Anda di halaman 1dari 26

HYPNOTICS DAN SEDATIVE

Benzodiazepin

TUGAS FARMASI

Untuk Memenuhi Persyaratan


Mata Kuliah Farmasi

Oleh :
Adiburrohman Putra Wasyim
NPM : 12700252

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS WIJAYA KUSUMA SURABAYA

2016

1
2

BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang


Hipnotik Sedatif merupakan golongan obat depresan susunan saraf pusat

(SSP) yang relatif tidak selektif, mulai dari yang ringan yaitu menyebabkan

kantuk, menidurkan, hingga yang berat yaitu hilangnya kesadaran, keadaan

anestesi, koma dan mati, bergantung kepada dosis. Pada dosis terapi obat sedatif

menekan aktivitas, menurunkan respon terhadap rangsangan emosi dan

menenangkan. Obat Hipnotik menyebabkan kantuk dan mempermudah tidur serta

mempertahankan tidur yang menyerupai tidur fisiologis (Medicastore, 2014).


Sifat yang diinginkan dari penggunaan hipnotik-sedatif antara lain adalah

perbaikan anxietas, euporia dan kemudahan tidur sehingga obat ini sebagai pilihan

utama untuk insomnia, jika keadaan ini terjadi terus menerus , maka pola

penggunaanya akan menjadi kompulsif sehingga terjadi ketergantungan fisik.

Hampir semua golongan obat hipnotik-sedatif dapat menyebabkan

ketergantungan. efek ketergantungan ini tergantung pada besar dosis yang

digunakan tepat sebelum penghentian penggunaan dan waktu paruh serta

golongan obat yang digunakan. Obat-obatan hipnotik-sedatif dengan waktu paruh

lama akan dieliminasi lama untuk mencapai penghentian obat bertahap sedikit

demi sedikit. Sedangkan pada obat dengan waktu paruh singkat akan dieliminasi

dengan cepat sehingga sisa metabolitnya tidak cukup adekuat untuk memberikan

efek hipnotik yang lama. Oleh karena itu , penggunaan obat dengan waktu paruh
3

singkat sangat bergantung dari dosis obat yang digunakan tepat sebelum

penghentian penggunaan (Rosdiyana S. L, 2011).


Gejala gejala abstinensi dapat terjadi pada penggunaan berbagai

golongan obat hipnotik- sedatif. Gejala gejala ini dapat berupa lebih sukar tidur

dibanding sebelum penggunaan obat- obatan hipnotik-sedatif . jika gejala ini

terjadi, ada kecenderungan untuk menggunakannya lagi . karena mungkin dari sisi

psikologis, si pemakai akan merasakan rasa nyaman karena sifat obat tsb sehingga

terjadilah ketergantungan fisik (Rosdiyana S. L, 2011).


Obat-obatan sedatif hipnotik diklasifikasikan menjadi 3 kelompok,

diantaranya adalah benzodiazepin, barbiturat, dang olongan obat nonbarbiturat-

nonbenzodiazepin. Obat hipnotika dan sedatif yang sering digunakan merupakan

turunan Benzodiazepin. Beberapa obat hipnotik Sedatif dari golongan

benzodiazepin bisa digunakan juga untuk indikasi lain, yaitu sebagai pelemas otot,

antiepilepsi, antiansietas dan sebagai penginduksi anestesis (Mehdi, Tausef, 2012).

Benzodiazepin adalah sekelompok obat golongan psikotropika yang

mempunyai efek antiansietas atau dikenal sebagai minor tranquilizer, dan

psikoleptika. Benzodiazepin memiliki lima efek farmakologi sekaligus, yaitu

anxiolisis, sedasi, anti konvulsi, relaksasi otot melalui medula spinalis, dan

amnesia retrograde (Syarif, Amir et al,. 2007).

Benzodiazepin dikembangkan pertama kali pada akhir tahun 1940-an

dengan derivat pertama kali yang dipasarkan adalah klordiazepoksid (semula

dinamakan methaminodiazepokside) pada tahun 1960, kemudian dilakukan

biotransformasi menjadi diazepam (1963), nitrazepam (1965), oksazepam (1966),


4

medazepam (1971), lorazepam (1972), klorazepat (1973), flurazepam (1974),

temazepam (1977), triazolam dan clobazam (1979), ketazolam (1980),

lormetazepam (1981), flunirazepam, bromazepam, prazepam (1982), dan

alprazolam (1983) (Syarif, Amir et al,. 2007).

Munculnya benzodiazepin di akhir tahun lima puluhan bertemu dengan

kegembiraan besar oleh dokter praktek di seluruh dunia. jangkauan mereka dari

tindakan obat penenang / hipnotis, anxiolytic, antikonvulsan dan relaksan otot

dikombinasikan dengan toksisitas rendah, serta dugaan kurangnya potensi

ketergantungan tampaknya membuat mereka memilih obat yang ideal untuk

berbagai kondisi umum. Obat-obatan yang diresepkan jangka panjang, sering

selama bertahun-tahun, untuk keluhan seperti kecemasan, depresi, insomnia dan

stres. Mereka mulai menggantikan barbiturat, obat diketahui berbahaya di

overdosis, yang cenderung menyebabkan kecanduan dan dikaitkan dengan

merepotkan efek samping. Senyawa sebelumnya termasuk opium, alkohol, kloral

dan bromida yang sama terbebani (Mehdi, Tausef, 2012).

