Induksi Ozanimod dan terapi pemeliharaan

Pada kolitis ulseratif

Latar Belakang

Ozanimod (RPC1063) merupakan agonis subtipe reseptor sphingosine-1-fosfat 1

dan 5 oral yang menginduksi penyerapan limfosit di perifer, berpotensi

menurunkan jumlah limfosit yang aktif dan beredar ke saluran pencernaan.

Metode

Kami mengadakan desain penelitian berupa double-blind, plasebo-kontrol 2 fase

percobaan ozanimod pada 197 orang dewasa dengan kolitis ulserativa dari sedang

hingga berat. Pasien secara acak, dengan rasio 1: 1: 1, untuk menerima ozanimod

dengan dosis 0,5 mg atau 1 mg atau plasebo setiap hari selama 32 minggu. Skor

Mayo Clinic digunakan untuk mengukur aktivitas penyakit pada skala 0-12,

dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan penyakit yang lebih berat; subscores

berkisar dari 0-3, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan penyakit yang lebih

berat. Hasil primer adalah remisi klinis (Mayo Clinic skor 2, tanpa subscore> 1)

pada 8 minggu.

Hasil

Hasil utama terjadi pada 16% pada pasien yang menerima 1 mg ozanimod dan

14% dari mereka yang menerima 0,5 mg ozanimod, dibandingkan dengan 6% dari

mereka yang menerima placebo (P = 0,048 dan P = 0,14, masing-masing, untuk

perbandingan dua dosis ozanimod dengan plasebo). Perbedaan hasil utama antara
kelompok yang menerima 0,5 mg ozanimod dan kelompok plasebo tidak

signifikan. Oleh karena itu, rencana pengujian analisis hirarkis dilakukan untuk

hasil sekunder. Respon klinis (penurunan skor Mayo Clinic dari 3 poin dan

30% dan penurunan subscore perdarahan rectal dari 1 titik atau subscore 1)

pada 8 minggu terjadi di 57% dari mereka yang menerima 1 mg ozanimod dan

54% dari mereka yang menerima 0,5 mg, dibandingkan dengan 37% dari mereka

yang menerima plasebo. Pada minggu 32, tingkat perbaikan klinis adalah 21%

pada kelompok yang menerima 1 mg ozanimod, 26% dalam kelompok yang

menerima 0,5 mg ozanimod, dan 6% pada kelompok yang menerima plasebo;

tingkat respon klinis masing-masing adalah 51%, 35%, dan 20%. Pada minggu 8,

jumlah limfosit absolut menurun 49% dari awal pada kelompok yang menerima 1

mg ozanimod dan 32% dari awal pada kelompok yang menerima 0,5 mg.

Kejadian paling umum yang merugikan secara keseluruhan adalah anemia dan

sakit kepala.

Kesimpulan

Dalam percobaan awal ini, ozanimod dengan dosis harian 1 mg menghasilkan

sedikit lebih tinggi tingkat perbaikan klinis pada kolitis ulseratif dibandingkan

plasebo. Percobaan ini tidak cukup besar ataupun dengan durasi yang cukup

panjang untuk membangun keberhasilan klinis atau menilai keamanan.

Kolitis ulseratif kronis adalah penyakit imun usus besar yang saat ini diterapi

dengan mesalamine, glukokortikoid, Thiopurines, dan agen biologi. Kurangnya

respon universal, risiko infeksi dan neoplasia, persyaratan untuk pemberian

parenteral, dan pengembangan dari antinarkoba antibodi telah menciptakan

kebutuhan untuk terapi oral yang aman dan efektif. Reseptor sphingosine-1-fosfat

(S1P) subtipe 1 (S1P1) adalah anggota keluarga dari lima reseptor yang

diekspresikan (S1P1 melalui S1P5) yang bertanggung jawab untuk mengatur

beberapa imunologi dan efek dari kardiovaskular. Sel yang muncul terkait dengan

reseptor S1P1 yang memainkan peran penting dalam perdagangan limfosit dari

Organ-organ limfoid. S1P1-reseptor agonis menginduksi internalisasi dan

degradasi reseptor S1P1, sel B dan T limfosit tidak mampu melakukan migrasi

dari organ limfoid sekunder, yang mengarah ke pengurangan reversibel pada

limfosit yang beredar dalam darah.

