
purulent la majoritatea pacienilor att din lotul I (72-85,7%), ct i din lotul II (80- 87,9%).
Poliadenopatia cu mrirea ganglionilor limfatici cervicali anteriori i posteriori, submandibulari,
axilari, inghinali, cubitali a fost prezent la toi (100%) pacienii. Hepatomegalia a fost determinat
la 82 (97,6%) de pacieni din lotul I i la 89 (97,8%) din lotul II. La majoritatea copiilor din lotul I,
mrimea ficatului depea rebordul costal drept cu 4 cm, inclusiv cu 2-3 cm la 39 (46,4%) i cu 3-
4 cm la 19 (22,6%) pacieni. Hepatomegalie pronunat, depistarea ficatului cu 4-5 cm sub
rebordul costal s-a nregistrat la 14 (16,7%) pacieni, iar peste 5 cm la 10 (11,9%). Splenomegalia
196
a fost constatat la 63 (75,0%) de bolnavi din I lot, cu 1 cm sub rebordul costal stng la 16
(19,0%), cu 1-2 cm la 14 (16,7%) i cu 2-3 cm la 15 (17,8%) bolnavi. Splenomegalia evident a
fost observat la 18 pacieni (cu 3-4 cm sub rebord la 11 (13,1%), cu 4-5 cm la 4 (4,8%) i cu
peste 5 cm la 3 (3,6%). Semnele clinice caracteristice au fost prezente n egal msur i n cazul
copiilor din lotul II (Tabelul 5.3).

Tabelul 5.4 Semnele clinice prezente la pacienii cu pneumonie comunitar i infecie viral
persistent

Semne clinice Grupul experimental Grupul martor p

Abs. % Abs %
Febr 78 92,8 85 93,4 *
Odinofagie 67 79,8 64 70,3 *
Dureri abdominale 11 13,1 16 17,6 *
Respiraia dificil 62 73,8 66 72,5 *
Faringoamigdalit 72 85,7 80 87,9 *
Limfadenopatie generalizat 84 100,0 91 100,0 *
Hepatomegalie 82 97,6 89 97,8 *
Splenomegalie 63 75,0 70 76,9 *

*Not: p>0.05

La momentul spitalizrii, hemoleucogramele se caracterizau prin prezena anemiei, cu o

frecven- mai mare la copii din grupul experimental (34- 40,5%) dect la copii din grupul martor
(28-30,8%). Leucocitoza a fost prezent, n ambele grupe de studiu, cu aceeai frecven (n grupul
I la 58,3%, n grupul II la 56,0%). La prima investigaie, limfocitoza i monocitoza depistate
aveau aceeai frecven ca i leucocitoza: la copii grupului I n 58,3% din cazuri, la copii grupului
II n 50,5%. Limfocite atipice s-au constatat la 61,9% copii din lotul I de studiu i la 59,2% din
lotul II. Nivelul limfocitelor atipice, n majoritatea cazurilor, la copiii grupului I a fost de 30-50%
(41,6%), iar la copiii grupului II (26,6%). Viteza de sedimentare a hematiilor, accelerat n
ambele grupe, s-a nregistrat la acelai nivel (grupul I la 76,2%, grupul II la 73,6% din copii).
Hipertransaminazemie, ca semn de citoliz hepatic cu nivelul crescut de ALT, a fost nregistrat la
100% din copiii ambelor grupe i de AST la 83,3% din I grup i la 83,5% din grupul II. Valorile
ALT ntre 49-100 UI/or au fost determinate la 56 (66,7%) de bolnavi din grupul experimental,
ntre 101-150 UI/ or la 14 (16,7%), ntre 151-250 UI/or la 9 (10,7%), peste 250 UI/or la 5
(5,9%) din pacieni. Nivelul bilirubinei a fost n limitele normei n toate cazurile. Toi copiii inclui

197
n studiu (att din grupul experimental, ct i din grupul martor) au beneficiat de tratament
patogenetic i sindromal, administrndu-li-se, dup necesitate, antibiotice i tratament de
detoxificare. n faza acut a bolii au fost indicate: repaus la pat, diet bogat, dar echilibrat pentru
menajarea ficatului. Zilnic, pe perioada spitalizrii, i la o lun de catamnez, toi pacienii au fost
monitorizai, cu aprecierea tuturor parametrilor clinici caracteristici sindromului mononucleozic i a
posibilelor reacii adverse la administrarea preparatului. Evoluia bolii a fost benign la toi
pacienii. La momentul externrii din staionar, hepatomegalia s-a pstrat n grupul experimental
la 50 (59,5%) de copii, iar n grupul martor la 55 (60,4%). Ctre momentul externrii,
splenomegalia s-a observat la 32 (38,0%) de copii din I grup i la 33 (36,3%) din grupul II.
Evaluarea comparativ a semnelor clinice de baz la copiii cu pneumonie comunitar cu
mononucleoz infecioas cu Epstein-Barr virus cu sindrom de hepatit, care au primit tratament cu
Pacovirin, precum i la pacienii care au primit tratament patogenetic, este prezentat n tabelul
5.4.

Tabelul 5.5 Evoluia comparativ a principalelor simptome i sindroame clinice la bolnavii cu

pneumonie comunitar i infecie viral persistent (lotul experimental tratai cu Pacovirin i lotul
martor tratament de baz) pn la tratament i la o lun dup tratament

Lotul I (experimental)
Lotul II (martor) (n=91)
Parametrii
(n=84)
Nr clinici/ Dup P
Pn la Pn la Pn la P
. numrul de tratament (1
tratament tratament tratament
pacieni lun
Ab ME ME
catamnez)
Abs. Ab ME Ab ME
Debut acut 5,2 5,6
1 s.
80 S 0 S
0 <0,001 s.
87 S s.
0 S
0 <0,001
(cu febr, 2,4 2,2
(%) (%) (%) (%)
respirae
Amigdalit 5,7 7,9
2 72 0 0 <0,001 80 0 0 <0,001
dificil
purulentetc.) 4,1 3,6

Poliadenopati 9,8 1,2

3 84 100 67 <0,001 91 100 83 <0,001
e generalizat 4,9 3,1
Hepatomegali 7,6 0,5 7,8 1,9
4 82 8 <0,001 89 29 <0,001
e 1,7 10,3 2,2 8,6
5 Splenomegali 63 5,0 4 0,8 <0,001 70 6,9 14 5,4 <0,001
e 5,4 10,7 5,0 9,6

198
 La o lun din momentul externrii din staionar, la bolnavii din lotul experimental,
comparativ cu cei din lotul martor, s-a redus semnificativ hepatomegalia i splenomegalia.
Dinamica sindromului toxic general manifestat prin febr i semne toxice generale (inapeten,
somnolen, slbiciuni generale), pe parcursul perioadei de supraveghere, nu s-a deosebit esenial la
pacienii din grupul I i II. Datele obinute n grupul martor sunt mai modeste, totui s-a depistat o
diferen statistic semnificativ conform criteriilor clinice monitorizate n catamnez.
Hepatomegalia (la o lun dup externare) era prezent la 8 (9,5%) pacieni din I grup, comparativ
cu grupul II la 29 (31,9%). Prezena splenomegaliei a fost determinat la 4 (4,8%) copii din
grupul I i la 14 (15,4%) din grupul II. O dinamic pozitiv mai rapid s-a observat n descreterea
nivelului ALT i AST n ser (tabelul 5.5). Valorile ALT la finele tratamentului au fost n limitele
normei la 56 (66,7%) de pacieni din grupul experimental, comparativ cu 43 (47,2%) din grupul
martor. Nivelul AST normal la momentul externrii a fost constatat la 68 (80,9%) de copii din
grupul I i la 56 (61,5%) din grupul II. Nu a fost nregistrat hiperbilirubinemie la niciun grup de
copii din studiu.

Tabelul 5.6
Caracteristica indicilor biochimici la pacienii cu pneumonie comunitar i infecie viral persistent
cu sindrom de hepatit (lotul experimental tratai cu Pacovirin i lotul martor tratament de
baz) pn la i dup tratament

Grupa I (pacieni care au

Parametrul Grupa II (pacieni care au beneficiat de
beneficiat de tratament cu
biochimic/termenul tratament de baz)
Pacovirin)
testrii/numrul de pacieni
norma >norma norma >norma
Abs. % Abs. % Abs. % Abs. %
ALT boln. Pn la 0 0 84 100 0 0 91 100
Dup 56 66,7 28 33,3 43 47,2 48 52,8
(indicele) tratament
tratament
P P<0,001 P<0,001 P<0,001 P<0,001
0-49
AST
mmol/lboln. Pn la 14 16,7 70 83,3 15 16,5 76 83,5
(indicele) tratament
Dup 68 80,9 16 19,1 56 61,5 35 38,5
0-46
tratament
P P<0,001 P<0,001 P<0,001 P<0,001
mmol/l
Creterea Pn la 78 92,8 6 7,2 89 97,8 2 2,2
nivelului tratament
Dup 84 100 0 0 91 100 0 0
GTP tratament
P P>0,05 P>0,05 P>0,05 P>0,05
(indicele)
35-100
199
 La momentul iniierii i finisrii tratamentului cu Pacovirin, toi pacienii au fost supui
evalurii clinice i investigaiilor serologice cu determinarea markerilor specifici anti-EBV.
Seroconversia markerilor infeciei cu EBV n catamnez a fost depistat mai frecvent (56-66,7%)
la copiii care au beneficiat de tratament cu Pacovirin, comparativ cu cei care au primit tratament de
baz (39-42,8%).

