B Indo TTH Kronik

58
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Tension-Type Headache Kronik
Tension Type Headache kronik adalah nyeri kepala yang berasal dari
TTH episodik, dengan serangan setiap hari atau serangan episodik nyeri
kepala yang lebih sering yang berlangsung beberapa menit sampai
beberapa hari. Nyeri kepala bersifat bilateral, menekan atau mengikat
dalam kualitas dan intensitas ringan atau sedang, dan nyeri tidak
bertambah memberat dengan aktifitas fisik yang rutin. Kemungkinan
`terdapat mual, fotofobia atau fonofobia ringan (Sjahrir, Machfoed,
Suharjanti, Basir, Adnjana, 2013).
Universitas Sumatera Utara

59
Prevalensi nyeri kepala pada populasi dewasa berkisar 47% untuk
nyeri kepala secara umum, di dalamnya termasuk 10% migren, 38% TTH
dan 3% nyeri kepala kronik. Prevalensi migren lebih tinggi di Eropa dan
Amerika Utara, sedangkan prevalensi TTH lebih tinggi di Eropa (80%)
dibandingkan dengan Asia dan Amerika (20-30%) (Jensen dan Stovner,
2008). Sejumlah 1,4-2,2% dari populasi menderita migren kronik dan 2,2%
menderita TTH Kronik, dimana penderitanya mengalami 15 hari atau lebih
serangan setiap bulan (Houle, Butschek, Turner, Smitherman, Raphins,
2012).
Pada penelitian klinis dengan follow-up selama 10 tahun terhadap
62 penderita yang di awal penelitian menderita TTH episodik, 75% tetap
menderita TTH episodik dan 25% berubah menjadi TTH kronik. Pada yang
awalnya menderita TTH kronik, 31% tetap menderita TTH kronik, 21%
menjadi medication-overuse headache, dan sisanya berubah menjadi
TTH episodik, dengan atau tanpa terapi profilaksis (Mork, 2000).
Lyngberg dkk meneliti 146 penderita TTH episodik frequent, dan 15
penderita TTH kronik. Ternyata setelah difollow-up dijumpai 45% berubah
menjadi TTH infrequent atau tidak ada nyeri kepala, 39% tetap menderita
TTH episodik frequent, dan 16% menjadi TTH kronik. Luaran yang buruk
berhubungan dengan TTH kronik sejak awal, menderita migren pada saat
yang bersamaan, tidak menikah dan adanya gangguan tidur (Lyngberg,
2005). Beberapa faktor risiko kronifikasi nyeri kepala yang dapat
dimodifikasi pada populasi non klinis termasuk jenis kelamin wanita, status
sosioekonomi rendah, dan riwayat pernikahan sebelumnya. Sedangkan

60
faktor risiko potensial yang dapat dimodifikasi meliputi obesitas,
mengorok, komorbid dengan penyakit nyeri lainnya, cedera kepala atau
leher, dan pengalaman hidup seperti kematian dan perceraian (Scher,
Midgette, Lipton, 2008).
Dampak yang diakibatkan oleh nyeri kepala tidak terbatas hanya
pada oleh rasa nyerinya tetapi meliputi 3 dimensi, yaitu distres afektif,
densitas nyeri dan disabilitas (Holroyd, Malinoskia, Davis, Lipchik,1999).
Dampak TTH kronik terhadap hidup penderitanya ternyata lebih besar dari
anggapan saat ini, dan distres afektif merupakan dampak yang penting
(Holroyd, Stensland, Lipchik, Hill, ODonnel, Cordingley, 2000). Ansietas
atau depresi dapat berkontribusi terhadap sensitisasi sentral yang
mendasari TTH frekuen. Penggunaan analgetik yang berlebihan,
komorbid dengan gangguan psikiatris, atau pemicu nyeri kepala yang
tidak jelas yang persisten dapat membatasi efektifitas pengobatan nyeri
kepala. Obat-obatan dan terapi behavior saat ini efektif untuk ETTH tetapi
kurang begitu efektif untuk CTTH. Kombinasi terapi behavior dan obat
preventif mungkin dapat memperbaiki hasil pengobatan CTTH (Holroyd,
2002).
Penelitian-penelitian terdahulu mengenai mekanisme patofisiologi
TTH memfokuskan pada faktor muskuler. Namun, telah menjadi lebih
nyata bahwa faktor sentral, khususnya sensitisasi sentral juga memiliki
peranan yang penting (Matthews, 2006).
Pada nyeri kepala, sensitisasi terdapat di nosiseptor meningeal dan
neuron trigeminal sentral. Faktor-faktor miofasial dan sensitisasi perifer

61
dari nosiseptor memegang peranan dalam kejadian TTH episodik,
sedangkan sensitisasi sentral berperan dalam TTH kronik.
Ketidakseimbangan antara faktor miofasial perifer dengan mekanisme
sentral merupakan faktor dasar patogenetik sefalgia (Jensen, Ehde,
Hoffman, Patterson, Czerniecki, Robnson, 2002; Sjahrir, 2008).
2.1.1. Faktor Perifer
Nyeri tekan jaringan miofasial perikranial merupakan gambaran
klinis yang paling nyata pada TTH. Dianggap bahwa impuls nosiseptif dari
otot-otot perikranial mungkin dijalarkan ke kepala dan akan dirasakan
sebagai nyeri kepala. Oleh karenanya jaringan miofasial memiliki peran
penting dalam TTH. Mekanisme patofisiologi yang meningkatkan nyeri
tekan ini masih belum dapat sepenuhnya dimengerti.
Mekanisme yang mungkin yang menyebabkan nyeri miofasial dan
nyeri tekan meliputi (Bendtsen, 2000) : 1. Sensitisasi nosiseptor miofasial;
2. Sensitisasi second order neurons pada level spinal dorsal horn/
trigeminal nucleus. ; 3. Sensitisasi neuron supraspinal ; dan 4. Penurunan
aktifitas antinosiseptif dari struktur supraspinal.
Pada kondisi normal, nyeri miofasial dimediasi oleh serabut tipis
bermielin (A) dan serabut C tidak bermielin, dan serabut bermielin yang
tebal (A dan A) normalnya memediasi sensasi yang tidak berbahaya.
Berbagai keadaan yang berbahaya, seperti stimulus mekanik, iskemia dan
mediator kimia dapat mengeksitasi dan mensensitisasi serabut A dan

62
serabut C, dan oleh karenanya memiliki peran dalam peningkatan nyeri
tekan pada TTH (Matthews, 2006)
Selama bertahun-tahun dianggap bahwa kontraksi otot-otot kepala
dan leher merupakan hal penting dalam perkembangan TTH,
sebagaimana terefleksi dari terminologi sebelumnya dari penyakit ini,
muscle-contraction headache. Namun berbagai studi elektromiografi
(EMG) menunjukkan aktifitas otot yang normal atau hanya sedikit
meninggi pada TTH. Hal ini mungkin tidak menimbulkan iskemia otot
umum. Peningkatan aktifitas otot mungkin merupakan suatu adaptasi
protektif terhadap nyeri, dibandingkan sebagai penyebab nyeri (Bendsten,
2000).
Peningkatan kekerasan otot perikranial dijumpai pada penderita
TTH kronik, namun hanya sedikit hubungan antara kekerasan dan
intensitas nyeri kepala. Pada penelitian oleh Rollnik dkk yang memberikan
injeksi toksin botulinum dengan tujuan untuk menurunkan kekerasan otot
temporalis dinilai dengan pemeriksaan EMG dan dievalusi setelah 12
minggu, ternyata tidak ditemukan penurunan dalam nyeri kepala (Rollnik,
Karst, Fink, Dengler, 2001). Selama istirahat atau olahraga, konsentrasi
laktat di otot trapezius tidak berbeda antara penderita TTH kronik
dibandingkan dengan orang sehat. Namun peningkatan aliran darah yang
diinduksi olahraga berkurang (blunted) pada penderita TTH kronik,
diinterpretasikan sebagai peningkatan vasokonstriksi simpatetik
sehubungan dengan hipereksitabilitas neuron-neuron SSP (Fernandez-
de-las-Penas, Bueno, Ferrando, Elliot, Cuadrado, Pareja, 2007).

63
Peningkatan nyeri tekan perikranial mungkin disebabkan adanya
peningkatan aktifitas pada myofascial trigger points (MTPs). Myofascial
trigger points adalah suatu tempat yang hyperirritable yang berhubungan
dengan berkas yang rapat pada otot skeletal. Myofascial trigger points ini
memberikan respon nyeri terhadap tekanan dan regangan, dan selalu
menyebabkan pola karakteristik nyeri rujukan (referred pain) (Fernandez-
de-las-Penas dan Schoenen, 2009). Aktifitas EMG spontan ditemukan
dalam nidus 1-2 mm dari seluruh MTP pada penderita TTH kronik. Diduga
MTP yang aktif menyebabkan kadar mediator kimia yang lebih tinggi,
seperti bradikinin, CGRP, substansi P, serotonin, norepinefrin, dan lain-
lain, tidak hanya di sekitar MTP, namun juga di regio yang jauh yang
bebas nyeri (Shah, Danoff, Desai, Parikh, Nakamura, Philips, et.al. 2008).
Bila hal ini benar, maka teori MTP aktif yang dapat menyebabkan
sensitisasi nosiseptor perifer, yang selanjutnya melalui input nosiseptif
yang persisten, berkontribusi terhadap sensitisasi sentral dan kronifikasi
dari TTH. Selanjutnya kronifikasi TTH akan menimbulkan peningkatan
nyeri tekan perikranial (Bezov, Ashina, Jensen, Bendtsen, 2010). Couppe
dkk menemukan bahwa trigger points (TPs) aktif jauh lebih sering
ditemukan pada TTH kronik dibanding kontrol, dan jumlah serta intensitas
nyeri dari TPs dapat digunakan untuk membedakan kedua grup (Couppe,
Torelli, Fuglsang-Frederiksen, Andersen, Jensen, 2007). Trigger points
aktif multipel ditemukan pada otot temporalis, khususnya di columna
anterior dan di medial perut otot (muscle belly) . Lokasi TPs yang aktif di
otot temporalis berhubungan dengan area otot dengan ambang nyeri

64
tekan yang rendah, mendukung adanya hubungan antara TPs aktif
multipel dengan peta topografis sensitifitas terhadap tekanan pada wanita
dengan TTH kronik (Fernandez-de-las-Penas, Caminero, Madeleine,
Guillem-Mesado, Ge, Arendt-Nielsen, et.al., 2009). Pada penderita TTH
kronik, nyeri lokal dan nyeri referal dari TPs aktif di otot temporalis
mungkin berkontribusi terhadap karakteristik nyeri pada TTH kronik
(Fernandez-de-las-Penas, Bueno, Ferrando, Elliot, Cuadrado, Pareja,
2007).
Myofascial trigger points yang aktif ditemukan di otot-otot yang
dipersarafi nervus trigeminal, seperti temporalis, masseter, otot-otot
ekstraokular, dan di otot-otot yang dipersarafi oleh segmen C1-C3, seperti
sternokleidomastoideus, suboksipital dan trapezius atas. Penderita TTH
kronik memiliki MTP yang lebih banyak dibandingkan dengan orang sehat.
Hal ini menunjukkan kemungkinan peranan MTP dalam patofisiologi TTH
(Marcus, Scharff, Mercer, Turk,1999).
Gambar 1 di bawah ini menunjukkan bagaimana terjadinya konversi
dari TTH episodik menjadi TTH kronik. Masukan nyeri yang terus menerus
dari jaringan miofasial perikranium menginduksi terjadinya sensitisasi
sentral, sehingga lama kelamaan stimulus yang seharusnya tidak
menimbulkan nyeri, diterjemahkan sebagai nyeri (Bezov, Ashina, Jensen,
Bendtsen, 2011).

65
Gambar 1. Input nosiseptif perifer yang berkelanjutan sebagai

kemungkinan penyebab sensitisasi sentral dan kronifikasi nyeri kepala.
Dikutip dari : Bezov, Ashina, Jensen, Bendsten (2011)
Sel imun dan glia berinteraksi dengan neuron untuk meningkatkan
sensitifitas terhadap nyeri dan untuk memediasi transisi dari nyeri akut
menjadi nyeri kronik. Sebagai respon terhadap cedera, sel-sel imun
diaktifasi dan sel imun di dalam darah akan menuju lokasi cedera. Sel-sel
imun ini tidak hanya bertanggung jawab untuk mekanisme pertahanan
tubuh tetapi juga menginisiasi sensitisasi nosiseptor perifer. Melalui
sintesis dan pelepasan mediator inflamasi dan interaksinya dengan
neurotransmitter dan reseptornya, sel-sel imun, glia dan neuron-neuron
membentuk jaringan yang terintegrasi yang mengkoordinasikan respon
imun dan memodulasi eksitabilitas jalur nyeri. Sistem imun juga akan
mengurangi sensitisasi dengan menghasilkan immune-derived analgetic
dan anti inflamasi atau agen proresolusi (Ren dan Dubner, 2010).
Studi oleh Hubbard dan Berkoff (1993) yang menggunakan
elektroda jarum, melaporkan aktifitas EMG pada MTP meningkat secara
signifikan dibandingkan aktifitas EMG pada otot yang tidak nyeri (non-

66
tender). Selanjutnya, aktifitas EMG pada trigger points secara signifikan
lebih tinggi pada penderita TTH kronik dibandingkan dengan kontrol yang
sehat. Trigger point tersebut ternyata hanya berdiameter beberapa
milimeter, yang mungkin dapat menjelaskan mengapa peningkatan
aktifitas EMG hanya dapat dideteksi sebahagian pada elektroda
permukaan. Aktifitas yang terus-menerus pada beberapa motor unit
sepanjang waktu yang lama mungkin cukup untuk perkembangan nyeri
miofasial dan nyeri kepala. Oleh karenanya, dapat disimpulkan bahwa
nyeri tekan miofasial tidak disebabkan kontraksi otot berlebihan yang
menyeluruh sehingga menyebabkan iskemia otot, seperti yang
sebelumnya diyakini (Bendsten, 2000).
Ambang nyeri (pain treshold) pada penderita TTH dapat diteliti
menggunakan tekanan, elektrik dan termal (panas dan atau dingin). Untuk
semua modalitas stimulus, ambang deteksi nyeri, ambang toleransi nyeri
dan laporan nyeri dapat dinilai. Ambang deteksi nyeri adalah kemungkinan
stimulus terendah yang menimbulkan sensasi nyeri. Ambang toleransi
nyeri adalah stimulus nyeri maksimal yang dapat ditoleransi seseorang.
Studi ambang nyeri pada penderita TTH menunjukkan perbedaan antara
penderita TTH episodik dan TTH kronik. Deteksi ambang nyeri tekan yang
normal ditemukan pada penderita TTH episodik pada beberapa studi
(Gobel, Weigle, Kropp, Soyka,1992; Jensen, Rasmussen, Pedersen,
Olesen, 1993; Bezov, Ashina, Jensen, Bendtsen, 2011). Namun pada
penderita TTH kronik, berbagai studi melaporkan adanya ambang nyeri
tekan, termal dan elektrik yang lebih rendah pada regio sefalik

67
dibandingkan kontrol. Bendsten dan Jensen juga menemukan adanya
penurunan ambang nyeri dan toleransi nyeri pada penderita TTH kronik
(Bezov, Ashina, Jensen, Bendtsen, 2011).
Peningkatan sensitifitas nyeri miofasial dapat merupakan akibat
dari pelepasan mediator-mediator inflamasi, yang menghasilkan eksitasi
dan sensitisasi aferen sensorik perifer (Bendsten, 2000). Penelitian Bo
dan kawan-kawan (2008) menemukan peningkatan kadar sitokin IL-1,
TGF-1 dan MCP-1 pada CSS penderita TTH episodik dan migren.
Peningkatan konsentrasi protein CSS yang ditemukan pada penderita
nyeri kepala menunjukkan bahwa sawar darah otak mungkin agak rentan
(compromised), dan peningkatan sitokin dapat merupakan perembesan
melalui sawar darah otak dari plasma (Bo, Davidsen, Gulbrandsen,
Dietrichs, Bovim, Stovner, et.al., 2008).
Meskipun fungsi fisiologis sitokin di otak adalah sebagai
neuromodulator dan memiliki fungsi imunologik untuk preservasi atau
restorasi hemostasis, telah diketahui bahwa sedikit saja perubahan pada
kadarnya di otak (yang mungkin tidak dapat diukur di CSS) terkadang
dapat mengakibatkan reaksi sistemik dan sintesis sitokin perifer (Rothwell,
1995). Mungkin juga bahwa faktor-faktor seperti sitokin dapat memicu
sistem trigeminovaskuler, yang dianggap sebagai bagian dari sistem
pertahanan otak. Dalam memicu pelepasan neuropeptida vasoaktif dan
nosiseptif, sitokin dapat berkontribusi terhadap terjadinya nyeri kepala.
Bisa juga sitokin dilepaskan oleh karena aktifasi trigeminovaskuler (Bo,
Davidsen, Gulbrandsen, Dietrichs, Bovim, Stovner, et.al., 2008).