Pasien yang diobati dengan fingolimod (Gilenya, Novartis), reseptor

S1P- yang memiliki modulator, telah disetujui untuk pengobatan multiple

sclerosis yang kambuh dan memiliki penurunan limfosit dari 70 sampai 80%.

Sebaliknya, jumlah memori efektor Sel T tetap relatif tidak berubah, yang

mungkin dipertahankan oleh immunosurveillance. Namun, kasus yang jarang

terjadi yaitu tersebarnya infeksi varisela zoster dan herpes simpleks yang serius

telah dilaporkan. Fingolimod tidak selektif untuk reseptor S1P1 dan mengikat

untuk tambahan tiga dari lima subtipe reseptor (S1P3, S1P4, dan S1P5), yang

dapat menyebabkan efek samping, termasuk efek kardiovaskular seperti

bradikardia (pada <1% dari pasien), yang kedua yaitu atrioventrikular blok (4%),
tingginya tingkat aminotransferase hati (pada 14%), dan makula edema (pada

<1%).

Ozanimod (RPC1063) adalah reseptor S1P1- oral baru dan reseptor

S1P5 modulator tanpa aktivitas di S1P2, S1P3, dan S1P4. Fase 2 percobaan

ozanimod pada pasien dengan multiple sclerosis yang kambuh menunjukkan

penurunan limfosit tergantung dosis yang beredar terkait dengan penurunan yang

signifikan pada inflamasi dan lesi otak neurodegenerative, dengan efek minimal

pada denyut jantung dan enzim hati. Kami mengevaluasi efikasi dan keamanan

ozanimod pada pasien dengan keadaan sedang hingga berat pada kolitis ulseratif

aktif.

Metode

Pengawasan

Dari Desember 2012 hingga April 2015, kami melakukan percobaan ini secara

acak, double-blind, fase 2placebo-controlled sidang induksi dan pemeliharaan

terapi di 57 pusat di 13 negara. Tersedia informed consent tertulis untuk semua

pasien.

Populasi

Pasien yang memenuhi syarat yaitu usia 18-75 tahun dan memiliki kolitis

ulserativa, dengan nilai Mayo Clinic 18 dari 6 sampai 12 dan subscore endoskopi

2 atau 3, sebagaimana ditentukan oleh pusat. Skor Mayo klinik digunakan untuk

mengukur aktivitas penyakit pada skala dari 0 sampai 12, dengan nilai yang lebih
tinggi, 18 menunjukkan sakit yang lebih berat, subscores berkisar 0-3, dengan

skor yang lebih tinggi menunjukkan penyakit yang lebih berat. Pengobatan

dengan aminosalicylates oral atau prednisone (30 mg per hari) diperlukan untuk

berada di dosis stabil. Pasien yang menerima agen biologis atau azathioprine,

merkaptopurin, atau methotrexate diminta untuk menghentikan agen ini 5 paruh

sebelum memulai sidang rejimen dan 4 minggu sebelum skrining endoskopi

mereka masing-masing. Adanya antibodi IgG virus varicella-zoster atau vaksinasi

varicella-zoster lengkap diperlukan untuk meminimalkan risiko infeksi.

Desain percobaan

Percobaan induksi termasuk pemeliharaan dan blinded periode dan periode open-

label opsional (Gambar S1 dalam Lampiran Tambahan). Pasien secara acak,

dengan rasio 1: 1: 1, untuk menerima ozanimod oral dengan dosis 0,5 mg atau 1

mg (pilihan dosis tersebut adalah berdasarkan pemodelan praklinis dan data fase

1) atau plasebo, sekali sehari. Pasien menjalani dosis eskalasi selama minggu

pertama setelah pengacakan; setelah itu, pasien acak menerima dosis selama 8

minggu (lihat Lampiran Tambahan). Pengacakan dilakukan secara terpusat dengan

penggunaan sistem komputerisasi dan dikelompokkan menurut paparan tumor

necrosis factor (TNF) antagonis (ya atau tidak) sebelumnya. Dosis

glukokortikoid dipertahankan dan tidak berubah sampai minggu ke 8, setelah

waktu itu, dosis bisa meruncing pada kebijaksanaan penyidik. Pasien dengan

respon klinis pada minggu 8, rejimen mereka dilanjutkan selama periode

pemeliharaan. Pasien yang tidak memiliki respon di minggu 8 diizinkan untuk ke

opsional pengobatan open-label.

