Anda di halaman 1dari 7

Pemberian Kafein untuk Mencegah Apnea pada Bayi yang

Sangat Prematur
Amir-Mohammad Armanian, Ramin Iranpur, Eiman Faghihian, Nima
Salehimehr

LatarBelakang: Interval apnea sering terjadi pada bayi premature. Periode apnea
terjadi lebih sering seiring dengar umur gestasi yang pendek. Keadaan ini dapat
menyebabkan kerusakan pada otak dan organ-organ lain yang sedang berkembang
pada bayi. Penelitian ini bertujuan untuk meneliti efek preventif dari kafein terhadap
insidens apnea pada neonatus dengan resiko tinggi.
Metode: Pada penelitiancase control ini, bayi prematur dengan berat badan lahir
1200g memenuhi syarat menjadi subjek penelitian. 26 bayi yang dipilih secara
acak diberikan 20mg/kg kafein, sebagai dosis awal, yang kemudian dilanjutkan
dengan 5mg/kg sebagai dosis pemeliharaan hingga neonatus berumur 10 hari;
bayi-bayi ini kemudian akan dibandingkan dengan 26 bayi lainnya pada grup
kontrol. Primary outcome-nya adalah insidensi apnea, bradikardi dan sianosis.
Hasil:Pada penelitian ini, totalnya ada 52 bayi yang diobservasi (26 pada grup
kafein dan 26 pada grup kontrol). Efek preventif dari kafein pada apnea didapatkan
cukup signifikan pada bayi-bayi ini. Resiko relative terjadinya apnea pada bayi
premature dengan berat badan 1200g adalah 0.250 (95% confidence interval,
0.097-0.647). Hanya empat bayi (15.4%) pada grup kafein yang mengalami apnea,
dibandingkan dengan 16 bayi (61.5%) pada grup kontrol (p = 0.001).
Kesimpulan: Dapat dilihatbahwa efek preventif kafein terhadap apnea menjadi
lebih jelas dengan pemakain obat tersebut pada bayi yang sangat prematur.

