TRATAMIENTO DE LAS HEPATITIS
aumento de la respuesta inmune al VHB.
CRNICAS VRICAS
O. Lo Iacono y M. Fernndez Bermejo
Unidad de Hepatologa. Hospital Universitario de la Princesa. Madrid.
Introduccin
Las hepatitis crnicas vricas constituyen
una de las patologas ms frecuentes en
las consultas de Aparato Digestivo. En Es-
paa actualmente la etiologa vrica tiene
una frecuencia superior al 85% y en la
mayora de los enfermos es secundaria a
infeccin crnica por el virus C. En los l-
timos aos se han desarrollado mltiples
opciones teraputicas, siendo el interfern
(IFN) la nica autorizada y ampliamente
extendida. Los resultados de este trata-
miento no han sido ideales, alcanzando
tan slo unas tasas de respuesta sosteni-
da del 20%-30% en una valoracin con-
junta de enfermos con hepatitis crnica B
(HCB) y hepatitis crnica C (HCC). La po-
breza de respuesta favorable con el IFN
ha propiciado estudios en busca de alter-
nativas principalmente orientadas hacia
frmacos con acciones antivricas o mo-
duladoras de la respuesta inmune. Algu-
nos de ellos ofrecen ciertas esperanzas no
en aplicacin como monoterapia, sino en
combinacin con el IFN. Debido a su efi-
cacia limitada el objetivo principal se cen-
tra en realizar una cuidada seleccin de
los pacientes que se van a tratar a la vez
que se realiza una valoracin de la pauta
ms adecuada (dosis y duracin) para cada
paciente.
Tratamiento de las hepatitis
crnicas por virus B
La infeccin crnica por el virus de la he-
patitis B (VHB) es uno de los mayores pro-
blemas de la sanidad pblica, afectando
al 5% de la poblacin mundial. Tiene una
marcada heterogeneidad clnica, serolgi-
ca e histolgica como consecuencia de la
variabilidad del comportamiento de la in-
feccin en cada paciente y del estadio evo-
lutivo en que se encuentra la infeccin en
Medicine 2000; 8(13): 686-692
686
el momento del diagnstico. Factores de-
rivados de la propia biologa del VHB, so-
bre todo la infeccin por mutantes esta-
bles, pueden modificar la evolucin de la
enfermedad y dar lugar a formas atpicas.
El objetivo principal del tratamiento de la
infeccin crnica por VHB es la supresin
de la replicacin del virus antes de que
se produzcan daos hepticos irreversi-
bles (cirrosis, carcinoma hepatocelular). El
IFN- ha sido el primer tratamiento apro-
bado en varios pases. Lamentablemente
el IFN es caro, tiene bajos porcentajes de
eficacia y se acompaa de numerosos
efectos secundarios. Otros frmacos anti-
vricos e inmunomoduladores han sido
evaluados en los ltimos cinco ao, entre
estos la lamivudina que ha sido reciente-
mente aprobada en varios pases para el
tratamiento de la HCB.
Tratamiento con IFN
Eficacia teraputica
Se considera respuesta completa, es decir
curacin de la infeccin, cuando existe ne-
gativizacin del ADN del VHB y del HBe-
Ag junto con normalizacin de las transa-
minasas seis meses despus de finalizado
el tratamiento.
El tratamiento de seis meses de duracin
induce una remisin a largo plazo en el
25%-40% de los pacientes1. En un meta-
anlisis2 de quince ensayos clnicos se ob-
serv que la tasa de respuesta, valorada
por la desaparicin del HBeAg, es del 33%
en los pacientes tratados con IFN frente
al 12% de los pacientes no tratados. Igua-
les diferencias se observaron valorando la
negativizacin del ADN-VHB (37% frente
a 17%) y la desaparicin del HBsAg (7,8%
frente a 1,8%). Aumentos transitorios de
las transaminasas son comunes durante el
tratamiento con IFN, especialmente si apa-
rece una seroconversin a anti-HBe que
se asocia con una exacerbacin subclni-
ca y transitoria de la hepatitis. Este patrn
DOYMA 2001
de respuesta sugiere que el IFN acta por
Seleccin de pacientes
El tratamiento con IFN es caro y con ml-
tiples efectos secundarios durante un
tratamiento prolongado. La decisin de tra-
tar a un paciente con HCB se debe reali-
zar atendiendo a las posibilidades de xi-
to, as como a los riesgos e inconvenientes
de la medicacin.
El tratamiento con IFN puede realizarse
en pacientes con HCB (HBsAg positivo por
ms de seis meses), que tengan evidencia
de replicacin activa (HBeAg y ADN-VHB
positivos) y con enfermedad activa (tran-
saminasas elevadas y hepatitis crnica his-
tolgicamente documentada). Se puede in-
cluir tambin a pacientes con cirrosis
compensada.
Atendiendo a la experiencia clnica el tra-
tamiento con IFN est indicado en los si-
guientes grupos de pacientes:
Hepatitis crnica con positividad de
HBeAg y ADN-VHB y transaminasas ele-
vadas. En este grupo se incluyen tambin
los nios; la eficacia y la tolerancia al IFN
son semejantes a los adultos 3. Los pa-
cientes con HBsAg, pero sin ADN-VHB o
HBeAg en el suero, no deben tratarse ya
que el IFN no ejerce efecto sobre el HBsAg
aisladamente. Tampoco deben tratarse los
pacientes con transaminasas normales
dado que es improbable que respondan4.
Pacientes HBeAg negativo, ADN-VHB po-
sitivo y con transaminasas elevadas. En
estos pacientes el genoma del VHB pre-
senta una mutacin en la regin pre-core
que impide la produccin del HBeAg pero
permite la replicacin del virus. La tera-
pia con IFN produce una reduccin del
ADN-VHB y de las transaminasas pero la
recidiva despus de la suspensin del tra-
tamiento es frecuente5. En un reciente es-
tudio en pacientes tratados durante 24 me-
ses se observ una respuesta mantenida
en el 24%6.
Dosis y duracin del tratamiento
La dosis recomendada es de 5 MU diarias
o 10 MU tres veces por semana durante
cuatro meses7. Los regmenes de 10 MU
determinan una tasa de respuesta un poco
superior pero el tratamiento es peor tole-
rado y la incidencia de efectos secunda-
 TRATAMIENTO DE LAS HEPATITIS CRNICAS VRICAS