5.3 Concluzii la copitolul 5:

1. Factorii de risc ce determin evoluia sever a pneumoniei comunitare la copii cu infecie

viral persistent acut este anamneza herpetic familiar pozitiv (total 61,3%, din care la
CMV n 43,07%.), prin incidena clinic, ct i a factorilor de risc prepartum (eminen de
avort, anemie, gestoz, manifestri alergice, infecii genitourinare) se impun a fi clasai ca
markeri clinici de diagnostic n suspectarea pneumoniei comunitare asociate cu infecia
citomegalovirotic.
2. Pneumonia comunitar n asociere cu infecia viral persistent (dup anamnez i/sau date
de laborator) determin severitatea maladiei (35,481,4%, (p<0,05)), durata bolii (mai mult
de 1 lun, 2 sptmni de spitalizare) i prezena complicaiilor (83,82,35% (p<0,005)) la
aceti copii.
3. Toi copiii inclui n studiu au prezentat complicaii pulmonare, varietatea lor este divers:
incidena sindromului obstructiv este evident mai mare I lot (61,291,65% (p<0,01), II lot -
63,631,48% p<0,01). Sindromul toxic a fost stabilit la peste 1/3 din copiii celor II loturi de
studiu n cote aproximativ egale, pe cnd n lotul de control sindromul toxic a fost
diagnosticat la 19,35%. Complicaii ca atelectazie i pleurezie s-a constatat la copiii mai
mari de 1 an n grupul II de studiu i la copiii din lotul- control cu etiologie bacterian.
4. Una din cele mai fecvente comorbiditi n pneumonia comunitar asociat cu infecia viral
persistent este hepatita toxic care a fost stabilit la 54,92,14%, intensitatea maxim
stabilit la copiii din lotul II de studiu 84,09%, I lot - 64,51% i doar n 16,12% n lotul de
control.
5. Incidena dereglrilor de nutriie n studiu a fost constatat la 15,9% din copiii n lotul II i,
n 9, 67% n lotul I, n lotul de control malnutriia este prezent nesemnificativ (3,22%.)
6. n toate loturile din studiu este prezent hipogamaglobulinemia IgA semnificativ (de la
93,333,6%, (p<0,01) n lotul II, n lotul I cu 83,332,7%, p<0,05), ceea ce se explic prin
200
 impactul infeciei virale persistente asupra sistemului imun, cu suprimarea imunitii
umorale. Nivelul imunoglobulinei IgA crescute 22,58% n lotul de control.
7. Rezultatele studiului clinic la copiii cu pneumonie comunitar i infecie viral persistente
herpetice prin administrarea preparatului Pacovirin a avut o aciune pozitiv asupra
manifestrii principalelor semne clinic-imunologice, ale sindromului toxic general,
poliadenopatiei, dereglrilor digestive, care au disprut dup tratament la un numr
semnificativ de bolnavi.
8. La finele curei de tratament cu Pacovirin, la majoritatea pacienilor din grupul
experimental s-a observat micorarea dimensiunilor ficatului i splinei, apreciate palpator i
dinamica pozitiv a indicilor paraclinici (nivelul ALT, AST, P<0,001i GTP, P>0,05) a fost
mai evident.

201
 CONCLUZII GENERALE:
1. Studiul integral retrospectiv epidemiologic longitudinal, analiza comparativ a incidenei prin
pneumonii la copiii n Republica Moldova pe perioada anilor 1993 2012 atest: o cretere a
acestora la nivel general de la 121,0 pn la 197,7 cazuri (la 10 mii); creterea invaliditii de la
9,1 pn la 20,4, creterea naterilor premature de 7,5 ori, creterea ratei afeciunilor cronice
prin exponentul de cretere al incidenei prin retard fizic i malnutriie de 1,57 ori formeaz o
surs sigur de risc morbid pediatric i prin pneumonii comunitare [4,30,31].
2. Situaia medico-demografic general precar: sporul natural zero sau negativ; creterea ratei
mortalitii n populaia economic activ (de la 445,3 la 456,2 la 100 mii); creterea cert a
mbtrnirii populaiei (de la 13,1 la 15,3 la 10 mii) este un factor de risc de ordin general.
Numrul de copii cu vrsta de pn la 5 ani pe perioada analizat descrete (de la 8% la
5,44%), aceasta dovedete importana profilaxiei i managementul n pneumonia comunitar
[4,45].
3. Conform rezultatelor cercetrilor virusologice, care au un impact patogenic asupra
particularitilor clinice n pneumoniile comunitare la copii, a fost dovedit c din numrul total
de examinai virusologic, 27,9%1,34 reprezint SARI cu prezena pneumoniei virale n
36%1,70 la copiii de pn la 5 ani, dintre care cu postgripale - 15,4%1,98, infecia
respiratorie acut - 12,0%1,79. Structura etiologic a pneumoniei comunitare virale este
dominat de infeciile respiratorii non gripale acute (19,2%2,70), urmate de grip
(18,8%2,68), monoinfecie (35,7%3,28) i mixt infecie (2,3%1,04) [7,48].
4. Rezultatele evalurii particularitilor antigenice ale tulpinilor de virusuri gripale izolate i
identificate n Republica Moldova la copii n perioada nominalizat a pus n eviden
similaritatea antigenic a acestor tulpini cu tulpinile vaccinale. Analiza particularitilor
genotipice a atestat apartenena tulpinilor de virus gripal A(H1N1)pdm la grupul genetic 6C,
tulpinilor de virus gripal A(H3N2) grupul genetic 3C.3 i a tulpinilor de virus gripal de tip B
grupurile genetice 2 i 3 grupuri genetice frecvent ntlnite la nivel global [28,48].
5. Studiul coninutului aminoacizilor i derivailor lor n serul sangvin al copiilor cu PC i PC i
infecie viral persistent relev modificri semnificative statistic, care atest diminuarea
majoritii aminoacizilor codogeni i a celor indispensabili i semidispensabili, creterea
coninutului de amoniac i diminuarea celui de uree i dezechilibrul compuilor biologic activi
derivai ai aminoacizilor (homocisteinei, taurinei, ac. gama-aminoabutiric, alfa-aminoadipic
i alfa-aminobutiric). Fenomenele identificate demonstreaz dereglarea semnificativ a

202
 metabolismului azotat, ce poate avea repercusiuni asupra ntregului organism prin afectarea
sintezei proteinelor, enzimelor i reglatorilor sistemici i locali [1,2,3,30,53].
6. Agentul etiologic predominat izolat din biosubstratele prelevate de la copiii cu pneumonii
bacteriene comunitare a fost St. pneumoniae i H. influenza - la peste 50%. Rezultatele testrii
sensibilitii antibacteriene a tulpinilor de St.pneumoniae indic o rezisten la cefalosporinele
din generaia a IV-a (cefepim 59,3%) i cefalosporinele din generaia a III-a (ceftazidim
45,3%), n schimb, majoritatea tulpinilor s-au dovedit a fi sensibile la imipenem (97,0%),
rifampicin (85,0%), ofloxacin (84,7%), gentamicin (76,9%). H. influenzae demostreaz
rezisten la aztreonam (92,1%), cotrimoxazol (62,8%), preparatul combinat amoxicilin-
clavulanat (58,5%), eritromicin (57,4%). Sensibiliteatea a fost dovedit la gentamicin
(98,3%), ciprofloxacin (92,8%), ofloxacin (90,9%), tetraciclin (90,8%) i cloramfenicol
(87,1%) [7,28,48].
7. Factorii de risc ce determin evoluia sever a pneumoniei comunitare la copii este infecia
viral persistent acut (61,3%), anamneza familiar infecia cu CMV pozitiv la 43,07%,
factorii de risc prepartum (eminen de avort, anemie, gestoz, manifestri alergice, infecii
genitourinare) se impun a fi clasai ca markeri clinici de diagnostic n suspectarea severitii
pneumoniei comunitare. Pneumonia comunitar n asociere cu infecia viral persistent
determin severitatea maladiei (35,481,4%, (p<0,05)), durata bolii (mai mult de 1 lun) i
prezena complicaiilor (83,82,35% (p<0,005)) la aceti copii [7].
8. Cele mai fecvente comorbiditi n pneumonia comunitar asociat cu infecia viral persistent
sunt maladiile alergice (faza acut 25,8% (p<0,01), faza latent 18,18%(p<0,01)),
timomegalia (faza acut 9,67% (p<0,05), faza latent 13,6% (p<0,05)), maladii ale
sistemului nervos (faza acut 12,9% (p<0,05), faza latent 25% (p<0,05)), hepatita toxic
(faza acut 64,51% (p<0,01), faza latent 84,09%(p<0,01)) i dereglrile de nutriie (faza
acut 9,67% (p<0,05), faza latent 15,9% (p<0,05), lotul martor 3,22% (p<0,05)) [1,3,45].
9. Varietatea complicaiilor pulmonare din studiu: bronita obstructiv (lotul I 61,29% (p<0,01),
lotul II 63,63%(p<0,01), lotul III 45,4%(p<0,01)), sindrom toxico-infecios (lotul I
39,70% (p<0,01), lotul II 34,40%(p<0,01), lotul III 19,35%(p<0,01)), pleurizie (lotul II
8,73%(p<0,01), lotul III 9,74%(p<0,01)), dar atelectazia prezent doar n lotul II [2,29,53].
10. n toate loturile din studiu a fost indentificat hipogamaglobulinemia IgA semnificativ: lotul I
- 83,332,7%, (p<0,05), lotul II - 93,333,6%, (p<0,01), ceea ce se explic prin impactul
supresiv al infeciei virale persistente asupra sistemului imun, n lotul control nivelul
imunoglobulinei IgA este crescut n 1/5 cazuri [1,3,31,45].
203
11. Caracteristica clinico-imunologic a pneumoniei comunitare identificate separat i n asociere
cu recurenele respiratorii contureaz afectarea sistemului T-celulelor i subpopulaiilor,
diminuarea raportului dintre CD4/CD8, supresia citochinelor (IL2, IL4, IL6, IL8), micorarea
nivelului de interferon, sporirea valorii FNT, care dezechilibreaz sistemul imun de aprare n
maturizare i dezvoltare, care necesit recuperare imunologic [1,2,3,28,31].
n tez se soluioneaz unele aspecte deja nominalizate n concluzii ale problemei tiinifice
privind studierea a particularitilor mecanismelor patogenice imuno-metabolico-virale i de
conduit medical n pneumonia comunitar i racurenele respiratorii la copii.