1. Pendahuluan

Interval apnea sering terjadi pada bayi prematur.American Academy of


Pediatrics mendeskripsikan apnea sebagai satu periode noninspiratori yang
berlangsung selama 20 detik, bersama dengan bradikardi dan/atau
sianosis.Periode apnea terjadi lebih sering seiring dengar umur gestasi yang
pendek. Walaupun dengan adanya fakta bahwa apnea dapat terjadi hanya
karena prematuritas bayi, pada situasi-situasi tertentu, seperti hipoksia,
gangguan metabolic, patologi intracranial, dan infeksi dapat juga mencetuskan
apnea.
Periode apnea yang lama dapat menyebabkan sianosis dan bradikardi pada bayi,
dan resusitasi neonatus diperlukan jika terjadi cardiopulmonary arrest. Periode
apnea dapat merusak otak bayi yang sedang berkembang, dan dapat
menghentikan fungsi intestinal dan organ-organ lain. Apnea berulang dan
dengan periode yang lama akan berujung pada gagal nafas, membuat
diperlukannya pemasangan intubasi dan ventilasi. Apnea dan hipoksemia
menyebabkan abnormalitas elektroensefalografi dan juga leukomalasia yang
berujung pada kelainan perilaku dan gangguan neurologis. Setelah tahun 1980-
an, pulse oximeter dan monitorisasi jantung pada bayi premature sudah
digunakan secara rutin. Bayi prematur biasanya mengalami penurunan saturasi
oksigen darah secara tiba-tiba, yang kadang-kadang diikuti dengan periode
apnea dan membutuhkan bantuan medis secepatnya. Metilxantin menstimulasi
dorongan bernafas dan, oleh karena itu, telah digunakan sejak lama untuk
mengobati apnea pada bayi prematur. Metilxantin juga mengurangi kebutuhan
untuk penggunaan ventilasi mekanis dan juga dapat digunakan sebelum
dilakukannya ekstubasi. Walaupun mekanismenya belum diketahui secara jelas,
adanya optimalisasi respon kemoreseptor ke peningkatan tekanan CO2 (pCO2),
perkembangan fungsi otot respirasi, dan stimulasi SSP telah mulai digaris
bawahi. Dua bentuk metilxantin yang paling banyak diketahui adalah teofilin dan
kafein. Dibanding demgan teofilin, kafein memiliki absorpsi intestinal yang lebih
jelas, indeks terapi yang lebih lebar, dan waktu paruh yang lebih panjang,
sehingga pemakaiannya lebih memungkinkan untuk penggunaan sehari-hari.
Pencegahan interval apnea dan hipoksia ini bertujuan untuk menghindari efek
samping dari pemberian oksigen, intubasi, dan komplikasi-komplikasi lain yang
terkait. (Levitt G. Harvey D. Penggunaan Kafein Profilaktik dalam Pencegahan
Serangan Apnea Neonatus. 1988:235-43). Oleh karena itu, beberapa percobaan
telah dilakukan untuk mencari tatalaksna yang sesuai untuk apnea pada
neonatus.(Levitt G. Harvey D. Penggunaan Kafein Profilaktik dalam Pencegahan
Serangan Apnea Neonatus. 1988:235-43).Hipotesis dari penelitian-penelitian
yang telah ada mengemukakan bahwa penggunaan kafein sebagai profilaksis
dapat mengurangi insideni apnea pada neonatus preterm yang memiliki berat
<1200g. Objektif yang akan dibandingkan adalah: frekuensi dari insidens apnea,
bradikardi, dan sianosis; durasi continuous positive airway pressure (CPAP);
kebutuhan pemakaian ventilasi mekanis; lama perawatan; dan kematian (jika
terjadi) dengan menggunakan percobaan dengan metode double-blinded.

