Anda di halaman 1dari 16

Farmakokinetik mapan dan farmakodinamik dari piperasilin dan Tazobactam dikelola

oleh infus berkepanjangan pada pasien obesitas

S. Christian Cheathama, Megan R. Flemingb, Daniel P. Healyc, Christina EK Chungd, Katherine M.


Sheae, Melissa L. Humphreyd, Michael B. Kaysd, *

Rumah Sakit St Francis, Departemen Farmasi, Indianapolis, IN, USA b Methodist Dallas Pusat medis, Departemen Farmasi,
Dallas, TX, USA c James L. Winkle College of Pharmacy, Divisi Farmasi Praktek dan Ilmu Administrasi, Universitas Cincinnati
Academic Health Center, Cincinnati, OH, USA d Purdue University College of Pharmacy, Departemen Pharmacy Practice,
W7555 Myers Building, WHS, 1001 Barat Tenth Street, Indianapolis, IN 46202-2879, USA e Seton Kesehatan Keluarga,
University Medical Center di Brackenridge, Departemen farmasi, Austin, TX, USA

articleinfo

sejarahPasal: Diterima Agustus 2012 22 diterima 5 September 2012

Keywords: obesitas piperacillin Tazobactam berkepanjangan infus farmakodinamik farmakokinetik

abstrak

tujuan penelitian adalah untuk mengevaluasi farmakokinetik mapan dan farmakodinamik dari piperasilin dan Tazobactam
dikelola oleh infus berkepanjangan pada pasien obesitas. Empat belas pasien rawat inap dengan berat> 120 kg diterima
piperacillin / Tazobactam 4,5 g setiap 8 jam (q8h) atau 6,75 g q8h diinfuskan selama 4 jam. Sampel darah diambil pada
konsentrasi steady state dan obat ditentukan. Parameter macokinetic obatan diperkirakan dan 5000-pasien simulasi Monte Carlo
dilakukan selama empat rejimen dosis berkepanjangan-infus. Probabilitas target pencapaian (PTA) untuk 50% ft> MIC dihitung
untuk piperacillin di berbagai MIC, dan PTA untuk fAUC

0-24

96 mg h / L perhitungannya culated untuk


Tazobactam. Demografi mean SD pasien adalah: usia 49 10 tahun; Berat 161 29 kg; dan indeks massa tubuh 52,3 10,8 kg
/ m2. Untuk piperasilin dan Tazobactam, masing-masing, tingkat rata-rata SD eliminasi adalah 0.440 0,177 h-1 dan 0.320
0.145 h-1, volume distribusi adalah 33,4 14,0 L (0.21 0.07 L / kg) dan 37,5 15,3 L ( 0,23 0,08 L / kg), dan izin sistemik
adalah 13,7 5,2 L / h dan 11.1 4.2 L / h. Untuk piperacillin, PTA itu 91% untuk dosis 4.5 g q8h di MIC 16 g / mL. Untuk
Tazobactam, PTA adalah 57%, 84% dan 94% untuk dosis 4,5, 6,75 dan 9,0 g q8h, masing-masing. Farmakokinetik piperasilin
dan Tazobactam diubah pada pasien obesitas. Untuk memastikan konsentrasi Tazobactam memadai untuk penghambatan
-lactamase, mungkin bijaksana untuk menggunakan dosis awal yang lebih besar untuk terapi empiris pada pasien obesitas.