Recomandri:

1. n pneumonia comunitar la copilul cu risc pediatric i recuren respiratorie n anamnez, se

recomand a evalua statutul imunologic la etapa primar: T-limfocite, B-limfocite,
imunoglobulinele claselor A, M, G, E total, complecii imuno-circulani (CIC) i excluderea
posibilei infecii virale persistente cu CMV, HSV i EBV ca factor de risc n dezechilibrul
imunologic.
2. Pentru identificarea i evaluarea mai exact a dezechilibrului imun, n pneumonia comunitar i
recurenele respiratorii se recomand a efectua examinarea mai profund a sistemului imun prin
Imunofenotipare limfocitar (CD19, CD3, CD4, CD8, CD5, CD16, CD HLA DR, indicele
imunoreglator (CD4/CD8, CD4/CD8/CD3)), concretizarea infeciei virale persistente prin
investigaii paraclinice inclusiv examinarea a ADN-ului viral (CMV, HSV i EBV) i a
metabolismului proteic.
3. mbuntirea diagnosticului clinic i de optimizare a supravegherii pneumoniei comunitareprin
valorificarea algoritmului de diagnostic clinic, managementului pneumoniei i recurenelor
respiratorii n pneumonia comunitar la copii (anexa 1 i 2).
4. Valorificarea sistemului de supraveghere clinico-epidemiologic i virusologic la grip, IRVA
i SARI de tip santinel (racordat la exigenele OMS, ECDC i CDC) prin utilizarea rezultatelor
obinute n corijarea managementului pneumonie comunitare la copii.
5. ntru optimizarea utilizrii raionale a antibioticelor inclusiv de ultim generaie i reducerea
impactului social negativ al fenomenului de rezisten multipl a tulpinelor bacteriene se
recomand utilizarea antibioticogramelor germenilor patogeni la iniiarea tratamentului, privin
sensibilitate, rezistena cu realizarea n trepte a terapiei pneumoniei comunitare.

204
6. n ajustarea dezechilibrului imun (diminuarea compartimentului T-limfocitelor,
disimunoglobulinemiilor, creterea interleuchinelor proinflamatorii i inflamatorii) se recomand
includerea programelor de recuperare clinico-imunologice i prin utilizarea Pacovirinei.

205
 Bibliografie:

1. Michael Harris .a. Community Acquired Pneumonia in Children Guideline Group On behalf
of the British Thoracic Society Standards of Care Committee. British Thoracic Society
guidelines for the management of community acquired Pneumonia in children: update 2011; 26
p.
2. Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Pneumonia and Diarrhea Progress Report
2013, International Vaccine Access Center (IVAC), 12 p.
3. Ending Preventable Child Deaths from Pneumonia and Diarrhea by 2025 The integrated Global
Action Plan for Pneumonia and Diarrhea (GAPPD), World Health Organization/The United
Nations Childrens Fund (UNICEF) 2014, 61 p.
4. ANUARUL STATISTIC AL REPUBLICII MOLDOVA, Chiinu, 1993-2014.
5. Aurangzeb B., Hameed A. Comparative efficacy of amoxicillin, cefuroxime and clarithromycin in
the treatment of community acquired pneumonia in children. J Coll Physicians Surg
Pak 2003;13:7047.
6. Global action Plan for Prevention and control of Pneumonia (GaPP), World Health
Organization/The United Nations Childrens Fund (UNICEF) 2009, 24 p.
7. Andrew Bush. Recurrent Respiratory Infections. Pediatric Clinics, 2009, Vol. 56, Issue 1, 67-
100.
8. Feverish Illness in ChildrenAssessment and Initial Management in Children Younger than 5
years. CG47. London: National Institute for Health and Clinical Excellence, 2007 .
9. Amir J. et al. The natural history of primary herpes simplex type 1 gingivostomatitis in
children. Pediatr Dermatology, 1999, 16(4), 259-263.
10. Agarwal G et al..; ISCAP Study Grup. Three day versus five day treatment with amoxacillin for
non-severe pneumonia in young children: a muilticentrerandomised controlled trial //
BMJ.2004;3 28 (7447): 1066.
11. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Interim Recommendations for Clinical Use
of Influenza Diagnostic Tests During the 2009-2010 Influenza Season, 2009.
http://www.cdc.gov/flu/professionals/diagnosis/labrole.htm (vizitat 25.05.2010).
12. Cevey-Macherel M., et al. Etiology of community-acquired pneumonia in hospitalised children
based on WHO clinical guidelines. Eur J Pediatr 2009;168:142936.
13. Thomas Hjuler et al. Genetic Susceptibility to Severe Infection in Families with Invasive
Pneumococcal Disease, Am. J. Epidemiol. (2008) 167 (7): 814-819.
206
14. Senstad AC. et al. Community-acquired pneumonia (CAP) in children in Oslo, Norway. Acta
Paediatr 2009;98:332e6.
15. Weigl JA, et al. Population-based incidence of severe pneumonia in children in Kiel,
Germany. Klin Padiatr 2005;217:211e19.
16. Grijalva CG et al. Increasing incidence of empyema complicating childhood community-
acquired pneumonia in the United States. Clin Infect Dis 2010;50:805e13.
17. Koshy E et al. Impact of the seven-valent pneumococcal conjugate vaccination (PCV7)
programme on childhood hospital admissions for bacterial pneumonia and empyema in
England: national time-trends study, 1997e2008. Thorax 2010;65:770e4.
18. Lim WS et al. BTS guidelines for the management of community acquired pneumonia in
adults: update 2009. Thorax 2009;64(Suppl 3): iii1e55.
19. Aram V., A. Streianu Cercel. Infecii cu Herpesvirusuri. Infomedica, Bucureti, 2002, 470 p.
20. C. Spnu .a. Infecia cu Herpes simplex - particulariti clinico- epidemiologice, de evoluie,
diagnostic, tratament, profilaxie. Ghid practic, Chiinu, 2006, Tipografia Central. -132 p.
21. Wolf DG et al. Association of human metapneumovirus with radiologically diagnosed
community-acquired alveolar pneumonia in young children. J Pediatr 2010;156:115e20.
22. Crawford S. E., Daum R. S. Bacterial pneumonia, lung abscess and empyema/ Pediatric
respiratory medicine/ed. Taussig L.M., Landau L.I. Mosby, Inc., 2008:501-553.
23. Petrache Vrtej, Obstetric fiziologic i patologic, Editura ALL, Bucureti 2002, 544 p.
24. Centers for Disease Control and Prevention. 2008-2009 Influenza Season Summary.
www.cdc.gov/flu/weekly/weeklyarchives2008-2009/08-09summary.htm (vizitat 08.08.2013).
25. Juven T. et al. Etiology of community-acquired pneumonia in 254 hospitalized children.
Pediatr Infect Dis J 2000;19:293e8.
26. Clark JE. et al. Children with pneumonia: how do they present and how are they managed?
Arch Dis Child 2007;92:394e8.
27. Ciufecu E.S. Virusologie medical. Bucureti: Naional, 2003. 942 p.
28. Scofera P. .a. Evoluia morbiditii prin grip i infecii respiratorii virale acute pe parcursul
ultimilor 14 ani. n: Medicina preventiv strategia oportun a sistemului de sntate. Volum
de articole ale Conferinei tiinifico-practice consacrate jubileului de 60 ani a serviciului
Sanitaro-epidemiologic de Stat i 10 ani de activitate a CNPMP, Chiinu, 2005, p. 187- 188.
29. Spnu C. .a. Gripa pandemic A(H1N1) n Republica Moldova. n: Buletinul Academiei de
tiine a Moldovei, tiine Medicale, 2010, Vol. 5 (28), pp. 109-119.

207
30. .. . /H1N1
(, - ,
). . --- 2009.
http://www.base.polysan-ru.com/arxiv/ah1n1_emerjentnaya_inf.pdf (vizitat 20.04.2012).
31. Kamps B., Hoffmann Ch. And Preiser W. Influenza Report 2006. Flying Publisher. 225 p.
http://www.ops.org.bo/multimedia/cd/2010/sri-2010-
5/files/bib/Influenza_Report_2006_Sebastian_2006.pdf (vizitat 07.06.2011).
32. Spnu C. . a. Infecia cu virusuri gripale umane. Aspecte epidemiologice, clinice, de laborator,
tratament i profilaxie. Ghid practic nr.1. MS RM, Chiinu, 2009, 99 .
33. Yu Xiaoyan et al. Etiology and clinical characterization of respiratory virus infections in adult
patients attending an Emergency Depratment in Beijing. PLoS ONE 7(2), 2012: e32174. Doi:
10.1371/journal.pone.0032174.
http://www.plosone.org/article/info:Doi/10.1371/journal.pone.0032174 (vizitat 20.04.2012)
34. Ng E.K. et al. Influenza A H5N1 Detection. In: Emerg Infect Dis, 2005, Vol. 11, No. 8, p.
1303-1305.Doi:10.3201/eid1108.041317.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3320469 (vizitat 20.07.2009).
35. .., .. - .
: , 2014, 3, .41-46.
36. Osterholm M.T. Preparing for the next pandemic. In: N Eng J Med 2005, V 352, pp. 1839-
1842.DOI:10.1056/NEJMp058068. http://www.nejm.org/Doi/full/10.1056/NEJMp058068
(vizitat 08.08.2009).
37. Esposito Susanna et al. Viral sheding in children infected by pandemic A/H1N1/2009 influenza
virus. In: Virology Journal 2011, Vol. 8, no. 349. Doi: 10.1186 /1743-422X-8-349.
http://www.virologyj.com/content/8/1/349 (vizitat 24.09.2012).
38. Pere G. et al. Surveillance for influenza (H1N1) 2009 in Catalonia: results and implications. In:
Rev Esp Salud Publica, 2011, 85 (1), p. 37-45. Doi: 10.1590/S1135-57272011000100005.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21750841 (vizitat 20.04.2012).
39. .. H1N1/ . :
, 2010, 4, . 105-114
40. Ramakrishnan M.A. et al. The Feasibility of Using High Resolution Genome Sequencing of
Influenza A Viruses to Detect Mixed Infections and Quasispecies. In: PLoS ONE, 2009, 4 (9):
e7105. Doi: 10.1371/journal.pone.0007105.