Pasien dinilai pada hari 1 (baseline), di minggu 4 dan 8 (selama periode

induksi), dan pada minggu 20 dan 32 (selama periode pemeliharaan).

Sigmoidoskopi fleksibel dengan Biopsi kolon dilakukan screening dan pada

minggu 8 dan 32. Pembacaan dilakukan oleh pusat endoskopi dan video temuan

histologis dilakukan. Efek samping dan penggunaan obat secara bersamaan

tercatat stselah 32 minggu. Tambahan pemantauan untuk efek samping yang

dianggap berpotensi untuk menjadi relevan dengan modulasi S1P-reseptor

dijelaskan dalam Tambahan Lampiran. Contoh darah diambil pada setiap

kunjungan untuk studi kimia dan hematologi klinis dan untuk pengukuran

konsentrasi protein C-reaktif. Sampel tinja diperoleh pada awal dan pada minggu

8 dan 32 untuk pengukuran konsentrasi calprotectin tinja dan laktoferin.

Hasil primer perbaikan klinis adalah (Mayo Clinic skor 2, tanpa

subscore> 1) 19,20 pada minggu 8. Perbandingan ozanimod 1 mg dengan plasebo

peringkat hierarkis sebelum perbandingan ozanimod 0,5 mg dengan plasebo.

Peringkat hasil Hirarki sekunder pada minggu 8 yang respon klinis (pengurangan

dalam skor Mayo Clinic dari 3 poin dan 30% dari awal, dengan penurunan

perdarahan rektal dengan subscore dari 1 atau subscore a dari 119,20), berubah

dari awal dalam skor Mayo Clinic, dan penyembuhan mukosa (endoskopi

subscore 119,20). hasil eksplorasi termasuk respon klinis, remisi klinis,

penyembuhan mukosa, dan perubahan dalam skor Mayo Clinic pada minggu 32

dan perbaikan histologis (Geboes skor <2, pada skala dari 0 hingga 5, dengan
tingginya skor menunjukkan peradangan histologis lebih parah) 21 di minggu 8

dan 32. Kami juga memeriksa jumlah perubahan dari awal pada limfosit absolut

dan konsentrasi protein C-reaktif, calprotectin, dan laktoferin.

Analisis statistik

Karakteristik-karakteristik penyakit demografi pada awal penggunaan

dibandingkan dengan menggunakan statistik deskriptif. Proporsi pasien dengan

perbaikan klinis pada minggu 8 dibandingkan dengan penggunaan Cochran-

Mantel-Haenszel Uji Chi-Square, dikelompokkan menurut status sehubungan

dengan penerimaan terapi TNF-antagonis sebelumnya. Nilai perbaikan klinis pada

minggu 32 dan respon klinis dan penyembuhan mukosa di minggu 8 dan 32

dianalisis sama. Perubahan Klinik Mayo mencetak nilai dari awal untuk minggu

8 dan ke minggu 32 dianalisis dengan penggunaan analisis model kovarians

dengan kelompok pengobatan, status sehubungan dengan terapi TNF-antagonis

sebelumnya, dan nilai dasar dari hasil yang sesuai dimasukkan sebagai kovariat.

Metode nonparametrik digunakan untuk analisis perubahan jumlah limfosit dan

konsentrasi protein C-reactive, calprotectin, dan laktoferin.

Untuk mengontrol beberapa perbandingan, prosedur hirarkis tertutup

terutama digunakan untuk Mendapatkan hasil sekunder. Urutan pengujian adalah

perbandingan utama-hasil nilai perbaikan pada minggu 8 pada kelompok yang

menerima ozanimod 1 mg dengan kelompok plasebo, diikuti dengan

perbandingan tingkat perbaikan di minggu 8 pada kelompok yang menerima

ozanimod 0,5 mg dengan kelompok plasebo jika hasil analisis primer adalah

signifikan (twosided P <0,05), diikuti oleh masing-masing hasil sekunder utama

dalam rangka (respon klinis, perubahan skor Mayo Clinic dari baseline, dan

penyembuhan mukosa), dengan perbandingan untuk dosis 1 mg

sebelumnya dan untuk dosis 0,5 mg. Analisis hasil pada minggu 32 yang

ditetapkan sebelumnya sebagai hasil sekunder dan dianggap penyelidikan.