68
Mediator-mediator kimia juga dapat mensensitisasi ujung saraf
nosiseptif. Khususnya stimulan-stimulan yang efektif untuk nosiseptor-
nosiseptor otot skelet adalah substansi endogen, seperti serotonin,
bradikinin dan ion potassium. Substansi-substansi ini dapat dihasilkan
melalui berbagai mekanisme. Misalnya, serotonin dilepaskan oleh platelet,
bradikinin dapat dipecah dari molekul plasma prekursornya kallin, dan
potassium dapat dilepaskan dari sel-sel otot, bila kondisi patologik terjadi
(penurunan pH selama iskemia, kerusakan vaskuler, dan cedera terhadap
sel otot) (Bendsten, 2000).
2.1.2. Faktor Sentral
Peningkatan sensitifitas nyeri miofasial pada TTH kronik juga dapat
disebabkan faktor-faktor sentral, seperti sensitisasi second-order neurons
pada level spinal dorsal horn/ trigeminal nucleus, sensitisasi neuron
supraspinal dan penurunan aktifitas antinosiseptif dari struktur supraspinal
(Matthew, 2006)
Mekanisme sentral merupakan hal yang sangat penting dalam
patofisiologi TTH kronik. Telah diketahui bahwa deteksi nyeri tekan dan
ambang toleransi terhadap stimulus mekanik menurun pada penderita
TTH kronik. Selanjutnya, Bendsten (1996) menunjukkan bahwa penderita
dengan TTH kronik mengalami persepsi nyeri yang terganggu secara
kualitatif. Menurut model yang diajukan oleh Bendtsen pada tahun 2000,
masalah utama pada TTH kronik adalah sensitisasi sentral pada level
spinal dorsal horn atau trigeminal nucleus yang menyebabkan terjadinya

69
sensisitasi sentral. Perubahan neuroplastik sentral dapat mempengaruhi
regulasi mekanisme perifer dan menyebabkan peningkatan aktifitas otot
perikranial atau pelepasan neurotransmitter di jaringan miofasial
(Bendtsen, 2000). Berdasarkan hal ini, dianggap bahwa sensitisasi
sentral dan keadaan nyeri kronik pada penderita TTH kronik mungkin
berhubungan dengan sensitisasi pada level spinal dorsal horn atau
trigeminal nucleus, atau keduanya, diinduksi oleh input nosiseptif yang
berkelanjutan dari jaringan miofasial perikranial (Ashina, 2007).
Peningkatan sensitifitas nyeri pada TTH kronik dapat disebabkan
penurunan aktifitas antinosiseptif dari struktur supraspinal, yaitu
terganggunya modulasi nyeri sentral. Nociceptive flexion reflex (NFR)
adalah refleks withdrawal yang diorganisasi oleh spinal, yang merupakan
subjek terhadap pengaruh supraspinal dan dapat tertekan (peningkatan
ambang) oleh diffuse noxious inhibitory control (DNIC). Diffuse noxious
inhibitory control yang dipicu oleh serabut A perifer dan serabut C, dapat
berasal dari aktifasi fisiologis dari beberapa struktur otak yang diduga
terlibat dalam inhibisi descending (descending inhibition). Langemark
(1993) menemukan penurunan ambang NFR pada penderita TTH kronik
dibandingkan kontrol. Studi oleh Pielsticker (2005) menemukan adanya
gangguan pada mekanisme inhibisi DNIC pada penderita TTH kronik.
Sementara itu, studi Catchart (2010) menunjukkan bahwa respons DNIC
menurun pada penderita TTH kronik dalam responsnya terhadap 10
denyut algometer dan inflasi cuff, dibandingkan dengan kontrol yang
sehat. Secara kumulatif, studi-studi diatas menunjukkkan disfungsi dari

70
DNIC pada penderita TTH kronik (Bezov, Ashina, Jensen, Bendtsen,
2011).
Calcitonin-gene-related peptide (CGRP) adalah neurotransmitter
yang aktif pada sistem trigeminovaskuler. Konsentrasi plasma CGRP
meningkat selama serangan migren dan nyeri kepala klaster. Pada
penderita TTH kronik, konsentrasi plasma CGRP normal, tidak bergantung
pada keadaan nyeri kepala, dan tidak meningkat setelah pemberian
glyceril trinitrate. Namun, pada penderita TTH kronik dengan nyeri yang
berpulsasi, konsentrasi CGRP meningkat pada periode interiktal (Ashina,
Bendtsen, Jensen, Schifter, Olesen, 2000).
Neurotransmitter diketahui terlibat dalam perkembangan sensitisasi
sentral, termasuk takikinin, substansi P, neurokinin A, dan asam amino
eksitasi glutamat. Pelepasan neurotransmitter-neurotransmitter ini yang
berlama-lama dapat mengaktifasi reseptor post-sinaptik yang pada
keadaan normal terblok, misalnya reseptor N-methyl D-aspartate (NMDA).
Aktifasi reseptor NMDA menyebabkan peningkatan influks kalsium, yang
menginisiasi kaskade biokimia, termasuk peningkatan produksi nitric
oxide, prostaglandin, dan protein-protein kinase. Hal ini dapat
menyebabkan perubahan metabolik jangka panjang dan meningkatkan
eksitabilitas sel yang terkena (Coderre, Katz, Vaccarino, Melzack, 1993;
Yakhs dan Malmberg 1994; Dickenson, 1996).
Konsentrasi plasma substansi P, neuropeptida Y dan peptida
vasoaktif intestinal di sirkulasi kranial dan perifer tidak berbeda antara
penderita TTH kronik dan orang sehat, dan konsentrasinya tidak

71
berhubungan dengan ada tidaknya nyeri kepala. Pada penderita TTH
episodik, konsentrasi substansi P yang lebih tinggi ditemukan di platelet,
dan konsentrasi yang lebih rendah dari -endorphin ditemukan pada sel
mononuklear darah perifer, konsentrasi substansi P dan -endorphin
berhubungan terbalik, dan ambang nyeri tekan berhubungan negatif
dengan konsentrasi substansi P. Suatu studi yang membandingkan
penderita migren dengan penderita TTH menunjukkan bahwa pada
penderita TTH ditemukan platelet yang rendah dan konsentrasi met-
enkephalin yang tinggi, dimana yang bertentangan ditemukan pada
penderita migren. Peningkatan konsentrasi metenkephalin ditemukan
pada penderita TTH kronik, yang selanjutnya mendukung hipotesis bahwa
dijumpai ketidakseimbangan antara mekanisme pronosiseptif dan dan
antinosiseptif pada penyakit ini (Langemark, Bach, Ekman, Olesen, 1995;
Furnal dan Schoenen, 2008).
Studi pada binatang menunjukkan bahwa sensitisasi pathway nyeri
dapat disebabkan atau berhubungan dengan aktifasi nitric oxide synthase
(NOS) dan pembentukan nitric oxide (NO). Inhibitor NOS mengurangi
sensitisasi sentral pada nyeri persisten pada model binatang dengan
mengurangi sensitisasi spinal dorsal horn yang diinduksi oleh input nyeri
yang berkelanjutan dari perifer. Ashina dan kawan-kawan (1999) meneliti
efek analgesik inhibitor NOS, NG-monomethyl-L-arginine hydrochloride ( L -
NMMA). Obat ini secara signifikan menurunkan nyeri kepala dan nyeri
miofasial perikranial dan juga kekerasan otot (muscle hardness). Studi ini
memberikan informasi penting mengenai mekanisme aksi antinosiseptif

72
dari inhibisi NOS pada TTH kronik (Ashina, Bendtsen, Jensen, Lassen,
Sakai, Olesen,1999; Matthew, 2006). Percobaan hewan menunjukkan
inhibisi NOS mengurangi sensitisasi sentral pada nyeri persisten.
Pemberian L-NG-methylarginine hydrochloride secara bermakna
mengurangi nyeri kepala dan faktor miofasial pada penderita TTH kronik.
Mekanisme kerjanya diduga terutama dengan mengurangi sensitisasi
sentral pada level kornu posterior medulla spinalis atau nukleus trigeminal
atau keduanya (Ashina dan Bendtsen, 2001)
Gangguan pada pain-modulating transmitters, begitu juga dengan
perubahan seluler pada SSP tampaknya terlibat dalam perubahan
persepsi nyeri pada penderita TTH kronik. Serotonin (5-hydroxytriptamine,
5-HT) merupakan neurotransmitter yang penting namun memiliki peran
yang kompleks dalam modulasi nyeri. Serotonin memiliki aksi algogenik
(menghasilkan nyeri) pada saraf perifer, namun tampaknya memiliki efek
antinosiseptif yang predominan pada SSP. Serotonin adalah
neurotransmitter penting pada pathway anti-nosiseptif yang descending
dari brainstem ke spinal dorsal horn, dan mungkin juga terlibat dalam
pathway ascending anti-nosiseptif. Efek anti-nosiseptif 5-HT dimediasi
oleh banyak subtipe reseptor 5-HT, yaitu : reseptor 5-HT1, 5-HT2 dan 5-
HT3. Kompleksitas sistem modulasi nyeri ditekankan pada fakta bahwa
efek 5-HT dapat bervariasi, meskipun pada subtipe reseptor yang sama.
Misalnya, 5-HT dapat memiliki aksi fasilitasi serta inhibisi sekaligus pada
proses nosiseptif spinal ketika beraksi pada reseptor 5-HT1. Tambahan
lagi, 5-HT memiliki efek pada modalitas nyeri yang lain, misalnya efek

73
vaskuler, yang secara tidak langsung mempengaruhi mekanisme nyeri
(Bendsten, 2000). Jensen dan kawan-kawan (1994) menemukan bahwa
konsentrasi plasma 5-HT meningkat selama serangan nyeri kepala pada
grup mixed (TTH episodik dan TTH kronik), dan Bendsten (1997) tidak
menemukan hubungan antara konsentrasi plasma dengan frekuensi nyeri
kepala (Furnal dan Schoenen, 2008). Sekresi growth hormone dan
prolaktin terhambat pada penderita TTH kronik, sebagai respons dari
injeksi subkutan sumatriptan, yang menunjukkan adanya penurunan
sensitifitas reseptor serotonin 5-HT1 di hipotalamus. Hal ini menunjukkan
bahwa sumatriptan, agonis serotonin 5-HT1, memiliki efektifitas tinggi
untuk serangan migren akut, juga efektif pada penderita TTH (Furnal dan
Schoenen, 2008).
Kriteria diagnostik TTH kronik sesuai The International
Classification of Headache Disorders, 2nd Edition (2004) adalah sebagai
berikut (Headache Classification Subcommittee of the International
Headache Society, 2004 ; Sjahrir, Machfoed, Suharjanti, Basir, Adnjana,
2013) :
A. Nyeri kepala timbul 15 hari/b ulan, berlangsung > 3 bulan (180
hari/tahun) dan juga memenuhi kriteria B-D
B. Nyeri kepala berlangsung beberapa jam atau terus-menerus
C. Nyeri kepala memiliki paling tidak 2 karakteristik berikut :
1. Lokasi bilateral
2. Menekan/ mengikat (tidak berdenyut)
3. Ringan atau sedang

74
4. Tidak memberat dengan aktifitas fisik yang rutin
D. Tidak didapatkan :
1. Lebih dari satu : fotofobia, fonofobia atau mual yang ringan
2. Mual yang sedang atau berat, maupun muntah
E. Tidak ada kaitan dengan penyakit lain.
2.2. Tension-Type Headache Kronik dan Stres Psikologis
Selain faktor-faktor biologis seperti yang telah dijabarkan di atas,
faktor psikologis juga berperan dalam perkembangan TTH. Nyeri kepala
ini dapat diperburuk oleh stres psikologis. Sejalan dengan ini telah
diketahui bahwa stres dan ketegangan mental adalah faktor presipitasi
yang nyata pada TTH. Sejumlah studi eksperimental telah menunjukkan
bahwa TTH dapat diinduksi oleh stres psikologis, dan terapi psikologis dan
perilaku tampaknya efektif untuk terapi TTH, seperti halnya dengan
farmakoterapi. Mekanisme bagaimana stres psikologis berperan dalam
TTH belum dimengerti sepenuhnya, namun faktor sentral seperti kontraksi
involunter dari otot-otot sefalik, penurunan aktifitas penghambat nyeri
descending supraspinal, hipersensitifitas supraspinal terhadap stimulus
nosiseptif mungkin terlibat (Bendsten, 2000). Walaupun banyak penelitian
menunjukkan adanya dasar perubahan biokimiawi yang mendasari
patologi terjadinya nyeri kepala, masih banyak klinisi yang tetap percaya
adanya kontribusi kondisi psikologis dalam proses kronifikasi nyeri kepala
(Muller, 2000). Pada penelitian dengan stres buatan di laboratorium oleh
Janke dan kawan-kawan, depresi meningkatkan dan dihubungkan dengan

75
meningkatnya pericranial muscle tenderness. Pada individu dengan
frequent headache depresi meningkatkan sensitisasi sentral dan
meningkatkan kerentanan terhadap TTH (Janke, Holroyd, Romanek,
2004). Faktor genetik kelihatannya lebih berperan dalam patofisiologi
migren bila dibandingkan dengan TTH. Walaupun konsep TTH
menunjukkan adanya hubungan dengan faktor psikologis, penelitian
menunjukkan profil psikologis penderita ETTH tidak berbeda dengan
kontrol (Kelman, 2011).
Zivadinov (2003) mengadakan suatu survei menggunakan metode
wawancara face-to-face, door-to-door pada populasi kota Bakar
(Kroasia) untuk memperkirakan prevalensi TTH dan menetapkan frekuensi
faktor yang mempresitasi pada subjek dengan migren dan TTH. Mereka
mengidentifikasi 1319 penderita mengalami TTH dan stres merupakan
faktor yang mempresipitasi serangan nyeri kepala pada 651 orang
(49,4%, odds ratio 1,4; 95% CI 1,17-1,69) (Torelli, Abrignani, Castellini,
Lambru, Manzoni, 2008).
Suatu studi di Italia oleh Beghi yang meneliti komorbiditas nyeri
kepala dengan penyakit psikiatrik menemukan bahwa dari 374 penderita
yang ikut serta, gangguan psikiatri ditemukan pada 49 penderita (14,6%;
10,9% penderita migren, 12,8% penderita TTH dan 21,4% penderita nyeri
kepala tipe mixed). Dari Mini International Neuropsychiatry Interview
(MINI) dideteksi adanya episode depresif pada 59,9% penderita migren,
68,3% penderita TTH dan 69,6% penderita nyeri kepala tipe mixed (Beghi,
Allais, Cortelli, DAmico, De Simone, dOnofrio, et.al., 2007; Beghi,