2. Bahan dan Metode


Penelitian ini adalah percobaan dengan metode double-blinded, placebo-
controlled, randomized, yang disetujui oleh Institutional Review Board di Isfaham
University of Medical Sciences, Isfahan, Iran. Sampel penelitian terdiri dari bayi-
bayi yang dirawat di Neonatal Intensive Care Unit (NICU) di rumah sakit Alzahra
dan Shahid Beheshti di Isfahan-iran, dari September 2013 hingga Januari 2014,
yang lahir secara premature dengan berat badan lahir 1200g dan bernafas
secara spontan pada 24 jam kehidupannya. Bayi dengan kelainan kongenital,
asfiksia, penyakit jantung sianosis bawaan, retardasi pertumbuhan intrauterin,
membutuhkan ventilasi pada hari pertama kehidupan, dan sepsis pada minggu
pertama kehidupan dikecualikan dari sampel. Dampak preventif dari kafein pada
insidens apnea diteliti pada dua kelompok yaitu kelompok kafein (Grup C) dan
kelompok placebo (Grup P). Pengacakan 1:1 dilakukan dengan sebuah daftar
yang telah diacak secara computer yang dibuat oleh ahli statistik yang terlibat
hanya pada saat itu . Pada grup yang diintervensi, kafein 20mg/kg diberikan
secara intravena sebagai dosis awal pada hari pertama dan kemudian 5mg/kg
secara vena sebagai dosis maintenans untuk 10 hari pertama kehidupan.
Kelompok placebo menerima cairan saline normal dengan jumlah yang sama
selama 10 hari pertama kehidupan. Kafein dan cairan saline normal diletakkan
pada spuit yang serupa, dan peneliti, yang tidak mengetahui penomorannya,
memberikan penomoran pada bayi-bayi tersebut sesuai urutan penelitian.
Protocol manajemen respirasi yang samajuga digunakan sebagai tatalaksana
pasien yang diteliti. Jika pada bukti klinis ditemukan adanya distress respirasi
dan/atau berkurangnya saturasi oksigen arteri melalui pengukuran dengan pulse
oximeter (SpO2), CPAP nasal perlu diberikan dengan tekanan 5-6 cmH20 secara
terus menerus dengan kecepatanaliran rata-ratanya 8-10L/menit. Selang pendek
binasal digunakan untuk CPAP pada bayi. Pengaturannya pada kedua kelompok
bayi disesuaikandengan gas darah arteri, dan parameter klinis dan SpO2
dipertahankan antara 88% dan 92%. Surfaktan (Survanta atau Curosurf) juga
diberikan jika bayi-bayi yang diteliti membutuhkan fraksi oksigen terinspirasi
(FIO2) sebesar >30% untuk dapat mempertahankan SpO2 tetap pada angka
>88-92%. Pendekatan secara intubation-surfactan-extubation (INSURE)
digunakan pada kedua kelompok, hanya sebagai tindakan terapi untuk
keselamatan. Kami memberikan dosis kedua dan ketiga surfaktan hanya jika
bayi membutuhkan FIO2 >40% agar dapat mempertahankan saturasi yang
diinginkan.
Dampak kafein untuk mencegah apnea, bradikardi, dan sianosis pada 10 hari
pertama kehidupan adalah primary outcomes pada kedua kelompok. Apnea
dihitung hanya jika terjadi henti nafas<20 detik, bersama dengan bradikardi
dan/atau sianosis. Bradikardi dianggap ada jika detak jantung melambat