Rencananya ditentukan bahwa pengujian formal akan berhenti jika hasilnya tidak

signifikan, dan semua analisis selanjutnya akan dianggap menjadi eksplorasi dan

nilai-nilai P sesuai nominal.

Analisis efikasi dilakukan menurut prinsip intention-to-treat. Untuk

analisis primer, serta untuk semua hasil analisis sekunder yang didefinisikan

sebagai proporsi, pasien yang memiliki data yang hilang adalah tergolong tidak

telah memiliki respon. Pasien yang tidak melanjutkan ke masa pemeliharaan

dianggap tidak memiliki respon di minggu 32. Untuk perubahan hasil sekunder

dalam skor Mayo Clinic dari baseline, serta untuk analisis perubahan dari awal

pada konsentrasi protein C-reactive, calprotectin, dan laktoferin, nilai-nilai yang

hilang digantikan oleh pengamatan terakhir yang dilakukan selanjutnya.

Untuk membandingkan efek konsistensi rejimen pada perbaikan klinis dengan

plasebo dan dengan ozanimod pada dosis 0,5 mg atau 1 mg sekali sehari, kami

melakukan analisis prespecified subkelompok (dalam subgrup didefinisikan

sebelumnya menurut penggunaan antagonis TNF [ya atau tidak], usia [<Median
atau median], jenis kelamin, daerah kolon yang terlibat [Sisi kiri atau luas], dan

nilai Mayo Clinic [8 atau> 8]). Beberapa post hoc subkelompok Analisis juga

dilakukan (lihat Tambahan Lampiran).

Kami mengantisipasi bahwa 10% dari pasien di kelompok plasebo akan

memiliki perbaikan klinis setelah terapi induksi. Kami menghitung data terdaftar

dari 180 pasien (60 pasien per kelompok) akan memberikan kekuatan percobaan

80% untuk mendeteksi perbedaan absolut dari 21 % di tingkat perubahan klinis

pada minggu 8 antara kelompok plasebo dan masing-masing kelompok ozanimod,

dengan tingkat signifikansi dua sisi dari 0,05%.

Hasil

Karakteristik Pasien

Sebanyak 199 pasien secara acak pada kelompok percobaan, 197di antaranya

menerima plasebo atau ozanimod (Gambar. S2 di Tambahan Lampiran). Satu

pasien pada kelompok plasebo dan satu kelompok ditugaskan untuk menerima 0,5

mg ozanimod, bagi yang tidak menerima rejimen ditugaskan dan dikeluarkan dari

analisis.

Karakteristik pada awal adalah serupa di antara tiga kelompok (Tabel 1).

Sebanyak 186 dari 197 pasien (94%) menyelesaikan periode induksi. Pada

minggu 8, total 103 pasien yang dianggap oleh para peneliti memiliki klinis

perbaikan (di antaranya 95 memenuhi kriteria untuk respon klinis) terus

dilanjutkan fase pemeliharaan. Lima pasien yang memiliki respon klinis tidak
masuk fase pemeliharaan (Tabel S7 dalam Lampiran Tambahan). Sebanyak 91

dari 103 pasien yang masuk fase pemeliharaan (88%) menyelesaikan percobaan.
Keberhasilan

Hasil utama

Pada minggu 8, perbaikan klinis terjadi pada 11 dari 67 pasien (16%) yang

menerima 1 mg ozanimod dan di 9 dari 65 pasien (14%) yang menerima 0,5 mg

ozanimod, dibandingkan dengan 4 dari 65 (6%) yang masing-masing menerima

placebo (P = 0,048 dan P = 0,14, untuk perbandingan dua dosis dari ozanimod

dengan plasebo) (Gambar. 1A). Tidak penting perbedaan yang diamati pada

subkelompok analisis yang didasarkan pada karakteristik demografi dan

karakteristik pada awal penyakit. (Gambar. S3 dalam Lampiran Tambahan)

Eksplorasi Hasil

Mengingat temuan perbandingan tidak signifikan dari tingkat perubahan pada

minggu 8 di kelompok yang menerima 0,5 mg ozanimod dengan pada kelompok

plasebo, semua analisis selanjutnya dianggap eksplorasi dan hasil tidak signifikan