208
http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0007105 (vizitat
09.12.2013).
41. Dwyer D.E. et al. Laboratory diagnosis of human seasonal and pandemic influenza virus
infection. Suppliment. In: The Medical Journal of Australia, 2006, Vol. 185, No. 10, p. S48-
S53. www.mja.com.au/journal/2006/185/10 (vizitat 18.01.2011).
42. CHP molecular diagnostic protocols for the detection of human swine influenza virus type A
(subtype H1) revision 2 (16 December 2009). The Virology Division, Public Health Laboratory
Services Branch, Centre for Health Protection (CHP), Department of Health, Hong Kong SAR,
China.
http://www.chp.gov.hk/files/pdf/CHP_Protocols_for_the_Detection_of_Human_Swine_influen
za.pdf (vizitat 12.03.2010).
43. .., .. .
, 2008-N 10-.32-34.
44. .., .., .., ..
. 68 p., 2010
45. .., .., .., ..
. // .
2010; 89 (4): 6-15.
46. .. et al. . 2012, 68 .
47. .. et al. . 2015, 72 .
48. Cojocaru R. et al. Strengthening of the surveillance system for influenza, ARI and SARI in the
Republic of Moldova. In: Options for the Control of Influenza, Cape Town, South Africa, 5-10
September 2013, Abstract LBA-P2-017, p. 643.
49. Spinu C. et al. Evaluation of the influenza, acute respiratory infections and severe acute
respiratory infections by the surveillance system in the Republic of Moldova. In: Curierul
Medical, ISSN 1857-0666, October 2013, Vol. 56, No. 5, p. 133-137.
50. Report prepared for the WHO annual consultation on the composition of influenza vaccine for
the Northern Hemisphere 2014/15, WHO INFLUENZA CENTRE LONDON, 83 p., 53
51. Spnu, C. Spnu, V. Pntea, T. Holban, Donos A. .a. Actualiti n tratamentul i profilaxia
infeciilor virale. Monografia, Chiinu 2012, ,,Tipogr. Sirius, SRL, 128 p.
52. Spnu C., Scofera P., Eder V., Donos A., et al. Gripa, infeciile respiratorii virale acute i
infeciile respiratorii acute severe n Republica Moldova, sezonul 2013-2014: msuri de control
i rspuns. Sntate Public, Economie i Management n Medicin, Materialele Conferinei
209
 Centrul de Sntate Public din Municipiul Chiinu 70 de ani la straja sntii, nr. 6 (57),
2014, p. 57-61.
53. Spinu C. Eder V., Scofertsa P., Donos A., et al. Phenotypic and genotypic significance of
influenza viruses identified in the Republic of Moldova. Poster. 4th International Influenza
Meeting, Muenster, Germany, 21-23 September, 2014, P98, p.145.
54. Spinu C., Eder V., Scoferta P., Donos A., et al. Clinical and epidemiological importance of
genotypic and phenotypic characteristic of influenza viruses identified in the Republic of
Moldova. In: Bacteriologia, Virusologia, Parazitologia i Epidemiologia. A VII-a Conferin
Naional de Microbiologie i Epidemiologie, 2014. vol. 59, nr. 3-4, p.31.
55. Valiulis Arunaisis, Actualiti n pneumonia comunitar la copii, The 2-nd Global Congress for
Consensus in Pediatrics & Child Health, 2012,
56. . ., . ., . . D
. . 2010; 89 (3): 6873.
57. . ., . ., . .
D . . 2008; 87 (4):
124129.
58. Mandell LA, Marrie TJ, Grossman RF. Canadian guidelines for the initial management of
community-acquired pneumonia: an evidence-based update by the Canadian infectious diseases
society and the Canadian thoracic society; the Canadian community-acquired pneumonia
working group. Clin Infect Dis. 2000;31:383421. doi: 10.1086/313959.
59. FluView, CDC. 2009-2010 Influenza Season Summary.
www.cdc.gov/flu/weekly/weeklyarchives2009-2010/09-10Summary.htm (vizitat 11.11.2013).
60. Implications of Antiviral Resistance of Influenza Viruses
http://cid.oxfordjournals.org/content/48/4/397.full.pdf+html (vizitat 02.08.2012).
61. WHO Influenza Center. Report prepared for the WHO annual consultation on the composition
of the influenza vaccine for the Northern Hemisphere. February 2010. MRC National Institute
for Medical Research.
62. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Influenza Symptoms and the Role of
Laboratory Diagnostics, 2011. http://www.cdc.gov/flu/professionals/diagnosis/labrole.htm
(vizitat 25.03.2012).
63. .., .. .
, 2004.

210
64. Lekcharoensuk P. et al. First whole genome characterization of swine influenza virus subtype
H3N2 in Thailand. In: Veterinary Microbiology, 2010, 145(3-4), p. 230-244.
Doi:10.1016/j.vetmic.2010.04.008.
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0378113510001896 (vizitat 24.04.2013).
65. Guang-Wu Chen and Shin-Ru Shin. Genomic Signatures of Influenza A Pandemic
(H1N1)2009 Virus. In: EID, 2009, Vol. 15, No. 12, p. 1897-1903. Doi:
10.3201/eid1512.090845 www.cdc.gov/eid (vizitat 23.05.2012).
66. Spnu C. et al. The significance of the influenza, ARI and SARI surveillance system in
Republic of Moldova. Poster. 3rd International Influeza Meeting, Muenster, Germany.
September 2nd-4th, 2012, P88.
67. WHO. Weekly epidemiological record. No. 10, 2012, 87, 81-96
http://www.who.int/wer/2012/wer8710.pdf?ua=1 (vizitat 13.11.2014).
68. Kamps B., Hoffmann Ch. And Preiser W. Influenza Report 2006. Flying Publisher. 225 p.
http://www.ops.org.bo/multimedia/cd/2010/sri-2010-
5/files/bib/Influenza_Report_2006_Sebastian_2006.pdf (vizitat 07.06.2011).
69. Principi N. et al. Role of Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia pneumoniae in children
with community-acquired lower respiratory tract infections. Clin Infect Dis 2001;32:1281e9.
70. Esposito S, et al. Role of atypical bacteria and azithromycin therapy for children with recurrent
respiratory tract infections. Pediatr Infect Dis J 2005;24:438e44.
71. Esposito S, et al. Characteristics of Streptococcus pnuemoniae and atypical bacterial infections
in children 2-5 years of age with community-acquired pneumonia. Clin Infect Dis
2002;35:1345e52.
72. Esposito S, et al. Impact on respiratory tract infections of heptavalent pneumococcal conjugate
vaccine administered at 3, 5 and 11 months of age. Respir Res 2007;8:12.
73. Blgrdean Mihaela, Infecii severe n patologia pediatric, Editura Universitar Carol Davila,
Bucureti, 2013, 443 p.
74. Rusu Galina, Boli infecioase la copii, Chiinu 2012,
75. .. . . , , 2005.
76. .., .. ( ).
, 2005.
77. .., .. . , 2005.
78. Cirimpei L., Stratulat P., Ghinda S., Imunodeficiienele primare la copii, Chiinu 2013, 86 p.

211
79. Chica L., Jarrossay D., Manz M. G., Clonal type I interferon-producing and dendritic cell
precursors are contained in both human lymphoid and myeloid progenitor population. J Exp
Med 2004; 200: 1519-151524
80. Moraru E., Rugin A., Murgu A. Boli imune la copil: bazele teoretice i practice. Iai,
Romnia, Ars Longa, 2015.
81. Erov F.I. et al. Reacii citotoxice precoce n infeciile virale. Citokinele i inflamaia, 2004 Nr.
1, p. 1-7
82. Jeleznicov G.F. Mecanismele rspunsului imun n infecia respiratorie viral acut. Voprosy
virusologii, 2007, Nr. 4, p. 153-157
83. Jonuleit H., Schmitt E. The regulatory T cell family: distinct subsets and their interrelations. J
Immunol 2003; 171: 63236326327.
84. Kiseliov O.I. et al. Rolul limfokinelor n rspunsul imun n infecia respirator-viral. Revista
Microbiologia, 2002, Nr. 3, p. 84-92
85. Lewis D.E., Harriman G.R., Blutt S.E. Organization of the immune system. Chapter 2 in book:
Clinical immunology: Principles and Practice. Third edition. Written by Rich R.R. 2008. P. 17-
38
86. Manjarrez-Zavala M. E., Pathogenesis of Viral Respiratory Infection in book: Respiratory
Disease and Infection - A New Insight. 2013. Doi: 10.5772/54287
87. Newberry R.D., Lorenz R.G. Organizing a mucosal defense. Immunol Rev 2005; 206: 621.
88. Boyton R.J., Openshaw P.J. Pulmonary defences to acute respiratory infection. Br Med Bull
2002; 61: 1112.
89. Chicha L., Jarrossay D., Manz M.G. Clonal type I interferon-producing and dendritic cell
precursors are contained in both human lymphoid and myeloid progenitor populations. J Exp
Med 2004; 200: 1519151524.
90. Cirimpei L., Stratulat P., Ghinda S. Imunodeficienele primare la copii. Chiinu, 2013, 86 p.
91. Rich R.R. The human immune response. Chapter 1 in book: Clinical immunology: Principles
and Practice. Third edition. Written by Rich R.R. 2008. P. 3-16
92. Summary of the first post-pandemic influenza season in the WHO European region: 2010-
2011. WHO, 2011.
93. WHO. Weekly epidemiological record. No. 10, 2012, 87, 81-96
http://www.who.int/wer/2012/wer8710.pdf?ua=1 (vizitat 13.11.2014).
94. Wolf D.G., et al. Association of human metapneumovirus with radiologically diagnosed
community-acquired alveolar pneumonia in young children. J Pediatr 2010;156:11520.
212
95. P. Stratulat, M. Stamatin, Algoritmi neonatali, Chiinu 2010
96. STRATULAT, P.,CURTEANU, A. Capitolul ,
,
. Monografia tiinific colectiv
, . NP
Asociaia Sibirian de Consultani. 2012, p. 68-84.
97. Sistemul de monitoring al sntii perinatale cu utilizarea matriei babies n republica
moldova. rezultatele comparative ale anilor 2001-2013, Buletinul Academiei de tiine a
Moldovei. tiine Medicale Numrul 1(42) / 2014 / ISSN 1857-0011
98. .., .. .
, 2004.
99. ., .., ..
.
, 2011-N 4.-.36-40.
100. C. - . , , 1999 , 460.
101. . . .
5 . :
: ,
., .. 11, .: -, 2011. 312 .
102. .. : ,
. , 2014.-N 2.-.4-12.
103. ..
. Consilium medicum, 2011.-N 4.-.18-21.
104. .., ..
: . ,
2009 -N 3.-.7-13.
105. .., -
.
, 2012 -N 1 -.90-96.
106. .., ..
. , 2014 -N 3.-.30-37.