2012 Elsevier dan International Society of Kemoterapi. All rights reserved.

1. Pendahuluan

Obesitas diakui sebagai masalah kesehatan global oleh Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) sebagai tingkat obesitas memiliki
lebih dari dua kali lipat di seluruh dunia sejak tahun 1980 [1]. Berat klasifikasi internasional dari WHO dan US National
Institutes of Health mendefinisikan kelebihan berat badan, obesitas dan morbid (atau ekstrim) obesitas sebagai indeks massa
tubuh (BMI) dari 25-29,99 kg / m2, 30-39,99 kg / m2 dan 40 kg / m2, masing-masing. Pada tahun 2008, setidaknya 1,4 miliar
orang dewasa dunia-wide yang kelebihan berat badan, dan lebih dari 500 juta orang dewasa ini adalah obesitas [1]. Pada 2008,
lebih dari sepertiga orang Amerika menderita obesitas dan 1 di 17 Amerika diklasifikasikan sebagai obesitas [2].
Disajikan dalam bagian di Konferensi Interscience yang ke-51 pada Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC), 17-20
September 2011 Chicago, IL, dan 2011 Pertemuan Tahunan American College of Clinical Pharmacy (ACCP), 16-19 Oktober
2011, Pittsburgh, PA.

Sesuai penulis. Tel .: +1 317 613 2315x319; fax: 1 alamat 317 613 2316. E-mail:. kaysm@purdue.edu (MB Kays)

Sebuah studi baru-baru memperkirakan bahwa ca. 50% dari orang dewasa di Amerika Serikat dan ca. 40% dari orang dewasa di
Inggris akan menjadi gemuk pada tahun 2030 jika tren terbaru dalam meningkatkan BMI terus berlanjut [3].

Peningkatan yang signifikan dalam prevalensi global obesitas adalah sangat penting karena obesitas berhubungan dengan
morbiditas substansial dan kematian di banyak keadaan penyakit [1,4]. Beberapa studi telah menunjukkan bahwa prevalensi tions
infeksi, termasuk infeksi pasca operasi dan nosokomial, lebih tinggi pada pasien obesitas dibandingkan dengan pasien non-
obesitas [07/04]. Jaringan adiposa berperan aktif dalam kekebalan dan proses inflamasi dengan memproduksi berbagai mediator
pro dan anti-inflamasi, yang dapat menyebabkan peningkatan kerentanan terhadap infeksi [4]. Perhatian penting lain adalah
kurangnya relatif diterbitkan farmakokinetik (PK) data selama bertahun umumnya diresepkan agen antimikroba dan kurangnya
dihasilkan dari rekomendasi dosis untuk pasien yang mengalami obesitas [8]. Untuk -lactams, yang pharmacody- kemandekan
(PD) parameter yang terkait dengan hasil klinis dan mikrobiologis adalah waktu yang terikat (atau gratis) konsentrasi obat tetap
di atas konsentrasi hambat minimum (ft> MIC) dari bakteri patogen, dan target ft> MIC adalah 50% dari

0924-8579 / $ - melihat hal depan 2012 Elsevier dan International Society of Kemoterapi. Seluruh hak cipta.
http://dx.doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2012.09.004

International Journal of Antimicrobial Agents 41 (2013) 52- 56

Isi daftar tersedia di SciVerse ScienceDirect

International Journal of Antimicrobial Agents


j kami na l me ho usia p : http://www.elsevier.com/locate/ijantimicag

SC Cheatham et al. / International Journal of Antimicrobial Agents 41 (2013) 52- 56 53

dosis selang untuk penisilin [9]. Tanpa data PK obesitas, tidak diketahui apakah dosis yang disetujui -lactam akan mencapai
target PD ini atau jika modifikasi dosis diperlukan.

Piperacillin / Tazobactam (TZP) adalah -lactam / -lactamase inhibitor kombinasi dengan aktivitas in vitro terhadap luas
spectrum bakteri aerob dan anaerob Gram-positif dan Gram-negatif, termasuk Pseudomonas aeruginosa [10]. TZP sering
digunakan untuk terapi empiris dan diarahkan dari infeksi serius, termasuk pneumonia nosokomial [11]. Pada pasien dengan
kreatinin CL