Golongan Benzodiazepin menggantikan penggunaan golongan Barbiturat

yang mulai ditinggalkan, Keunggulan benzodiazepine dari barbiturate yaitu

rendahnya tingkat toleransi obat, potensi penyalahgunaan yang rendah, margin

dosis aman yang lebar, dan tidak menginduksi enzim mikrosom di hati.

Benzodiazepin telah banyak digunakan sebagai pengganti barbiturat sebagai

premedikasi dan menimbulkan sedasi pada pasien dalam monitorng anestesi

(Syarif, Amir et al,. 2007).

Penggolongan Benzodiazepin
5

Berdasarkan kecepatan metabolismenya dapat dibedakan menjadi 3 kelompok

yaitu short acting, long acting, ultra short acting.

1) Long acting.

Obat-obat ini dirombak dengan jalan demetilasi dan hidroksilasi menjadi

metabolit aktif (sehingga memperpanjang waktu kerja) yang kemudian dirombak

kembali menjadi oksazepam yang dikonjugasi menjadi glukoronida tak aktif.

2) Short acting

Obat-obat ini dimetabolisme tanpa menghasilkan zat aktif. Sehingga waktu

kerjanya tidak diperpanjang. Obat-obat ini jarang menghasilkan efek sisa karena

tidak terakumulasi pada penggunaan berulang.

3) Ultra short acting

Lama kerjanya sangat kurang dari short acting. Hanya kurang dari 5,5 jam. Efek

abstinensia lebih besar terjadi pada obat-obatan jenis ini. Selain sisa metabolit

aktif menentukan untuk perpanjangan waktu kerja, afinitas terhadap reseptor juga

sangant menentukan lamanya efek yang terjadi saat penggunaan

Obat-obat Hipnotik Sedatif yang beredar di Indonesia diantaranya

(Medicastore, 2011) :

1. Flurazepam

Flurazepam diindikasikan sebagai obat untuk mengatasi insomnia. Hasil dari

uji klinik terkontrol telah menunjukkan bahwa Flurazepam menguarangi


6

secara bermakna waktu induksi tidur, jumlah dan lama terbangun selama tidur,

maupun lamanya tidur. Mula efek hipnotik rata-rata 17 menit setelah

pemberian obat secara oral dan berakhir hingga 8 jam. Efek residu sedasi di

siang hari terjadi pada sebagian besar penderita,oleh metabolit aktifnya yang

masa kerjanya panjang, karena itu obat Fluarazepam cocok untuk pengobatan

insomia jangka panjang dan insomnia jangka pendek yang disertai gejala

ansietas di siang hari.

2. Midazolam

Midazolam digunakan agar pemakai menjadi mengantuk atau tidur dan

menghilangkan kecemasan sebelum pasien melakukan operasi atau untuk

tujuan lainnya Midazolam kadang-kadang digunakan pada pasien di ruang

ICU agar pasien menjadi pingsan. Hal ini dilakukan agar pasien yang stres

menjadi kooperatif dan mempermudahkan kerja alat medis yang membantu

pernafasan. Midazolam diberikan atas permintaan dokter dan penggunaannya

sesuai dengan resep dokter.

3. Nitrazepam

Nitrazepam juga termasuk golongan Benzodiazepine. Nitrazepam bekerja

pada reseptor di otak (reseptor GABA) yang menyebabkan pelepasan senyawa

kimia GABA (gamma amino butyric acid). GABA adalah suatu senyawa

kimia penghambat utama di otak yang menyebabkan rasa kantuk dan

mengontrol kecemasan. Nitrazepam bekerja dengan meningkatkan aktivitas

GABA, sehingga mengurangi fungsi otak pada area tertentu. Dimana


7

menimbulkan rasa kantuk, menghilangka rasa cemas, dan membuat otot

relaksasi. Nitrazepam biasanya digunakan untuk mengobati insomnia.

Nitrazepam mengurangi waktu terjaga sebelum tidur dan terbangun di malam

hari, juga meningkatkan panjangnnya waktu tidur. Seperti Nitrazepam ada

dalam tubuh beberapa jam, rasa kantuk bisa tetap terjadi sehari kemudian.

4. Estazolam

Estazolam digunakan jangka pendek untuk membantu agar mudah tidur dan

tetap tidur sepanjang malam. Estazolam tersedia dalam bentuk tablet

digunakan secara oral diminum sebelum atau sesudah makan. Estazolam

biasanya digunakan sebelum tidur bila diperlukan. Penggunaannya harus

sesuai dengan resep yang dibuat oleh dokter anda. Estazolam dapat

menyebabkan kecanduan. Jangan minum lebih dari dosis yang diberikan,

lebih sering, atau untuk waktu yang lebih lama daripada petunjuk resep.