76
Bussone, DAmico, Cortelli, Cevoli, Manzoni, et.al., 2010). Ansietas
ditemukan pada 18,4% penderita migren, 19,3% penderita TTH, dan
18,4% penderita nyeri kepala tipe mixed (Torelli, Abrignani, Castellini,
Lambru, Manzoni, 2008). Peneliti lain menemukan bahwa penderita
migren dan TTH memiliki tingkat ansietas dan depresi yang lebih tinggi.
Mereka menyimpulkan bahwa penderita migren dan TTH memiliki coping
responses yang maladaptif dan inefektif, serta gambaran kepribadian
neurotik dibandingkan dengan individu sehat. Hal ini mungkin berperan
penting dalam perkembangan dan beratnya nyeri kepala (Ozdemir, Aykan,
Ozdemir, 2014).
Maladaptive cognitions ditemukan pada kebanyakan penderita
nyeri dan befperan penting dalam perkembangan nyeri kronik (Borkum,
2010). Namun Puretic dkk yang meneliti penderita TTH dan individu sehat
di Zagreab, Kroasia berpendapat bahwa bahwa TTH yang merupakan
suatu kondisi nyeri kronik mungkin merupakan konsekuensi dan bukan
penyebab dari gejala-gejala depresi (Puretic, Lovrencic-Huzjan, Cvetkovic,
Kes, 2014).
Penelitian Yucel (2002) mengevaluasi automatic thoughts,
alexithymia dan assertiveness (ketegasan) menemukan bahwa
dibandingkan dengan kontrol, penderita nyeri kepala memiliki skor yang
lebih tinggi pada pengukuran automatic thoughts dan alexithymia, dan
skor assertiveness yang lebih rendah. Penderita TTH kronik memiliki skor
yang lebih tinggi untuk automatic thoughts dibandingkan dengan penderita
TTH episodik. Penemuan ini menunjukkan bahwa penderita TTH mungkin

77
memiliki kesulitan dalam mengekspresikan emosinya (Yucel, Kora,
Ozylcin, Alcalar, Ozay Ozdemir, Yucel, 2002). Sementara Autret dan
kawan-kawan menemukan penderita migren lebih rentan terhadap
munculnya gejala somatik dan memiliki predisposisi untuk
mengembangkan dampak negatif dari nyeri (Autret, Roux, Ribaux-Lepage,
Valade, Debiasis, 2010). Penelitian lain menunjukkan bahwa frekuensi
nyeri kepala memiliki dampak terhadap kualitas hidup penderitanya pada
usia lanjut, khususnya berkaitan dengan nyeri tengkuk dan disabilitas
yang diakibatkannya (Uthaikup, Sterling, Jull, 2009).
Banyak regio di otak yang berhubungan dengan proses
pemrosesan nyeri juga terlibat dengan fenomena psikologis (misalnya :
emosi, atensi, stres), oleh karenanya modulasi nyeri oleh faktor-faktor
psikologis dapat terjadi melalui sirkuit yang sama ini, mempengaruhi
sinyal nyeri di dalam otak (Nicholson, Houle, Rhudy, Norton, 2007).
Mekanisme yang paling banyak diketahui yang memodifikasi nyeri
adalah sirkuit yang terdiri dari neuron-neuron periaquaductal gray (PAG),
5-hydroxytriptamine (5-HT) dari rostral ventromedial medulla (RVM), dan
neuron-neuron norepinefrin (NE) dari dorsolateral pontomesencephalic
tegmentum (MLPT). Setidaknya beberapa efek pereda nyeri dari analgesik
opioid, agonis 5-HT, dan agonis NE terjadi melalui sirkuit ini. Sirkuit PAG-
RVM-MLPT menerima input dari banyak regio forebrain yang terlibat juga
dalam proses psikologis, khususnya sistem limbik. Contohnya, amigdala,
area yang diketahui penting untuk emosi, dapat mengaktifasi sirkuit ini dan
penting untuk modulasi nyeri oleh faktor kognitif-emosional. Sementara itu,

78
korteks anterior cingulate, korteks orbitofrontal, insula dan hipokampus
terlibat dalam modulasi nyeri yang berasal dari atensi, ekspetasi, persepsi
dari pengendalian (controllability) dan atau ansietas (kecemasan).
Penemuan-penemuan ini mendukung pandangan biopsikososial dari nyeri
kepala (Nicholson, Houle, Rhudy, Norton, 2007).
Stres dan ketegangan mental adalah keluhan utama dalam TTH,
dan telah dijumpai hubungan antara stres dan nyeri kepala (Clark, Sakai,
Merrill, Flack, McCreary, 1995). Meskipun stres sendiri penting untuk
survival, peningkatan stres yang kronik memiliki hubungan langsung
terhadap onset, progresi atau outcome dari berbagai kondisi patofisiologik.
Namun masih menjadi pertanyaan bagaimana stres diterjemahkan dalam
patofisiologi nyeri pada penderita TTH. Satu hubungan yang menarik
mengenai nyeri adalah aktifasi faktor transkripsi, faktor nuklear -light
chain (NFB). Stres mengaktifasi NFB dalam 4 jam setelah inisiasi
stimulus stres pada tikus (Madrigal, Garcia-Bueno, Caso, Perez-Nievaz,
Leza, 2006). Ketika NFB diaktifasi, ia meningkatkan perubahan post-
transkripsional yang mengakibatkan aktifasi iNOS (inducible nitric oxyde
synthase) dan COX-2 (cyclo-oxygenase-2) yang berperan dalam nyeri.
Konsisten dengan ini, imobilisasi stres meningkatkan ekspresi iNOS and
aktifitasnya pada jam ke-6, dimana inhibisi NFB oleh pyrrolidine
menurunkan ekspresi dan aktifitas iNOS pada binatang yang stres
(Madrigal, Moro, Lizasoain, Lorenzo, Castrillo, Bosca, et.al., 2001).
Glyceril trinitrate (GTN), suatu penginduksi TTH, menginduksi
aktifasi NFB pada duramater tikus, seiring dengan peningkatan kadar

79
mRNA iNOS. Selain itu, reseptor NMDA (N-methyl-D-aspartate)
memainkan peran esensial dalam aktifasi NFB. Blokade reseptor NMDA
menurunkan translokasi NFB dan secara bersamaan menghambat
secara parsial ekspresi iNOS yang diinduksi stres dan aktifasinya di otak
(Munhoz, Lepsch, Kawamoto, Malta, de Sa Lima, Avellar, et.al.,2006;
Chen, 2009).
Respons stres yang normal melibatkan aktifasi inisial dari aksis
glukokortikoid adrenal, yang akan meningkatkan eksitasi glutaminergik di
SSP. Peningkatan glutamat dan sitokin-sitokin dapat mengaktifasi reseptor
NMDA dan pathway second-messenger yang lain, mengakibatkan aktifasi
NFB, peningkatan iNOS dan produksi NO, yang menghasilkan
perubahan vasodilatasi dan perubahan-perubahan oksidatif. Hal ini akan
menghasilkan nyeri yang berasal dari dilatasi pembuluh darah intrakranial,
dura dan struktur-struktur yang lain, dan bila hal ini persisten, akan
menyebabkan TTH dan mempotensiasi nyeri pada otot-otot perikranial
melalui sensitisasi perifer dan sentral (Chen, 2009).

80
Gambar 2. Patofisiologi Tension-Type Headache kronik (chronic tension-

type headache, TTH Kronik), evolusi dari Tension-Type Headache
episodik (episodic tension-type headache, TTH episodik)
Dikutip dari : Chen (2009).

81
Gambar 3. Gambar model patofisiologi TTH Kronik

Input nosiseptif dari jaringan miofasial perikranial (garis merah) meningkat
karena sebab yang tidak diketahui, yang menghasilkan perubahan-
perubahan plastis (sensitisasi nosiseptif second order neuron) pada spinal
dorsal horn (segmen C2-C3) dan trigeminal nucleus. Input nosiseptif ke
struktur supraspinal akan meningkat, yang akan meningkatkan
eksitabilitas neuron supraspinal dan menurunkan inhibisi dari transmisi
nosiseptif yang meningkat pada spinal dorsal horn dan nucleus trigeminal
(garis hijau). Perubahan-perubahan neuroplastis sentral juga dapat
meningkatkan perangsangan ke motor neuron pada level supraspinal dan
segmental, yang menghasilkan sedikit peningkatan aktifitas otot dan
peningkatan kekerasan otot. PMT= pericranial myofascial tissue, BI=
brainstem interneurons, MN= motor nuclei, SH/TNC= spinal horn /
trigeminal nucleus caudalis.
Dikutip dari : Furnal dan Schoenen (2008).

82
2.3. Sitokin
Sitokin adalah polipeptida yang diproduksi sebagai respon terhadap
mikroba dan antigen lainnya yang memediasi dan meregulasi reaksi imun
dan inflamasi (Abbas, Lichtman, Pillai, 2007). Sitokin merupakan peptida
pengatur (regulator) yang dapat diproduksi oleh hampir semua sel yang
berinti dalam tubuh. Sitokin dikelompokkan dalam mediator yang berfungsi
dalam komunikasi antar sel yang berfungsi membawa sinyal yang
dikirimkan ke sel sasaran agar melakukan perubahan perilaku. Dalam
komunikasi antar sel dibutuhkan sel penghasil mediator, pembawa sinyal
dan sel sasaran yang akan menerima sinyal. Sinyal yang dibawa oleh
mediator akan diterima oleh molekul reseptor yang akan meneruskan
pesan melalui mekanisme transduksi yang berakhir dalam aktifasi gena-
gena dalam inti sel sasaran (Subowo, 2009).
Sitokin biasanya mempunyai sel-sel sasaran yang tidak terlalu jauh
letaknya, sehingga sitokin tidak bergantung pada peredaran darah, namun
tidak berarti bahwa sitokin tidak dapat ditemukan dalam darah. Walaupun
umumnya sitokin mempunyai efek pada sel-sel sasaran yang berada di
dekatnya, beberapa jenis sitokin, misalnya IL-3 dan GM-CSF yang
dilepaskan oleh sel TCD4+ membantu merekrut sel-sel efektor di daerah
infeksi dengan cara menginduksi sumsum tulang untuk meningkatkan
mielopoiesis sehingga terjadi penambahan sel-sel granulosit dan
makrofag di daerah infeksi (Subowo, 2009).
Sitokin, menurut definisi yang diusulkan oleh Jan Vilcek tahun
1998, adalah protein regulator yang dilepaskan oleh sel-sel lekosit dan

83
berbagai jenis sel lain dalam tubuh; kegiatan pleiotropik sitokin mencakup
efek pada sel dari sistem imun dan modulasi respon radang. Karena tidak
ada definisi singkat yang dapat mencakup sifat-sifat utama yang dimiliki
sitokin, paling tepat kiranya ditetapkan dalam bentuk senarai uraian sifat-
sifat sitokin seperti yang diusulkan Jan Vilcek sebagai berikut : 1.
Sebagian besar sitokin berbentuk polipeptida atau glikoprotein sederhana
dengan BM sebesar 30 kd atau kurang (tetapi banyak sitokin membentuk
molekul oligomer dengan BM lebih dan satu sitokin (IL-2) merupakan
heterodimer) ; 2. Umumnya produksi sitokin sangat rendah atau sama
sekali tidak diproduksi, produksi sitokin diatur oleh berbagai rangsang
melalui induksi pada tingkat transkripsi atau transduksi ; 3. Produksi
sitokin hanya selintas dan jarak kegiatannya dengan sel sasaran biasanya
pendek (sangat jelas pada autokrin atau parakrin yang berbeda dengan
endokrin) ; 4. Mekanisme kerja sitokin pada sel sasarannya melalui ikatan
dengan reseptor permukaan sel sasarannya yang bersifat sangat spesifik
dengan afinitas tinggi ; 5. Sebagian besar mekanisme kerja sitokin
dimanifestasikan dalam pola alternatif pada ekspresi gena dalam sel
sasarannya. Mekanisme kerja tersebut mendorong ke arah peningkatan
atau pengurangan rasio pembelahan sel, perubahan status diferensiasi
sel dan/atau perubahan ekspresi beberapa fungsi diferensiasi ; 6.
Walaupun rentang efek dari masing-masing sitokin dapat sangat lebar dan
beraneka ragam, paling sedikit beberapa efek setiap sitokin ditujukan
pada sel-sel hematopoetik (Subowo, 2009).

84
Walaupun berbagai jenis sitokin secara struktural berbeda, mereka
memilki beberapa kesamaan : 1. Sekresi sitokin berlangsung singkat dan
self-limited. Sitokin biasanya tidak disimpan dan sintesanya diinisiasi oleh
transkripsi gena yang baru sebagai akibat aktifasi seluler. Transkripsi ini
bersifat transien, dan m-RNA yang membawa kode sebagian besar sitokin
bersifat tidak stabil, jadi sintesa sitokin juga bersifat transien ; 2. Kerja
sitokin bersifat pleiotropik dan redundant. Pleiotropik artinya satu sitokin
bekerja pada berbagai jenis sel sedangkan redundancy artinya beberapa
sitokin yang berbeda memiliki efek yang sama ; 3. Sitokin sering
mempengaruhi dan bekerja pada sitokin lainnya ; 4. Kerja sitokin dapat
bersifat lokal maupun sistemik. Kebanyakan sitokin bekerja di dekat
tempatnya dihasilkan, apakah pada sel penghasilnya sendiri (autokrin)
atau sel-sel di sekitarnya (parakrin). Jika dihasilkan dalam jumlah besar,
sitokin dapat memasuki sirkulasi darah dan bekerja di tempat yang jauh
(endokrin) ; 5. Sitokin memulai kerjanya dengan berikatan pada reseptor di
membran sel sasaran. Reseptor sitokin memiliki afinitas yang tinggi
terhadap ligandnya. Sehingga untuk menghasilkan efek biologisnya,
cukup hanya sejumlah kecil sitokin yang berikatan dengan reseptornya ; 6
Sinyal eksternal meregulasi ekspresi reseptor sitokin dan juga respon sel
terhadap sitokin ; 7. Respon sel sasaran terhadap sebagian besar sitokin
berupa perubahan ekspresi gena sehingga menghasilkan fungsi yang
baru dan kadang-kadang menyebabkan proliferasi sel sasaran ; 8.
Respon sel terhadap sitokin diatur secara ketat melalui mekanisme inhibisi
umpan balik untuk menghentikan efeknya (Abbas, Lichtman, Pillai, 2007).

85
Secara fungsional, sitokin dapat dibagi atas 3 kategori berdasarkan
kerja biologis utamanya, yaitu : 1. Mediator dan regulator dari innate
immunity yang terutama dihasilkan oleh fagosit mononuklear sebagai
respon terhadap agen infeksius, misalnya TNF, IL-1, IL-12 dan IFN- ; 2.
Mediator dan regulator adaptive immunity yang terutama dihasilkan oleh
limfosit T sebagai respon terhadap pengenalan spesifik antigen asing,
misalnya IL-2, IL-4, IL-5 dan IFN- ; 3. Stimulator hematopoesis yang
dihasilkan oleh sel stroma sumsum tulang, lekosit dan sel-sel lainnya dan
berfungsi merangsang pertumbuhan dan diferensiasi lekosit immature
(Abbas, Lichtman, Pillai, 2007).
Gambar 4 . Respon Imun Pada Infeksi Bakteri Patogen

Dikutip dari : DElia, et.al (2013)

86
Selama terjadi infeksi, tubuh mengenali bakteri patogen yang
mengarah kepada cellular recruitment dan timbulnya respon sitokin
proinflamatori termasuk IL-6 dan TNF-. Respon inflamasi ini berlanjut ke
pembersihan bakteri patogen dan memungkinkan tubuh kembali ke
keadaan homeostasis imunitas dan penderita selamat. Pada beberapa
kasus infeksi, bakteri patogen terlambat diidentifikasi sehingga respon
imun pun terlambat muncul. Hal ini memungkinkan bakteri patogen
berproliferasi dan memicu hipersitokinemia sehingga mengakibatkan
kerusakan jaringan, bahkan kematian (DElia, Harrison, Oyston,
Lukaszewski, Clark, 2013).
Gambar 5. Cytokine Storm

Dikutip dari : DElia, et.al.(2013)
Ketika cytokine storm telah terjadi, terapi konvensional mungkin
tidak lagi memadai. Strategi untuk mengatasinya adalah dengan

87
menggunakan zat yang bekerja pada jalur immune fundamental misalnya
jaringan chemokine dan pada jalur anti inflamasi kolinergik, dan strategi
lebih spesifik termasuk dengan menggunakan antibodi HMGB1 da
inhibitor COX-2. Semua strategi ini akan meredakan cytokine storm dan
mengurangi risiko kerusakan jaringan dan memberikan waktu bagi terapi
konvensional untuk bekerja secara langsung terhadap bakteri patogen
(DElia, Harrison, Oyston, Lukaszewski, Clark, 2013).
Gambar 6. Summary of actions of cytokines and chemokines

Dikutip dari : Borish dan Steinke, (2003)

88
2.3.1. Tumor Necrosis Factor
Tumor Necrosis Factor pada awalnya ditemukan pada tumor
tertentu yang mengalami perdarahan yang ternyata disebabkan adanya
nekrosis jaringan. Tumor necrosis factor terutama dihasilkan oleh sel
makrofag dan sel-sel jenis lain dengan berbagai aktifitas biologik pada sel-
sel sasaran yang termasuk sistem imun maupun bukan. Sejumlah sel baru
dapat menghasilkan TNF setelah mendapatkan rangsangan yang cocok,
misalnya dari limfosit dan sel NK (Subowo, 2009).
Tumor Necrosis Factor merupakan mediator utama pada respon
inflamasi akut terhadap infeksi bakteri gram negatif dan mikroba lainnya,
dan bertanggung jawab atas terjadinya beberapa komplikasi sistemik
pada infeksi berat. Stimulus terkuat terhadap produksi TNF oleh makrofag
adalah berikatannya TLR dengan LPS dan produk mikroba lainnya.
Produksi IFN- oleh limfosit T dan sel NK akan meningkatkan produksi
TNF oleh makrofag yang distimulasi oleh LPS. Fungsi fisiologis utama dari
TNF adalah menstimulasi rekrutmen netrofil dan monosit ke lokasi infeksi
dan mengaktifkan sel-sel ini untuk menghilangkan mikroba (Abbas,
Lichtman, Pillai, 2007).
Tumor Necrosis Factor memiliki jejaring pengawasan induksi dan
efek. Misalnya IL-1 menginduksi produksi TNF dan sebaliknya TNF
menginduksi produksi IL-1 oleh sel makrofag, produksi IFN- 1 , dan IFN-
2 oleh fibroblast dan produksi GM-CSF oleh beberapa jenis sel. Tumor
Necrosis Factor- dihasilkan oleh sel limfosit T 1, sebagian oleh limfosit
T 2 dan sel T sitotoksik (Subowo, 2009).