Cr

(kurvaadalah linear selama rentang konsentrasi 1-400 g / mL (r> 0,999). The berjarak hari (n = 5) koefisien variasi untuk
spesimen kontrol plasma berduri dari 4, 40 dan 120 g / mL adalah 8,6%, 3,2% dan 4,2%, masing-masing, dan antara hari (n = 5)
koefisien variasi adalah 6,4%, 6,3%, dan 5,6%. Untuk tazobac- tam, kurva standar adalah linear lebih rentang konsentrasi 2-200 g
/ mL (r> 0,999). The berjarak hari (n = 5) koefisien asi variabel untuk spesimen kontrol plasma berduri dari 5, 50 dan 100 g / mL
adalah 6,9%, 2,0% dan 8,4%, masing-masing, dan antara hari (n = 5)) dari> 40 mL / menit, dosis yang disetujui di Amerika
Serikat adalah
koefisien variasi adalah 14,9%, 3,9% dan 9,0%. 3,375-
4,5 g setiap 6 jam (q6h) dan dosis secara tradisional administratif tered oleh intravena (iv) infus selama 30 menit [12]. Namun,

2.4. Studi analisis farmakokinetik telah menunjukkan


bahwa memperpanjang infus untuk 3-4 jam adalah strategi yang efektif untuk meningkatkan eksposur PD dan pasien

keluar-parameterPK untuk piperasilin dan


Tazobactam yang mengestimasi datang untuk TZP, terutama untuk patogen kurang rentan seperti P.

dikawinkan menggunakan metode kompartemen dan


non-kompartemen. aeruginosa [9,13,14].

model PK yang dipasang pada serum konsentrasi-waktu


pro Meskipun farmakokinetik TZP telah dipelajari dengan baik

file untuk setiap pasien dengan non-linear regresi


kuadrat-terkecil dan di berbagai populasi pasien, diterbitkan PK Data obesitas

merupakanfaktor bobot 1 / concentration2 (v.3.3.6


software Boomer, terbatas pada laporan kasus tunggal [15] Oleh karena itu, tujuan dariOK.).

University of Oklahoma, Oklahoma City, Model


diskriminasi penelitian ini adalah untuk mengevaluasi farmakokinetik mapan

tion dicapai dengan inspeksi visual dari distribusi


piperasilin dan Tazobactam dikelola oleh infus berkepanjangan

diresidual tertimbang, kriteria informasi Akaike,


jumlah pasien di rumah sakit obesitas dan untuk menentukan pharmacodynam-

kuadrat residual tertimbang, dan inspeksi visual dari


ics tertimbang piperasilin dan Tazobactam menggunakan simulasi Monte Carlo

diprediksi dibandingkan data yang konsentrasi diukur.


Model PK dan data PK berasal pada pasien ini.

Yang paling sesuai dengan konsentrasi-time data adalah model infus terbuka satu-kompartemen, dan parameter PK model yang
diturunkan 2. Metode

laju eliminasi terminal konstan (k) dan volume jelas dari pendistribusian (V

d 2.1. pasien

dewasa (usia 18 tahun) pasien yang dirawat di Rumah Sakit Francis St (Indianapolis, IN) yang memenuhi syarat untuk
penelitian. Semua pasien memiliki total berat badan> 120 kg dan diperlukan antimicro- terapi bial untuk infeksi bakteri yang
dicurigai atau didokumentasikan. CL

Cr diperkirakan untuk setiap pasien menggunakan persamaan


dimodifikasi Cockroft-Gault, berat badan ramping dan kreatinin serum aktual konsentrasi trasi [16]. kriteria eksklusi meliputi
riwayat alergi terhadap penisilin atau TZP , disfungsi ginjal berat didefinisikan sebagai perkiraan CL
Cr).

Konsentrasi maksimum (C

max)

adalah diamati konsentrasi tertinggi diperoleh setelah dimulainya infus, dan konsentrasi
ibu mini (C

min)

terjadi pada 8 jam setelah dimulainya infus. Penghapusan terminal paruh dihitung sebagai 0.693 / k,
dan daerah di bawah serum konsentrasi-waktu kurva untuk satu interval pemberian dosis (AUC

0-)

dihitung menggunakan aturan trapesium linear. Klirens obat sistemik (CL

s)

dihitung sebagai CL

= dosis / AUC

0-.