Toleransi bisa terjad pada pemakaian jangka panjang dan berlebihan.

Jangan gunakan lebih dari 12 minggu atau berhenti menggunakannnya tanpa

konsultasi dengan dokter. Dokter anda akan mengurangi dosis secara

bertahap. Anda akan mengalami sulit tidur satu atau dua hari setelah berhenti

menggunakan obat ini.

5. ZolpidemTartrate

Zolpidem Tartrate bukan Hipnotika dari golongan Benzodiazepin tetapi

merupakan turunan dari Imidazopyridine. Obat ini tersedia dalam bentuk

tablet 10 mg. Zolpidem disetujui untuk penggunaan jangka pendek (biasanya


8

dua minggu) untuk mengobati insomnia. Pengurangan waktu jaga dan

peningkatan waktu tidur hingga 5 minggu telah dilakukan melalui uji klinik

yang terkontrol. Insomnia yang bertahan setelah 7 hingga 10 hari pengobatan

menandakan adanya gangguan jiwa atau penyakit. Insomnia bertambah buruk

atau tingkah laku dan pikiran yang tidak normal secara tiba-tiba merupakan

konsekwensi pada penderita dengan gangguan kejiwaan yang tidak diketahui

atau gangguan fisik.

Dibeberapa Negara maju dan berkembang seperti di Belanda dan

Indonesia, benzodiazepin digolongkan ke dalam golongan psikotropika, sehingga

penggunaanya dibatasi dan harus menggunakan resep dari dokter karena

penyalahgunaan dalam jangka waktu lama dapat menyebabkan ketergantungan

fisik dan psikis (Rosdiyana S. L, 2011).

Penggolongan obat benzodiazepine berdasarkan waktu paruh eliminasinya:

a. Benzodiazepin kerja sangat singkat

b. Obat kerja-singkat, dengan t1/2 kurang dari 6 jam, antara lain: triazolam,

zolpidem, nonbenzodiazepin (t1/2, sekitar 2 jam), dan zopiklon (t1/2 5 sampai 6

jam);

c. Obat kerja-sedang, dengan t1/2 6 sampai 24 jam, antara lain estazolam dan

temazepam; dan

d. Obat kerja lama, dengan t1/2 lebih dari 24 jam, antara lain flurazepam,

diazepam, dan kuazepam. Benzodiazepin dan metabolit aktifnya berikatan dengan

protein plasma.
9

Benzodiazepin banyak dimetabolisme oleh enzim-enzim dalam kelompok

sitokrom P450, terutama CYP3A4 dan CYP2C19. Beberapa benzodiazepin,

sepertioksazepam, langsung terkonjugasi dan tidak dimetabolisme oleh enzim ini.

Karena metabolit aktif beberapa benzodiazepin mengalami biotransformasi lebih

lambat daripada senyawa induknya, hubungan antara durasi kerja beberapa

benzodiazepin dengan waktu paruh eliminasinya setelah diberikan adalah kecil.

1.2 Tujuan
1.2.1 Tujuan Umum

Mengetahui tentang hipnotik dan sedativ secara umum, benzodiazepine,

dan kegunaan klinis serta kerugian terhadap tubuh.

1.2.2 Tujuan Khusus


a. Mengetahui rumus kimia benzodiazepine
b. Mengetahui farmakologi dan toksisitas dari benzodiazepine
c. Mengetahui indikasi dan kontra indikasi dari obat benzodiazepine
1.3 Manfaat

Sebagai masukan dan pengembangan ilmu, serta menambah wawasan

kepada penulis dan pembaca tentang hipnotik dan sedativ pada benzodiazepine.

BAB II

FARMASI FARMAKOLOGI

2.1 Sifat fisiko kimia dan Rumus kimia obat


10

Rumus Kimia dari Benzodiazepin (Richter, Lars, 2012)

Berbagai Modifikasi pada struktur cincin maupun gugusannya secara

umum dapat menghasilkan senyawa dengan aktivitas serupa atau berefek

antagonis, misalnya pada flumazenil. Disamping berbagai benzodiazepin atau

imidazonenzodiazepin telah disintesis beberapa senyawa non benzodiazepin yang

memiliki potensi mengikat secara spesifik reseptor di CNS seperti benzodiazepin

dan flumazenil.

2.2 Farmakologi Umum

Selama 15 tahun pertama setelah pengenalan benzodiazepin, tidak ada

gambaran yang jelas tentang efek psikotropika. Terobosan besar dalam

pemahaman dalam mekanisme kerja benzodiazepin datang pada pertengahan

1970-an ketika ahli biologi di Hoffman-La Roche menunjukkan bahwa

benzodiazepin memberi efek psikotropika dengan potensiasi neurotransmisi

GABA. GABA adalah neurotransmitter yang paling penting menginhibisi dalam

otak manusia yang mewakili sekitar 30% dari semua sinapsis di seluruh otak

(Richter, Lars et al., 2012).


