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neurodesarrollo.

dificultades del aprendizaje

Trastornos de aprendizaje en la neurofibromatosis tipo 1


Juan Jos Garca-Peas

Introduccin. Los dficits neurocognitivos y las dificultades de aprendizaje representan las complicaciones neurolgicas Seccin de Neuropediatra.
Hospital Infantil Universitario
ms frecuentes de la neurofibromatosis tipo 1 (NF1) en la edad peditrica y son responsables de una importante morbi- Nio Jess. Madrid, Espaa.
lidad evolutiva. Los nios con NF1 muestran alteraciones en atencin, percepcin visual, lenguaje, funciones ejecutivas,
logros acadmicos y conducta. Los estudios en modelos animales sugieren que las alteraciones de aprendizaje en la NF1 Correspondencia:
Dr. Juan Jos Garca Peas.
se relacionan con una potenciacin de la actividad Ras que conduce a un incremento de la inhibicin mediada por el cido Seccin de Neuropediatra.
gamma-aminobutrico (GABA) y a una disminucin de la potenciacin sinptica a largo plazo. Hospital Infantil Universitario
Nio Jess. Avda. Menndez
Objetivo. Describir la frecuencia, gravedad, tipologa y evolucin natural de los dficits neurocognitivos especficos de la NF1. Pelayo, 65. E-28009 Madrid.

Desarrollo. Los trastornos neurocognitivos y conductuales afectan al 50-80% de los nios con NF1. Se pueden definir tres E-mail:
subtipos de perfiles cognitivos en la NF1, incluyendo trastorno de aprendizaje global, trastorno especfico de aprendizaje jgarciadelarape.1961@gmail.com

y trastorno por dficit de atencin/hiperactividad aislado. Los dficits cognitivos ms frecuentes se relacionan con la alte- Declaracin de intereses:
racin visuoespacial, aunque tambin son importantes las alteraciones de la memoria de trabajo y de la funcin ejecutiva El autor manifiesta la inexistencia
de conflictos de inters en relacin
asociadas con la disfuncin de la corteza prefrontal. con este artculo.
Conclusiones. Existe una gran frecuencia global de problemas cognitivos en la NF1, lo cual implica que la disfuncin neuro-
Aceptado tras revisin externa:
cognitiva sea la mayor complicacin mdica que afecta la calidad de vida de estos pacientes. El diagnstico y el tratamien- 01.02.17.
to precoces de los trastornos de aprendizaje en estos nios son bsicos para conseguir un mejor desempeo acadmico.
Cmo citar este artculo:
Palabras clave. Dficits cognitivos. Dficits visuoespaciales. Neurofibromatosis tipo 1. Neurofibromina. Trastorno por dficit Garca-Peas JJ. Trastornos de
aprendizaje en la neurofibromatosis
de atencin/hiperactividad. Trastornos de aprendizaje. tipo 1. Rev Neurol 2017; 64 (Supl 1):
S59-63.