Statistik deskriptif [mean standar deviasi (SD)] digunakan


untuk meringkas setiap parameter PK. Regresi linier sederhana digunakan untuk menggambarkan hubungan antara CL

dan

diukur CL

Cr,

y
ang <10 mL / menit atau menjalani dialisis dari jenis apa pun, dan hati

ditentukan dengan menggunakan koleksi urin 24-jam


pada disfungsi darah hari didefinisikan sebagai bilirubin serum danaminotrans- alanin

sampeldikumpulkan. tingkat ferase di atas batas atas


normal dengan faktor 2 dan 4, masing-masing. Studi ini disetujui oleh kelembagaan Ulasan

2,5. Papan analisis farmakodinamik di lokasi


penelitian, dan izin tertulis diperoleh dari setiap pasien atau dari kerabat tingkat pertama jika pasien
eksposur PD dimodelkan selama empat rejimen
dosis dari TZP dapat memberikan informed consent sebelum memulai setiap studi

infused lebih dari 4 jam (3,375 g q8h, 4,5 g q8h, 6,75


g q8h dan 9,0 g q8h). Prosedur.

Gratis serum profil konsentrasi-waktu steady state yang sim- ulated untuk setiap rejimen dosis menggunakan mean perkiraan
SD untuk 2.2. Desain studi

k dan V

Pasien menerima TZP 4,5 g setiap 8 jam (q8h) atau 6,75 g q8h dan semua dosis yang diresapi lebih dari 4 jam. Pada akhir
infus, kateter iv memerah dengan normal saline untuk memastikan administrasi seluruh dosis. Setelah 2 hari terapi, sampel
darah dikumpulkan dari berdiamnya iv kateter segera sebelum obat trasi administratif dan pada 1, 2, 3, 4 (akhir infus), 5, 6, 7 dan
8 jam setelah dimulainya infusi. Semua sampel darah dikumpulkan di non-antikoagulan (red-top) tabung. Setelah memungkinkan
darah mengental, sampel disentrifugasi dan sampel serum disimpan pada -70 C. Sampel serum yang dikirimkan pada es kering
oleh operator semalam untuk the University of Cincinnati Academic Health Center (Cincinnati, OH) untuk penentuan piperasilin
dan Tazobactam konsentrasi.

2.3. Penentuan piperasilin dan Tazobactam konsentrasi

Piperacillin dan Tazobactam serum konsentrasi yang menghalangi- ditambang menggunakan divalidasi-kromatografi cair
kinerja tinggi pengujian seperti yang dijelaskan sebelumnya [17,18]. Untuk piperacillin, standar

diturunkan dalam analisis PK, selain kovarians antara parameter ini. Mengikuti model satu-kompartemen dengan
konstan masukan iv dan orde pertama keluaran dipergunakan:

C (t) =

(Dosis f) / T k V

-k

t)[selama infus]

C (t) =

(1-e

(Dose f) / T k V

(1 - e-k T) e-k (t-T) [setelah akhir infus]

di mana f adalah fraksi terikat dari piperacillin atau Tazobactam , T adalah waktu pemberian infus, k adalah laju eliminasi
konstan, V
d

adalah volume distribusi, dan t adalah waktu dari awal infus. fraksi
terikat adalah 0,65-0,75 untuk piperasilin dan Tazobactam [19].

Monte simulasi carlo dilakukan untuk membuat piperasilin gratis dan Tazobactam serum profil konsentrasi-waktu untuk
setiap rejimen infus berkepanjangan untuk 5000 pasien (Crystal Ball 2000/02/02 software; Decisioneering, Inc., Denver, CO).
Nilai untuk k dan V

diasumsikan ikuti log distribusi Gaussian selama simulasi, dan f diasumsikan mengikuti distribusi seragam.