89
Gena untuk TNF terdapat pada bagian lengan pendek kromosom 6
yang diduga di dekat atau di dalam kompleks MHC. Molekul TNF manusia
memiliki homologi sebesar 80% dengan TNF mencit atau kelinci dan 28%
dengan limfotoksin. Limfotoksin yang mempunyai mekanisme kerja dan
reseptor yang sama dengan TNF disebut sebagai TNF- (Subowo, 2009).
Terdapat 2 jenis reseptor TNF yaitu reseptor TNF tipe I (TNF-RI, 55 kD)
dan tipe II (TNF-RII, 75 kD) (Abbas, Lichtman, Pillai, 2007).
Tumor Necrosis Factor memiliki berbagai efek dengan manifestasi
sebagai berikut : 1. Efek sitotoksik. Efek sitotoksik terlihat pada beberapa
jenis jaringan tumor yang mengalami kemunduran dan nekrosis yang
disertai perdarahan. Mekanisme kematian sel tumor in vivo oleh TNF
belum jelas, tetapi yang jelas bahwa kematian sel tumor membutuhkan
reseptor untuk TNF. Kematian sel tumor akan dipercepat jika terdapat
hambatan sintesis protein dalam sel tumor. Tetapi mekanisme kematian
sel tumor secara in vivo bukan pengaruh langsung TNF melainkan secara
tidak langsung. Kemungkinan kematian sel tumor karena terjadinya
nekrosis jaringan tumor sebagai akibat gangguan vaskularisasi untuk
jaringan tumor. Terdapat bukti bahwa sel makrofag teraktifkan dapat
membunuh sel-sel tumor, sedang TNF merupakan produk sel makrofag; 2.
Efek radang. Kini TNF lebih dianggap sebagai mediator utama dalam
radang. Pada percobaan dapat ditunjukkan bahwa TNF yang diperoleh
dalam bentuk murni secara biokimiawi ternyata bertanggung jawab
kepada aktifitas cahectin yang umumnya bekerja pada penderita yang
mengalami infeksi parasit. Mekanisme pada beberapa kejadian radang

90
setempat diramalkan berdasarkan pengamatan dalam percobaan in vitro.
Misalnya sel netrofil yang bereaksi dengan TNF meningkat
pengikatannnya dengan sel endotel, letupan respiratori dan
degranulasinya. Pola kerusakan jaringan radang mirip dengan kerusakan
oleh IL-1. Demikian pula kemampuan TNF dalam menginduksi proliferasi
fibroblas mirip IL-1, sehingga TNF dianggap penting dalam proses
penyembuhan luka ; 3. Efek hematopoetik. Efek TNF terhadap aktifitas
hematopoetik terlihat dalam bentuk hambatan pembentukan koloni biakan
granulosit-monosit, eritroid dan koloni sel multi-potensial pada jaringan
sumsum tulang manusia. Tetapi sebaliknya pada mencit, TNF
meningkatkan sel-sel progenitor dalam jaringan sumsum tulang pada
percobaan in vitro ; 4. Efek imunologik. Walaupun TNF dalam beberapa
aktifitas biologik mirip IL-1, namun ada beberapa perbedaan dalam
mekanisme pengaturan imun. Secara umum nampak perbedaan bahwa
TNF tidak banyak terlibat dalam pengaturan tersebut. Tumor Necrosis
Factor mempunyai aktifitas perangsangan yang multipel terhadap limfosit
T teraktifasi, misalnya respon proliferatif limfosit T terhadap antigen,
peningkatan reseptor untuk IL-2 dan induksi produksi IFN-. Demikian
juga imunitas spesifik terhadap tumor ditingkatkan oleh TNF. Tumor
Necrosis Factor dapat meningkatkan ekspresi antigen MHC kelas I pada
fibroblas dan sel endotel. Efek perlindungan non-spesifik terhadap
patogen telah dilaporkan pula untuk TNF, misalnya aktifitas antivirus dan
beberapa parasit (Subowo, 2009).

91
Bila stimulus cukup kuat, TNF akan diproduksi dalam jumlah besar
sehingga memasuki aliran darah dan bekerja di tempat yang jauh sebagai
hormon endokrin. Salah satu aktifitas sistemik utama dari TNF adalah
menginduksi hipotalamus dan menyebabkan terjadinya demam, sehingga
disebut sebagai pirogen endogen untuk membedakannya dari LPS yang
berfungsi sebagai pirogen eksogen yang berasal dari mikroba. Terjadinya
demam sebagai respon terhadap TNF (dan IL-1) dimediasi oleh
meningkatnya sintesa prostaglandin oleh sel-sel hipotalamus (proses ini
distimulasi oleh sitokin). Inhibitor sintesa prostaglandin, misalnya apirin,
dapat menghambat terjadinya demam dengan jalan menghambat aktifitas
TNF dan IL-1 ini (Abbas, Lichtman, Pillai, 2007).
Gambar 7. Lokasi gene TNF- pada kromosom 6 (6p21.3)
Dikutip dari : Cereda, Gagliardi, Cova. Diamanti, Ceroni (2012)

92
Gen TNF- mengatur kode protein yang terdiri atas 233 asam
amino dengan berat molekul 25,6 kDa. Pada awalnya, TNF- merupakan
suatu protein transmembran yang terdiri atas 212 yang terasosiasi dengan
homotrimer : bagian terminal N kehilangan 76 asam amino akibat
pembelahan oleh TNF- converting enzyme, menghasilkan satu bentuk
monomer TNF- yang dapat larut (17 kD) dan selanjutnya bentuk trimetrik
(51 kD). Bentuk trimerik merupakan bentuk dapat larut yang aktif secara
biologik karena kemampuannya untuk berikatan dengan reseptornya.
Bentuk trimerik ini secara spontan cenderung segera terdisosiasi menjadi
bentuk monomerik yang inaktf. Hal ini merupakan proses fisiologis yang
memungkinkan untuk membatasi efek merugikan apabila terjadi
peningkatan konsentrasi TNF- yang berlebihan. Respon TNF- terhadap
berbagai sinyal ekstraseluler terjadi dengan sangat cepat dan transien,
meliputi komponen transkripsional dan komponen posttranskripsional.
Kontrol proses transkripsionalnya terjadi terutama pada tahap inisiasi
transkripsional (Cereda, Gagliardi, Cova, Diamanti, Ceroni, 2012).
Tumor Necrosis Factor- merupakan salah satu sitokin yang
mempunyai efek merugikan sekaligus menguntungkan terhadap Susunan
Saraf Pusat. Cui dkk melakukan penelitian mengenai polimorfisme gen
promotor TNF- dan kadar TNF- dalam serum pada penderita stroke
iskemik dan menyimpulkan TNF- sangat mungkin berperan dalam proses
patogenesis stroke iskemik (Cui, Wang, Li, Zhang, Li, Wang, et.al, 2102).
Peneliti lain mempelajari polimorfisme gen promoter TNF- pada
penderita Japaneese Enchepalitis dan menyimpulkan bahwa orang

93
dengan alella 308A and -863C lebih rentan menderita infeksi yang lebih
berat (Kumar, Kumar, Kaur, 2012). TNF- merupakan mediator
neuroinflamasi dan mungkin berperan menimbulkan disfungsi neuronal.
Neuroinflamasi kronis berperan dalam beberapa gangguan neurologis
yang menimbulkan penurunan fungsi kognitif. Penelitian terhadap analog
thalidomide, 3,6-dithiothalidomide (DT), yang memiliki efek menekan
aktifitas TNF- menunjukkan bahwa DT dapat membalikkan proses
penurunan fungsi kognitif yang terjadi akibat gangguan hipokampus akibat
induksi neuroinflamasi kronis. Hasil ini menunjukkan bahwa TNF-
merupakan mediator penting dalam proses neuroinflamasi kronis dan
gangguan fungsi kognitif dan regulasi terhadap produksinya dapat
berperan dalam penatalaksanaan beberapa penyakit neurodegeneratif
pada manusia (Belarbi, Jopson, Tweedie, Arellano, Luo, Greig, et.al.
2012). Penelitian pada penderita Cerebral Palsy tipe spastik dan diskinetik
menunjukkan adanya peningkatan kadar dopamin, homovanilic acid
(HVA), IL-1 dan TNF- dalam serum (Hadiwidjaja, 2005). Kadar IL-6, IL-
8, TNF- dan CRP juga meningkat pada penderita penyakit Behcet yang
aktif (Karadag, Kozac, Totan, 2010). Tanure dan kawan-kawan
membandingkan kadar TNF-, reseptor 1 TNF- yang dapat larut
(sTNFR1), reseptor 2 TNF- yang dapat larut (sTNFR2), dan BDNF
selama serangan migren dan masa bebas nyeri kepala. Ternyata tidak
dijumpai perbedaan yang bermakna pada kadar TNF-, sTNFR1 dan
sTNFR2 selama serangan migren dan masa bebas nyeri kepala (Tanure,
Gomez, Hurtado, Teixera, Domingues, 2010).

94
Sitokin proinflamasi TNF- berkontribusi terhadap kematian sel
pada penyakit yang mengenai SSP dengan jalan mempengaruhi
neurotransmisi sinaptik. Efek eksitotoksik ini terjadi dengan jalan
meningkatkan kadar GluA2-lacking AMPA receptor (AMPAR) yang masuk
ke membran plasma neuron. In vitro, meningkatnya kadar AMPAR pada
permukaan neuron setelah terekspos dengan TNF- dihubungkan dengan
internalisasi yang cepat dari GABAA receptors (GABAAR). Respon SSP
terhadap TNF- terjadi dengan pengaturan waktu yang kompleks serta
bersifat dose dependent. Sedangkan secara in vivo, efek ini belum jelas
dipahami. Stuck et.al meneliti efek injeksi TNF- terhadap perubahan
GABAAR pada tikus dan menyimpulkan bahwa TNF- menginduksi
masuknya GABAAR ke dalam sinaps secara dose-dependent dalam waktu
60 menit (Stuck, Christensen, Huie, Tovar, Miller, Nout, et.al, 2011).
Kadar TNF- juga banyak diteiti pada penyakit-penyakit di luar
SSP. Hadisaputra dan Prayudhana meneliti penderita endometriosis dan
mereka menemukan bahwa kadar serum IL-6, TNF-, dan MMP-2 tidak
berbeda bermakna pada penderita endometriosis stadium I-II dan stadium
III-IV Penelitian ini menunjukkan TNF- tidak dapat digunakan untuk
mengukur derajat keparahan endometriosis (Hadisaputra dan
Prayudhana, 2013). Oepomo juga meneliti kadar TNF- pada
endometriosis dan menyimpulkan bahwa terdapat perbedaan yang nyata
kadar TNF- dalam zalir peritoneal antara penderita endometriosis
dengan perempuan normal. Kadar TNF- dalam zalir peritoneal
berperanan pada proses endometriosis peritoneal. Terdapat hubungan

95
korelasi positif kuat antara kadar TNF- zalir peritoneal dengan kadar
TNF- serum pada penderita endometriosis (Oepomo, 2006). Kadar TNF-
juga telah diteliti pada anak penderita demam berdarah dengue dan
disimpulkan bahwa kadar TNF- serum awal meningkat secara bermakna
lebih tinggi pada kelompok DBD yang mengalami syok dan TNF- serum
awal > 24 pg/ml adalah nilai optimal untuk menentukan terjadinya syok
atau tidak penderita DBD pada anak (Ganda, 2010). Kapadia dkk meneliti
kadar serum TNF- dan kadar reseptor TNF 1 dan 2 pada penderita
stenosis aorta dan regurgitasi mitral New York Heart Association (NYHA)
kelas I atau II dan tanpa penyakit arteri koronaria yang bermakna.
Hasilnya menunjukkan peningkatan kadar serum TNF- pada penderita
dengan chronic hemodynamic overloading dan payah jantung dini.
Peningkatan kadar reseptor TNF 1 dan 2 juga memiliki hubungan
langsung dengan perburukan kelas NYHA (Kapadia, Yakoob, Nader,
Thomas, Mann, Griffin, 2000). Furoxan-aspirin (B8), suatu novel NO-
aspirin hybrids, secara signifikan menurunkan pelepasan TNF- dari
monosit dan makrofag, dan mungkin bekerja dengan menginhibisi aktifasi
NF-kB (Turnbull, Marcarinoo, Sheldrake, Lazzarato, Cena, Fruttero,
et.al., 2008).
Telah juga diketahui bahwa secara in vitro, adiponektin
menghambat signal transkripsi nuclear factor kb (NF-kB) di endotel, yang
memediasi efek TNF- dan sitokin proinflamasi lain. Penelitian terhadap
137 pria dengan usia 30-60 tahun nondiabetes dengan obesitas sentral
menunjukkan konsentrasi adiponektin akan menurun pada kondisi

96
obesitas dan adiponektin memiliki korelasi negatif dengan TNF- ( Lina ,
Pattelongi, Lawrence, Wijaya, Asad, et.al, 2011). Penelitian pada hewan
menunjukkan bahwa setelah pemberian injeksi Growth Hormone (GH)
terjadi penurunan kadar TNF- dan menyimpulkan bahwa terapi GH
menurunkan kadar TNF- plasma pada tikus jantan dislipidemia
(Misitahari, 2011).
2.3.2. Interleukin
Berdasarkan jenis sel penghasilnya, sitokin dibedakan atas : 1.
Monokin, yaitu sitokin yang dihasilkan terutama oleh monosit dan
turunannya, dan 2. Limfokin, yaitu sitokin yang dihasilkan terutama oleh
limfosit. Karena banyak sitokin yang dihasilkan oleh lekosit dan bekerja
pada lekosit lainnya, mereka disebut interleukin. Istilah ini sebenarnya
kurang tepat karena banyak sitokin yang hanya dihasilkan oleh lekosit dan
juga hanya bekerja pada lekosit tidak disebut interleukin, sebaliknya
banyak sitokin yang disebut interleukin dihasilkan dan bekerja pada sel-
sel yang bukan lekosit (Abbas, Lichtman, Pillai, 2007).
2.3.2.1. Interleukin-1 (IL-1).
Interleukin-1, salah satu sitokin yang pertama kali ditemukan paa
tahun 1980-an, merupakan mediator yang kuat pada demam, nyeri dan
inflamasi. Selama ini regulasi dari molekul IL-1 masih merupakan misteri.
Identifikasi sebuah kompleks protein sitoplasmik baru yang disebut
inflammasomes, yang berperan meregulasi aktifasi IL-1 dan sekresinya