2017 Revista de Neurologa

Introduccin Los objetivos de esta revisin son conocer la fre-


cuencia y la gravedad de las alteraciones del apren-
La neurofibromatosis tipo 1 (NF1), previamente co- dizaje en los nios con NF1, definir los distintos
nocida como enfermedad de von Recklinghausen, perfiles neurocognitivos implicados y describir la
es el sndrome neurocutneo ms frecuente, afec- evolucin natural de estos pacientes.
tando a 1 de 2.500-3.500 individuos [1]. Las mani-
festaciones clnicas de la NF1 incluyen la presencia
de manchas caf con leche, moteado axilar o ingui- Manifestaciones neurolgicas de la NF1
nal, neurofibromas, hamartomas del iris, tumores
cerebrales y lesiones seas caractersticas como dis- Existe una gran variabilidad de expresin clnica
plasia esfenoidal y pseudoartrosis [1,2]. Por otra neurolgica en la NF1 [1-3]. Slo un 20-33% de ni-
parte, los pacientes con NF1 son una poblacin de os con NF1 desarrollan complicaciones neurol-
riesgo para el desarrollo de trastornos del aprendi- gicas graves evolutivas [1]. A diferencia de otros
zaje, alteraciones del neurodesarrollo, estenosis del sndromes neurocutneos, como la esclerosis tube-
acueducto de Silvio, feocromocitoma, displasia vas- rosa o la hipomelanosis de Ito, son aqu menos fre-
cular renal o cerebral, escoliosis y distintos tipos de cuentes la discapacidad intelectual, los trastornos
tumores de estirpe benigna o maligna [1,2]. del espectro autista o la epilepsia [1-3]. Las hiperse-
Las alteraciones del aprendizaje y el fracaso es- ales difusas, supratentoriales o infratentoriales, en
colar suponen el mayor problema evolutivo de los secuencias potenciadas en T2 de la resonancia mag-
nios con NF1 y llegan a afectar a ms de un 50% ntica cerebral, son las anomalas ms frecuentes
de los casos de esta enfermedad [3-5]. Estas altera- de neuroimagen en la NF1 y se discute cul es su
ciones son de intensidad y tipologa muy variables e relacin con los trastornos del neurodesarrollo y
interfieren significativamente en la calidad de vida aprendizaje en estos pacientes [6]. La patologa tu-
de estos pacientes [4,5]. moral del sistema nervioso central es globalmente

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J.J. Garca-Peas

menos frecuente que las alteraciones del aprendiza- cidad sinptica [15]. La disfuncin de las vas corti-
je entre los nios con NF1 [1,3-6]. Los estudios po- coestriadas condiciona una alteracin de la memo-
blacionales demuestran que el fracaso escolar en ria operativa y de la atencin sostenida [17]. Los
los pacientes con NF1 es la causa ms frecuente de estudios funcionales objetivan en este modelo de
morbilidad cotidiana en este grupo poblacional [4]. ratn una hipoactivacin de los circuitos corticoes-
triados que conlleva una disfuncin de la memoria
operativa [16,17]. Estas anomalas podran ser re-
Trastornos de aprendizaje en la NF1 versibles al modificar la actividad Ras en el ratn
utilizando inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilgluta-
Conceptos generales ril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa como lovas-
tatina o simvastatina [18,19].
Hasta un 60-70% de los nios con NF1 tienen un
cociente de desarrollo o un cociente intelectual (CI) Tipos de alteraciones de aprendizaje en la NF1
totalmente normal [3,5,7]. Sin embargo, hasta un
50-80% de los nios con NF1 presentan problemas Los pacientes con NF1 presentan alteraciones neu-