11

GABAergic neuron memediasi pre-sinaptik inhibisi dengan menekan

pelepasan neurotransmitter yang di rangsang oleh sinaps, dan penghambatan pos

sinaptik dengan menekan eksitasi sinaptik dari neuron utama. Ketika

benzodiazepin bereaksi pada reseptor yang benar-benar terletak pada reseptor

GABA, kombinasi tersebut bertindak sebagai booster untuk tindakan GABA

membuat neuron lebih tahan terhadap eksitasi. Beberapa studi menunjukkan

bahwa benzodiazepin mampu memfasilitasi kedua jenis penghambatan,

menunjukkan bahwa efek dari benzodiazepin yang sebenarnya karena interaksi

dengan proses transmisi GABAergic (Richter, Lars et al., 2012).

Berbagai subtipe reseptor benzodiazepine memiliki tindakan yang sedikit

berbeda. Alpha 1 bertanggung jawab untuk efek penenang. Alpha 2 diberikannya

anxiolytics efek. Alpha 1, Alpha 2 dan Alpha 5 bertanggung jawab untuk efek

antikonvulsan. Sebagai konsekuensi dari peningkatan aktivitas penghambatan

GABA yang disebabkan oleh benzodiazepin, output otak neurotransmitter

rangsang norepinefrin, serotonin, dopamin dan asetilkolin berkurang (Richter,

Lars et al., 2012).

Benzodiazepin adalah ansiolitik dan hipnotik yang paling umum

digunakan; obat ini bekerja pada reseptor benzodiazepin yang berhubungan

dengan reseptor asam gammaaminobutirat (GABA). Obat terdahulu

seperti meprobamat dan barbiturat tidak direkomendasikan lagi, karena lebih

banyak menimbulkan efek samping dan interaksi obat dibandingkan dengan

benzodiazepin dan lebih berbahaya jika terjadi dosis berlebih. Benzodiazepin

diindikasikan untuk pengobatan jangka pendek pada ansietas berat tetapi


12

penggunaan jangka panjang sebaiknya dihindari. Diazepam, alprazolam,

klordiazepoksid dan klobazam memiliki aksi kerja lambat. Golongan yang

memiliki masa kerja yang lebih pendek seperti lorazepam dan oksazepam dapat

digunakan pada pasien dengan gangguan fungsi hati, tetapi memiliki risiko yang

besar terhadap munculnya gejala putus obat (Pionas, 2015).

Pada panic disorder (dengan atau tanpa agoraphobia) yang resisten

terhadap pengobatan dengan antidepresan, benzodiazepin dapat digunakan

sebagai terapi tambahan jangka pendek pada awal pengobatan dengan

antidepresan untuk mencegah memburuknya gejala.

Diazepam atau lorazepam sangat jarang digunakan secara intravena untuk

mengontrol serangan panik. Cara pemberian ini memang tercepat tetapi bukan

tanpa risiko dan hanya boleh digunakan jika alternatif lain telah gagal. Pemberian

secara intramuskular tidak memberikan efek yang lebih baik dibandingkan dengan

pemberian secara oral (Pionas, 2015).

2.3 Farmakologi Dinamik

Hampir semua efek benzodiazepine merupakan hasil kerja golongan ini

pada SSP dengan efek utama : sedasi, hypnosis, pengurangan terhadap rangsangan

emosi/ansietas, relaksasi otot, dan anti konvulsi. Hanya dua efek saja yang

merupakan kerja golongan ini pada jaringan perifer : vasodilatasi koroner (setelah

pemberian dosis terapi golongan benzodiazepine tertentu secara iv), dan blokade

neuromuskular (yang hanya terjadi pada pemberian dosis tinggi) (Syarif, Amir et

al,. 2007).
13

Hampir semua efek benzodiazepine merupakan hasil kerja golongan ini

pada SSP dengan efek utama : sedasi, hypnosis, pengurangan terhadap rangsangan

emosi/ansietas, relaksasi otot, dan anti konvulsi. Hanya dua efek saja yang

merupakan kerja golongan ini pada jaringan perifer : vasodilatasi koroner (setelah

pemberian dosis terapi golongan benzodiazepine tertentu secara iv), dan blokade

neuromuskular (yang hanya terjadi pada pemberian dosis tinggi).

Berbagai efek yang menyerupai benzodiazepine yang dinikmati secara in

vivo maupun in vitro telah digolongkan sebagai :

a. Efek agonis penuh : senyawa yang sepenuhnya serupa efek

benzodiazepine (misalnya diazepam)


b. Efek agonis parsial : efek senyawa yang menghasilkan efek maksimum

yang kurang kuat dibandingkan diazepam


c. Efek inverse agonist : senyawa yang menghasilkan efek kebalikan dari

efek diazepam pada saat tidak adanya senyawa yang mirip benzodiazepine

(benzodiazepine-like agonist), dan efek invers-agonis parsial (partial

inverse agonist).