rios es mayor, por lo que la dosis de 5 MU TABLA 2 dos 5-10 aos10,11. La mayora (80%-90%)
parece la ms recomendable. Efectos secundarios graves en 11.241 pacientes de los sujetos respondedores mantuvieron
tratados con interfern-
la respuesta (alanino aminotransferasa
Evento N % [ALT] normales y HBeAg negativo); sin em-
Factores predictivos de respuesta
xitus 5 0,04 bargo, la erradicacin completa de la in-
al tratamiento
feccin es rara. En casi todos los pacien-
Evento con riesgo de muerte 8 0,07
El anlisis retrospectivo de mltiples va- tes respondedores se detecta ADN-VHB en
Evento sin riesgo de muerte 131 1,20
riables en ensayos clnicos de tratamien- suero mediante reaccin en cadena de la
to con IFN ha permitido definir algunas de Patologa tiroidea 71 polimerasa (PCR) y los porcentajes de de-
las caractersticas que presuponen una me- Patologas dermatolgicas 14 saparicin de HBsAg son muy bajos11. El
jor respuesta al tratamiento8. Diabetes mellitus 10 seguimiento a largo plazo confirma que
Entre dichos factores predictivos de res- Psicosis 10 los pacientes respondedores tienen una
puesta favorable (tabla 1) se encuentran Patologa cardiovascular 7
mayor probabilidad de supervivencia y un
los niveles elevados de transaminasas, ni- riesgo ms bajo de descompensacin y de
Impotencia 5
veles bajos de ADN-VHB en suero y mar- carcinoma hepatocelular (fig. 1).
cadores indirectos de una activa respues- Patologa autoinmune 5