de aprendizaje [3-11], un 40% tienen necesidades edu- ropsicolgicas en diversos dominios cognitivos
cativas especiales [9,10], un 40-50% padecen trastor- como funciones ejecutivas, atencin, visuopercep-
no por dficit de atencin/hiperactividad (TDAH) cin y memoria, entre otros [5,7]. Estas anomalas
[11] y hasta un 60%, alteraciones en las funciones afectan negativamente a los procesos de lectura, es-
ejecutivas [11]. critura, ortografa, matemticas y lenguaje, y con-
dicionan una mayor susceptibilidad de esta pobla-
El papel de la neurofibromina cin para desarrollar fracaso escolar [9,10]. Se discu-
te ampliamente si existe un perfil especfico de dis-
La neurofibromina es un gen supresor tumoral, re- funcin cognitiva entre los pacientes con NF1 [3-11].
gulador de la va Ras, con implicaciones sobre la Algunos autores, como Hyman et al [5], abogan por
funcin de neuronas y astrocitos [12-14]. Las muta- un predominio de las alteraciones en la visuoper-
ciones en la neurofibromina condicionan un au- cepcin, mientras que otros sugieren que predomi-
mento de la actividad Ras neuronal que origina un na una disfuncin ejecutiva [11].
incremento de la inhibicin mediada por el cido En la prctica clnica cotidiana es til la clasifica-
gamma-aminobutrico (GABA), una disminucin cin de trastornos de aprendizaje en NF1 de Hyman
de la potenciacin sinptica a largo plazo y una al- et al [5], que distingue entre trastorno global de
teracin de la plasticidad sinptica [14]. Por otra aprendizaje, trastornos especficos de aprendizaje y
parte, la neurofibromina est implicada en la fun- TDAH aislado, sin otras anomalas concomitantes.
cin astrocitaria como regulador negativo del cre-
cimiento de los astrocitos [13,14]. La alteracin de Subtipo de trastorno global de aprendizaje
esta protena condiciona alteraciones en la sinapto- Representa un 30-40% de las anomalas de aprendi-
gnesis, mantenimiento de la funcin sinptica, mo- zaje en la NF1 [3-7]. En este subtipo, se objetiva una
dulacin de la eficacia sinptica, regulacin del pool disminucin del CI total, con cifras en el rango de
de neurotransmisores, modulacin del crecimiento la inteligencia lmite. Existe una alteracin en la
axonal y mantenimiento de la funcin de la barrera prctica totalidad de los dominios cognitivos, con
hematoenceflica [12-15]. una repercusin negativa sobre los logros acadmi-
cos. Por otra parte, se observa una relativa preser-
Modelos animales de alteracin vacin de memoria visual, memoria verbal, fluencia
de aprendizaje en la NF1 verbal y atencin selectiva [5]. Hasta un 60% de es-
tos nios van a desarrollar evolutivamente semiolo-
En el modelo de ratn knock-out para neurofibro- ga propia de un TDAH [5,11].
mina se objetivan trastornos de aprendizaje serial,
atencin sostenida y control de impulsos [14,15]. Subtipo de trastorno especfico de aprendizaje
En este modelo animal se ha estudiado el papel de Representa un 10-20% de las anomalas de aprendi-
la neurofibromina como regulador de redes inhibi- zaje en la NF1 [3-7]. Este subtipo es ms frecuente
torias prefrontales y estriadas que funcionan con entre los varones [5]. Estos pacientes tienen un CI
GABA [16,17]. Las alteraciones de la funcin de la total normal, con una media en torno a 90-95 [5,7].
neurofibromina producen un desequilibrio GABA- A pesar de evidenciar un CI total normal, muestran
glutamato con repercusin negativa sobre la plasti- una disfuncin llamativa de los mecanismos de apren-