(nilai nominal P adalah disediakan). Respon klinis pada minggu 8 terjadi pada 24

dari 65 pasien (37%) pada kelompok plasebo, dibandingkan dengan 35 dari 65

(54%) yang menerima 0,5 mg ozanimod (P = 0,06) dan 38 dari 67 (57%) yang

menerima 1 mg ozanimod (P = 0,02) (Gambar. 1B). Penyembuhan mukosa pada

minggu 8 terjadi pada 8 dari 65 pasien (12%) pada kelompok plasebo,

dibandingkan dengan 18 dari 65 (28%) dalam kelompok yang menerima 0,5 mg

ozanimod (P = 0,03) dan 23 dari 67 (34%) pada kelompok yang menerima 1 mg

ozanimod (P = 0,002) (Gambar. 1C). Perbaikan histologis, didefinisikan

berdasarkan skor Geboes < 2, pada minggu 8 terjadi pada 7 dari 65 pasien (11%)

di kelompok plasebo, dibandingkan dengan 9 dari 65 (14%) dalam kelompok

yang menerima 0,5 mg ozanimod (P = 0,63) dan 15 dari 67 (22%) dalam

kelompok yang menerima 1 mg ozanimod (P = 0,07) (Gambar. 1D).

Jumlah limfosit mutlak dalam darah menurun dengan rata-rata 32% dari

awal sampai minggu 8 di pasien yang menerima 0,5 mg ozanimod dan 49% pada

pasien yang menerima 1 mg ozanimod. Pada minggu 8, total 30% dari pasien

dalam kelompok yang menerima 0,5 mg ozanimod dan 53% dari mereka yang

berada di kelompok yang menerima 1 mg dari ozanimod memiliki jumlah limfosit

mutlak yang berada di bawah batas bawah normal.

 Pasien dengan mayoritas kelompok ozanimod yang kelas 1 atau kelas 2

memiliki pengurangan dalam jumlah limfosit. Sebanyak 9 dari 67 pasien dalam

kelompok yang menerima 1 mg ozanimod memiliki kelas 3 pengurangan jumlah

limfosit, dan tidak ada pasien di kelompok ozanimod grade 4 memiliki limfopenia

(Tabel S6 dalam Lampiran Tambahan)

Gambar 2 menunjukkan proporsi pasien dengan perbaikan klinis, respon

klinis, penyembuhan mukosa, dan perbaikan histologis pada minggu 32. Sebanyak

2 dari 4 pasien dengan perbaikan pada minggu 8 di kelompok plasebo, 7 dari 9

dalam kelompok yang menerima 0,5 mg ozanimod, dan 5 dari 11 di kelompok

yang menerima 1 mg ozanimod masih memiliki perbaikan pada minggu 32.

Penurunan skor Mayo klinik dan dalam serum dan inflamasi fecal

variabel laboratorium (protein C-reaktif, calprotectin, dan laktoferin konsentrasi)

yang konsisten dengan tingkat khasiat yang lebih tinggi terlihat pada kelompok

yang menerima 1 mg ozanimod (Tabel S12 dalam Lampiran Tambahan).

Data-data ini harus ditafsirkan dengan hati-hati mengingat bahwa kegunaan tanda

tersebut adalah sangat tergantung pada konteks klinis.

Keamanan

Tidak ada perbedaan penting yang diamati antara kelompok yang paling sering

dilaporkan merugikan acara selama percobaan (Tabel 2). Satu pasien dalam

kelompok ozanimod 0,5 mg yang memiliki bukti yang sudah ada sebelumnya

bradikardia (denyut jantung 50 denyut per menit dan interval PR dari 198 msec

sebelum pengobatan ozanimod dimulai) tingkat pertama blok atrioventrikular dan

sinus bradikardia pada hari 8 (denyut jantung, 46 denyut per menit; PR interval

201 msec batas atas [dari kisaran normal, 200 msec]); acara ini adalah

asimtomatik dan sementara dan diselesaikan tanpa intervensi.

 Pengobatan pasien dihentikan setelah peristiwa ini. Empat pasien yang

menerima ozanimod (Satu pasien yang menerima 0,5 mg dan tiga yang menerima

1 mg) mengalami peningkatan alanin yang tingkat aminotransferase lebih dari 3

kali batas atas kisaran normal selama pengobatan. Karsinoma sel skuamosa kulit

terjadi pada satu pasien yang menerima 1 mg ozanimod; pasien ini sebelumnya

telah diperlakukan dengan merkaptopurin selama lebih dari 2 tahun.