ta inmune endgena. Otros factores que Epilepsia 4

han sido relacionados con la respuesta
son: corta duracin de la enfermedad, es-
casez de fibrosis en la biopsia heptica,
sexo femenino y ausencia de inmunosu-
presin. Es factor de mala respuesta la
coinfeccin por el virus de la hepatitis del-
ta (VAD) y el virus de la inmunodeficien-
cia humana (VIH).
Efectos secundarios
La terapia con IFN provoca una serie de
efectos secundarios que en la mayora
de los casos son leves y no se precisan
modificaciones en el tratamiento. Los efec-
tos secundarios suelen manifestarse ms
frecuentemente con el empleo de dosis
mayores de 6 MU tres veces a la semana9.
En las primeras semanas de tratamiento,
el sntoma clnico ms frecuente es el sn-
drome seudogripal con fiebre, cefalea,
mialgias y artralgias que puede controlar-
se fcilmente con la administracin de pa-
racetamol. En las siguientes semanas tam-
bin pueden manifestarse distintos grados
de astenia y de depresin.
A causa de la persistencia de estas mo-
lestias casi un 10%-15% de los pacientes
suspende el tratamiento.
Neuropatas perifricas 3 Tratamiento con lamivudina
Anemia hemoltica 2
Eficacia teraputica
Los efectos secundarios graves con las do- Se han realizado numerosos estudios cl-
sis normalmente empleadas en el trata- nicos, aleatorizados y controlados con pla-
miento de la HCB son raros9. En un amplio cebo a fin de determinar la eficacia y el
estudio llevado a cabo en 73 centros italia- rgimen teraputico ms eficaz. Los re-
nos sobre 11.241 pacientes (tabla 2) se ha sultados de los mltiples estudios12-14 in-
reflejado solamente la muerte en cinco de dican que el tratamiento con lamivudina
ellos (0,04%) por complicaciones terapu- induce una notable disminucin del ADN-
ticas, bien por el desarrollo de una insufi- VHB durante el tratamiento; sin embargo,
ciencia heptica grave o por sepsis. En ocho el porcentaje de negativizacin del HBeAg
casos (0,07%) se observaron manifestacio- es muy bajo (0%-12%) y tras la suspen-
nes que pusieron en peligro la vida de los sin del tratamiento el ADN-VHB reapa-
pacientes: depresin con intentos de suici- rece rpidamente. En todos los estudios
dio o marcada citopenia con cifras de neu- la tolerancia al tratamiento con lamivudi-
trfilos < 500/ml o de plaquetas < 25.000/ml. na ha sido satisfactoria, no evidencindo-
se efectos adversos de relevancia clnica.
Recientemente se han publicado diversos
Valoracin a largo plazo de la eficacia
estudios15-17 que demuestran que un ao
Numerosos ensayos han valorado la efi- de tratamiento con lamivudina (100
cacia del tratamiento con IFN transcurri- mg/da) induce la negativizacin del HBe-
Diferencia de riesgo 95% CI
-1,0 -0,8 -0,6 -0,4 -0,2 -0,0 -0,2 -0,4 -0,6 -0,8 -0,10
Estudio Ao Pacientes

1Ikeda 1998 313

TABLA 1 2 Di Marco 1998 86

Factores predictivos de respuesta positiva
al interfern 3 Fattovich 1997 90

Niveles elevados de ALT 4 Bonino 1998 146

Niveles bajos de ADN-VHB en suero 5 Fatovich 1998 309
Corta duracin de la enfermedad
6 Mazzella 1996 62
Ausencia de fibrosis en la biopsia
Sexo femenino Tratamiento beneficioso Tratamiento no beneficioso
Ausencia de inmunosupresin
VHB: virus de la hepatitis B; ALT: alanino aminotransferasa. Fig. 1. Incidencia del hepatocarcinoma en pacientes tratados con interfern y en no tratados.