54 SC Cheatham et al. / International Journal of Antimicrobial Agents 41 (2013) 52- 56

Tabel 1 parameter farmakokinetik steady-state (mean standar deviasi) piperasilin dan Tazobactam pada pasien obesitas.

piperacillin (n = 14) Tazobactam (n = 10)

max

(g / mL) a 102,0 32,6 14,4 5,8 C

min

(g / mL) a 23,2 16,8 5,0 3,6 k ( h-1) 0.440 0,177 0,320 0,145 t

1/2

(h) 1,9 0,9 2,6 1,0 V

(L) 33,4 14,0 37,5 15,3 V

(L / kg) 0,209 0,073 0,227 0,081 AUC

0-

(mg h / L) a 502,4 187,6 78,6 35,4 CL

(L / h) 13,7 5,2 11,1 4,2

C
max,

konsentrasi yang diamati serum maksimum; C

min,

konsentrasi yang diamati serum minimum; k, laju eliminasi konstan; t

1/2,

eliminasi terminal paruh; V

d,

volume AUC distribusi

0-,

daerah di bawah serum konsentrasi-waktu kurva untuk interval satu dosis;CL

s.

, Clearance sistemik a Dengan asumsi semua pasien menerima 6,75 g setiap 8 jam diinfuskan selama 4 jam.

Pada setiap iterasi, nilai-nilai yang berbeda dari k, V

dan f dipekerjakan dalam persamaan yang sesuai, menghasilkan 5000 serum


individu profil konsentrasi-waktu. Setiap serum konsentrasi-waktu berkas pro disimulasikan dalam interval 0,1-h.

Berdasarkan profil konsentrasi-waktu serum bebas, kemampuan-masalah target pencapaian (PTA) untuk piperacillin dihitung
untuk setiap rejimen dosis menggunakan target PD dari 50% ft> MIC di MIC tertentu mulai dari 1 g / mL untuk 64 g / mL.
Secara singkat, ft> MIC, sebagai persentase dari interval dosis, dihitung untuk setiap 5000 pasien simulasi pada MIC diberikan.
PTA tersebut kemudian dihitung dengan menjumlahkan jumlah pasien mencapai 50% ft> MIC dan membagi dengan jumlah
total pasien. PTA untuk Tazobactam dihitung untuk setiap rejimen dosis menggunakan target PD dari daerah di bawah serum
gratis konsentrasi-waktu kurva lebih dari 24 jam (fAUC

0-24

Gambar. 1. konsentrasi serum Steady-state (mean standar deviasi) dari piperasilin dan Tazobactam berikut 4-h infus 6,75 g
setiap 8 jam.

pada Gambar. 2. Dosis rejimen 4.5 g q8h mencapai PTA 91,3% di MIC 16 g / mL. Semua rejimen mencapai PTA> 99% di
MIC 8 g / mL. Namun, hanya 9,0 g q8h mencapai PTA> 90% pada MIC dari 32 g / mL, sementara tidak ada rejimen mencapai
PTA> 40% pada MIC dari 64 g / mL. PTA The untuk Tazobactam di PD Target dari fAUC

0-24
96 mg h / L untuk dosis empat berkepanjangan-infus mens rejimen ditunjukkan pada Gambar. 3. Hanya 9,0 g q8h dari
TZP mencapai PTA 90%, sementara PTA adalah 84% untuk 6,75 g q8h.

4.

Diskusi)96 mg h / L. Secara singkat, fAUC

0-24

dihitung untuk setiap 5000 pasien simulasi untuk setiap rejimen dosis. PTA
kemudian dihitung dengan menjumlahkan jumlah pasien mencapai fAUC

0-24

96 mg h / L dan membaginya dengan jumlah total pasien simulasi. AUC Tazobactam telah terbukti menjadi parameter
PK penting bagi aktivitas in vitro dari TZP [20], dan fAUC

0-24 dari 96 mg h / L meniru bahwa AUC Tazobactam selama


in vitro suscep- pengujian tibility (4 g / mL 24 jam inkubasi = 96 mg h / L) [21].