213
107. .., .., .. , -
.
, 2011 -N 2.-.4-10.
108. .., .., ..
.
, 2012-N 2.-.53-62.
109. .., .., ..
,
.
, 2009-N 3.-.29-33.
110... , : .
.. . , 2005.
111.Donos A. Spnu C. Efectul asaltului i afeciunile respiratorii recurente la copii. Chiinu,
2015, 288 p.
112.Donos A. Pneumonia comunitar. Chiinu, 2015, 108 p.
113.Gause W.C., Wyn T.A., Allen J.E. Type 2 immunity and wound healing: evolutionary refinement of
adaptive immunity by helminths. Nature Reviews Immunology 13, 607614 (2013).
Doi:10.1038/nri3476
114.Haitov R.M., Pineghin B.V. Imunomodulatorii. n: Farmacologia clinic de Cuches V.G., 2004,
620 p.
115.Hoffmann J, et al. (2012) Viral and Atypical Bacterial Etiology of Acute Respiratory Infections
in Children under 5 Years Old Living in a Rural Tropical Area of Madagascar. PLoS ONE
7(8): e43666. doi:10.1371/journal.pone.0043666
116.Jeleznicov G.F. Imunitatea i infecia respiratorie viral la copii. Pediatria, 2005, Nr. 5, p. 85-
93
117.Rudic V. Bior: studii biomedicale i clinice. Chiinu, 2007, 376 p.
118.Nicola Principi, Susanna Esposito. Management of severe community-acquired pneumonia of
children in developing and developed countries. Thorax 2011; 66:815e822.
doi:10.1136/thx.2010.142604
119. .., .., .. . . , 2003
120. .., ..
. , 2005.

214
121. .., .. (
). , 2005.
122. .., .. .
, 2004.
123. .. : ,
. , 2014.-N 2.-.4-12.
124. .. //
-. ., 2003. . 141-143.
125.WORLDWIDE INFLUENZA CENTRETHE FRANCIS CRICK INSTITUTE MILL HILL
LABORATORY LONDON, Report prepared for the WHO annual consultation on the
composition of influenza vaccine for the Southern Hemisphere 2016, 21st 23rd September
2015, https://crick.ac.uk/media/273950/crick_sep2015_vcm_report_to_post.pdf, 116 p.,
126. .., ..
// . 2007. 3. . 25-30.
127. .., .., .. .
. 2009.- 550 .
128. .., .
// . ., 2004.- 55 .
129. . ., . . . ,
, , 2004. 5. . 28-34.
130. . . :
// , 2003. 9. . 63-69.
131. ..
. , 2012. 3. .67-72.
132. .., .., ..
.
4- - //
. 2005. . 5. . 65-67.
133.Botella-Carretero J., et all.The effects of thyroid hormones on circulating markers of cell-
mediated immune response, as studied in patients with differentiated thyroid carcinoma before
and during thyroxine withdrawal. Eur J Endocrinol. 2005.Vol.153(5). P. 223
134.Tregoning J., Schwarze J. Respiratory viral infections in infants: causes, clinical symptoms,
virology, and immunolog // Clin. Microbiol. Rev. 2010. Vol. 23(1). . 74-98.
215
135. . ., . . . .: , 2003.
136. . . .
// .
2001. 12, 13. 191.,
137.. . ,
, 2014
138., .. / ..
// . 1998. -8. -. 2-7.
139.B.. // . 2001. - 7. - 6. -. 4-10.
140... , .. , ,
. , 2011
141. .., ..
// . . / . 2000.
4. . 1016.
142. .., .. :
// . 1999. 2. . 1016.
143. ,
. , 57.17 22
2004 / . 2004.- 7. . 21-22.
144. .. : /..
, .. // . . . -2005.-3.-. 40-46.
145. .. / ..
// , . , . 2008. - . 172-178.
146. .. 7-: -
. . 234. -05.-., 2005.-. 25-26.
147., ..
. . 1686 . - ., - 2002. - .11.
148. ,
/ . . 2002.
149. .. /.. , ..
// . , . 2007. 1. - . 4046.

216
150. ..
, : . . . .
. / .. ; -. . . -. , 2006. - 26 .
151. .. - ,
: . . . . / .. . .,
2002. - 189 .
152. A.C. /
A.C. // . . . 2003. - 6. -. 4-9.
153. . .
- / ..
, .. // . 2002. - 467 .
154. . , .., ..,

, () 12 (21), 2015
155.Barlett J.G. and Hayden F.G. Influenza A(H5N1): Will it be the next pandemic influenza? Are
we ready? In: Annals of Internal Medicine 2005, Vol. 143, no. 6, pp. 460-462
http://birdflubook.com/resources/Bartlett460.pdf (vizitat 12.07.2009).
156. .., .., . ., . . ,
2003,
157. ., .., .., .., ..,
.., .., .., -
, , 2008.-N 2.-.159-166.
158. .., .., ..,
, , 2008.-N 2.-
.44-50
159. .., .., .., -
, Consilium medicum/
, 2006.-N 1.-.9-13
160. .., .., ..,
, Consilium medicum/ , 2006.-N 1.-.13-18
161.Dubalari V., Spnu C. Efectul asaltului citokinic n pandemia gripei. n: Materialele
Conferinei tiinifico-practice cu participare internaional CMP Chiinu trecut, prezent i
viitor, Chiinu, 23 octombrie 2009, p. 194-195.
217
162.Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Influenza Symptoms and the Role of
Laboratory Diagnostics, 2011. http://www.cdc.gov/flu/professionals/diagnosis/labrole.htm
(vizitat 25.03.2012).
163.Beasley L., Pichon B., Martin S. et al. Genetic Determinants of Antibiotic Resistance in
Pneumococci Causing Invasive Pneumococcal Disease in Children in Relation to the
Introduction of Prevenar in the UK [Poster]. HPA Warwick conference; Warwick: HPA, 2008.
164.Chicu V., Curocichin Ch., Nemerenco Ala , Comunicarea n promovarea sntii, n situaii de
risc i de criz. Ghid pentru medici de familie, Chiinu,2009
165.Clark J.E., Hammal D., Hampton F., et al. Epidemiology of community-acquired pneumonia in
children seen in hospital. Epidemiol Infect 2007; 135:2629.
166.Di Ciommo V., et al. Clinical and economic outcomes of pneumonia in children: a longitudinal
observational study in an Italian paediatric hospital. J Eval Clin Pract 2002;8:3418.
167.Don M., Canciani M., Korppi M. Community-acquired pneumonia in children:whats old?
Whats new? // Acta Paediatr.2010. Jun 22.
168.Dubalari V. .a. Monitorizarea virusologic cu caracteristica antigenic i filogenetic a
tulpinilor gripale izolate n perioada postpandemic. n: Sntate Public, Economie i
Management n Medicin, Materialele Conferinei a VII-a a medicilor-infecioniti din
Republica Moldova, nr.5(44), 2012, p. 95-98.
169.Dubalari V. .a. Monitorizarea virusologic cu caracteristica antigenic i filogenetic a
tulpinilor gripale izolate n perioada postpandemic. n: Sntate Public, Economie i
Management n Medicin, Materialele Conferinei a VII-a a medicilor-infecioniti din
Republica Moldova, nr.5(44), 2012, p. 95-98.
170.ECDC Interim Guidance. Public health use of influenza antivirals during influenza pandemics.
www.ecdc.europa.eu (vizitat 13.11.13).
171.Gause W.C., Wyn T.A., Allen J.E. Type 2 immunity and wound healing: evolutionary refinement of
adaptive immunity by helminths. Nature Reviews Immunology 13, 607614 (2013).
Doi:10.1038/nri3476
172.Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Rapid Diagnostic Testing for Influenza:
Information for Health Care Professionals, 2009.
173.Community Network of Reference Laboratories (CNRL) for Human Influenza in Europe.
Technical Document. Influenza virus characterisation. Summary Europe, July 2011.

218
 http://www.ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/1108_SUR_Influenza_virus_characteri
sation_July.pdf (vizitat 15.09.2012).

174.Czernichow P., Chaperon J., Le Coutour X, Epidemiologie, Ed. Masson, Paris, 2001
175. . ., . ., : ,
, 2005, Nr. 1
176.Fleisher T.A. Back to basics: primary immune deficiencies: windows into the immune system.
Pediatr Rev 2006; 27: 363.
177.Volodin D.A. Disbacterioza i procesul imunopatologic. Revista Microbiologia, 2005, Nr. 2
178. .. -
. .
. . , 2003.
179.Spnu C. . a. Gripa aviar. Aspecte epidemiologice, clinice, de laborator, tratament i
profilaxie. Ghid practic nr.2. MS RM, Chiinu, 2009, 91 .
180.Zhirnov O.P. et al. Structural and evolutionary characteristics of HA, NA, NS and M genes of
clinical influenza A/H3N2 viruses passaged in human and canine cells. In: J Clin Virol, 2009,
no.45 (4), p. 322-333. Doi: 10.1016/j.jcv.2009.05.030.
181.Lindsay L.L. et al. Avian Influenza: Mixed Infections and Missing Viruses. In: Viruses, 2013,
5, p. 1964-1977. Doi: 10.3390/v5081964. www.mdpi.com/1999-4915/5/8/1964 (vizitat
09.12.2013).
182.WHO Global Influenza Surveillance Network. Manual for the laboratory diagnosis and
virological surveillance of influenza. World Health Organization, 2011, 139 p.
183.World Health Organization and Centers for Disease Control and Prevention, Influenza
Laboratory Course Manual. Atlanta, Georgia, USA, May 5-9, 2003, 300 p.
184.van Zyl G. Laboratory Findings. In: Influenza Report by Kamps B.S., Hoffmann C., Preiser
W., 2006, p. 150-158. http://www.influenzareport.com/ir/lab.htm (vizitat 12.03.2010).
185.Beaman M., Leung M. Pandemic influenza testing at the coalface: time for reassessment? In:
Med J Aust, 2010, 192 (2), p. 102-104. www.mja.com.au/journal/2010/192/2 (vizitat
29.11.2013).
186.Kaore N.M. et al. Laboratory Diagnosis of Novel H1N1 Virus. In: JK Science, Oct-December
2009, Vol. 11, No. 4, p. 172-174.
http://www.jkscience.org/current/6+Swine+Flu+Emerging+Threats.pdf (vizitat 12.03.2010).