687
DOYMA 2001
ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (XIII)
Ag en el 16%-18% de los pacientes y en
el 50% de los casos se acompaa de me-
jora histolgica, incluso en pacientes no
respondedores (HBeAg positivos despus
del tratamiento). Los estudios realizados
utilizando lamivudina durante un ao con-
firman la ausencia de efectos adversos. Es-
tos resultados han hecho que la Food and
Drug Administration (FDA) aprobase la la-
mivudina como tratamiento de la HCB.
El mayor problema del tratamiento con la-
mivudina es el desarrollo de frmaco-re-
sistencia producindose mutaciones en el
genoma vrico18,19. La aparicin de muta-
ciones se ha descrito en el 15%-25% de
los pacientes tratados durante doce me-
ses20. El desarrollo de resistencia puede
sospecharse en pacientes con positiviza-
cin de novo del ADN, negativizndose du-
rante el tratamiento. El significado clnico
de estas mutaciones no se conoce. En la
mayora de los pacientes, los niveles de
transaminasas y de ADN pueden mante-
nerse bajos indicando la persistencia de
una actividad antivrica. En pacientes ci-
rrticos o postrasplante se ha descrito el
desarrollo de hepatitis severas y descom-
pensacin de la enfermedad durante el tra-
tamiento con lamivudina21.
El tratamiento con lamivudina es eficaz
tambin en los pacientes no respondedo-
res al tratamiento con IFN22. La combina-
cin de IFN y lamivudina no parece al-
canzar mejores resultados17.
Dosis y duracin del tratamiento
La dosis recomendada de lamivudina es
de 100 mg al da. La dosis tendr que ser
reducida en pacientes con la funcin re-
nal alterada (aclaramiento de creatinina
< 50 ml/minuto). La duracin ptima no
est todava definida, aunque podra ser
recomendable mantener el tratamiento du-
rante doce meses 23. Es razonable inte-
rrumpir el tratamiento en los pacientes
con HBeAg negativo, anti-HBe positivo y
ADN-VHB negativos en controles repeti-
dos. En estos pacientes se debe realizar
un estricto seguimiento (mensual) y si pre-
sentan una recada retratarlos de nuevo
con lamivudina.
Conclusiones
Basndose en los numerosos ensayos cl-
nicos realizados en los ltimos aos se
puede concluir que el tratamiento de la
688
HCB debe considerarse en los siguientes
pacientes:
1. Pacientes HBeAg positivo, ADN-VHB po-
sitivo y con ALT elevadas: la monoterapia
con IFN o lamivudina est indicada con
casi igual probabilidad de respuesta. Los
factores que pueden predecir una peor res-
puesta al IFN (bajos niveles de ALT y ele-
vada viremia) predicen tambin una mala
respuesta a la lamivudina. La mayor ven-
taja de la lamivudina es la va de admi-
nistracin (oral) y la casi ausencia de efec-
tos secundarios. Las mayores ventajas del
IFN son el menor riesgo de desarrollo de
mutantes y el porcentaje ms elevado de
negativizacin del HBsAg. La lamivudina
es eficaz en los pacientes no respondedo-
res al IFN.
2. Pacientes HBeAg negativos, ADN-VHB
positivos y con ALT elevadas: el trata-
miento con IFN o lamivudina reduce la
carga vrica. El beneficio a largo plazo de
la terapia con lamivudina no est todava
demostrado.
3. Pacientes cirrticos (HBeAg positivos o
negativos, ADN-VHB positivos): el trata-
miento con lamivudina puede inducir una
considerable mejora clnica. Los benefi-
cios a largo plazo, la duracin ptima del
tratamiento y los riesgos relacionados con
el desarrollo de cepas mutantes, sobre
todo en pacientes en lista de espera para
trasplante, no estn todava definidos.
Tratamiento de las hepatitis
crnicas por virus C
A pesar de sus limitadas tasas de res-
puesta, el IFN es hasta hoy el nico me-
dicamento eficaz en el tratamiento de la
HCC. El principal objetivo de los recientes
estudios, muchos de ellos todava en cur-
so, es la optimizacin de la ficha tera-
putica en trminos de indicacin del tra-
tamiento, de las dosis y del tiempo de
duracin a seguir, mediante la aplicacin
prctica en cada individuo de los ndices
predictivos clnicos y virolgicos.
La asociacin de otros agentes antivricos
al IFN constituye, sin duda, la perspectiva
teraputica de mayor inters en el mo-
mento actual, dada la hipervariabilidad del
genoma del VHC y la elevada probabilidad
de desarrollo de clones vricos resistentes
a la monoterapia. En este sentido la aso-
ciacin al IFN de ribavirina (RIB), un an-
logo nucleosdico del que pronto se dis-
pondr en el mercado, parece ofrecer
DOYMA 2001
importantes ventajas como primer trata-
miento (pacientes naive) y sobre todo en
el caso de retratamiento de los pacientes
con recada (REC) despus de una res-
puesta inicial tras un primer tratamiento
con monoterapia de IFN, y quiz tambin
en los no respondedores (NR) al IFN24,25.
Futuras perspectivas teraputicas proce-
den de la posibilidad de usar ciertas tera-
pias monosemanales con IFN en frmulas
de larga duracin (IFN pegilado: PEG), que
estn siendo experimentadas en la actua-
lidad.
Seleccin de los pacientes
para el tratamiento
Segn la lnea gua establecida en una re-
ciente conferencia de consenso26 el trata-
miento est indicado en todos los pacien-
tes con edad entre los 18 y 60 aos, con
persistente anormalidad de los valores de
ALT, ARN-VHC positivos y diagnstico his-
tolgico de hepatitis crnica. La posibili-
dad de tratamiento en pacientes ms j-
venes o mayores de 60 aos tendrn que
ser valoradas individualmente. El trata-
miento no est indicado en pacientes con
cirrosis descompensada o con ALT nor-
males. Para reducir el riesgo de efectos
adversos, el IFN est tambin contraindi-
cado en pacientes con antecedentes de de-
presin, leucoplaquetopenia, alcoholismo
o drogadiccin activa.
Esquemas teraputicos
En un reciente metaanlisis de todos los
ensayos clnicos con IFN realizados hasta
1996, Poynard et al llegan a la conclusin
de que la mejor relacin coste-beneficio
para un primer ciclo de tratamiento se ob-
tiene con una dosis de 3 MU tres veces
por semana durante doce meses27.
La respuesta al tratamiento se valora en
base a la normalizacin de las ALT y a la
negativizacin del ARN-VHC. Ambos pa-
rmetros definen la respuesta al final del
tratamiento (RFT) y la respuesta sosteni-
da (RS) a los seis meses de seguimiento
tras la finalizacin del tratamiento. Slo
un paciente que haya obtenido una RFT
puede, en un segundo momento, alcanzar
una RS (fig. 2).
Se define como REC al paciente con RFT
(ALT normal y ARN-VHC negativo al fina-
lizar el tratamiento), pero que con poste-
 TRATAMIENTO DE LAS HEPATITIS CRNICAS VRICAS