97
telah membawa kemajuan penting dalam pemahaman peran IL-1 secara
biologik dan patogenesis penyakit (Contassot, Beer, French, 2012).
Interleukin-1 adalah salah satu monokin. Sumber utama IL-1 adalah
monosit dan makrofag. Sel-sel jenis lain seperti keratosit (sel epidermis),
sel LGL (NK cells), sel dendritik, astrosit, mikroglia, limfosit B dan
fibroblast dapat menghasilkan IL-1, walaupun sedikit, setelah
mendapatkan rangsangan oleh sejumlah zat tertentu Sifat perangsangan
yang terjadi menentukan apakah IL-1 dilepaskan atau tetap berada dalam
sel (Subowo, 2009). Interleukin 1 terbagi atas dua protein, yaitu IL-1 dan
IL-1, yang terdiri dari dua gen yang berbeda, tetapi mengenali
permukaan reseptor yang sama. Terkecuali pada keratinosit pada kulit,
beberapa sel epitel, dan beberapa sel dari sistem saraf pusat, IL-1 tidak
diproduksi oleh sel pada orang yang sehat. Namun, sebagai respon
terhadap adanya infeksi, akan terjadi peningkatan kadar IL-1 yang
diproduksi oleh makrofag dan beberapa sel lainnya (Subowo, 2009).
Interleukin-1 dan IL-1 secara struktural memiliki 25% asam
amino yang homolog. Keduanya tidak mengandung sekuensi peptida
yang hidrofobik. Dalam jumlah yang besar IL-1 disimpan dalam bentuk
prekursor di intrasel. Sebagian bentuk prekursor ini dibawa ke permukaan
sel dan sisanya berikatan dengan membran sel. Yang berikatan dengan
membran merupakan bentuk yang aktif, sifatnya seperti parakrin yang
bekerja pada sel yang berdekatan yang memiliki reseptor IL-1. Bentuk
prekursor IL-1, tidak seperti prekursor IL-1, menunjukkan aktifitas
biologi yang sedikit atau tidak ada sama sekali. Bentuk IL-1 ekstraseluler

98
terdiri dari campuran prekursor maupun bentuk mature dari IL-1. IL-1
dan IL-1 memiliki efek bila berikatan dengan reseptor khusus. Terdapat
dua jenis reseptor yang berbeda. Yang pertama yaitu IL-1 reseptor tipe I
(IL-1 RI), yang ada pada sel T, fibroblas, keratinosit, sel endotel, sel yang
melapisi sinovial, kondrosit, dan hepatosit. Kedua adalah IL-1 reseptor
tipe II (IL-1 RII), yang terdapat pada sel B, neutrofil, dan sel sumsum
tulang. Reseptor ini memiliki berat molekul 68 kDa dan merupakan bagian
dari imunoglobulin (Ig). Secara umum, IL-1 berikatan lebih baik pada
reseptor tipe I dan IL-1 berikatan lebih baik pada reseptor tipe II
(Subowo, 2009).
Interleukin-1 memiliki berbagai aktifitas biologi. Sebagai contoh IL-1
meningkatkan sintesis prostaglandin pada sel endotel dan sel otot polos.
Di hati, IL-1 mengawali respon fase akut yang menghasilkan peningkatan
sintesis protein dan menurunkan produksi albumin. Interleukin-1
meningkatkan produksi kolagenase pada sel sinovial dan tulang rawan
dan resorpsi kalsium di tulang. Efek IL-1 pada sistem saraf pusat yaitu
menginduksi demam (aktifitas pirogen endogen), menginduksi tidur
gelombang lambat, dan melepaskan dua corticotropin-releasing factor dan
adrenokortikotropin. Interleukin-1 juga memiliki efek pada sistem endokrin,
yaitu bekerja secara langsung pada kelenjar adrenal untuk mencetuskan
steroidogenesis. Pada jumlah yang sedikit, IL-1 meningkatkan produksi
insulin, dan pada jumlah yang besar bersifat sitotoksik terhadap sel
pankreas. Interleukin-1 juga memiliki peran penting dalam fungsi imunitas,
yaitu memiliki efek pada makrofag/monosit, limfosit T, limfosit B, sel NK,

99
dan sel LAK. Kerjanya pada makrofag/monosit, akan meningkatkan
sintesa dan produksi TNF dan IL-6. Interleukin-1 juga meningkatkan
produksi GM-CSF dan IL-4, yang mana hal ini akan meningkatkan
proliferasi sel B dan sintesa imunoglobulin. Interleukin-1, sama seperti
sitokin lainnya, memiliki peranan penting dalam aktifasi sel NK dan
produksi LAK, sehingga memiliki efek sebagai tumorisidal. Walaupun
produksi IL-1 yang normal penting dalam respon terhadap luka dan
infeksi, produksi IL-1 yang berkepanjangan dapat menimbulkan penyakit
seperti rematoid arthritis, sepsis, inflammatory bowel disease, leukemia
mielogenous akut dan kronik, diabetes melitus bergantung insulin, dan
aterosklerosis (Subowo, 2009).
Fungsi utama IL-1, mirip dengan TNF, adalah sebagai mediator
respon inflamasi terhadap infeksi dan stimulus lainnya. Interleukin-1
bekerja bersama-sama dengan TNF sebagai innate immunity and
inflammation. Sumber utama IL-1, seperti juga TNF, adalah sel-sel fagosit
mononuklear yang teraktifasi. Produksi IL-1 oleh makrofag diinduksi oleh
produk bakteri seperti LPS dan oleh sitokin lainnya misalnya TNF. Tidak
seperti TNF, IL-1 juga diproduksi oleh sel-sel lain selain makrofag,
misalnya netrofil, sel epitel (seperti keratinosit), dan sel endotel (Abbas,
Interleukin-1 mempunyai pengaruh yang luas, tidak saja
mempunyai sel sasaran dalam sistem imun, bahkan juga berpengaruh
pada sel-sel di luar sistem imun. Pengaruh IL-1 sangat luas dan dianggap
sebagai mediator pada proses radang, misalnya memberikan efek respon

100
yang mencakup percepatan pertumbuhan sel sasaran (limfosit),
menginduksi ekspresi molekul pada permukaan sel (ICAM-1 pada sel
endotel), dan pelepasan mediator sekunder seperti prostaglandin dari sel
makrofag dan sitokin lain (IL-2) oleh limfosit T, TNF-, dan GM-CSF dari
sel-sel makrofag dan IL-6 dari fibroblast (Subowo, 2009).
Sel sasaran yang menerima induksi dari IL-1 akan merespon dalam
bentuk yang berbeda-beda, misalnya sel-sel imunokompeten akan
meningkatkan proliferasinya, sedang sel-sel yang terlibat dalam proses
radang responnya tergantung pada jenis selnya. Sebagai contoh fibroblast
akan berproliferasi di samping sel tersebut akan memproduksi PGE2
dalam SSP yang memberikan efek demam dan anoreksi, dan pada
jaringan tulang dan kartilago akan menyebabkan resorbsi (Subowo, 2009).
Interleukin-1 merupakan suatu polipeptida yang panjangnya 17-
kDa, dengan molekul yang berbentuk tong (barrel-shaped) (Patel, 2003).
Protein IL-1 dibedakan dalam bentuk IL-1 dan IL-1 yang masing-masing
diatur oleh gena yang berbeda. Gena untuk IL-1 diduga terletak pada
lengan panjang kromosom 2 (2q14). Kedua jenis protein tersebut terutama
dihasilkan oleh sel makrofag dan sel-sel lain seperti telah disebutkan di
atas (Subowo, 2009). Homolog di antara kedua bentuk IL-1 ini kurang
dari 30%, tetapi keduanya berikatan pada reseptor yang sama dan
memiliki aktifitas biologis yang sama. Kedua bentuk IL-1 ini sintesa
sebagai precursor berukuran 33-kD dan disekresi dalam bentuk protein
mature berukuran 17-kD. Bentuk aktif dari IL-1 adalah dalam bentuk
produk mature, tetapi IL-1 sudah aktif baik dalam bentuk precursor 33-kD

101
maupun dalam bentuk produk mature yang lebih kecil (Abbas, Lichtman
,Pillai, 2007).
Interleukin-1 dianggap sebagai mediator yang sangat penting
dalam proses radang. Dalam pengamatan gejala radang secara in vivo
terungkap bahwa timbulnya demam merupakan efek neuroendokrin IL-1
karena terangsangnya pusat regulasi panas pada hipotalamus. Telah
lama diketahui bahwa mediator yang dihasilkan oleh lekosit yang semula
dinamakan pirogen endogen bertanggung jawab dalam induksi produksi
PG oleh sel-sel yang terdapat di sekitar pusat regulasi panas di
hipotalamus. Efek neuroendokrin lain berlangsung karena produksi cortico
releasing factor yang pada gilirannya akan merangsang produksi hormon
ACTH dari hipofise yang akan menginduksi produksi hormon
kortikosteroid dari kelenjar adrenal. Hormon kortikosteroid mendorong
pelepasan sel-sel netrofil dari sumsum tulang ke dalam peredaran darah
yang dibarengi dengan peningkatan hematopoesis menyebabkan
perubahan susunan komponen sel darah (Subowo, 2009).
Interleukin-1 juga berperan dalam aktivasi limfosit T pada tahap
awal respon imun. Kecocokan akan MHC kelas II dari sel makrofag dalam
menyajikan antigen kepada limfosit T sangat diperlukan dalam mengawali
respon imun. Sel-sel penyaji ini tidak saja menyajikan antigen dengan
cara kontak dengan klon limfosit T yang cocok, namun juga diperlukan
adanya pelepasan IL-1 sebagai sinyal kedua. Aktifasi limfosit T
berlangsung dengan adanya 2 sinyal utama tersebut, kemudian akan
disusul oleh proliferasi dan diferensiasi sel. Tanpa keterlibatan molekul

102
MHC kelas II, IL-1 tidak dapat berfungsi sendiri dalam membangkitkan
respon imun melalui aktifasi limfosit T (Subowo, 2009).
Di samping sebagai mediator yang penting dalam proses
peradangan IL-1 juga merupakan mediator yang berperan dalam aktifitas
imunologik. Pengaruh IL-1 dalam imunitas ini terutama melalui
dorongannya terhadap diferensiasi limfosit T yang dapat dipantau melalui
perubahan-perubahan marka pada membrannya; dengan demikian IL-1
meningkatkan fungsi limfosit T dan produksi limfokin seperti IL-2, CSF,
BCGF (IL-4 dan IL-5), IFN-, dan LDCF (Subowo, 2009).
Pada percobaan in vitro, IL-1 memperkuat proliferasi, diferensiasi
dan fungsi produksi antibodi oleh limfosit B. Pengaruh IL-1 terhadap
limfosit B dapat secara tidak langsung melalui limfosit T yang
menghasilkan BCGF. Oleh karena IL-1 dapat dihasilkan juga oleh limfosit
B sendiri, maka interleukin ini dapat bertindak sebagai autokrin yang dapat
mengatur aktifitasnya sendiri (Subowo, 2009).
Efek biologis IL-1 mirip dengan TNF dan tergantung pada jumlah
sitokin yang diproduksi. Jika diproduksi dalam konsentrasi rendah, IL-1
berfungsi sebagai mediator inflamasi lokal. Ia akan bekerja pada sel
endotel untuk meningkatkan ekspresi molekul permukaan yang
memediasi adhesi lekosit seperti ligands terhadap intergrin. Jika
diproduksi dalam jumlah lebih besar, IL-1 akan memasuki aliran darah dan
menghasilkan efek endokrin. Efek sistemik IL-1 akan menginduksi
demam, sintesa plasma protein fase akut oleh hati, dan secara langsung

103
maupun tidak langsung menstimulasi produksi IL-6, dan produksi netrofil
dan platelet oleh sumsum tulang (Abbas, Lichtman, Pillai, 2007).
Banyaknya persamaan aktifitas antara IL-1 dan TNF cukup
mengejutkan karena kedua sitokin ini berbeda secara struktural dan
memiliki resptor yang berbeda pula. Begitupun, terdapat beberapa
perbedaan antara keduanya. Misalnya, IL-1 tidak menginduksi apoptosis
dari sel-sel, dan bahkan pada konsentrasi sistemik, IL-1 tidak
menyebabkan perubahan patofisiologis pada syok septik (Abbas,
Vedova dan kawan-kawan di Adelaide, Australia menemukan
peningkatan kadar serum IL-1 pada penderita CTTH bila dibandingkan
dengan kontrol, sedangkan kadar serum IL-18 juga ditemukan meningkat
secara signifikan pada pria penderita CTTH. Karena kadar kedua sitokin
ini meningkat tanpa adanya infeksi maupun cedera, mereka menduga
adanya peran faktor genetik yang bertanggung jawab atas fluktuasi kadar
keduanya (Vedova, Cathcart, Dohnalek, Lee, Hutchinson, Immink, et.al.,
2013).
Peningkatan kadar IL-1 dan IL-1ra dalam CSS dijumpai pada
trauma kapitis berat atau perdarahan subarakhnoid. Walaupun IL-1
sendiri tidak menyebabkan kematian sel saraf, injeksi IL-1 intrastriatal
atau intraserebroventrikuler menyebabkan kematian sel saraf yang
bermakna akibat eksitotoksik, iskemik atau cedera kepala traumatik pada
hewan pengerat. Mekanisme kerja IL-1 dalam memperburuk cedera
kepala akut masih belum diketahui (Patel, Boutin, Allan, 2003).

104
Pada Demensia Alzheimer, IL-1 di samping punya peran yang
menguntungkan berupa mengakibatkan terjadinya degradasi plak dan
rekrutmen fagosit, IL-6 juga memiliki peran yang merugikan berupa
sintesis A, fosforilasi protein tau dan neurotoksisitas (Shaftel, Griffin,
OBanion, 2008). Pada tikus, IL-6 menstimulasi sel ganglion trigeminal
primer untuk mensintesa COX-2 dan PGE2 yang akhirnya akan
menyebabkan pelepasan CGRP. Pelepasan CGRP ini dimediasi oleh
jalur independen oleh COX-2 dan jalur independen melalui aktifasi
reseptor 5-HT1B/D (Neeb, Hellen, Boehnke, Hoffmann, Schuh-Hofer,
Dimagi, et.al., 2011). Penelitian lain membuktikan bahwa IL-1 13 dan IL-6
menyebabkan sensitisasi nosiseptor trigeminal dan memainkan peranan
penting dalam patogenesis migren dengan jalan menurunkan ambang
rangsang terhadap stimulus inflamasi lainnya. Berdasarkan hasil
penelitian ini, diduga peningkatan kadar IL-1 13 dan IL-6 akan
memfasilitasi peningkatan ekspresi protein yang menghasilkan sinyal di
dalam sel saraf dan sel glia di dalam ganglion dan Trigeminal Nucleus
Caudal, yang akhirnya akan berkontribusi terhadap sensitisasi perifer
dan sentral, dan memainkan peran penting pada patologi migren (Durham
dan Durham, 2009). Chioato et.al di Italia menemukan bahwa pemberian
canakumab, suatu antibodi monoklonal anti-interleukin-1 (anti-IL-1),
300 mg dosis tunggal secara subkutan tidak mempengaruhi induksi atau
persistensi reson antibodi setelah vaksinasi dengan vaksin influenza pada
orang sehat (Chioato, Noseda, Felix, Stevens, Del Giudice, Fitoussi,
et.al., 2010).