sekurang-kurangnya 20% dari baseline untuk 20 detik. Sianosis dianggap ada
jika neonatus memiliki SpO2 <85%. Semua data didapat berdasarkan laporan
dan unduhan monitor NICU. Secondary outcomes-nya adalah; pengukuran durasi
CPAP; keharusan penggunaan ventilasi; insidens perdarahan intraventrikel (IVH),
duktus arterious permanen atau patent ductus arterious (PDA), dan necrotizing
enterocolitis (NEC); dan efek samping obat (seperti takikardi-peningkatan sinus
rate diatas 160-180 detak/menit), yang selalu dimonitor setiap hari. Indikasi
untuk dilakukannya intubasi dan keharusan pemakaian ventilasi adalah adanya
apnea berulang 3 kali per jam atau satu kali apnea yang membutuhkan
ventilasi segera dengan masker atau kantong. Waktu atau lamanya dirawat dan
kematian (jika terjadi) juga perlu dicatat. Lamanya dependensi terhadap oksigen
dan kejadian penyakit paru kronis (CLD; Dependensi terhadap oksigen pada hari
ke-28 kehidupan) perlu dicatat pada pemeriksaan lanjutan jangka panjang.
Mengingat masalah keamanan, jika apnea terjadi, kafein juga perlu diberikan
pada bayi di kelompok kobtrol. Primary dan secondaryoutcomes didata oleh ahli-
ahli yang telah tersertifikasi dan tidak mengetahui trial randomization dari bayi.
2.1Analisis Statistik
Ukuran sampel dari 52 bayi ditetapkan berdasarkan contoh ukuran sampel
untuk primary outcomes pada penelitian sebelumnya (Levitt G, Harvey D.
Pemakaian kafein profilaktik untuk pencegahan serangan apnea neonatus).
Ukuran sampel kemudian disesuaikan dengan pendapat dari konsultan
statistik dengan menggunakan formula berikut: N = (Z 1+Z2)2 (2p(1-p)) / d2,
dimana Z1 adalah 95% dari confidence interval (CI), yaitu 1.96; Z2 adalah
power of the test, yaitu 0/80 atau 0/84; P adalah perkiraan frekuensi insidens
dari masing-masing factor pada kedua kelompok, yaitu 0.5; dan d adalah
perbedaan minimum insidens dari setiap variable antara kedua kelompok,
yaitu 0.8P. Data dituliskan seperti rata-rata dengan standar deviasi (variable
kontinu) atau seperti nomor dengan persentase (varable kategorik).
Karakteristik dari partisipan yang diteliti, dianalisis dengan tes Chi-square, tes
Fishers exact, tes Mann-Whitney, tes indepentt, atau analisis varians, yang
disesuaikan. Semua data dianalisis dengan menggunakan SPSS, versi 20.0.
Semua tes untuk signifikansi statistic adalah dengan two-tailed test, dengan
eror sebesar 0.05. Resiko relative yang disesuaikan (RRs) (dengan 95% Ci)
untuk insidens apnea, bradikardi, dan sianosis; kebutuhan ventilasi mekanis;
IVH; PDA; NEC; efek samping obat (takikardi); CLD; dan kematian dihitung
dengan logistic regression analysis.
2.2Pernyataan Etika
Sebelum penelitian dimulai, orang tua dari semua partisipan telah mengisi
informed consent secara tertulis. Jurnal ini diturunkan dari tesis residensi
No.292152 di Isfahan University of Medical Scienses. Percobaan ini telah
terdaftar pada IRCT.ir.