rioridad experimenta una nueva elevacin las transaminasas y la temporal desapari- no se va a obtener una RS, el ARN-VHC
de los valores de ALT o positivizacin del cin de la viremia. permanece en la sangre despus de 4-8
ARN-VHC en los siguientes meses (fig. 3). Est ampliamente demostrado que la casi semanas del inicio de la terapia28. Estas
Cualquier otro perfil se considera como totalidad de los pacientes que obtienen evidencias hacen que sea obligatoria la
una no-respuesta, NR, incluyendo entre s- una RFT llegan a normalizar las transa- suspensin del IFN en los pacientes que a
tas tambin el fenmeno de breakth- minasas en las primeras 12-16 semanas las 12-16 semanas de empezar el trata-
rough (fig. 4), la normalizacin parcial de de tratamiento con IFN y que en los que miento no hayan experimentado todava
una normalizacin de las cifras de tran-
RFT RS saminasas. Adems, demuestran que una
determinacin de ARN-VHC con mtodos
cualitativos de PCR 4-8 semanas despus
ARN -VHC + + + - - - - -
de haber empezado la terapia puede in-
10
ducirnos precozmente a modificar el pro-
8 grama teraputico (suspensin del IFN,
IFN asociacin con RIB, etc.) segn el resulta-
6
ALT(xN) do alcanzado.
4 La mayora de las recadas despus de una
RFT se suelen manifestar antes de los seis
2
meses siguientes a la suspensin del IFN,
0 por lo que los pacientes con RFT bioqu-
0 3 6 9 12 18 Meses mica debern someterse a un estricto con-
trol, por lo menos bimensual, de transa-
minasas en el perodo siguiente a la
Fig. 2. Patrn de respuesta sostenida al interfern. VCH: virus de la hepatitis C; RFT: respuesta al final del tratamiento; RS: res-
puesta sostenida; IFN: interfern; ALT: alanino aminotransferasa. suspensin de la terapia antivrica con un
seguimiento de al menos seis meses29. La
presencia de ARN-VHC en la sangre al fi-
RFT Recada
nal de la terapia tiene entonces un eleva-
do valor predictivo sobre la probabilidad
ARN -VHC + + + + + + + +
de recadas. Al contrario, la aparente eli-
10 minacin del genoma vrico en ese mo-
8 IFN mento representa una escasa probabilidad
de prediccin de una respuesta a largo
6
ALT(xN)
plazo.
4 Estas conclusiones debern todava ser re-
visadas en base a los resultados obtenidos
2
con la combinacin con RIB. En un am-
0 plio ensayo aleatorizado publicado re-
0 3 6 9 12 18 24 Meses cientemente24, el tratamiento combinado
de IFN (3 MU tres veces por semana) ms
RIB (1.000 - 1.200 mg/da) durante seis o
Fig. 3. Patrn de respuesta al final del tratamiento con interfern y recada. VHC: virus de la hepatitis C; RFT: respuesta al final doce meses consiguen una respuesta a lar-
del tratamiento; IFN: interfern; ALT: alanino aminotransferasa. go plazo (valorada con la normalizacin
de ALT y negativizacin del ARN) en el
Breakthrough 33% y 41% respectivamente frente al 6%
y 16% conseguido en los grupos tratados
ARN -VHC + + + + + + + + con IFN en monoterapia por seis o doce
10 meses respectivamente. El tratamiento
combinado result mejor en pacientes con
IFN
8 infeccin por genotipo 1b y en pacientes
6 cirrticos.
ALT (xN)
4