105
2.3.2.2. Interleukin-6 (IL-6).
Interleukin-6 juga telah dihubungkan dengan agregasi amiloid beta
dan terjadinya hiperfosforilasi protein tau pada penyakit Alzhemer.
Polimorfisme IL-6 berhubungan dengan menurunnya risiko late-onset
Alzheimer disease, khususnya pada yang bukan carrier ApoE4 (Chen
dan Smith, 2012). Pada penderita migren telah diketahui bahwa kadar IL-6
meningkat pada saat serangan. Penelitian Yan et.al. menunjukkan bahwa
IL-6 memperkuat eksitabilitas saraf afferen duramater sehingga terjadi
sensitisasi yang berkontribusi terhadap patogenese nyeri kepala migren
(Yan, Melemedjian, Price, Dusson, 2012). Interleukin-6 juga dihubungkan
dengan penyakit aterosklerosis dan juga merupakan mediator kunci pada
respon inflamasi pada iskemi serebral. Review oleh Tso dan kawan-
kawan terhadap 12 publikasi mengenai hubungan IL-6 dan stroke
menyimpulkan adanya hasil yang tidak konsisten, diduga akibat
kompleksnya fisiologi IL-6 dan beragamnya subtipe stroke (Tso, Merino,
Warach, 2007). Kadar serum IL-6 saat masuk rumah sakit juga
berhubungan dengan perburukan klinis secara dini pada penderita stroke
iskemik tanpa tergantung pada ukuran infark, topografi dan mekanisme
terjadinya infark (Vila, Castillo, Davalos, Chamorro, 2000).
Interleukin-6 juga berperan penting dalam reaktifasi virus
sitomegalo pada manusia melalui extracellular signal-regulated kinase-
mitogen-activated protein kinase (ERKMAPK). Pada penelitian ex vivo IL-
6 berperan penting dalam proses reaktifasi virus sitomegalo dari sel
dendrit. (Reeves dan Compton, 2011). Penelitian eksperimental in vitro

106
menunjukkan peningkatan produksi IL-6 oleh sel glia yang terinfeksi virus
ensefalomieitis murine. Interleukin-6 mRNA dari sel glia yang terinfeksi
meningkatkan hibridisasi terhadap urutan pengkodean IL-6 yang terletak
pada kromosom 5 (Rubio, Cerciat, Unkila, Garcia-Segula, Arevalo, 2011).
Interleukin-6 juga dilaporkan diduga berperan pada penyakit
autoinflamasi. Penyakit ini jarang ditemukan dan ditandai dengan dengan
karakteristik berupa terjadinya inflamasi tanpa penyebab yang jelas dan
tanpa titer autoantibodi atauu antigen spesifik sel T yang tinggi. Diduga
hipersekresi IL-6 di dalam SSP berperan dalam proses patogenesisnya
(Salsano, Rizzo, Bedini, Bernard, DallOlio, Volorio, et.al., 2013).
Pada penyakit di luar sistem saraf, beberapa penelitian telah
menunjukkan bahwa kadar hemoglobin terendah dijumpai pada
konsentrasi tertinggi marker inflamasi yaitu sitokin proinflamasi, (IL-6, IL-
1, TNF a) dan CRP, walaupun hanya IL-6 yang menjadi faktor independen
yang menentukan kadar hemoglobin. Namun penelitian oleh Wibawa dan
Bakta di Denpasar, Bali pada tahun 2008 tidak dapat membuktikan
adanya hubungan yang bermakna antara kadar IL-6 dengan kadar
hemoglobin (Wibawa dan Bakta, 2008). Penelitian di Bandung mengenai
kadar IL-6 pada penderita kanker payudara menunjukkan bahwa kadar IL-
6 serum pada kanker payudara bermetastase lebih tinggi dibandingkan
dengan kanker payudara lanjut lokal (Sapari, Abdurrahman, Tjandrawati,
2014). Sitokin juga diketahu berperan dalam proses aterogenesis.
Penelitian dengan sampel laki-laki sehat menunjukkan bahwa peningkatan
kadar IL-6 dihubungkan dengan meningkatnya risiko infark miokard

107
(Ridker, Rifai, Stampfer, Hennekens, 2000). Kadar IL-6 dan IL-2 juga
ditemukan meningkat secara bermakna pada penderita burning mouth
syndrome dibandingkan dengan kontrol dan berkorelasi dengan
keparahan penyakit tersebut (Simcic, Pezelj-Ribaric, Grzic, Horvat,
Brumini, Muhvic-Urek, et.al., 2006). Pada penderita penyakit arteri perifer,
kadar IL-6 yang tinggi secara persisten dihubungkan dengan penurunan
fungsional yang lebih cepat bila dibandingkan dengan penderita yang
kadar IL-6 nya rendah atau fluktuatif (McDermott et.al., 2011) Kadar IL-6
juga ditemukan lebih tinggi pada serum penderita psoriasis aktif dibanding
kontrol (Arican, Aral, Sasmaz, Ciragil, 2005).
Interleukin-6 rekombinan manusia telah diketahui dapat
meningkatkan jumlah trombosit pada tikus, anjing dan primata normal.
Pemberian IL-6 pada penderita kanker ovarium yang menjalani
kemoterapi dapat ditoleransi dengan baik dan mempercepat pemulihan
jumlah trombosit (DHondt, Humblet, Guillaume, Baatout, Chatelain,
Berleire, et.al., 1995). Tocilizumab (TCZ) merupakan antibodi monoklonal
yang bekerja secara langsung terhadap reseptor IL-6 baik yang dalam
bentuk terlarut maupun yang terikat pada membran. Di Jepang obat ini
sudah digunakan pada penyakit Castleman, artritis rematoid dan artritis
juvenil idiopatik (Alonso dan Bilbao, 2009). Selain perannya pada berbagai
proses inflamasi, IL-6 juga berperan pada penyakit neoplastik. Neumann
et.al. meneliti kadar serum IL-6 pada anjing dengan berbagai penyakit hati
yang berbeda dan menyimpulkan bahwa kadar serum IL-6 dapat
membantu membedakan hepatitis akut dari hepatitis kronis dan

108
membedakan tumor hati primer atau sekunder (Neumann, Kaup,
Scheulen, 2012).
2.4. Sitokin dan Otak
Penelitian terhadap sitokin dilakukan oleh berbagai disiplin ilmu
termasuk penelitian yang mencari hubungan antara sitokin dengan SSP.
Dari penelitian-penelitian tersebut muncul 2 pertanyaan mendasar yaitu :
1. Bagaimana sitokin memodulasi fungsi SSP ? ; dan 2. Apakah peranan
sitokin pada patogenesis penyakit-penyakit sistem saraf ? . Penelitian
menunjukkan bahwa sitokin dapat mempengaruhi fungsi SSP misalnya
mempengaruhi fungsi saraf otonom yang dikontrol SSP, neuroendokrin
dan respons tingkah laku (Quan dan Herkerham, 2002). Dua sitokin
proinflamasi, TNF- dan IL-1 berperan memodulasi perilaku otak
organisme normal. Kedua sitokin ini juga terlibat dalam plastisitas sinaptik,
transmisi neural dan Ca21 signaling (Vitkovic, Bockaert, Jacque, 2000).
Telah diketahui bahwa sitokin dapat mempengaruhi fungsi saraf
pusat dengan berbagai cara dan ekspresi sitokin juga ditemukan pada
kasus-kasus infeksi dan cedera otak. Juga ditemukan beberapa bukti
keterlibatan sitokin dalam induksi dan modulasi penyakit neurologis mulai
Alzheimer disease hingga chronic fatique syndrome (Quan dan
Herkerham, 2002).
Pada awalnya sitokin diidentifikasi sebagai molekul sinyal
interselular dan berfungsi sebagai mediator antara sistem imun dengan
sistem saraf pusat. Aktifitas imunologis pada host sering berkaitan
dengan perubahan perilaku, suhu tubuh dan aktifitas neuroendokrin, yang

109
semuanya diatur oleh SSP. Sehingga disimpulkan sitokin yang diinduksi
selama respon imun akan memodulasi fungsi SSP untuk memperoleh
mekanisme fisiologis, behavior dan endokrin untuk melawan infeksi.
Injeksi berbagai sitokin secara sistemik atau langsung ke dalam ventrikel
serebral akan mengaktifasi hipotalamus-pituitary adrenal (HPA) aksis,
menimbulkan demam dan prolonged slow wave sleep, berkurangnya
intake makanan/minuman, dan penurunan motilititas. Sitokin yang paling
sering diuji disini adalah IL-1 (Quan dan Herkerham, 2002).
Secara in vivo ditemukan bahwa peningkatan kadar sebuah sitokin
cenderung disertai perubahan kadar sitokin lainnya karena sitokin bisa
menginduksi sitokin lainnya. Selain itu, pada single immune response
dibutuhkan sitokin yang multipel untuk tercapainya suatu respon imun.
Contohnya IL-2 menginduksi demam secara tidak langsung. Interleukin-1
dan/atau TNF- adalah mediator IL-2 untuk menimbulkan demam. Dari
berbagai penelitian diduga aktifitas imun perifer dapat mempengaruhi SSP
melalui efek IL-1. Namun tidak didukung oleh studi pada hewan transgenik
yang telah disuntikkan lipopolisakarida endotoksin bacterial (LPS)
intraperitoneal dan didapati bahwa IL-6 adalah sitokin yang menginduksi
demam dan bukan IL-1. Pada akhirnya dinyatakan IL-1, IL-6, TNF- dan
INFy adalah sitokin yang utama aktif di otak (Quan dan Herkerham, 2002).
Sitokin juga mengaktifasi sirkuit neural spesifik. Ada 2 pemikiran
yang melatarbelakangi penelitian ini : 1. Sitokin dapat mencapai area
manapun di otak dan kerjanya pada daerah itu akan menentukan aktifitas

110
area tersebut ; 2. Sitokin akan menimbulkan reaksi berantai untuk
mencapai sirkuit neural yang lebih jauh (Quan dan Herkerham, 2002).
Peran TNF- pada aktifitas neuroproteksi dapat dilihat pada
gambar 8. Secara skematis prosesnya meliputi : 1. Penguatan aktifitas
neuron secara fisiologis ; 2. Proses nutritif yang dimulai dengan pelepasan
mediator parakrin neuronal termasuk fosfat berenergi tinggi, glutamat,
potassium dan khususnya prostaglandin, yang dapat memperkuat ; 3.
Endositosis yang dihubungkan dengan produksi TNF- oleh mikroglia.
Astrosit juga berperan dalam proses pelepasan mediator parakrin yang
mengaktifasi mikroglia ini ; 4. TNF- yang dilepaskan mikroglia
selanjutnya memicu peningkatan aktifitas neuronal dengan jalan ; 5.
Meningkatkan ekspresi reseptor NMDA dan AMPA serta menurunnya
ekspresi reseptor GABA dan ; 6. Pada saat yang sama, TNF- dari
mikroglia juga mempengaruhi astrosit (Kraig, Mitchell, Christie-Pope,
Kunkler, White, Tang et.al., 2010).
Gambar 8 . Schematic of neuro-immune initiating signaling of activity-

dependent neuroprotection
Dikutip dari : Kraig et.al.( 2010)

111
Dari berbagai penelitian disimpulkan bahwa sel-sel non-neuronal
adalah sumber sitokin utama di otak. Namun ada kesimpulan yang
berbeda dimana setelah penyuntikan sistem imun perifer maka sel
endotelial pada sawar darah otak akan mengaktifasi siklooksigenase 2
(COX-2). Sehingga disimpulkan efek sitokin pada SSP bisa dihambat
dengan pemberian COX-2 inhibitor. Interleukin-1 dapat menghambat
potensiasi jangka panjang pada neuron di amigdala, dan hipokampus.
Sehingga diperkirakan aktifitas sitokin ini akan mempengaruhi fungsi
belajar, memori dan emosi (Quan dan Herkerham, 2002).
Sitokin bisa berperan melawan infeksi atau bahkan mengakibatkan
kematian sel, baik sel yang sehat maupun sel yang normal. Sitokin juga
berperan dalam patogenesis penyakit neurologis. Bukti klinis yang
menggambarkan peranan sitokin dalam patogenesis penyakit
neurodegeneratif misalnya pada meningitis bakterial luarannya berkaitan
dengan kadar TNF- dan IL-1 di CSS. Penyuntikan antiserum TNF-
akan mengurangi efek letal endotoksin bakteri ini. Contoh lain adalah
pada penderita sklerosis multipel (SM) dimana pada lesi otak penderita ,
imunoreaktifitas TNF- itu berhubungan dengan astrositoma dan
makrofag. Juga ditemukan kadar IL-1 dan TNF- pada CSS penderita SM
lebih tinggi dari kontrol. Terapi yang efektif pada SM adalah interferon
B(IFN-B) yang kemudian akan menghambat produksi IL-1 dan TNF-.
Pada penyakit lain, kadar TNF- mRNA meningkat pada striatum dan
substansia nigra penderita Penyakit Parkinson. Pada penyakit Alzheimer
terjadi peningkatan IL-1 serta ditemukannya IL-1 imunoreaktif mikroglia

112
(IL-1+). Interleukin-1+ ini akan mengatur regulasi protein precursor B-
amiloid (BAPP) dan BAPP ini menstimulasi pembentukan IL-1 ( siklus
sitokin) yang selanjutnya menjadi kekuatan pengendali patogenesis
Demensia Alzheimer (DA). Dari sini berkembanglah pengetahuan bahwa
obat anti inflamasi penghambat IL-1 bermanfaat dalam penanganan DA.
Peranan TNF- pada DA juga ada namun tidak sejelas IL-1. Pada wanita
muda, kejadian yang tidak nyaman pada masa kanak-kanak dihubungkan
dengan migren, khususnya migren kronik dan migren transformasi, dan
biomarker vaskuler khususnya biomarker inflamasi termasuk TNF- dan
IL-6 (Tietjen,Khubchandani, Herial, Shah, 2012).
Berbagai macam penelitian in vitro untuk meneliti efek
neurotoksisitas IL-1 atau TNF- pada sel neuron SSP sudah dilakukan
dan kesimpulan yang dihasilkan masih sangat ambigu. Untuk sel glia
sendiri ternyata yang memiliki efek toksik adalah TNF-. Tumor Necrosis
Factor- ini toksik terhadap oligodendrosit sehingga timbul kerusakan
myelin (kontribusi pada SM dan experimental alleric encephalomyelitis
(EAE). Sel glia yang telah teraktifasi akan membentuk zat-zat neurotoksik
(asam quinolic, reactive oxygen intermediates, reactive nitrogen
intermediates, glutamate) (Quan dan Herkerham, 2002).
Studi in vivo menunjukkan IL-1 dan TNF- dapat bersifat
neuroprotektif maupun neurotoksik. Kapan sitokin bersifat neuroprotektif
dan kapan bersifat neurotoksik tergantung pada 3 hal, yaitu : 1. Kadar
sitokin. Semakin rendah kadar sitokin pada sistim saraf maka sifatnya
akan semakin neuroprotektif ; 2. Lamanya paparan sel dengan sitokin.

113
Semakin lama paparannya, maka efeknya akan semakin neurotoksik ;
dan 3. Site of action. Interleukin-1 pada striatum dapat merusak neuron
kortikostriatal, namun tidak merusak neuron di korteks. Namun penelitian
tentang daerah otak yang mana atau jenis sel yang mana yang rentan
terhadap sitokin ini masih sangat sedikit (Quan dan Herkerham, 2002).
Pada suatu penelitian dimana Trypanosoma pallidum dimasukkan
ke dalam tubuh tikus, parasit ini berdiam di pleksus koroideus dan organ
sirkumventrikular di otak. Mereka akan menstimulasi sekresi IL-1 dan
TNF- pada sistem imun perifer. Setelah beberapa lama terjadi apoptosis
sel-sel non neuronal di sekitar ventrikel, degenerasi saraf vagus bilateral,
traktus olfaktori lateral dan hipokampus bagian rostral dan beberapa
daerah lainnya. Efek neurotoksik inii berkaitan dengan paparan kronis
antara IL-1 dan TNF- dengan area otak tersebut. Aktifitas molekul ini bisa
mencapai seluruh daerah di otak, umumnya simetris, melalui ruang
ekstraselular. Penemuan ini menyimpulkan bahwa : 1. Area otak tertentu
lebih rentan terhadap efek neurotoksik sitokin ; 2. Efek neurotoksik tidak
hanya mengenai sel neuronal saja namun juga sel non neuronal ; dan 3.
Injury pada sel non neuronal bersifat apoptosis, sedangkan pada sel
neuronal bersifat nekrotik (Quan dan Herkerham, 2002).
Walaupun beberapa penelitian melaporkan bahwa mindfulness
training dapat mengurangi gejala pada beberapa keadaan nyeri kronis,
termasuk nyeri kepala, namun Cathcart dkk menemukan bahwa latihan ini
tidak menurunkan kadar sitokin pada penderita CTTH (Cathcart, Vedova,
Immink, Proeve, Hayball, 2013).