Sebagian besar efek agonis dan invers-agonis dapat dilawan atau dicegah

oleh antagonis benzodiazepine flumazenil, melalui persaingan ikatannya dengan

reseptor benzodiazepine. Zat ini mewakili berbagai golongan senyawa yang

bekerja memblok secara spesifik efek agonis benzodiazepine.

a. Susunan Saraf Pusat

Walaupun benzodiazepine mempengaruhi semua tingkatan aktivitas saraf,

namun beberapa derivate benzodiazepine pengaruhnya lebih besar terhadap


14

SSP dari derivate yang lain. Benzodiazepine tidak mampu menghasilkan

tingkat depresi saraf sekuat golongan barbiturate atau anestesi umum lainnya.

Semua benzodiazepine memilii profil farmakologi yang hamper sama, namun

efek utamanya sangat bervariasi, sehingga indikasi kliniknya dapat berbeda.

Peningkatan dosis benzodiazepine menyebabkan depresi SSP yang meningkat

dari sedasi ke hipnotis, dan dari hipnosis ke stupor; keadaan ini sering

dinyatakan sebagai efek anesthesia, tapi obat golongan ini tidak benar-benar

memperlihatkan efek anestesi umum yang spesifik, karena kesadaran pasien

teteap bertahan dan relaksasi otot yang diperlukan untuk pembedahan tidak

tercapai. Namun pada dosis preanestetik, benzodiazepine menimbulkan

amnesia anterograd terhadap kejadian yang berlangsung setelah pemberian

obat. Sebagai anestesi umum untuk pembedahan, benzodaizepin harus

dikombinasikan dengan obat pendepresi SSP lain. Belum dapat dipastikan,

apakah efek ansietas benzodiazepine identik dengan efek hipnotik sedatifnya

atau merupakan efek lain.

Beberapa benzodiazepine menginduksi hipotonia otot tanpa gangguan

gerak otot normal, obat ini mengurangi kekakuan pada pasien cerebral palsy.

Mekanisme kerja dan tempat kerja pada SSP

Kerja benzodoazepin terutama merupakan interaksinya dengan reseptor

penghambat neurotransmitter yang diaktifkan oleh asam gamma amino butirat

(GABA). Reseptor GABA merupakan protein yang terikat pada membrane dan

dibedakan dalam 2 bagian besar sub-tipe, yaitu reseptor GABA A dan reseptor

GABAB.
15

Reseptor inotropik GABAA terdiri dari 5 atau lebih sub unit (bentuk

majemuk , , dan subunit) yang membentuk suatu reseptor kanal ion

klorida kompleks. Resptor ini berperan pada sebagian besar besar

neurotransmitter di SSP.
Reseptor GABAB, terdiri dari peptide tunggal dengan 7 daerah

transmembran, digabungkan terhadap mekanisme signal transduksinya

oleh protein-G.

Benzodiazepin bekerja pada reseptor GABAA, tidak pada reseptor GABAB.

Benzodiazepin berikatan langsung pada sisi spesifik (subunit ) reseptor

GABAA (reseptor kanal ion Klorida kompleks), sedangkan GABA berikatan

pada subunit atau . Pengikatan ini akan menyebabkan pembukaan kanal

klorida, memungkinkan masuknya ion klorida kedalam sel, menyebabkan

peningkatan potensial elektrik sepanjang membrane sel dan menyebabkan sel

sukar tereksitasi.

b. Pernapasan
Benzodiazepin dosis hipnotik tidak berefek pada pernapasan orang

normal. Penggunaannya perlu diperhatikan pada anak-anak dan individu

yang menderita kelainan fungsi hati. Pada dosis yang lebih tinggi,

misalnya pada anestesi pemedikasi ayau pre endoskopi, benzodiazepine

sedikit mendepresi ventilasi alveoli, dan menyebabkan asidosis respiratoar,

hal ini lebih karena penurunan keadaan hipoksia daripada dorongan

hiperkaptik; efek ini terutama terjadi pada pasien dengan PPOK yang

mengakibatkan hipoksia alveolar dan/atau narcosis CO 2. Obat ini dapat

menyebabkan apnea selama anestesi atau bila diberi bersama opiat.


16

Gangguan pernapasan yang berat pada intoksikasi benzodiazepine

biasanya memerlukan bantuan pernapasan hanya bila pasien juga

mengkonsumsi obat pendepresi SSP yang lain, terutama alkohol.


c. Sistem Kardiovaskuler
Pada dosis praanestesia semua benzodiazepine dapat menurunkan tekanan

darah dan meningkatkan denyut jantung.


d. Saluran cerna
Diduga dapat memperbaiki berbagai gangguan saluran cerna yang

berhubungan dengan adanya ansietas. Diazepam secara nyata menurunkan

sekresi cairan lambung waktu malam.

2.3.1 Indikasi

Pemakaian jangka pendek pada ansietas atau insomnia, tambahan pada

putus alkohol akut, status epileptikus, kejang demam, spasme otot (Pionas, 2015).