2 Factores predictivos de respuesta

0 Los numerosos estudios publicados hasta
0 3 6 9 12 18 24 Meses el momento han detectado una serie de
caractersticas clnicas, histolgicas y vi-
rolgicas que se asocian a una mayor o
Fig. 4. Patrn de breakthrough. VHC: virus de la hepatitis C; IFN: interfern; ALT: alanino aminotransferasa. menor respuesta al IFN (tabla 3). Entre es-

689
DOYMA 2001
ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (XIII)

TABLA 3 IFN ms elevadas, un tratamiento ms Pacientes con cirrosis

Caractersticas clnicas, histolgicas y virolgicas
asociadas a un mayor porcentaje de respuesta
en la terapia de la HCC con interfern
Demogrficas
Sexo femenino
Edad joven
Breve duracin de la infeccin
Histolgicas
Bajo estadio fibrosis
Ausencia de cirrosis
Bioqumicos
Bajos niveles de gamma GT
Bajos niveles de sideremia y ferritina
Virolgicas
Baja carga vrica
Genotipos 2 3
Reducida heterogeneidad de la cuasiespecie
Mltiples mutaciones de la regin NS5a
Farmacolgicas
Dosis > 9 MU/ semanales
En las primeras 2-4 semanas de terapia
Precoz normalizacin de ALT
Negativizacin de la viremia
ALT: alanino aminotransferasa.
tos factores los ms importantes son los
niveles de viremia (ARN-VHC srico me-
dido mediante PCR cuantitativa o bADN),
el genotipo del VHC30,31 y el nivel de fi-
brosis presente en la biopsia heptica pre-
tratamiento.
Empleo clnico de los factores
predictivos
Numerosos factores predictivos clnicos y
virolgicos permiten individualizar los
grupos de pacientes con las mejores o
peores probabilidades de respuesta, pero
prolongado, una terapia combinada con
RIB o bien, en el curso del tratamiento
y una vez objetivada precozmente la
ausencia de respuesta, someterle a tra-
tamientos combinados con otros antiv-
ricos.
Efectos secundarios
Los efectos secundarios relacionados con
el IFN han sido descritos anteriormente.
En la combinacin con RIB hay que se-
alar la anemia hemoltica como el ms
frecuente de los efectos secundarios (ta-
bla 4). Aparece en la mayora de los pa-
cientes tratados con RIB aunque slo es
clnicamente significativa (Hb < 10 g/dl)
en un 5% de los mismos, en especial si
existe patologa renal o cardaca de base.
Se produce en las primeras cuatro-ocho
semanas de tratamiento, permaneciendo
en niveles estables a partir de ese mo-
mento y es reversible tras el cese en la
administracin del frmaco. Otros efectos
secundarios incluyen manifestaciones gas-
trointestinales (enteritis, hemorragias), tos,
prurito, alteraciones psiquitricas (depre-
sin, nerviosismo), oculares (degeneracin
retiniana, cataratas subcapsulares poste-
riores), alteraciones bioqumicas (hiperbi-
lirrubinemia por hemolisis y aumento del
cido rico debido a la metabolizacin de
la RIB a uratos, aunque son raros los epi-
sodios clnicos de gota).
Describimos a continuacin las posibili-
dades teraputicas del IFN en determina-
dos subgrupos con menos posibilidades a
priori de respuesta al tratamiento.
TABLA 4
Efectos secundarios de la ribavirina
Anemia hemoltica
Es posible que la colagenizacin progresi-
va de los sinusoides hepticos desempe-
e un papel importante en la modificacin
de la biodisponibilidad del IFN en los re-
ceptores hepatocelulares.
El tratamiento de los pacientes con cirro-
sis est asociado, en todo caso, a un ma-
yor porcentaje de efectos secundarios, es-
pecialmente leucoplaquetopenia 9. Casi
todos los casos de muerte registrados en
el curso del tratamiento con IFN han sido
en pacientes con cirrosis. Considerando la
escasa probabilidad de respuesta a largo
plazo y la falta de uno de los objetivos
principales del tratamiento antivrico como
es la prevencin de lesiones hepticas irre-
versibles, la terapia de los pacientes ci-
rrticos, basndose en los conocimientos
actuales, tendra que limitarse a los pa-
cientes ms jvenes y con una enferme-
dad histolgicamente ms activa, sin
signos de hepatopata avanzada (hiper-
tensin portal grave, escasa proteinosn-
tesis, hiperbilirrubinemia, etc.) o descom-
pensada.
Pacientes con ALT normales
Un nmero relevante de pacientes con
HCC presentan valores normales de tran-
saminasas aunque con presencia de ARN-
VHC en suero. Estos pacientes vienen a
menudo diagnosticados en centros trans-
fusionales tras una donacin ocasional con
un anti-VHC positivo32 o bien proceden de
screening familiares o de poblacin. Estos
pacientes deben responder a estos crite-
rios: a) anti-VHC positivo; b) ARN-VHC po-