dengan kekhawatiran terus-menerus untuk resistensi bakteri dan penurunan pengembangan agen antibakteri baru, sangat
penting untuk dosis agen tersedia dalam cara yang memaksimalkan eksposur PD dan hasil pasien sementara meminimalkan
potensi perlawanan. Sebuah komponen penting dari kepengurusan antimikroba adalah optimalisasi dosis antimikroba
berdasarkan faktor individu pasien, patogen etiologi, situs infeksi, dan istics PK / PD karakter-obat [22]. Dosis yang tepat dari
agen antimikroba adalah

3. Hasil

terutama penting pada populasi pasien tertentu (misalnya sakit kritis, cystic fibrosis, obesitas) di mana perubahan fisiologis dapat
mengakibatkan

Empat belas pasien (sembilan laki-laki dan lima perempuan) menyelesaikan studi. Demografi pasien adalah sebagai berikut
(mean SD):usia

perubahandalam farmakokinetik obat dibandingkan dengan populasi pasien lainnya. Sayangnya, hanya terbatas Data PK

49 10 tahun; tinggi 176 9 cm; total berat badan 161 29 kg; berat badan ideal 69 12 kg; dan BMI 52,3 10,8 kg / m2. Dua
belas dari pasien obesitas (BMI = 55,1 8,8 kg / m2) dan dua pasien obesitas (BMI = 35,4 1,4 kg / m2). Mean SD diukur CL

Cr

adalah 132 61 mL / menit, mulai dari 56 mL / menit untuk 260 mL / menit. Tujuh pasien dirawat di rumah sakit di
Unit Perawatan Intensif dan tujuh pasien dirawat di rumah sakit di bangsal medis umum. Empat pasien menerima 4,5 g q8h dan
sepuluh pasien menerima 6,75 g q8h. Tidak ada efek samping yang berkaitan dengan terapi TZP dilaporkan selama penelitian.

Parameter PK untuk piperasilin dan Tazobactam ditunjukkan pada Tabel 1. Karena volume serum cukup, parameter PK
Tazobactam diperoleh dari 10 pasien saja. Serum profil konsentrasi-waktu untuk piperasilin dan Tazobactam, dengan asumsi
dosis 6,75 g untuk semua pasien, ditunjukkan pada Gambar. 1. CL

s untuk kedua piperasilin dan Tazobactam secara signifikan


berkorelasi dengan diukur CL
Cr.

Untuk piperacillin, hubungan itu digambarkan oleh persamaan berikut: CL

+ 6.80 (r2 = 0,377, P = 0,019). Untuk Tazobactam, hubungan itu digambarkan


oleh persamaan berikut: CL

= 0,052 CL

Cr

Gambar. 2. Probabilitas target pencapaian pada 50% ft> MIC untuk


piperacillin / Tazobactam, = 0,064 CL

Cr

+ 4.34 (r2 = 0,658, P = 0,004). The POMG untuk piperacillin di target PD dari 50% ft> MIC untuk empat rejimen dosis
berkepanjangan-infus

ditampilkanberdasarkan konsentrasi serum piperacillin, dikelola oleh infus berkepanjangan pada pasien obesitas. ft> MIC, waktu
itu terikat (atau gratis) konsentrasi obat tetap di atas konsentrasi hambat minimum dari bakteri patogen; q8h, setiap 8 jam.

Gambar. 3. Probabilitas mencapai fAUC

0-24

96 mg h / L untuk Tazobactam ketika administratif tered oleh infus berkepanjangan pada


pasien obesitas. fAUC

0-24,

daerah di bawah serum gratis konsentrasi-waktu kurva lebih dari 24 jam.

telah dipublikasikan untuk agen antimikroba dalam obesitas [8]. Dengan tidak adanya data PK, dokter mungkin sewenang-
wenang meningkatkan dosis agen antimikroba pada pasien obesitas dan berpotensi meningkatkan risiko efek samping jika obat
tidak memerlukan modifikasi dosis di obesitas. Dosis Sebaliknya, memanfaatkan disetujui untuk pasien obesitas dapat
memberikan paparan obat yang tidak memadai menyebabkan peningkatan risiko kegagalan klinis dan perkembangan resistensi
bakteri. Dalam penelitian terbaru dengan TZP 3,375 g q6h pada infeksi intra-abdomen rumit, tingkat respon adalah 86% untuk
pasien dengan BMI <30 kg / m2 dibandingkan dengan 65% untuk pasien dengan BMI 30 kg / m2 [23]. Perbedaan ini dalam
tingkat respons lebih memahami nilai kebutuhan untuk studi PK tambahan pada pasien obesitas dan pentingnya mendefinisikan
obat optimal dosis dalam pertumbuhan populasi ini.