114
2.5 . Sitokin dan Sawar Darah-Otak
Sawar darah-otak (SDO) merupakan pemisah SSP dengan
sirkulasi sistemik, oleh karenanya SDO berperan mengontrol
microenvirontment dan homeostasis SSP dengan mekanisme kerja yang
mampu untuk memfasilitasi asupan nutrisi, meregulasi keseimbangan ion,
dan menjadi barrier yang melindungi dari xenobiotic toksin potensial yang
dapat dijumpai di sirkulasi sistemik (Ronaldson dan Davis, 2011).
Sawar darah otak seharusnya menghalangi sitokin berinteraksi
dengan SSP. Ada 5 jalur sitokin melewati sawar darah otak, yaitu : 1.
Sitokin mengalami transport aktif melewati sawar darah otak ; 2. Sitokin
mengaktifkan nervus vagus perifer yang kemudian mengaktifkan target di
otak ; 3. Sitokin bocor melewati SDO pada organ sirkumventrikular
(Circumventricular organs/CVOs) dan mengaktifkan target SSP di daerah
ini ; 4. Sitokin menginduksi sel-sel sawar darah otak untuk memproduksi
sitokin yang kemudian disekresikan ke parenkim otak ; dan 5. Sitokin
dibawa oleh leukosit yang berinfiltrasi melewati sawar darah otak (Quan
dan Herkerham, 2002).
Sawar darah-otak memberikan ruang yang luas bagi sitokin untuk
mempengaruhi fungsi SSP. Sawar darah-otak merupakan target dalam
terapi intervensi, sehingga penting untuk mengerti interaksi sitokin dalam
level SDO. Signaling sitokin pada level SDO merupakan bentuk regulasi
dinamis yang penting, yang mampu mengubah fungsi SDO secara cepat
dan dapat mempengaruhi fungsi otak yang sehat maupun yang
mengalami gangguan.

115
Beberapa mekanisme berkaitan dengan sitokin dan SDO : 1.
Pengenalan SDO terhadap sitokin dan peptida lainnya yang berhubungan.
Sawar darah-otak terdiri dari 3 dimensi, yang terletak diantara otak dan
pembuluh darah yang membawa material untuk pertukaran informasi
selektif. Sawar darah-otak merupakan tempat regulator dalam respon
terhadap sitokin. Sawar darah-otak secara selektif dapat mentranspor
beberapa sitokin, berupa IL-1, IL-1, IL-1 reseptor antagonis (IL-1ra), IL-
6, TNF, leukemia inhibitory factor (LIF), ciliary neurotrophic factor dan
berbagai adipokines. Sitokin memainkan peranan penting dalam respon
fisiologi terhadap inflamasi dan neuroregenerasi. Fungsi lainnya, SDO
dapat membatasi berbagai sitokin yang akan melewati SDO. Transfoming
Growth Factor (TGF-) tertahan di vaskular serebral dan TGF- tidak bisa
memasuki otak, dan sebaliknya Epidermal Growth Factor (EGF) dapat
melewati SDO secara cepat. Dalam neuroinflamasi, chemokine CXCL 12,
yang terletak di permukaan basolateral SDO, berfungsi dalam mencegah
ekstravasasi leukosit ke dalam SSP. ; 2. Reseptor sitokin dan
mikrodomain membran endotel. Reseptor sitokin terletak pada membran
mikrodomain dan berikatan dengan endositosis dependent maupun yang
independent. Endocytic microdomain terdiri dari protein pembungkus yang
spesifik, lipid atau keduanya. Dynamin dan Actin merupakan komponen
utama jalur endocytotic. Caveolae memainkan peranan penting dalam
transitosis melewati SDO. Aktifitas caveolae yang meningkat setelah
cedera otak berhubungan dengan peningkatan ekspresi caveolae
fosforilasi. Berbagai sitokin dan reseptornya mengalami endositosis dalam

116
bentuk caveolin-dependent. Pada s el , IL-1 dan IL-1R1 menginduksi
fosforilasi caveolin dan endositosis caveolin-dependent. Akumulasi sitokin
dalam lipid dapat memfasilitasi proses signaling. Endositosis berkontribusi
dalam mengakhiri proses signaling melalui perpindahan sitokin, hormon
dan reseptornya dari ekstraseluler. Terdapat hubungan antara lokasi dan
endositosis dari mikrodomain yang spesifik dan sitokin intraseluler dengan
reseptornya. Sitokin dan reseptornya berakumulasi dalam membran
mikrodomain, sitokin dapat menginduksi translokasi reseptornya menuju
ke mikrodomain yang spesifik. Mikrodomain menentukan nasib sitokin
dan reseptornya setelah endositosis, tetapi hanya sedikit yang diketahui
tentang pengaruh mekanisme membran mikrodomain terhadap fungsi
resptor sitokin pada sel endotel SDO. ; 3. Regulasi neuroendokrin. Efek
dari signaling sitokin pada SDO terhadap regulasi neuroendokrin
dicontohkan dengan leptin. Leptin merupakan sitokin utama dalam
regulasi neuroendokrin pada SSP. Bekerja melalui reseptor leptin (ObR
atau LR berfungsi untuk mengontrol asupan makanan dan pemakaian
energi dengan cara mempengaruhi berbagai peptida hipotalamus. Oleh
karena itu leptin harus mampu melewati SDO dari tempat asalnya di
jaringan lemak. ; 4. Tertundanya signal neuroinflamasi dan gabungan
berbagai jalur signaling yang diaktifasi ikatan yang berbeda. Sawar darah-
otak dapat mencegah masuknya beberapa substansi dan sebaliknya
membiarkan substansi yang lain lewat serta membentuk signal sekunder
yang dapat mempengaruhi fungsi SSP saat berinteraksi dengan substansi
tertentu. Endotel SDO berespon terhadap stimulus inflamasi yang

117
dibentuk oleh substansi vasoaktif, termasuk endothelin-1, prostaglandin,
leukotrien, dan platelet activating factor. Terdapat signal intraseluler yang
berbeda terhadap sitokin yang berbeda. Sawar darah-otak menghasilkan
chemokines dan sitokin sebagai respon terhadap cedera dan inflamasi.
Bagaimana proses signaling dapat mempengaruhi transitosis ? Meskipun
data yang didapatkan masih kurang, namun hal ini jelas bahwa signaling
seluler oleh sebuah sitokin dapat memodifikasi sistem transpor antara
yang satu dengan yang lainnya. Interaksi signal peptidergic pada SDO
diilustrasikan dengan hubungan antara leptin dengan urocortin pada
proses aktivasi STAT-1 dan STAT-3. Leptin dapat meningkatkan aktivasi
STAT-1 dan STAT-3. Leptin juga mempunyai hubungan dengan -MSH.
-MSH berikatan dengan reseptor melanocortin (MC-3R) dan MC-4R
pada hipotalamus. Seperti halnya interaksi leptin dan urocortin, leptin tidak
mampu meningkatkan produksi cAMP. ; 5. Interaksi sitokin dengan
reseptor hormon nuklear pada SDO. Reseptor hormon nuklear merupakan
faktor ikatan yang diaktifasi oleh proses transkripsi. Ikatan yang terjadi
dengan hormon seperti estrogen, progesteron, testosteron dan
glukokortikoid, begitu juga retinoic acids dan oxysterols. Hormon ini
berikatan dengan reseptor dan meregulasi munculnya gen yang penting
untuk pertumbuhan, metabolisme dan berbagai fungsi vital lainnya.
Secara bersama-sama reseptor nuklear yang terdapat dalam sel endotel,
memainkan peranan pada ikatan protein , sitokin dan transporter.
Kaskade signaling diawali regulasi sitokin terhadap fungsi reseptor nuklear
melalui fosforilasi, dan ; 6. Efek sitokin pada efflux transporter obat.

118
Endotelium SDO kaya dengan efflux transporters yang bekerja sebagai
barier transpor terhadap obat dan komponen endogen menuju parenkim
otak. Pompa aktif efluks yang utama terdiri dari P Glycoprotein (P-gp,
ABCB1), breast cancer resisten protein (BCRP, ABCG2) dan multidrug
resistance yang berhubungan dengan berbagai protein (MRP, ABCC1-6)
termasuk dalam transporter ABCfamily. Adanya transporter ini telah
diimplikasikan terhadap obat-obatan seperti antikanker, antivirus,
antibakterial, antiepilepsi dan analgesik. P-gp terdapat pada bagian
luminal vaskular, astrocytic end feet bagian abluminal SDO, mikroglia dari
parenkim otak dan endotel pleksus koroidalis. Pada saat terjadi inflamasi,
berbagai sitokin seperti TNF, IL-1 dan IL-6 dapat mengubah aktifitas
fungsional dan efflux transporters. Dapat disimpulkan bahwa sitokin dapat
meningkatkan modulasi efflux drug transporters yang bersifat dose and
time dependent.(Pan, Stone, Hsuchou, Manda, Zhang, Kasti, et.al., 2011).
Ada beberapa reseptor, kanal ion, influx/efflux protein transpor yang
mencolok pada sel endotel otak yang secara fungsional sama dengan
yang dijumpai pada jaringan lain namun dengan kapasitas dan kecepatan
transpor yang berbeda seperti d-glucose transporter, l-amino acid carrier,
Na+/K+ ATPase. Komponen yang kecil, nonionik dan bersifat lipid-soluble
dapat masuk ke SSP dengan mekanisme difusi pasif yang diatur oleh
protein transpor endogen seperti ATP-binding cassette (ABC) transporter
(berperan dalam translokasi opioid dan metabolitnya), solute carrier (SLC)
transporter yang terdapat di endotel SDO. Selain itu, beberapa
transporter tambahan yang termasuk solute carrier transporter seperti

119
organic ion transporting polypeptides (OATP), organic ion transporters,
nucleoside transporters dan peptide transporters juga berperan dalam
memfasilitasi penyebaran obat menembus SDO (Ronaldson dan Davis,
2011).
Nyeri (sebagai respon inflamasi mengakibatkan perubahan
permeabilitas SDO yang dapat mengubah komposisi protein di tight-
junction) dapat meningkatkan permeabilitias paraselular dari SDO dan
berhubungan dengan delivery obat ke SSP. Terbukanya rute paraselular
menyebabkan peningkatan uptake beberapa obat ke SSP, misalnya
agonis reseptor opioid seperti kodein. Kemampuan obat untuk
menembus endotel SDO dan mencapai konsentrasi efektif dalam SSP
tergantung pada banyak mekanisme transport, seperti uptake ke otak via
influx transporter dan keluar dari otak melalui efflux transporter yang harus
seimbang (Ronaldson dan Davis, 2011).
Identifikasi dan karakterisasi dari mekanisme biologis
memungkinkan nyeri perifer untuk mentransmisikan sinyal yang akan
mengganggu transporter obat ke SDO dengan cara merubah konsentrasi
serum sitokin seperti TGF-1 yang merupakan regulator homeostasis
mikrovaskular di otak. TGF- dijumpai menurun pada pemberian obat anti
inflamasi non steroid seperti diklofenak. TGF- merupakan pencetus
perubahan SDO yang terjadi saat nyeri inflamasi dan TGF- dimediasi
oleh ALK. Pathway ALK1 menyebabkan aktifasi endotel yang ditandai
dengan meningkatnya permeabilitas dan ALK5 memediasi sinyal yang
menyebabkan resolusi vaskular yang ditandai dengan menurunnya

120
permeabilitias. TGF-/ALK5 dapat meregulasi permeabilitas SDO dengan
mengubah struktur kompleks protein tight-junction SDO dan dengan
meningkatkan ekspresi transporter influx. TGF-/ALK5 merupakan target
farmakologis yang potensial yang dapat digunakan untuk mengoptimalkan
delivery obat ke SSP (Ronaldson dan Davis, 2011).
2.6. Amitriptilin
Anti depresan merupakan obat yang paling sering digunakan pada
TTH kronik. Amitriptilin terbukti lebih baik dari plasebo pada kebanyakan
uji klinis walaupun uji klinis terbesar menunjukkan hasil sebaliknya.
(Fernandez-de-las-Penas dan Schoenen, 2009 ; Tfelt-Hansen, 2010).
Amitriptilin juga merupakan obat pilihan pertama untuk terapi profilaksis
TTH kronik walaupun efektifitasnya sering terbatas akibat efek
sampingnya (Bendtsen, Evers, Linde, Mitsikostas, Sandrini, Schoenen,
2010). Boz dkk membandingkan efektifitas amitriptilin dengan sertraline
(penghambat selektif reuptake serotonin) sebagai terapi profilaksis
penderita TTH kronik tanpa depresi. Kedua obat ini terbukti efektif untuk
terapi TTH kronik tanpa depresi, namun Amitriptilin lebih efektif bila
dibandingkan dengan sertraline (Boz, Altunayoglu, Velioglu, Ozmenoglu,
2003).
Amitriptilin telah dibuktikan dapat mengurangi keadaan depresi,
terutama depresi endogen. Perbaikan berwujud sebagai perbaikan
suasana perasaan (mood), bertambahnya aktifitas fisik, kewaspadaan
mental, perbaikan nafsu makan dan pola tidur lebih baik, serta

121
berkurangnya pikiran morbid. Obat ini tidak menimbulkan euforia pada
orang normal (Santoso dan Wiria, 1995).
Amitriptilin juga telah diketahui memiliki efek analgetik. Apakah efek
analgesik berhubungan dengan aktifitasnya dalam memperbaiki mood
atau oleh karena aksi farmakologis (atau keduanya) masih belum
diketahui (Bryson dan Wilde, 1996). Data dari 41 penelitian menunjukkan
antidepresan trisiklik merupakan analgesik yang efektif. Amitriptilin
merupakan obat yang paling sering diteliti. Ditemukan bukti yang
konsisten bahwa antidepresan trisiklik bersifat analgesik pada neuropati
diabetik dan neuralgia post herpetik, dan menunjukkan efikasi pada nyeri
sentral dan nyeri post-stroke. Kondisi lain dimana antidepresan trisiklik
bermanfaat sebagai analgetik, meliputi nyeri kepala tipe tegang, migren
dan nyeri oro-fasial kronik (Lynch, 2001).
Amitriptilin juga efektif untuk pengobatan nyeri akibat neuropati
diabetika (Bril, England, Franklin, Backonja, Cohen, Del Toro, et.al., 2011).
Pada nyeri sentral pasca stroke, Amitriptilin juga lebih efektif mengurangi
rasa nyeri dibandingkan dengan plasebo (Lampl, Yazdi, Roper, 2002).
Huang dkk juga menemukan bahwa Amitriptilin dosis rendah dapat
memperlambat waktu transit orocaecal yang membuat lambung menjadi
kurang sensitif, meningkatkan kadar plasma ghrelin dan neuropetida Y,
sehingga direkomendasikan untuk gangguan saluran cerna fungsional
(Huang, Jiang, Jia, You, Huang, Gong, et.al., 2013). Review sistematik
yang dilakukan oleh the WorkSafeBC Evidence-Based Practice Group

122
(EBPG) melalui Cochrane Database of Systematic Reviews, Cochrane
Librarys Health Technology, Assessment Database, BIOSIS, Embase,
dan Memline menunjukkan bukti bahwa antidepresan trisiklik, termasuk
Amitriptilin, bermanfaat pada penatalaksanaan nyeri kronik (Noertjojo,
Martin, Dunn, 2010). Pada penderita nyeri lengan persisten akibat
penggunaan lengan yang berlebihan, walaupun tidak mengurangi
intensitas nyeri secara signifikan, Amitriptilin dosis rendah terbukti
meningkatkan fungsi lengan dan memperbaiki keadaan umum secara
signifikan (Goldman, Stason, Park, Kim, Mudgal, Davis, et.al., 2010).
Amitriptilin dapat menginduksi atau bahkan dapat meningkatkan jumlah
periodic limb movements (PLM) saat tidur pada orang sehat sehingga
harus mempertimbangkan adanya PLM saat menggunakannya untuk
penderita gangguan tidur (Goerke, Rodenbeck, Cohrs, Kunz, 2013).
Amitriptilin merupakan salah satu antidepresan trisiklik yang telah
banyak digunakan dalam klinis selama 4 dekade. Disebut trisiklik karena
karena strukturnya memiliki karakteristik 3 cincin nukleus (Katzung, 2006).
Amitriptilin merupakan derivat dibenzosikloheptana antidepresan trisiklik,
berwarna putih, tidak berbau, berbentuk serbuk kristal atau kristal kecil
berasa pahit dan rasa terbakar, dan larut dalam air dan alkohol, memiliki
pKa 9,4 (McEvoy, 2004).