2.3.2 Kontra Indikasi

Depresi pernapasan, gangguan hati berat, miastenia gravis, insufisiensi

pulmoner akut, kondisi fobia dan obsesi, psikosis kronik, glaukoma sudut sempit

akut, serangan asma akut, trimester pertama kehamilan, bayi prematur; tidak boleh

digunakan sendirian pada depresi atau ansietas dengan depresi. (Pionas, 2015).

2.4 Farmakologi Kinetik

Benzodiazepin merupakan basa lemah yang sangat efektif diarbsorbsi pada

pH tinggi yang ditemukan dalam duodenum. Rearbsorbsi di usus berlangsung

dengan baik karena sifat lipofil dari benzodiazepin dengan kadar maksimal
17

dicapai pada sampai 2 jam. Pengecualian adalah pada penggunaan

klordiazepoksida, oksazepam dan lorazepam. Karena sifatnya yang kurang

lipofilik, maka kadar maksimumnya baru tercapai pada 1-4 jam. Distribusi

terutama di otak, hati dan jantung. Beberapa diantara zat benzodiazepin

mengalami siklus enterohepatik (Rosdiyana S. L, 2011).

Jika diberikan suposituria, rearbsorbsinya agak lambat. Tetapi bila

diberikan dalam bentuk larutan rektal khusus, rearbsorbsinya sangat cepat. Oleh

karena itu bentuk ini sangat sering diberikan pada keadaan darurat seperti pada

kejang demam. Karena zat-zat ini bersifat lipofilik, maka sawar plasenta mampu

ditembus dan zat-zat ini dapat mencapai janin. Namun karena aliran darah ke

palsenta relatif lambat, maka kecepatan dicapainya darah janin relatif lebih lambat

dibandingkan ke sistem saraf pusat. Akan tetapi, jika zat ini diberikan saat

sebelum lahir, maka akan menimbulkan penekanan fungsi vital neonatus

(Rosdiyana S. L, 2011).

Metabolisme di hati sangat bertanggung jawab terhadap pembersihan dan

eliminasi dari semua benzodiazepin. Kebanyakan benzodiazepin mengalami fase

oksidasi, demetilasi, dan hidroksilasi menjadi bentuk aktif. Kemudian dikonjugasi

menjadi glukoronida oleh enzim glukoronil transferase. Kebanyakan hasil

metabolit benzodiazepin golongan long acting adalah dalam bentuk aktif yang

mempunyai waktu paruh yang lebih lama dari induknya. Sehingga lebih dapat

menyebabkan efek hangover dari pada golongan short acting pada penggunaan

dosis ganda. Yang perlu diwaspadai adalah pada penggunaan golongan short

acting lebih dapat menyebabkan efek abstinens. Efek ini timbul karena
18

penggunaannya dapat menekan zat endogen. Sehingga pada penghentian

mendadak, zat endogen tidak dapat mencapai maksimal dalam waktu cepat.

Sehingga terjadilah gejala abstinens yang lebih parah daripada sebelum

penggunaan zat tersebut (Rosdiyana S. L, 2011).

Obat golongan benzodiazepine dimetabolisme di hepar, efek puncak akan

muncul setelah 4 8 menit setelah diazepam disuntikkan secara I.V dan waktu

paruh dari benzodiazepine ini adalah 20 jam. Dosis ulangan akan menyebabkan

terjadinya akumulasi dan pemanjangan efeknya sendiri. Midazolam dan diazepam

didistribusikan secara cepat setelah injeksi bolus, metabolisme mungkin akan

tampak lambat pada pasien lansia.

Golongan benzodiazepine menurut lama kerjanya dapat dibagi dalam 4

golongan :

1. senyawa yang bekerja sangat cepat


2. senyawa yang bekerja cepat, dengan t kurang dari 6 jam : triazolam dan

nonbenzodiazepin (zolpidem, zolpiklon).


3. senyawa yang bekerja sedang, dengan t antara 6-24 jam : estazolam dan

temazepam.
4. senyawa yang bekerja dengan t lebih lama dari 24 jam : flurazepam,

diazepam, dan quazepam.


19

Benzodizepin dan metabolit aktifnya terikat pada protein plasma.

Kekuatan ikatannya berhubungan erat dengan sifat lipofiliknya, berkisar dari 70%

(alprazolam) sampai 99% (diazepam). Kadarnya pada cairan serebrospinal (CSS)

kira-kira sama dengan kadar obat bebas di dalam plasma.