es oportuno recordar que ninguno de es- Manifestaciones gastrointestinales: enteritis y hemorragias

tos parmetros es lo suficientemente
exacto como diagnstico, tanto de forma
aislada como en asociacin con otros,
para descartar del todo al paciente indi-
vidual con escasa probabilidad de res-
puesta a la hora de la administracin de
un ciclo de tratamiento. El empleo de es-
tos predictores sirve en cambio para po-
der aportar variaciones en la terapia,
reconociendo antes del tratamiento al
paciente con una peor probabilidad de
respuesta y reservando para l unos
esquemas de tratamiento con dosis de
Tos
Prurito
Alteraciones psiquitricas: depresin y nerviosismo
Oculares: degeneracin retiniana, cataratas subcapsulares posteriores
Alteraciones en la reproduccin:
Disminucin de la espermatognesis, terotogenia, embrionicida
Carcinognesis: tumores en animales, en mama, pncreas y suprarrenales
Alteraciones bioqumicas:
Aumento de bilirrubina por hemolisis
Aumento del cido rico: raros episodios clnicos de gota
Aumento del nmero de plaquetas

690
DOYMA 2001

sitivo mediante PCR y c) ALT normales en
tres revisiones distanciadas en al menos
dos meses durante un perodo de seis
meses. El porcentaje de pacientes anti-
VHC positivos con ALT normales no es
totalmente conocido. Se puede valorar que
el 25% de los pacientes con HCC tienen
unas transaminasas normales 33. En el
tratamiento de estos pacientes la valora-
cin de la respuesta es virolgica, pu-
dindose observar la desaparicin del
ARN-VHC. Los porcentajes observados no
son diferentes respecto a los que se pue-
den ver habitualmente pero, sin embargo,
en este grupo se puede percibir un alto
porcentaje de pacientes que presentan
de novo unos valores anormales de ALT,
tanto en el curso del tratamiento, como
inmediatamente despus de la terapia
que en algunos casos persisten 34. Estos
resultados hacen pensar que el IFN en
estos pacientes puede ser intil e incluso
perjudicial, tal vez como resultado de la
accin inmunomoduladora del IFN que
altera la relacin entre la respuesta in-
mune del husped y la replicacin v-
rica.
Resumiendo, parece irracional tratar a los
pacientes con ALT normales, por lo me-
nos hasta que se valore una historia na-
tural ms larga o no se lleven a cabo
estudios clnicos randomizados que de-
terminen el efecto beneficioso del trata-
miento con IFN.
Pacientes VIH positivos
El problema del tratamiento de estos pa-
cientes ha sido recientemente reevalua-
do. La introduccin de la terapia con nue-
vos medicamentos antivricos contra el
VIH aporta una mayor probabilidad de su-
pervivencia en estos pacientes y hace que
la infeccin por VHC, que en estos pa-
cientes tiene una historia natural ms r-
pida y grave, sea clnicamente ms rele-
vante. Tal vez tambin est en relacin
con la mayor carga vrica de VHC deter-
minada en estos sujetos por la inmuno-
supresin35.
Actualmente existen estudios de dosifi-
cacin individualizada del IFN en estos
pacientes. Las recomendaciones sobre el
tratamiento son, en todo caso, diferentes:
la Conferencia de Consenso del National
Institute of Health Norteamericano26 con-
sidera que habra que excluir del trata-
miento slo a los pacientes con una in-
munodeficiencia establecida.
TRATAMIENTO DE LAS HEPATITIS CRNICAS VRICAS
Pacientes inmunodeprimidos y con
trasplantes de rganos
La terapia con IFN tiene escasa eficacia en
presencia de una reducida actividad cito-
txica linfocitaria, espontnea o inducida
por tratamientos inmunosupresores. En
los pacientes con trasplante de hgado de-
bido a enfermedad por VHC la reinfeccin