123
Gambar 9. Struktur Kimia Amitriptilin
Dikutip dari : McEvoy (2004)
Amitriptilin bekerja terutama sebagai penghambat ambilan kembali
serotonin (serotonin re-uptake inhibitor) dan norepinefrin dengan aksi
yang kuat pada transporter serotonin dan efek yang moderat pada
transporter norepinefrin. Selain itu, Amitriptilin berfungsi sebagai antagonis
reseptor 5-HT2, 5-HT3, 5-HT6, 5-HT7, 1-adrenergik, H1, H2, H4, dan
mAch, dan agonis reseptor 1. Amitriptilin juga menghambat kanal
natrium, kalium dan kalsium (Tatsumi, Groshan, Blakely, Richelson,1997;
Punke dan Friederich, 2007).
Dosis harian yang direkomendasikan adalah 25-200 mg/ hari. Dosis
hampir selalu ditentukan secara empiris, adanya efek samping biasanya
merupakan faktor yang membatasi. Toleransi terhadap beberapa efek
dapat terjadi, oleh karenanya pola terapi harus dimulai dengan dosis kecil,
ditingkatkan perlahan-lahan hingga dosis maksimum yang dapat
ditoleransi (Katzung, 2006).

124
Amitriptilin hidroklorida diabsorbsi cepat dari saluran cerna dan dari
parenteral. Konsentrasi puncak plasma terjadi dalam 2-12 jam setelah
pemberian oral atau intramuskular (pemberian parenteral tidak lagi
tersedia di Amerika Serikat). Amitriptilin dan metabolit aktifnya (nortriptilin)
didistribusikan ke kelenjar susu, dengan konsentrasi yang hampir sama
atau sedikit lebih besar dibandingkan dalam serum ibu hamil. Waktu paruh
plasma Amitriptilin berkisar dari 10-50 jam. Obat ini dimetabolisasi melalui
pathway yang sama dengan antidepresan trisiklik yang lain; nortriptilin,
metabolit N-monodemetilasi, merupakan metabolit aktif. Sekitar 25-50%
dari satu dosis Amitriptilin diekskresikan di urin sebagai metabolit inaktif
dalam 24 jam, sejumlah kecil diekskresikan di feses melalui eliminasi bilier
(McEvoy, 2004).

125
Gambar 10. Diagram skematik menggambarkan beberapa tempat kerja

potensial antidepressan.
Dikutip dari : Katzung (2006)
Efek samping antidepresan trisiklik berupa : sedasi (mengantuk,
efek aditif dengan obat sedatif lain), gejala simpatomimetik (tremor,
insomnia), efek antimuskarinik (pandangan kabur, konstipasi, gangguan
berkemih, kebingungan), efek kardiovaskuler (hipotensi ortostatik, defek
konduksi, aritmia), gejala psikiatrik (perburukan psikosis, sindroma
withdrawal), gejala neurologik (kejang), dan gangguan metabolik-endokrin
(peningkatan berat badan dan gangguan fungsi seksual) (Katzung, 2006).

126
Interaksi farmakokinetik obat yang mungkin terjadi adalah antara
inhibitor-inhibitor poten P450 2D5, paroxetin, fluoxetine, dan obat-obat
yang tergantung pada pathway ini untuk clearance-nya (misalnya :
desipramin, nortriptilin, flecainide). Interaksi obat yang signifikan secara
klinis sangat jarang, hanya dijumpai beberapa laporan kasus setelah
pemakaian kumulatif lebih dari 50 juta penderita yang menggunakan obat
ini (Katzung, 2006).
2.7. Deksketoprofen
Deksketoprofen trometamol adalah garam dekstrorotator
enantiomer dari ketoprofen yang larut dalam air. Ketoprofen racemic
digunakan sebagai agen analgesik dan anti-inflamasi, dan merupakan
salah satu inhibitor sintesis prostaglandin paling kuat secara in vitro. Efek
ini berhubungan dengan (S)-(+)-enantiomer (Deksketoprofen), sementara
(R)-(-)-enantiomer sama sekali tidak memiliki aktifitas tersebut. Ketoprofen
racemic (campuran kimiawi obat yang mengandung jumlah yang sama
dari bentuk dekstrorotator dan levorotator) menunjukkan sedikit
stereoselektifitas dalam farmakokinetiknya. Bioavaibilitas oral relatif dari
Deksketoprofen (12,5 mg dan 25 mg) serupa dengan ketoprofen racemic
(25 dan 50 mg). Deksketoprofen trometamol diberikan dalam bentuk
tablet, diabsorbsi dengan cepat, dengan waktu ke konsentrasi maksimum
plasma (tmax) antara 0,25-0,75 jam (Barbanoj, Antonijoan, Gich, 2001).
Deksketoprofen terikat kuat dengan protein plasma, khususnya
albumin. Obat ini dieliminasi dengan biotransformasi ekstensif menjadi
metabolit inaktif yang dikonjugasi oleh glukoronat. Konjugat diekskresi di

127
urine, dan tidak ada obat yang dieliminasi tanpa diubah. Pada dosis diatas
7 mg, Deksketoprofen superior secara signifikan dibandingkan dengan
plasebo pada penderita dengan nyeri sedang dan berat. Hubungan dosis-
respons antara 12,5 mg dan 25 mg dapat dilihat dari kurva time-effects,
superioritas dosis 25 mg lebih merupakan hasil dari perpanjangan durasi
aksi dibandingkan dengan peningkatan dalam efek analgesik puncak.
Plateau dalam aktifitas analgesik dari Deksketoprofen trometamol pada
dosis 25 mg dijumpai. Waktu hingga muncul pengurangan nyeri tampak
lebih pendek pada penderita yang diterapi dengan Deksketoprofen
trometamol. Obat ini dapat ditoleransi dengan baik (Barbanoj, Antonijoan,
Gich, 2001).
Deksketoprofen trometamol 25 mg tiga kali sehari per oral terbukti
sama efektifnya dengan diklofenak tiga kali 50 mg per hari untuk
pengobatan nyeri akibat osteoartritis lutut (Srikanth, Harshad,
Shivamurthy,Niveditha, 2012). Obat ini juga lebih efektif dibanding
parasetamol dan metamizol untuk mengurangi nyeri akut pasca operasi
telinga, hidung dan tenggorokan (Karaman, Cukurova, Demirhan, Gonullu,
Altunbas, 2010). Review sistematik terhadap 35 penelitian mengenai nyeri
akut dan kronik menyimpulkan bahwa Deksketoprofen paling tidak sama
efektifnya dengan obat anti inflamasi non steroid dan kombinasi
parasetamol/opioid lainnya (Moore dan Barden, 2008).
Pada penelitian ini kedua obat ini dibandingkan efektifitasnya dalam
hal menurunkan intensitas nyeri dan pengaruhnya terhadap kadar TNF-
IL-1 dan IL-6 serum. Amitriptilin dipilih karena merupakan obat golongan

128
trisiklik antidepresan yang telah banyak diteliti manfaatnya pada TTH
kronik dan efektif sebagai terapi preventif TTH kronik. Penelitian ini
bertujuan untuk mengetahui apakah Amitriptilin juga bermanfaat sebagai
terapi kuratif. Deksketoprofen dalam bentuk ketoprofen juga telah diteliti
dan efektif pada TTH akut Penelitian ini bertujuan untuk melihat apakah
Deksketoprofen juga efektif pada TTH kronik. Efektifitas kedua obat ini
secara klinis dibandingkan dengan menggunakan parameter perubahan
pada skala intensitas nyeri NRS. Juga dibandingkan pengaruh kedua obat
terhadap kadar TNF-, IL-1 dan IL-6 serum dengan melakukan
pengukuran kadar TNF-, IL-1 dan IL-6 serum, sebelum dan sesudah
pemberian Amitriptilin atau Deksketoprofen. Diharapkan Amitriptilin
maupun Deksketoprofen akan menurunkan intensitas nyeri dan kadar
TNF-, IL-1 dan IL-6 serum pada penderita TTH kronik.
Gambar 11. Paradigma Terapi Farmakologis Pada TTH

Dikutip dari : Bendsten dan Jensen (2009)

129
2.8. Skala Pengukuran Nyeri
Nyeri adalah pengalaman emosional yang seringkali bersifat
subjektif. Agar dapat menilai beratnya nyeri secara lebih objektif
digunakan skala pengukuran nyeri. Ada banyak skala pengukuran nyeri
misalnya Visual Analog cale (VAS), Numeric Rating Scale (NRS) for Pain,
McGill Pain Questionnaire (MPQ), Short-Form McGill Pain Questionnaire
(SF-MPQ), Chronic Pain Grade Scale (CPGS), Short Form-36 Bodily Pain
Scale (SF-36 BPS) mll (Hawker, Mian, Kendzerska, French, 2011).
Visual Analog Scale (VAS) merupakan instrumen pengukuran yang
sering digunakan. Skala ini berupa garis horizontal sepanjang 100 mm,
dan penderita diminta untuk memberi tanda pada garis tersebut yang
mewakili apa yang dirasakannya pada saat diperiksa. Skor VAS diperoleh
dengan mengukur dari ujung kiri sampai ke tanda yang dibuat penderita
dalam ukuran milimeter (Crichton, 2001 ; Hawker, Mian, Kendzerska,
French, 2011). Skala pengukuran nyeri VAS memiliki reliabilitas yang
tinggi untuk pengukuran nyeri akut (Bijur, Silver, Gallagher, 2001).
Penelitian tentang pengukuran intensitas nyeri pada 55 penderita nyeri
kepala di Medan menunjukkan bahwa VAS memiliki kesetaraan dengan
Skala Verbal derajat nyeri kepala (Iqbal, Rambe, Sjahrir, 2005)
Numeric Rating Scale (NRS) untuk nyeri juga merupakan instrumen
yang sering digunakan untuk mengukur intensitas nyeri pada orang
dewasa, termasuk penderita dengan nyeri kronik. Walaupun ada
beberapa variasi, model yang paling sering digunakan adalah yang terdiri
dari 11 item. Numeric Rating Scale merupakan versi numerik yang

130
bersegmen dari VAS dimana penderita diminta untuk memilih salah satu
nomor (antara 0-10) yang paling baik merefleksikan intensitas nyeri yang
mereka alami. Nyeri yang ditanyakan kepada penderita untuk direfleksikan
melalui NRS adalah nyeri yang mereka alami dalam 24 jam terakhir atau
intensitas nyeri rata-rata yang mereka alami. Angka 0 menggambarkan
tidak adanya nyeri dan angka 10 menggambarkan nyeri yang paling hebat
(Hawker, Mian, Kendzerska, French, 2011). Untuk mengukur intensitas
nyeri pada penelitian ini digunakan NRS, karena telah teruji dan sering
dipergunakan

131
2.9. Kerangka Teori

132
2.10. Kerangka konsep
2.11. Identifikasi Variabel
Variabel terikat:
1. Intensitas nyeri
2. Kadar TNF- serum
3. Kadar Interleukin-1 serum
4. Kadar Interleukin-6 serum
Variabel bebas :
1. Amitriptilin
2. Deksketoprofen

B Indo TTH Kronik

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

B Indo TTH Kronik

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

58

2.1. Tension-Type Headache Kronik

kepala yang lebih sering yang berlangsung beberapa menit sampai

beberapa hari. Nyeri kepala bersifat bilateral, menekan atau mengikat

bertambah memberat dengan aktifitas fisik yang rutin. Kemungkinan

`terdapat mual, fotofobia atau fonofobia ringan (Sjahrir, Machfoed,

Suharjanti, Basir, Adnjana, 2013).

Universitas Sumatera Utara

Prevalensi nyeri kepala pada populasi dewasa berkisar 47% untuk

Amerika Utara, sedangkan prevalensi TTH lebih tinggi di Eropa (80%)

dibandingkan dengan Asia dan Amerika (20-30%) (Jensen dan Stovner,

menderita TTH Kronik, dimana penderitanya mengalami 15 hari atau lebih

serangan setiap bulan (Houle, Butschek, Turner, Smitherman, Raphins,

Pada penelitian klinis dengan follow-up selama 10 tahun terhadap

62 penderita yang di awal penelitian menderita TTH episodik, 75% tetap

menjadi medication-overuse headache, dan sisanya berubah menjadi

TTH episodik, dengan atau tanpa terapi profilaksis (Mork, 2000).

Lyngberg dkk meneliti 146 penderita TTH episodik frequent, dan 15

penderita TTH kronik. Ternyata setelah difollow-up dijumpai 45% berubah

yang bersamaan, tidak menikah dan adanya gangguan tidur (Lyngberg,

2005). Beberapa faktor risiko kronifikasi nyeri kepala yang dapat

sosioekonomi rendah, dan riwayat pernikahan sebelumnya. Sedangkan

Universitas Sumatera Utara

faktor risiko potensial yang dapat dimodifikasi meliputi obesitas,

mengorok, komorbid dengan penyakit nyeri lainnya, cedera kepala atau

leher, dan pengalaman hidup seperti kematian dan perceraian (Scher,

Midgette, Lipton, 2008).

Dampak yang diakibatkan oleh nyeri kepala tidak terbatas hanya

densitas nyeri dan disabilitas (Holroyd, Malinoskia, Davis, Lipchik,1999).

(Holroyd, Stensland, Lipchik, Hill, ODonnel, Cordingley, 2000). Ansietas

atau depresi dapat berkontribusi terhadap sensitisasi sentral yang

mendasari TTH frekuen. Penggunaan analgetik yang berlebihan,

komorbid dengan gangguan psikiatris, atau pemicu nyeri kepala yang

tidak jelas yang persisten dapat membatasi efektifitas pengobatan nyeri

preventif mungkin dapat memperbaiki hasil pengobatan CTTH (Holroyd,

Penelitian-penelitian terdahulu mengenai mekanisme patofisiologi

TTH memfokuskan pada faktor muskuler. Namun, telah menjadi lebih

nyata bahwa faktor sentral, khususnya sensitisasi sentral juga memiliki

peranan yang penting (Matthews, 2006).

Pada nyeri kepala, sensitisasi terdapat di nosiseptor meningeal dan

neuron trigeminal sentral. Faktor-faktor miofasial dan sensitisasi perifer

Universitas Sumatera Utara

dari nosiseptor memegang peranan dalam kejadian TTH episodik,

sedangkan sensitisasi sentral berperan dalam TTH kronik.

Ketidakseimbangan antara faktor miofasial perifer dengan mekanisme

sentral merupakan faktor dasar patogenetik sefalgia (Jensen, Ehde,

Hoffman, Patterson, Czerniecki, Robnson, 2002; Sjahrir, 2008).

2.1.1. Faktor Perifer

Nyeri tekan jaringan miofasial perikranial merupakan gambaran

otot-otot perikranial mungkin dijalarkan ke kepala dan akan dirasakan

sebagai nyeri kepala. Oleh karenanya jaringan miofasial memiliki peran

penting dalam TTH. Mekanisme patofisiologi yang meningkatkan nyeri

tekan ini masih belum dapat sepenuhnya dimengerti.

Mekanisme yang mungkin yang menyebabkan nyeri miofasial dan

nyeri tekan meliputi (Bendtsen, 2000) : 1. Sensitisasi nosiseptor miofasial;

2. Sensitisasi second order neurons pada level spinal dorsal horn/

trigeminal nucleus. ; 3. Sensitisasi neuron supraspinal ; dan 4. Penurunan

aktifitas antinosiseptif dari struktur supraspinal.

Pada kondisi normal, nyeri miofasial dimediasi oleh serabut tipis

tebal (A dan A) normalnya memediasi sensasi yang tidak berbahaya.

Berbagai keadaan yang berbahaya, seperti stimulus mekanik, iskemia dan

mediator kimia dapat mengeksitasi dan mensensitisasi serabut A dan

Universitas Sumatera Utara