Dalam penelitian ini, farmakokinetik mapan dan farmakodinamik dari TZP diinfuskan selama 4 jam dalam pasien rawat inap
yang mengalami obesitas dievaluasi. Dengan asumsi 6,75 g q8h dosis pada semua pasien, kondisi mapan C

max
dan C

min

dari piperacillin yang 102,0 32,6 g / mL dan 23,2 16,8 g / mL, masing-
masing (Tabel 1). Konsentrasi ini sangat mirip dengan Cdilaporkan

max

dan C

min

dicapai dengan 4,5 g q8h diinfuskan selama 4 jam pada pasien non-obesitas (BMI = 25,3 3,9 kg / m2) [24]. Pada pasien
non-obesitas, yang mapan negara C

max

dan C

min

dari piperacillin yang 108,2 31,7 g / mL dan 27,6 26,3 g / mL, masing-masing [24]. Untuk Tazobactam,
C

max

lebih rendah pada pasien obesitas dibandingkan dengan pasien


non-obesitas (14,4 5,8 g / mL vs 21,7 7,8 g / mL) meskipun dosis yang lebih tinggi pada pasien obesitas, tetapi C

min

itu sebanding antara dua kelompok (5.0 3,6 g / mL vs 4,4 3,1 g / mL) [24]. Oleh karena
itu, peningkatan 50% dalam dosis TZP dibutuhkan untuk penggandaan perkiraan BMI dalam rangka mencapai serum PK file pro
sama untuk kedua obat pada pasien obesitas dibandingkan dengan pasien non-obesitas.

Kebutuhan dosis yang lebih tinggi pada pasien obesitas untuk mencapai konsentrasi serum mirip dengan pasien non-obesitas
dapat kemungkinan akan dijelaskan oleh perbedaan V

antara kedua kelompok. Untuk piperacillin, V

adalah 53% lebih besar pada pasien obesitas dibandingkan dengan pasien non-obesitas (33,4 14,0 L vs 21,8 5,1 L)
[24]. Untuk tam tazobac-, V

d
adalah 73% lebih besar pada pasien obesitas (37,5 15,3 L vs 21,7 7,8 L) [24]. Namun, setelah penyesuaian
untuk berat total tubuh, V

lebih kecil pada pasien obesitas dibandingkan dengan pasien non obesitas. Untuk piperacillin, V

adalah 0,21 0,07 L / kg pada pasien obesitas dibandingkan dengan 0.28 0.07 L / kg
pada pasien non-obesitas [24]. Untuk Tazobactam, V

adalah 0,23 0,08 L / kg pada pasien obesitas dibandingkan dengan 0.28 0.11 L / kg
pada pasien non-obesitas [24]. CL

karena

piperasilin dan Tazobactam pada pasien obesitas yang lebih cepat dibandingkan dengan pasien non-obesitas.
Untuk piperacillin,

SC Cheatham et al. / International Journal of Antimicrobial Agents 41 (2013) 52- 56 55

adalah CL

13,7 5,2 L / h dan 8,6 3,0 L / h pada pasien obesitas dan non-obesitas, masing-masing [24]. Untuk Tazobactam, CL

adalah 11,1 4,2 L / h dan 6,5 2,4 L / h pada pasien obesitas dan non-
obesitas, masing-masing [24]. The paruh kedua obat adalah serupa pada kedua kelompok pasien, dan AUC

0-

untuk kedua obat adalah sebanding pada pasien obesitas menerima 6,75 g q8h dibandingkan dengan pasien non-
obesitas receiver ing 4,5 g q8h [24].