2.5 Gejalan dan toksisitas

a. Manifestasi depresi pernafasan : hipoventilasi, sesak nafas, sumbatan jalan

nafas
b. Maniferstasi depresi sistem saraf pusat : drowsiness, somnolence, ataksia,

nistagmus dan atau koma


c. Manifestasi kardiovaskuler : hipotensi, takikardia dan bradikardia, aritmia

jantung akibat hipoksia dapat terjadi.


d. Pemeriksaan fisik terhadap tanda vital, cardiorespiratori dan fungsi

neurologi. Overdosis benzodiazepin timbul tanda coma dengan tanda vital

normal.
Nistagmus
Halusinasi
Gangguan bicara
Ataksia
Coma
Hipotonia
Kelemahan
Perubahan status mental, gangguan kognitif
Amnesia
Agitasi paradoksikal
Depresi pernafasan
Hipotensi
20

BAB 3

PEMBAHASAN ATAU DISKUSI

Insomnia adalah kesulitan untuk memulai tidur atau kesulitan untuk

mempertahankan tidur, atau gangguan tidur yang membuat penderita merasa

belum cukup tidur pada saat terbangun. Fokus utama dari pengobatan insomnia

harus diarahkan pada identifikasi faktor penyebab. Setelah faktor penyebab

teridentifikasi maka penting untuk mengontrol dan mengelola masalah yang

mendasarinya. Identifikasi faktor penyebab yaitu dengan mengoptimalkan

penanganan gangguan medis, psikiatri serta penanganan nyeri, menangani

gangguan tidur primer , dan penyalahgunaan obat-obatan, jika mungkin dilakukan

, mengurangi atau menghentikan obat-obatan yang diketahui memiliki efek yang

mempengaruhi fungsi tidur, pada kebanyakan kasus , insomnia kronis dapat

disembuhkan jika penyebab medis atau psikiatri di evaluasi dan diobati dengan

benar (Rosdiyana S. L, 2011).


21

Prinsip dasar terapi pengobatan insomnia yaitu, Jangan menggunakan obat

hipnotik sebagai satu-satunya terapi, pengobatan harus dikombinasikan dengan

terapi non farmakologi, pemberian obat golongan hipnotik dimulai dengan dosis

yang rendah, selanjutnya dinaikan perlahan lahan sesuai kebutuhan, khususnya

pada orang tua, hindari penggunaan benzodiazepin jangka panjang, hati hati

penggunaan obat golongan hipnotik khususnya benzodiazepin pada pasien dengan

riwayat penyalahgunaan atau ketergantungan obat, monitor pasien untuk melihat

apakah ada toleransi obat, ketergantungan obat atau penghentian penggunaan

obat, memberikan edukasi kepada pasien efek penggunaan obat hipnotik yaitu

mual dan kecelakaan saat mengemudi atau bekerja, khususnya golongan obat

jangka panjang, melakukan tapering obat secara perlahan untuk menghindari

penghentian obat dan terjadi rebound insomnia (Rosdiyana S. L, 2011).

Beberapa efek samping dapat timbul selama pemakaian awal. Efek

tersebut antara lain adalah rasa kantuk, pusing, nyeri kepala, mulut kering, dan

rasa pahit di mulut. Adapun efek samping lainnya seperti hang over yaitu Efek

sisa yang disebabkan adanya akumulasi dari sisa metabolit aktif. Jika ini terjadi

pada pengendara kendaraan bermotor, resiko terjadinya kecelakaan meningkat

lebih dari lima kali lipat. Amnesia Retrograde yaitu efek samping ini bisa

dimanfaatkan oleh bagian bedah untuk menghilangkan sensasi ngeri karena

melihat proses pembedahan dan gejala paradoksal yaitu berupa eksitasi, gelisah,

marah-marah, mudah terangsang, dan kejang-kejang, serta ketergantungan yaitu

efek ini biasanya lebih bersifat psikologis. Timbulnya efek ini karena timbulnya

gejala abstinens yang menyebabkan pemakai merasa lebih nyaman jika


22

menggunakan zat ini. Jika terjadi menahun, hal ini akan menimbulkan kompulsif.

Sehingga terjadilah ketergantungan fisik. Toleransi yaitu efek ini terjadi setelah 1-

2 minggu pemakaian. Abstinens yaitu gejala yang timbul merupakan gejala yang

mirip bahkan lebih parah dibandingkan gejala sebelum dipakainya benzodiazepin.

Misal timbulnya nightmare, perasaan takut, cemas, dan ketegangan yang hebat

(Rosdiyana S. L, 2011).

Pada dasarnya, benzodiazepin dapat menekan produksi endogen zat yang

mirip dengan benzodiazepin. Produksi endogen ini diperlukan guna menekan efek

eksitasi dari zat-zat eksitator dalam otak. Jika zat ini tidak ada, maka eksitasi

fisiologis tidak dapat dihambat oleh inhibisi fisiologis. Pada penggunaan

benzodiazepin dalam dosis tinggi (yang terutama digunakan untuk mendapatkan

daya sedasi), benzodiazepin akan sangat menekan produksi inhibitor endogen

yang ada dalam tubuh. Jika penggunaannya dihentikan secara mendadak, zat

endogen tersebut tidak dapat kembali ke tingkat semula sebelum ditekan oleh

konsumsi benzodiazepin. Akibatnya akan terjadi efek penarikan atau yang biasa

dikenal dengan withdrawal effects (Rosdiyana S. L, 2011).