3. Hasil
Dari percobaan, dengan total 114 bayi pretem dengan berat badan 1200g
diperiksa untuk kelayakannya untuk penelitian. 56 bayi dikeluarkan dari daftar
karena tidak memenuhi kriteria inklusi, penolakann partisipasi oleh orang tua,
adanya kelainan kongenital, dan mengalami apnea pada hari pertama
kehidupan. Lalu kemudian 58 bayi diacak dan akhirnya hanya 52 bayi yang
diteliti (Figure 1). Karakteristik demografi dari kedua kelompok ditemukan
hampir sama (Tabel 1). Pada kelompok kafein, terdapat 15 (57.7%) laki-laki dan
11 (42.3%) perempuan. Sedangkan kelompok placebo terdiri dari 13 (50.0%)
laki-laki dan 13 (50.0%) perempuan. Tidak ditemukan adanya perbedaan yang
signifikan secara statistic antara kedua kelompok melalui tes Chi-square.
Pada hasil utama ditemukan perbedaan yang sangat jelas antara kedua
kelompok. Hanya ada empat bayu (15.4%) pada kelompok kafein yang tetap
mengalami apnea, dibanding dengan 16 bayi (61.5%) pada kelompok placebo
yang tetap mengalami apnea. Pada kelompok kafein, dua (7.7%) dan lima
(19.2%) dari bayi masing-masing mengalami bradikardi dan sianosis, dibanding
dengan 16 bayi (61.5%) yang pada kelompok tidak diberi kafein (p< 0.05). Nilai
masing-masing dari resiko relative (RR) (95% CI) terjadinya apnea, bradikardi,
dan sianosis adalah 0.250 (0.097-0.647), 0.125 (0.032-0.490) dan 0.313 (0.134-
0.727). Tiga bayi pada kelompok kafein mengalami apnea parah dan
membutuhkan ventilasi mekanis (p = 0.118). Insidens IVH, PDA. Dan NEC
ditemukan relative sama pada kedua kelompok: p=0.233, p=0.760, dan
p=0.245. Tidak ditemukan laporan adanya efek samping obat (takikardia) pada
bayi-bayi tersebut (p> 0.99: Tabel 2). Insiden CLD dilaporkan memiliki
perbedaan signifikan antara kedua kelompok. Hanya empat bayi (15.4%) pada
kelompok kafein yang mengalami CLD, dibanding dengaan 11 bayi (44.0%) pada
kelompok placebo (p = 0.025). Nilai RR dan 95% CI terjadinya CLD masing-
masing kelompok adalah 0.350 dan 0.128-0.954. Hanya satu bayi yang
meninggal pada kelompok kafein, sedangkan tidak ada yang meninggal pada
kelompok placebo (p = 0.510; Tabel 2).
4. Diskusi
Pada percobaan secara randomized, placebo-controlled, dan double-blind
kami, kejadian apnea pada kelompok kafein jelas lebih sedikit dibanding
kelompok kontrol. Beberapa percobaan telah menguji obat-obatan untuk
mencegah apnea pada neonatus prematur. Bucher dan Duc dan Levitt dan
Harvey meneliti bayi preterm yang diberikan sitrat kafein dengan dosis awal
sebesar 20mg/kg. Dosis maintenance yang digunakan pada penelitian Levitt
dkk. dan penelitian Butcher dan Duc adalah masing-masing 5mg/kg/hari dan
10mg/kg/hari. Levit dkk. meneruskan percobannya hingga 32 minggu dari
postmenstrual age, sedangkan Butcher dan Duc menghentikan percobaannya
setelah 96 jam. Butcher dan Duc melaporkan interval bradikardi dan hipoksia
sebagai primary outcomes, tapi apnea tidak diukur secara langsung. Levitt
melaporkan apnea sebagai primary outcomes dan mendeskripsikannya sebagai
waktu noninspiratorik yang berlangsung minimal 20 detik, bersama dengan
sianosis atau bradikardi. Pada percobaan-percobaan ini, tidak ada perubahan
yang terlihat antara kelompok kafein dan placebo. Terjadinya efek samping dan
dibutuhkannya ventilasi mekanis juga didapatkan sama pada kedua kelompok
(Levitt G, Harvey D.). Efek profilaktik dari kafein yang ditemukan pada
percobaan sekarang mungkin disebabkan karena kejadian apnea yang diteliti
bukan bradikardi dan hipoksemia-nya, seperti pada percobaan Bucher dan Duc.
Terlebih lagi, pada penelitian sekarang, percobaan dilakukan pada bayi dengan
resiko yang lebih tinggi (bayi premature dengan berat badan lahir <1200 g).
Davis dkk. meneliti hasil-hasil pemberian kafein atau placebo pada bayi
premature hinggal umur 18-21bulan dari corrected age mereka. Banyaknya
kejadian apnea tidak dicatat pada percobaan ini, tapi kebutuhan penutupan PDA
dan lamanya pemberian ventilasi mekanis didapatkan lebih rendah pada
kelompok yang mendapatkan kafein profilaktik. Henderson-Smart dan De Paoli
dkk, setelah meninjau kembali penelitian-penelitian ini, melaporkan bahwa
metilxantin tidak memiliki efek preventif pada apnea bayi premature, tetapi
akhirnya menutup dengan merekomendasikan untuk dilakukannya percobaan
pada kemudian hari ini untuk meneliti efek pencegehan apnea dengan
metilxantin pada bayi premature dengan resiko tinggi. Penelitian ini kemudian
dibuat untuk bayi dengan resiko tinggi dan juga untuk mempelajari efek kafein
pada apneaneonatus. Dan ternyata, setelah dilakukannya penelitian ini pada
bayi dengan resiko tinggi, efek preventif kafein menjadi lebih jelas.
Walaupun sejumlah kecil dari partisipan di penelitian ini menjadi hambatan,
hasilnya yang didapatkan tetap signifikan. Hasilnya memperlihatkan bahwa
semakin imatur bayi, maka makin besar manfaat kafein profilaktiknya terhadap
insiden dan keparahan apnea. Ada 52 bayi premature yang didata pada
penelitian ini; sehingga, penelitian kami dapat dianggap sebagai studi
percontohan, dan penelitian-penelitian selanjutnya diharapkan dapat untuk
mengkonfirmasi hubungan ini lebih jauh.

5. Kesimpulan
Penilitian kami dibuat untuk meneliti efek preventif kafein pada apnea bayi
yang memiliki resiko lebih tinggi. Kelihatannya efek preventif kafein pada apnea
menjadi lebih jelas dengan pemberian obat pada bayi yang sangat prematur.
Namun, penelitian-penelitian lebih lanjut menggunakan sampel yang lebih
banyak direkomendasikan untuk meneliti lebih jauh hal ini.