es muy comn36 y la enfermedad hepti-
ca despus del trasplante se vuelve ms
agresiva en los pacientes con genotipo
1b37. Sera por lo tanto deseable una erra-
dicacin de la infeccin antes del tras-
plante. Sin embargo, algunos estudios han
demostrado una escasa eficacia y una ele-
vada incidencia de efectos secundarios du-
rante el tratamiento con IFN de pacientes
con cirrosis avanzada38. Recientemente,
Bizollon et al39 han demostrado en este
grupo de sujetos con reinfeccin post-tras-
plante que con la asociacin de IFN y RIB
se consigue la desaparicin del ARN-VHC
en el 50% de los pacientes y una mejora
de la histologa en el 86% de los casos. La
terapia combinada IFN-RIB que hay que
empezar en las fases inmediatamente su-
cesivas al trasplante parece, por lo tanto,
el tratamiento ms indicado para las rein-
fecciones en ese grupo de pacientes.
No respondedores al IFN
Los resultados conseguidos mediante el re-
tratamiento con IFN en monoterapia de
los pacientes que durante un primer ciclo
no haban obtenido una RFT son insatis-
factorios, por lo que un segundo ciclo so-
lamente con IFN en ese grupo de pacien-
tes no es recomendable. Habra que
considerar otras estrategias teraputicas
que incluyan dosis iniciales elevadas de
IFN y/o nuevos tipos de IFN, o bien solos
o combinados con otros medicamentos an-
tivirales (por ejemplo, ribavirina). En los
primeros ensayos publicados la combina-
cin de IFN ms RIB permite una RS en
un 12%-18%. El mejor beneficio se ob-
tiene en los pacientes con menos proba-
bilidad inicial de respuesta, genotipo 1b,
cirrosis tratada en el primer ciclo con do-
sis de 3 MU de IFN tres veces por sema-
na40. Son necesarios estudios ms amplios
para confirmar estos resultados.
Recidivantes despus de un primer ciclo
con IFN
En los pacientes que consiguen una RFT
bioqumica y/o virolgica despus de un
DOYMA 2001
primer ciclo de IFN (3 MU tres veces a la
semana durante seis meses) pero que, en
un segundo momento sufren una recada,
un segundo ciclo de IFN, independiente-
mente de las dosis y de la duracin del re-
tratamiento, permite alcanzar unos por-
centajes de RFT en el 73% de los casos y
el porcentaje de RS es del 23%. Estos re-
sultados han sido evidenciados en un re-
ciente metaanlisis por datos individuales
donde se han valorado 549 pacientes41. La
mejor respuesta se observ en los pa-
cientes que tenan viremia negativa al fi-
nalizar el primer tratamiento y que fueron
tratados con dosis ms elevadas de IFN en
el segundo tratamiento. La terapia com-
binada en estos pacientes es ms eficaz
respecto a un nuevo curso de IFN en mo-
noterapia. En un ensayo internacional
aleatorizado25 la combinacin IFN ms RIB
durante seis meses obtienen una RS en el
49% de los pacientes y slo el 5% de los
tratados con IFN en monoterapa consi-
guen una RS.
Conclusiones
La combinacin de IFN y RIB es bien to-
lerada y ms eficaz respecto a la mono-
terapa con IFN en los pacientes con reci-
diva e incluso en los pacientes naive. Este
tratamiento combinado es ms caro y se
acompaa de un mayor nmero de efec-
tos secundarios aunque de escasa grave-
dad. A partir de este hecho, los regmenes
teraputicos a medida parecen destina-
dos a desempear en el futuro un papel
importante basndose los mismos en pau-
tas individualizadas segn los factores de
prediccin que se puedan atribuir a cada
paciente y, al mismo tiempo, sobre mo-
dificaciones de las dosis en el transcurso
de la terapia teniendo en cuenta las res-
puestas bioqumica y virolgica.
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