Kadar endogen yang tidak dapat kembali ke tingkat semula ini akan

memperparah keadaan. Hal ini dikarenakan tertekannya efek inhibisi sistem saraf

pusat, sedangkan efek zat eksogen (benzodiazepin sudah tidak ada). Akibatnya

terjadi eksitasi tanpa terhambat pada sistem saraf pusat. Keadaan ini menyebabkan

efek abstinens yaitu efek yang mirip sebelum obat diberikan. Pada penggunaan

yang salah efek tersebut akan terjadi. Akan tetapi penderita akan kembali merasa

nyaman saat kembali menggunakan obat tersebut. Karena merasa nyaman setelah
23

penggunaan kembali obat inilah yang menyebabkan ketergantungan psikologis

dan fisik terhadap benzodiazepin. Hal inilah yang menjadi awal ketergantungan.

Semakin lama dipakai, maka akan terjadi efek kompulsif pada pengguna. Yang

lama kelamaan akan menjadi ketergantungan fisik akibat produksi endogen tubuh

yang sangat berkurang karena tertekan oleh penggunaan benzodiazepin.

(Rosdiyana S. L, 2011).

Hal lain yang harus diperhatikan saat pemberian benzodiazepin adalah

bahwa obat ini mempunyai dosis letal yang sangat tinggi dan dapat menyebabkan

toleransi pada penggunaan lebih dari 1-2 minggu. Seperti yang telah dibicarakan

sebelumnya, bahwa obat ini akan menekan produksi endogen zat inhibitor mirip

benzodiazepin. Semakin tinggi dosis yang dipakai karena adanya toleransi,

semakin tertekan pula produksi endogen zat inhibitor mirip benzodiazepin dalam

sistem saraf pusat. Sehingga efekpun akan berlanjut seperti yang telah dijelaskan

sebelumnya. Golongan yang biasanya menyebabkan gejala abstinens adalah

golongan short acting. Efek ini timbul dikarenakan tidak adanya perpanjangan

waktu kerja akibat tidak terbentuknya metabolit aktif dari hasil metabolisme zat

benzodiazepin tersebut (Rosdiyana S. L, 2011).


24

BAB 4

KESIMPULAN

Hipnotik Sedatif merupakan golongan obat depresan susunan saraf pusat

yang relatif tidak selektif, mulai dari yang ringan yaitu menyebabkan kantuk,

menidurkan, hingga yang berat yaitu hilangnya kesadaran, keadaan anestesi, koma

dan mati, bergantung kepada dosis. Hampir semua golongan obat hipnotik-sedatif

dapat menyebabkan ketergantungan. efek ketergantungan ini tergantung pada

besar dosis yang digunakan tepat sebelum penghentian penggunaan dan waktu

paruh serta golongan obat yang digunakan.

Dibeberapa Negara maju dan berkembang penggunaanya dibatasi dan

harus menggunakan resep dari dokter karena penyalahgunaan dalam jangka waktu

lama dapat menyebabkan ketergantungan fisik dan psikis, dan sering

disalahgunakan oleh orang-orang tertentu. Beberapa efek samping dapat timbul

selama pemakaian awal. Efek tersebut antara lain adalah rasa kantuk, pusing,
25

nyeri kepala, mulut kering, dan rasa pahit di mulut. Adapun efek samping lainnya

seperti hang over yaitu Efek sisa yang disebabkan adanya akumulasi dari sisa

metabolit aktif. Jika ini terjadi pada pengendara kendaraan bermotor, resiko

terjadinya kecelakaan meningkat lebih dari lima kali lipat.

Pemberian benzodiazepin harus hati-hati karena obat ini mempunyai dosis

letal yang sangat tinggi dan dapat menyebabkan toleransi pada penggunanya.

Semakin tinggi dosis yang dipakai karena adanya toleransi, semakin tertekan pula

produksi endogen zat inhibitor mirip benzodiazepin dalam sistem saraf pusat.

DAFTAR PUSTAKA

Gunawan, S. G, et al. 2011. Farakologi dan Terapi. Departemen Farmakologi dan

Terapeutik Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Jakarta.

Pusat Informasi Obat Nasional. 2015. Benzodiazepin. Badan POM Republik

Indonesia.

Rosdiyana S. L. 2011. Penanganan Insomnia. Bagian/SMF Psikiatri Fakultas

Kedokteran Universitas Udayana/Rumah Sakit Umum Pusat Sanglah

Denpasar.

Mehdi, Tausef. 2012. Benzodiazepine Revisited. British Journal of Medical

Practitioner.

Medicastote. 2011. Hipnotika & Sedativa. Artikel Obat Hipnotika-Sedativa.


26

Richter, Lars et al. 2012. Diazepam-bound GABA Receptor Models Identify New

Benzodiazepine Binding-site Ligands. Article Preview of Nature Chemical

Biology.

Syarif, Amir et al,. 2007. Farmakologi dan Terapi. Jakarta: Balai Penerbit FKUI.