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Neurodesarrollo. Dificultades del aprendizaje

dizaje por alteracin de diversos dominios, como tar problemas de aprendizaje en la edad escolar
atencin sostenida, atencin dividida, funciones eje- [5,21,22]. Se describe, en algunos pacientes con NF1,
cutivas y, sobre todo, de la maduracin de la percep- la presencia de un retraso madurativo, ya sea de
cin visuoespacial [5,7]. Existe una relativa preser- tipo global, de predominio motor o con mayor afec-
vacin de memoria visual, memoria verbal, fluencia tacin del lenguaje [21]. Algunos autores, como Lo-
verbal, atencin selectiva y formacin de conceptos renzo et al [21,22], sugieren que el desarrollo psico-
abstractos [5]. Estos nios muestran una alteracin motor durante los primeros tres aos de vida puede
en el desempeo acadmico en lectura, escritura y predecir el desempeo neurocognitivo evolutivo en
clculo [5,7]. Hasta un 50% de estos pacientes desa- la NF1, dado que las alteraciones de aprendizaje
rrollan semiologa propia de un TDAH [5,11]. pueden ser ya evidentes en muchos casos antes de
los 30 meses de edad [22]. Por otra parte, se piensa
Subtipo de TDAH aislado que existe un peor pronstico neurocognitivo en
Representa un 10-20% de las anomalas de aprendi- casos de NF1 con alteraciones del cociente de desa-
zaje en la NF1 [3-7]. No existe en ellos semiologa rrollo total y del lenguaje expresivo a los 2-3 aos
de trastorno global de aprendizaje ni de trastorno [22]. Por todo ello, se considera fundamental reali-
especfico de aprendizaje, ni se objetiva repercusin zar una valoracin del neurodesarrollo en pacientes
negativa en su CI total. En el perfil cognitivo, se ob- con NF1 en edad preescolar mediante escalas como
servan alteraciones bien definidas en atencin sos- Bayley Scales of Infant Development-II (BSID-II) y
tenida, memoria de trabajo, planificacin de tareas Mac Arthur-Bates Communicative Development In
y coordinacin motriz [5,7,11]. Respecto al subtipo ventories (CDI) [21,22].
de TDAH [5,11], en un 35-40% se trata de TDAH
con un predominio del dficit atencional, en un 15- El papel de las reas de vacuolizacin mielnica
20% predomina la alteracin en el control de im-
pulsos, y en un 45-50% se trata de un TDAH de tipo Estas lesiones se observan como reas de hiperseal
combinado. en secuencias potenciadas en T2 de resonancia mag-
ntica cerebral y estn presentes en un 55-70% de
Dficits visuoespaciales en nios con NF1 los pacientes con NF1 [1-17]. No suelen observarse
en menores de 2 aos y van aumentando en tamao
Hasta un 50-56% de nios con NF1 muestran alte- y nmero hasta la adolescencia, cuando suelen dis-
raciones visuoespaciales [5,20]. Estas anomalas son minuir e incluso desaparecer [6]. La localizacin ms
independientes de la memoria de trabajo visual y de frecuente es en los ganglios basales (Fig. 1), particu-
las habilidades de rastreo-barrido visual [5]. Por otra larmente en el globo plido, seguido de los tlamos,
parte, parece existir tambin un dficit de percep- tronco enceflico, hipocampos y cerebelo (Fig. 2)
cin visual aparte del referido dficit visuoespacial [1,2,6]. Se especula con que estas lesiones podran
[20]. Estas alteraciones son ms graves de lo que se actuar alterando los circuitos cerebrales implicados
podra esperar por el CI total del paciente, no se re- en el procesado de informacin cognitiva y los me-
lacionan con la presencia de un TDAH y parecen canismos de atencin, memoria, planificacin, or-
influir de forma directa e independiente sobre el ganizacin de funciones ejecutivas y toma de deci-
aprendizaje [5]. El test de orientacin de lneas es siones [6]. La presencia de estas hiperseales en
una prueba sencilla y til para definir estos dficits preescolares con NF1 se correlaciona con un riesgo
[5,20]. Las anomalas visuoespaciales repercuten ne- elevado para el desarrollo de trastorno del aprendi-
gativamente en el aprendizaje de la lectoescritura, zaje, sobre todo cuando existen lesiones que impli-
con dificultades para el reconocimiento y el trazado quen a los tlamos o a los hipocampos [5,6,21,22].
de las letras y problemas para tomar apuntes [5,20].
Es tambin frecuente la repercusin sobre el clcu-
lo, con mala disposicin de los nmeros en las ope- Valoracin diagnstica
raciones sobre papel, y dificultades para el aprendi-
zaje de las fracciones, conjuntos y diagramas [5,20]. Como se ha comentado, es fundamental identificar
seales de alarma en el neurodesarrollo de nios
Alteraciones de neurodesarrollo y con NF1 menores de 36 meses en los aspectos mo-
aprendizaje en nios preescolares con NF1 tores, verbales, sociales y conductuales [21-23]. Por
otra parte, se debe tener siempre en consideracin
La NF1 puede afectar a los procesos tempranos del el desempeo acadmico de los pacientes con NF1
neurodesarrollo, incrementando el riesgo de presen- durante el perodo escolar, ya que presentan mayor