219
187.Steininger Ch. et al. Effectiveness of Revers Transcription-PCR, Virus Isolation, and Enzyme-
Linked Immunosorbent Assay for Diagnosis of Influenza A Virus Infection in Different Age
Groups. In: Journal of Clinical Microbiology, 2002, 40 (6), p. 2051-2056. Doi:
10.1128/JCM.40.6.2051-2056.2002.
http://jcm.asm.org/content/40/6/2051.full.pdf+html (vizitat 09.12.2013).
188.Matrosovich M. et al. Overexpression of the -2,6-Sialyltransferase in MDCK Cells Increases
Influenza Virus Sensitivity to Neuraminidase Inhibitors. In: Journal of Virology, 2003, 77 (15),
p. 8418-8425. Doi: 10.1128/JVI.77.15.8418-8425.2003.
http://jvi.asm.org/content/77/15/8418.full.pdf (vizitat 10.10.2013).
189.Govorkova E.A. et al. African Green Monkey Kidney (vero) cells provide an alternative host
system for influenza A and B viruses. In: Journal of Virology, 1996, 70 (8), p. 5519-5524.
http://jvi.asm.org/content/70/8/5519.full.pdf (vizitat 06.02.2014).
190. .. . H1N1
. : , 2013, 4, .20-
28.
191.Cady S.D. et al. Structure of the amantadine binding site of influenza M2 proton channels in
lipid bilayers. In: Nature, 2010, vol. 463, p. 689-693. Doi:10.1038/nature08722.
www.public.iastate.edu/ (vizitat 20.11.13).
192.Neuraminidase Inhibitor Susceptibility Network (NISN). An Overview of Antiviral Drug
Resistance. Data presented at Options for the Control of Influenza VII. Hong Kong, September
2010.
193.Severe Influenza Burden, Pathogenesys and Management
www.isirv.org/site/images/stories/avgdocuments/Publications/nisn_options_report_dec2010.pd
f (vizitat 13.11.13).
194.Arellano-Galindo J. et al. Point Mutations and Antiviral Drug Resistance. 2012
www.intechopen.com/pdfs/33172/InTech_Point_mutations_and_antiviral_drug_resistance.pdf
(vizitat 12.11.2013).
195.Ferguson N.M., Galvani A.P., Bush R.M. Ecological and immunological determinants of
influenza evolution. In: Nature, 2003, 422, p. 428-433. http://amedeo.com/lit.php?id=12660783
(vizitat 16.07.2012).
196.Neumann G., Takeshi N., and Yoshihiro K. Emergence and pandemic potential of swine-origin
H1N1 influenza virus. In: Nature, 2009; 459 (7249), p. 931-939. Doi: 10.1038/nature08157.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2873852/ (vizitat 27.07.2012).
220
197.Hurt A.C. et al. Oseltamivir resistance and the H274Y neuraminidase mutation in season,
pandemic and highly pathogenic influenza viruses. In: Drugs, 2009, 69 (18), p. 2523-2531.
Doi: 10.2165/11531450-000000000-00000.
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19943705 (vizitat 13.11.13).
198.Nguyen-Van-Tam J.S., Hampson A.W. The epidemiology and clinical impact of pandemic
influenza. In: Vaccine, 2003, 21, p. 1762-1768. Doi: 10.1016/S0264-410X(03)00069-0.
http://www.researchgate.net/publication/10813306_The_epidemiology_and_clinical_impact_of
_pandemic_influenza (vizitat 12.07.2009).
199.Kilbourne E. Influenza pandemics of the 20th century. In: Emerg. Infect. Dis., 2006, 12, p. 9-
14. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3291411/ (vizitat 22.09.2012).
200.Li D. et al. In Vivo and In Vitro Alterations in Influenza A/H3N2 Virus M2 and
Haemagglutinin Genes: Effect of Passage in MDCK-SIAT1 Cells and Conventional MDCK
Cells. In: J. Clin. Microbiol., 2009, 47 (2), p.466-468. Doi: 10.1128/JCM.00892-08.
http://jcm.asm.org/content/47/2/466.full.pdf+html (vizitat 13.11.2013).
201.Dubalari V. .a. Monitorizarea virusologic cu caracteristica antigenic i filogenetic a
tulpinilor gripale izolate n perioada postpandemic. n: Sntate Public, Economie i
Management n Medicin, Materialele Conferinei a VII-a a medicilor-infecioniti din
Republica Moldova, nr.5(44), 2012, p. 95-98.
202.Spnu C. .a. Msuri de control i rspuns la grip realizate prin actualul sistem de
supraveghere. n: Bacteriologia, Virusologia, Parazitologia, Epidemiologia, Conferina
Naional de Epidemiologie, Iai, 10-12 noiembrie 2011, Vol. 56, C09.
203.Eder V. Caracteristica antigenic i genotipic a virusurilor gripale identificate n perioadele
prepandemic, pandemic i postpandemic n Republica Moldova. n: Curierul Medical, ISSN
1857-0666, April 2014, Vol. 57, No. 2, p. 50-59
204.Spnu C. .a. Gripa pandemic A(H1N1) n Republica Moldova. n: Buletinul AM, tiine
medicale, Nr. 5 (28), 2010, p. 109-119.
205. .. .
A(H1N1)pdm09
. : , 2014, 3, . 34-40.
206.C. Spnu, P. Scofer, V. Vutcariov i al. Instruciuni metodice la recoltarea, prelucrarea,
pstrarea i transportul materialului pentru examenul virusologic, Chiinu, 1997.
207. .., .., .., : .
, 1999, 192,
221
208.EUCAST Network Laboratories, November 2014, http://www.EUCAST.org
209.
, , 2013, 19 c,
210.V. Evtodienco, etc. Determinarea sensibilitii agenilor bacterieni la preparatele
antimicrobiene prin metoda difuzimetric indicaii metodice, Chiinu, 2012.
211.Peter Francisc, Metode cromatografice de separare i analiz, Universitatea
dinTimioara, 2005.
212.Bahnarel I., Supravegherea de Stat a Sntii Publice n Republica Moldova (raport naional).
Chiinu, 2012
213.Spinu C., et al. Evaluation of the influenza, acute respiratory infections and severe acute
respiratory infections by the surveillance system in the Republic of Moldova. In: Curierul
Medical, ISSN 1857-0666, October 2013, Vol. 56, No. 5, p. 133-137.
214.WHO. Weekly epidemiological record. No. 10, 2012, 87, 81-96
http://www.who.int/wer/2012/wer8710.pdf?ua=1 (vizitat 13.11.2014).
215.Joint WHO Regional Office for Europe/ECDC meeting on Influenza Surveillance. Report. 29-
31 May, 2013, Istanbul, Turkey.
http://www.euro.who.int/__data/assets/pdf_file/0007/155509/e96072.pdf (vizitat 09.12.2013).
216.WHO Influenza Center. Report prepared for the WHO annual consultation on the composition
of the influenza vaccine for the Southern Hemisphere 2014. September 2013. MRC National
Institute for Medical Research. http://www.nimr.mrc.ac.uk/documents/about/NIMR-report-
Sep2013final.pdf (vizitat 13.11.2014).
217.Taubenberger J.K. The origin and Virulence of the 1918 "Spanish" Influenza Virus. In: Proc
Am Philos Soc, 2006, 150 (1), p. 86-112.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2720273/ (vizitat 20.07.2012).
218.Ordinului MS nr. 1190 ,,Cu privire la supravegherea epidemiologic sentinel a pneumonilor
comunitare la copiii cu vrsta pn la 5 ani din 23.10.2013.
219. ..
//. 2014. .79, 12. .1564-1579
220. .., .., ..
,
, // http:
www.stomatburg.ru/articles/klin

222
221. ..
: . . . . . .
, 1998. 45 .
222. .., .., ..,
,
, 1999, : 45(1), 58-64.
223., .. / . , .. . -: , 1998.-
704.
224.Korppi M, et al. Aetiology of community-acquired pneumonia in children treated in hospital.
Eur J Pediatr 1993;152:24e30
225.Clark JE, et al. Epidemiology of community-acquired pneumonia in children seen in hospital.
Epidemiol Infect 2007;135:262e9.
226.Jeffrey Modell Fondation 2009 (National Institute of Allergy and Infections Diseases (NIAID),
National Institute of Child Health and Human Development (NICHD), 2009).
227.Ordinul Ministerului Sntii nr.824 din 31.10.2011 cu privire la perfectarea sistemului de
supraveghere la grip i infeciilor acute a cilor respiratorii n RM.
228. Shi D., Allewell N. M., Tuchman M. The N-Acetylglutamate Synthase Family: Structures,
Function and Mechanisms. Int J Mol Sci. 2015;16(6):13004-13022.
229.Merali S., Clarkson A. B. Jr. S-Adenosylmethionine and Pneumocystis. FEMS Microbiology
Letters 2004;237:179-186.
230.Roysommuti S., Taurine cytoprotection: from cell to system. Thai Journal of Physiological
Sciences, 2003;16(2):17-27.
231. Chiarla C., Giovannini I., Siegel J.H. Characterization of alpha-amino-n-butyric acid
correlations in sepsis. Transl Res 2011;158:328333;
232.Effros R.M. Alpha aminobutyric acid, an alternative measure of hepatic injury in sepsis? Transl
Res 2011;158:326327;
233. Wang T.J., et al. 2-Aminoadipic acid is a biomarker for diabetes risk. J Clin Invest.
2013;123(10):43094317;
234. Nishimura R.N., et al. Induction of cell death by L-alpha-aminoadipic acid exposure in
cultured rat astrocytes: relationship to protein synthesis. Neurotoxicology. 2000;21(3):313-20;
235.Guerriero R.M., Giza C.C., Rotenberg A. Glutamate and GABA imbalance following traumatic
brain injury. Curr Neurol Neurosci Rep. 2015 May;15(5):27;