Diskusi

Dalam percobaan fase 2 ini melibatkan pasien dengan tingkat sedang atau kolitis

ulserativa sangat aktif, pengobatan dengan ozanimod oral dosis 1 mg per hari

mengakibatkan tingkat remisi klinis sedikit lebih tinggi pada minggu 8

dibandingkan dengan plasebo (16% vs 6%, P = 0,048). Pada minggu 32, pasien

yang menerima 1 mg ozanimod terus memiliki tingkat remisi klinis lebih tinggi,

respon klinis, penyembuhan mukosa, dan perbaikan histologis, serta nilai Mayo

Clinic lebih rendah, dibandingkan dengan plasebo. Proporsi pasien dengan

perbaikan klinis dan perbaikan histologis meningkat pada minggu ke 32,

dibandingkan dengan minggu 8, kemungkinan peningkatan terkait dengan

pengobatan yang diperpanjang.

Studi lainnya, antibodi monoklonal mengarah ke adhesi molekul,

sebelumnya telah menunjukkan bahwa gangguan trafficking limfosit merupakan

terapi yang efektif untuk pendekatan pasien dengan kolitis ulserativa. Penggunaan

oral molekul kecil sebagai alternatif dengan injeksi antibodi monoklonal untuk

pengobatan kolitis ulserativa memiliki keuntungan baik dan kerugian. Bahkan hal

yang lebih penting yaitu, menghindari sensitisasi dengan pembentukan antibodi

anti-narkoba memiliki potensi untuk menghilangkan salah satu alasan penting atas

kegagalan pengobatan dengan antibodi monoklonal. Atau, molekul kecil bisa

kurang selektif dari antibodi monoklonal, dan off-target yang mengikat dapat

mengakibatkan dampak buruk.

 Durasi percobaan ini tidak cukup panjang atau cukup besar durasi untuk

menilai keamanan ozanimod. Sebagaimana dicatat sebelumnya, modulator S1P-

reseptor telah dikaitkan dengan jantung dan ketinggian efek sampingnya. Tingkat

aminotransferase pada hati yang diamati pada empat pasien (3%) yang menerima

ozanimod dan memerlukan lebih lanjut evaluasi. Derajat pertama blok

atrioventrikular dan sinus bradikardia dikembangkan pada hari 8 dalam satu

pasien yang dirawat dengan ozanimod. Pasien dengan penyakit kardiovaskular

yang signifikan secara klinis, termasuk orang-orang dengan bradikardia dan

mereka mengambil obat yang mempengaruhi sistem konduksi jantung,

dikeluarkan dari percobaan, sehingga temuan kami tidak dapat diekstrapolasi

untuk populasi pada pasien ini.

Percobaan ini memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, waktu titik

minggu 8 yang dipilih untuk evaluasi efikasi selama induksi mungkin tidak cukup

lama untuk obat yang menargetkan sel perdagangan limfosit, kemungkinan yang

didukung oleh manfaat ditingkatkan terlihat pada pemeliharaan dengan agents anti

perdagangan pada manusia.

Kedua, seperti disebutkan di atas, mengingat durasi pengamatan yang

relatif singkat dan sejumlah kecil pasien dievaluasi, kami tidak bisa menilai

keamanan ozanimod. Ketiga, pengobatan ozanimod mengakibatkan pengurangan

besar jumlah limfosit mutlak dari awal, dengan sebagian besar pasien dalam

kelompok yang menerima 1 mg memiliki jumlah limfosit di bawah batas bawah

normal, kisaran pada minggu 8 - sebuah temuan yang konsisten dengan

mekanisme obat. Penelitian selanjutnya diperlukan untuk menilai risiko infeksi

terkait dengan ozanimod. Akhirnya, Uji coba terbatas pada pasien yang menerima

ozanimod sebagai monoterapi atau kombinasi dengan glukokortikoid atau

aminosalicylates.

Kesimpulannya, dalam percobaan pendahuluan ini, ozanimod pada dosis

1 mg dikaitkan dengan tingkat perbaikan klinis yang sedikit lebih tinggi dari

pasien kolitis dengan keadaan sedang dan pada keadaan ulseratif berat aktif dari

pada plasebo. Kemanjuran membutuhkan penilaian lebih lanjut dalam uji yang

lebih besar. Penelitian ini kurang cukup lama dan kurang luas untuk menilai

keberhasilan.