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J.J. Garca-Peas

atomoxetina o lisdexanfetamina [11]. No se ha con-


Figura 1. Corte axial de resonancia magntica ce- Figura 2. Corte axial de resonancia magntica ce- seguido demostrar en humanos, a diferencia de lo
rebral en secuencias T2-FLAIR: pueden observarse rebral en secuencias T2-FLAIR: pueden observarse
que ocurre en modelos animales, el efecto positivo
reas de vacuolizacin mielnica que afectan a los reas de vacuolizacin mielnica que afectan al ce-
ganglios de la base. rebelo. de los inhibidores de la HMG-CoA-reductasa sobre
los trastornos del aprendizaje en la NF1 [18,19,24,
25]. En los estudios de van der Vaart et al [24,25],
pacientes con NF1 tratados con simvastatina en do-
sis de 20-40 mg/da no mostraron cambios evoluti-
vos positivos en el CI total, atencin sostenida, me-
moria operativa, funcin visuoespacial o conducta.

Conclusiones
Los trastornos del aprendizaje constituyen una com-
plicacin frecuente evolutiva entre los nios con
NF1, con muy variada semiologa y repercusin
funcional. Sin embargo, es un problema infradiag-
nosticado y no siempre correctamente valorado.
Existe un claro predominio del subtipo de trastorno
de aprendizaje global. En el perfil cognitivo, desta-
can las alteraciones del procesado visuoespacial y
de las funciones ejecutivas, y es frecuente la coexis-
tencia de un TDAH. Sin embargo, no todo es
TDAH en la NF1. Resulta fundamental la deteccin
riesgo de dificultades del aprendizaje que la pobla- precoz del problema mediante la realizacin de es-
cin general [3-11,23]. La identificacin precoz de tudios neuropsicolgicos completos y bien disea-
los problemas de aprendizaje y de conducta en es- dos, dado que no basta slo con averiguar el CI to-
tos nios, mediante escalas y tests neuropsicol tal. Es bsica la valoracin precoz por el equipo de
gicos especficos, puede mejorar sus expectativas orientacin educativa y psicopedaggica escolar
acadmicas, disminuir el riesgo de fracaso escolar y con el fin de establecer correctamente los apoyos
mejorar su ajuste psicosocial [9,10,23]. Por todo psicopedaggicos. El tratamiento debe ser multi-
esto, es muy importante realizar una valoracin pre- modal, incluyendo apoyo escolar y extraescolar,
coz por parte del equipo de orientacin educativa y modificacin de conducta y, eventualmente, trata-
psicopedaggica escolar y poner en marcha los miento con medicacin especfica para el TDAH.
apoyos psicopedaggicos necesarios para minimi-
zar el impacto de estos problemas en la calidad de Bibliografa
vida del nio con NF1 [10,23].
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Learning disorders in neurofibromatosis type 1

Introduction. Neurocognitive deficits and academic learning difficulties are the most common neurologic complication
of neurofibromatosis type 1 (NF1) in childhood and can be responsible for significant lifetime morbidity. Children with NF1
show impairments in attention, visual perception, language, executive function, academic skills, and behavior. Studies in
animal models suggest that the learning disabilities associated with NF1 are caused by excessive Ras activity that leads to
increased gamma-aminobutyric acid (GABA) inhibition and to decreased long-term potentiation.
Aim. To describe the frequency, severity, typology, and natural course of specific cognitive deficits in children with NF1.
Development. Cognitive and behavioral disorders affect between 50-80% of all children with NF1. We can define three
subtypes of cognitive profiles in children with NF1 and learning disorder, including global learning disorder, specific
learning disorder, and isolated attention deficit hyperactivity disorder. The most common cognitive deficits are connected
with visual-spatial impairment, however working memory and executive function deficits associated with prefrontal cortex
dysfunction are also important.
Conclusions. There is an extremely high frequency of cognitive problems in children with NF1, making cognitive dysfunction
the most common complication to affect quality of life in these children. Early diagnosis and treatment of learning
disorders in these patients leads to improved academic outcome.
Key words. Attention deficit hyperactivity disorder. Cognitive deficits. Learning disorders. Neurofibromatosis type 1. Neuro
fibromin. Visual-spatial deficits.

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