223
236. Report prepared for the WHO annual consultation on the composition of influenza
vaccine for the Southern Hemisphere 2016, 116p., 113;
237. Mihalache D., Azoici D. Herpesvirusuri, Editura Cantes, Iai, 2000, ISBN 973-99449-
3-0;
238. Azoici D. Programul national de vaccinare n contextul strategiei actuale de imunizare.
n: Moraru E. Actualiti n patologia pediatric: alergologie-imunologie, hepatologie
i nutriie, vaccinology. Editura Gr. T. Popa, Iai, 2010, 303-314;
239. Florescu L., Matei M., Blnic G., Azoici D. Studiu transversal de evaluare a
evoluiei i a unor factori de risc la copilul nscut premature. Rev. Med. Chir. Soc. Med.
Nat. Iai 2009, 113, 4, 1211-1215;
240. Stoicescu I. P., i a. Preliminary assessment of Streptococcus pneumoniae pneumonia,
economical and clinical burden in Romania, Pneumonologia. 2007, 56, 3, 118-23;
241. Florescu L., i a. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus carriage in infants with
protein-energy malnutrition. Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat. Iai 2013, 117 (3):735-40;
242. Vremer T., i a. Utilizarea Real Time PCR pentru testarea izolatelor clinice de
Staphylococcus aureus din spitalul Clinic de Boli Infecioase Iai, Rev. Med. Chir. Soc.
Med. Nat. Iai 2011, 115 (3): 927-34;
243. Vremer T., i a. Optimization of Triplex Real Time PCR for detecting Staphylococcus
aureus mecA, pvl and nuc genes, Roum Arch Microbiol Immunol 2011, 7, 2:69-73;
244. Iancu L. Antimicrobial susceptibility testing interptetative criteria, Ed. PIM, 2006,
ISBN: 973-716-343;
245. Azoici D. i a. Program de formare n ntroducerea i analiza datelor epidemiologoce
(EpiData/EpiInfo) pentru optimizarea sistemului de supraveghere a bolilor infecioase n
Romania. Voluimul Conferinei tiinifice Optimizarea suprevegherii epidemiologice,
Chiinu, 2006, 23-30;
246. ANTIMICROBIAL RESISTANCE Global Report on Surveillance, WHO Library
Cataloguing-in-Publication Data, 2014;
247. ECDC SURVEILLANCE REPORT, Annual epidemiological report, Antimicrobial
resistance and healthcare-associated infections, 2011, 2012, 2013, 2014.

224
 ANEXA 1

225
 ANEXA 2

ALGORITMUL MANAGEMENTULUI

N PNEUMONIA COMUNITAR LA COPII

226
 ANEXA 3

ALGORITMUL MSURILOR CURATIV-DIAGNOSTICE LA COPIII CU AFECIUNI

RESPIRATORII RECURENTE

continuare
227
228
 ANEXA 4

Act de implimentare

Prin prezenta confirmm implimentarea rezultatelor, obinute de Dna Ala Donos, ompetitoare
a Departamentului Pediatrie USMF ,,Nicolae Testemianu de comun cu ali autori pe parcursul
realizrii temei de doctor habilitat n tiine medicale: Pneumonia comunitar la copii :
particularitti epidemiologice, etiopatogenetice, clinico-imunologice i programme de recuperare
dup cum urmeaz:
1. Ordinul MS nr1190. din 2013 Cu privire la sistemul de supraveghere epidemiologic
santinel a pneumoniilor comunitare cu monitorizarea circulaiei i anibioticorezistenei
agenilor cauzali la copiii de vrst pn la 5 ani.
2. Ordinul MS nr.969 din 10.09.2013 Cu privire la organizarea seminarelor de instruire pentru
fortificarea capacitilor de supraveghere i rspuns la riscurile pentru sntatea public de
origine biologic.
3. Dispoziia MS RM nr.720d din 10.12.2015 Cu privire la supravegherea epidemiologic
seninel a pneumoniilor secundare bacteriene n cazurile de infecii respiratorii acute severe
(SARI ).
4. Ordinul MS nr. 824 din 31.10.2011 Cu privire la perectarea sistemului de supraveghere la
grip i infeciile acute ale cilor respiratorii n Republica Moldova
5. Ordinul MS nr.366 din 30.10.2009 Cu privire la msurile de vigilen i rspuns la
pandemia cu noul virus gripal A(H1N1 ) .
6. Ordinul MS nr.65 din 29.01.2010 Cu privire la planul de aciuni al Ministerului Snrii
pentru realizarea Planului-cadru intersecorial gradual pentru combaterea efectelor pandemiei
cu virusul gripal A(H1N1 ) n Republica Moldova.
7. Ordinul MS nr.1088 din 30.10.2012 Privind vaccinarea contra gripei sezoniere ctre
sezonul gripal 2012-2013 .
8. Ordinul MS nr.1248 din 10.11.2014 Privind vaccinarea contra gripei sezonire ctre sezonul
gripal 2014.2015.
9. Ordinul MS nr.1249 din 06.11.2013 Privind vaccinarea contra gripei sezoniere ctre sezonul
gripei 2013-2014 .
10. Dispoziia MS nr.19-d din 25.01.2011 Cu privire la situaia epidemiologic prin grip n
Republica Moldova.
11. Dispotiiile Ministerului Sntii nr.356-d din 28.09.2012 Cu privire la prezentarea
informaiei SARI de ctre CSP teritoriale, nr.325-d din 27.09.2013 i sptmnale privind
morbiditatea prin grip, IACRS i 498-d din 20.09.2014 Cu privire la prezentarea
informaiei sptmnale privind morbiditatea prin grip, IACRS i SARI de ctre CSP
teritoriale, inclusiv monitorizarea virusologic n cadrul sistemului de supraveghere
santinel.
12. Diapoziia MS nr.244-d din 17.05.2014 Cu privire la supravegherea prezentrii informaiei
sptmnale privind morbiditatea prin grip, IARS i SARI de ctre CSP teritoriale.
Diector general, dr. hab. t. med., profesor universitar
Centrul Naional de Sntate Public Ion Bhnrel
229
 ANEXA 5

230
 ANEXA 6

231
 ANEXA 7

232
 Anexa 8

233
 ANEXA 9

234
 ANEXA 10

235
 ANEXA 11

236
 ANEXA12

237
 ANEXA 13

238
 ANEXA 14

239
 ANEXA 15

240
 ANEXA 16

241
 ANEXA 17

242
 ANEXA 18

243
 ANEXA 19

244
 DECLARAIA PRIVIND ASUMAREA RSPUNDERII

Subsemnata, declar pe rspundere personal c materialele prezentate n teza de doctor

habilitat sunt rezultatul propriilor cercetri i realizri tiinifice. Contientizez c, n caz contrar,
urmeaz s suport consecinele n conformitate cu legislaia n vigoare.

DONOS AlA

Data

245
CURRICULUM VITAE
INFORMAII PERSONALE DONOS ALA
DATA I LOCUL NATERII 18 mai 1956
Raionul Edine, s. Feteti,
Republica Moldova
CETENIA: Republica Moldova
LOCUL DE MUNC, FUNCIA
Confereniar universitar, Departamentul Pediatrie,
USMF Nicolae Testemianu.
EXPERIENA PROFESIONAL
Medic pediatru de circumscripie n or-l Rcani, Republica Moldova.
1982 Vice-director medical al medicului ef raional Rcani al serviciului mam i copil
1986 Doctorat, Institutul de Cercetri tiinifice n domeniul Pediatriei i Chirurgiei Pediatrice,
Moscova, Rusia.
1990 Susinerea cu succes a tezei de doctor n tiine medicale ,,Starea de sntate i imunologic
a copiilor din zonele poluate cu nitrii i nitrai Institutul de Cercetri tiinifice n domeniul
Pediatriei i Chirurgiei Pediatrice, Moscova, Federaia Rus.
1990-1998 Asistent universitar, USMF Nicolaie Testemianu.
1990-1995 Consiliul de Experi al Ministerului Sntii Republicii Moldova, secretar tiinific;
specialist principal n asistena medical primar al Ministerului Sntii al Republicii Moldova.
2001-2004 ef-caterda la catedra Pediatrie Semiologie i Puiericultur USMF Nicolae
Testemianu.
2003 Program naional de imunizare pregtirea materialelor i implementarea programului n
Republica Moldova.
2004 Curs de formare Pro Didactica Medicina bazat pe dovezi, Chiinu.
2004 Stagiul medical-didactic la Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie Gh. T. Popa, Iai,
Romnia.
2004 Curs de perfecionare la Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie Gh. T. Popa
Electrocardiografia n practica pediatrica, Iai, Romnia.
2004 Curs de instruire ca Facilitator Naional n Programul Naional al Ministerului Sntii
,,Conduita integrat a maladiilor la copii,, cu suportul UNICEF Moldova.
2005 Curs Internaional de instruire ,,Comunicarea interpersonal i reconsilierea n practica
medical, Chiinu, Moldova, SUA - UNICEF.
2005 Expert n Comisia de Acreditare n Sntate (CNAM). Seminar Internaional n pedagogie
medical ,,Pedagogia medical cu predarea n grupele francofone Craiova, Romnia.
2005 Stagiul profesional - didactic n Centrul Universitar ,,Roberte Debres or. Angers, Frana.
2007 Curs de perfecionare Dezvoltarea neuropsihic a copilului de vrst mic, Grecia, Nei
Pori (12-22 august).
2007 Consftuirea de Revist/ Planificarea implementrii Programului Naional ,,Conduita
Integrat a Maladiilor la Copii (CIMC) MS, UNICEF, OMS, USMF ,,Nicolae Testemianu
raport.
2007 Expert n grupul de lucru la pregtirea materialelor Proiectului Naional ,,Crearea la nivel
naional a unei reele profesioniste de prevenire a abandonului i instituionalizrii copiilor de vrste
0-7 ani, cu suportul UNICEF.
2008 Facilitator Naional n promovarea Programului Naional ,,Crearea la nivel naional a
unei reele profesioniste de prevenire a abandonului i instituionalizrii copiilor de vrste 0-7 ani,,
cu suportul MS, Ministerul Proteciei Sociale, Familiei i Copilului, UNICEF.
2011 Education international consensus on respiratory medicine in pediatrics.

246
 Abano-Terme, Italia, 27-31 mai.
2013 Educational congress and mastercourse. Lyon, France, 19-22 september.
2014 abilitate cu drept de conductor (consultant) de doctorat (Consiliul Naional
pentru Acreditare i Atestare, Hotrrea nr.AT 1/8-1 din 13 februarie 2014).
2015 ndrumtor de doctorat
EDUCAIE I FORMARE
1973 absolvirea colii medii din s. Glinoaia, r-l Edine cu meniune
1986-1989 Doctorat, Institutul de Cercetri tiinifice n domeniul Pediatriei i Chirurgiei
Pediatrice, Moscova, Rusia.
1991 Cercetarea n doctorat cu genericul Starea de sntate i imun a copiilor din zone cu
poluare a mediului cu nitrii i nitrai; Diploma de doctor n tiine medicale (KD nr. 034226,
eliberat, Moscova).
2004 Curs de formare Pro Didactica Medicina bazat pe dovezi, Chiinu.
2004 Stagiul medical-didactic la Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie
Gh. T. Popa, Iai, Romnia.
2004 Curs de perfecionare la Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie Gh. T. Popa
Electrocardiografia n practica pediatrica, Iai, Romnia.
2005 Seminar Internaional n pedagogie medical ,,Pedagogia medical cu predarea n grupele
francofone Craiova, Romnia.
2005 Stagiul profesional-didactic n Centrul Universitar ,,Roberte Debres
or. Angers, Frana.
2011 Education international consensus on respiratory medicine in pediatrics.Abano-Terme,
Italia, 27-31 mai.
2013 Educational congress and mastercourse. Lyon, France, 19-22 september.
REALIZRI N CERCETARE
Cercetarea n doctorat cu genericul Starea de sntate i imun a copiilor din zone cu
poluare a mediului cu nitrii i nitrai; Diploma de doctor n tiine medicale (KD nr. 034226,
eliberat, Moscova).
2013 Brevet de invenie Nr. 782 Y, 2013 Metod de vaccinare contra gripei
2014 Brevet de invenie Nr. S 0091/2014 Metod de tratament a meningitei enterovirale
la copii.
2014 Brevet de invenie Nr. S 0090/2014 Metod de tratament a hepatitei virale B cronice cu
sindrom de colestaz la copii.
2015 Brevet de invenie Nr. S 0006/2015 Metod de tratament a infeciei cu herpes simplex virus
(HSV ).
2015 Oper tiinific Nr. 1502/2015 Actualiti n tratamentul i profilaxia infeciilor virale.
La tema tezei de doctor habilitat: Pneumonia comunitar la copii: particulariti
epidemiologice, etiopatogenetice, clinico-imunologice i programe de recuperare 61 lucrri
tiinifice.
COMPETENE PERSONALE
COMPETENE ORGANIZAIONALE /SUPLIMENTAR LA FUNCIILE DEINUTE:
Manageriale:
Vice-director medical n serviciul de ocrotire a sntii mamei i copilului al medicului ef al
raionului Rcani.
Consiliul de Experi al Ministerului Sntii Republicii Moldova, secretar tiinific; specialist
principal n asistena medical primar al Ministerului Sntii al Republicii Moldova.
ef caterd i interimar la catedra Pediatrie Semiologie i Puiericultur USMF Nicolaie
Testemianu.
Expert n Comisia de Acreditare n Sntate (CNAM).

247
 Expert n grupul de lucru la pregtirea materialelor Proiectului Naional ,,Crearea la nivel naional
a unei reele profesioniste de prevenire a abandonului i instituionalizrii copiilor de vrste 0-7
ani, cu suportul UNICEF.
Facilitator Naional n promovarea Programului Naional ,,Crearea la nivel naional a unei reele
profesioniste de prevenire a abandonului i instituionalizrii copiilor de vrste 0-7 ani, cu
suportul MS, Ministerul Proteciei Sociale, Familiei i Copilului, UNICEF.
Facilitator Naional n promovarea Programului Naional ,, Conduita Integrat a Maladiilor la
Copii , Ministerul Sntii, UNICEF.
PARTICIPAREA LA PROIECTE, GRANTURI DE CERCETARE
SAU TRANSFER TEHNOLOGIC
Cercetarea multicentric a rezistenei antimicrobiene a germenilor clinici: S. pneumoniae, H.
influenzae, Streptococcus pyogenis i M. cataralis n Republica Moldova.
Proiectul Biroului Regional European OMS Implementarea sistemului de supraveghere
epidemiologic santinel n infecia rotoviral.
Estimarea impactului implementrii imunizrii cu vaccinul rotoviral de ctre misiunea
Organizaiei Mondiale a Sntii
PARTICIPRI LA FORURI TIINIFICE
NAIONALE I INTERNAIONALE:
Congresul al V-lea al Pediatrilor i Neonatologilor din Republica Moldova cu participare
Internaional, 2830 octombrie, 2009, Chiinu.
Conferina tiinifico-practic Actualiti n patologia respiratorie la copii i adolesceni, 27
28 aprilie, 2011, or.Voronej, Rusia.
Expoziia Internaional Specializat MoldExpo, Ediia a XVII-ea, 1316 septembrie 2011,
Chiinu.
Conferina tiinifico-practic Naional cu participare Internaional Actualiti n pneumologia
pediatric, 2011, Chiinu.
Congresul Internaional Anual al Institutului de Cercetri
Acad. I. Hulic Corelaii morfofiziologice n patologia uman, ediia II, 4 6 noiembrie,
2011, Iai, Romnia.
Congresul Naional de Pediatrie cu participare Internaional, 28 septembrie 1 octombrie, 2011,
Bucureti, Romnia.
Education international consensus on respiratory medicine in pediatrics. Abano-Terme, Italia,
27-31 may 2011.
Conferina tiinifico-practic Naional cu participare Internaional Maladiile
bronhoobstructive la copii, consacrat profesorului universitar dr. hab. med., Victor Gheeul, 27
aprilie, 2012, Chiinu.
Congresul 11 al Pediatrilor din Rusia Tehnologii inovaionale n Pediatrie i Chirurgie
Pediatric, 23-25 octombrie, 2012, Moscova, Rusia.
International Conference and a Course for Physicians Thoracic Radiology. 25-27 april, Sanct-
Petersburg, 2012.
The 2nd Global Congress for Consensus in pediatrics & Child Health, 17-20 may 2012,
Moscow, Russia.
Materialele Congresului IV al Pediatrilor CSI ,,Copilul i Societatea: Probleme de sntate,
cretere i alimentare. 26 aprilie 2012. Lvov, Ucraina.
4th International Medical Congress of Students and Young Doctors, MedEspera, 17-19 may,
Chiinu, 2012.
The European Academy of Paedrics paediatric secion of UEMS (european union of medical
spesialists) 2013 educasional congress and mastercours, 19-22 september, 2013 Lyon, France.

248
 A II-a Conferin Medical Internaional: ,,Sistemul de terapie cu lumina Bioptron,
implementarea n practica medical, 28 martie, 2013, Chiinu.
Congresul V al Federaiei Pediatrilor rilor CSI, Congresul VI al Pediatrilor i Neonatologilor
din Republica Moldova, 22-24 mai 2013, Chiinu.
The XIXth Session of the Balcan Medical days and the second Congress of Emergency Medicine
of the Republic of Moldova, Actualities and Controversies in Emergency Medicine, 2013.
Conferina Naional de Pediatrie URGENE N PEDIATRIE. BOLI CRONICE LA COPIL.
3-6 aprilie 2013, 2014, 2015, Bucureti, Romnia.
Conferina Zilele Pediatrice Ieene, 22-24 mai 2015, Iai, Romnia.
Salonul Internaional al Cercetrii, Inovrii i Transferului Tehnologic PRO INVENT, ediia a
XII-a, 2014 (Cluj-Napoca, Romnia).
Salonul Internaional al Cercetrii, Inovrii i Transferului tehnologic INVENTICA - 2014 (Iai,
Romnia).
Salonul Internaional al Cercetrii, Inovrii i Transferului Tehnologic PRO INVENT, ediia a
XIII-a, 2015 (Cluj-Napoca, Romnia).
Salonul Internaional al Cercetrii, Inovrii i Transferului Tehnologic INVENTICA - 2015 (Iai,
Romnia).
PARTICIPRI N ACTIVITI DE EXPERTIZ,
CONSULTAN, ACTIVITI EDITORIALE:
Consiliul de Experi al Ministerului Sntii Republicii Moldova, secretar tiinific; specialist
principal n asistena medical primar al Ministerului Sntii al Republicii Moldova.
Membrul Asociaiei Pediatrilor i Neonatologilor din RM.
Membrul Asociaiei Pediatrilor din Romnia.
Membrul Asociaiei Pulmonologilor din Federaia Rus.
Membru al Academiei Europene Pediatrice 2015.
ALTE ABILITI PROFESIONALE:
Expert n grupul de lucru la pregtirea materialelor Proiectului Naional ,,Crearea la nivel naional
a unei reele profesioniste de prevenire a abandonului i instituionalizrii copiilor de vrste 0-7
ani, cu suportul UNICEF.
Facilitator Naional n promovarea Programului Naional ,,Crearea la nivel naional a unei reele
profesioniste de prevenire a abandonului i instituionalizrii copiilor de vrste 0-7 ani, cu
suportul MS, Ministerul Proteciei Sociale, Familiei i Copilului, UNICEF.
Facilitator Naional n implementarea i promovarea proiectului Conduita Integrat a Maladiilor
la Copii, OMS, UNICEF Moldova.
Estimarea impactului implementrii imunizrii cu vaccinul rotoviral de ctre misiunea
Organizaiei Mondiale a Sntii coordonator local de implementare.
PREMII I MENIUNI:
1. Medalii de Aur la Salonul Internaional al Cercetrii, Inovrii i Transferului Tehnologic PRO
INVENT, ediia a XII-a, 2014, (Cluj-Napoca, Romnia).
2. Medalii de Aur la Salonul Internaional al Cercetrii, Inovrii i Transferului Tehnologic
INVENTICA 2014, (Iai, Romnia).
3. Medalii de Aur la Salonul Internaional al Cercetrii, Inovrii i Transferului Tehnologic PRO
INVENT, ediia a XII-a, 2015, (Cluj-Napoca, Romnia).
4. Medalii de Aur la Salonul Internaional al Cercetrii, Inovrii i Transferului Tehnologic
INVENTICA 2015, (Iai, Romnia).
DATELE DE CONTACT: Stradela Avicena 4/1, mun. Chiinu, cod potal: 2025,
Republica Moldova
(+373)22-22-04-32, (+373)692-66-225
ala.donos@usmf.md, aladonos@rambler.ru

249