The hanya diterbitkan sebelumnya data farmakokinetika TZP obesitas adalah laporan kasus tunggal dalam laki-laki berusia 39
tahun dengan BMI 50 kg / m2 dan berat badan total 167 kg [15]. Pasien menerima dan CL

dari 3,375 piperacillin g setiap 4 yang h diresapi 0,49 h-1, lebih dari 54,3 30 menit. L dan The 26,6 pasien L / h,daerah

kmasing,V

d-masing
[15]. Pada saat ini berkisar 0,16-0,74 h-1, penelitian, piperacillin k, V

dan CL

s 20,4-76,1 L dan 7,2-22,2 L / jam, masing-masing. Oleh karena itu, k dan V kasus pasien

berada dalam kisaran yang diamati dalam penelitian ini, tapi kasus pasien CL

sedikit lebih cepat daripada pasien dalam penelitian ini.

The PTA untuk TZP pada pasien obesitas berdasarkan konsentrasi piperacillin gratis selama empat berkepanjangan-infus
rejimen dosis ditunjukkan pada Gambar. 2. Dosis 4.5 g q8h diinfuskan selama 4 jam mencapai PTA 91,3% di MIC 16 g /
mL, yang merupakan kerentanan titik break untuk Enterobacteriaceae dan P. aeruginosa [21]. Pada pasien non-obesitas, 4-h infus
3,375 g q8h mencapai PTA> 90% pada MIC dari 16 g / mL [14]. Pada MIC 8 g / mL, semua empat rejimen dosis
berkepanjangan-infus mencapai PTA> 99% pada pasien obesitas; bagaimanapun, hanya dosis 9,0 g q8h mencapai PTA> 90%
pada MIC dari 32 g / mL (Gambar. 2). Pada pasien non-obesitas, 6,75 g q8h diinfuskan selama 4 jam mencapai PTA> 90% pada
MIC dari 32 g / mL [14]. Berdasarkan farmakokinetik piperacillin, dosis yang lebih besar dari TZP diperlukan pada pasien
obesitas untuk memberikan eksposur PD sebanding untuk patogen dengan MIC tinggi atau untuk terapi empiris sebelum ity
susceptibil- patogen diketahui. Namun, rejimen dosis standar dapat digunakan pada pasien obesitas setelah MIC dikenal 8 g /
mL.

Meskipun modifikasi dosis untuk TZP obesitas dapat rekomendasi-rekomendasi diperbaiki berdasarkan konsentrasi
piperacillin, juga penting untuk mempertimbangkan profil PK Tazobactam. Bila menggunakan - laktam / -lactamase inhibitor
kombinasi, jumlah yang cukup dari inhibitor harus hadir untuk menonaktifkan -lactamases, sehingga memungkinkan -lactam
untuk mengerahkan aktivitas antibakteri. Dalam studi vitro dan hewan telah menunjukkan bahwa konsentrasi tion dan PK profil
Tazobactam lebih penting daripada piperacillin dalam menentukan ity activ- antibakteri kombinasi untuk -lactamase-
memproduksi organisme [25-27]. Menggunakan model in vitro PD, Lister et al. didemonstrasikan bahwa aktivitas antibakteri dari
TZP hilang ketika konsentrasi Tazobactam jatuh di bawah beberapa minimum centration kritis con (PKS) [25]. Namun, sulit
untuk merekomendasikan PKS sasaran karena PKS akan tergantung pada jumlah dan jenis -lactamase diproduksi dan dapat
bervariasi secara substansial antara strain bakteri [25]. Strayer et al. menunjukkan bahwa tazobac- tam AUC merupakan
parameter penting untuk kegiatan TZP; Namun, penulis tidak dapat merekomendasikan AUC target untuk tazobac- tam [20]. Ada
beberapa penjelasan potensial untuk ketidakmampuan mereka untuk merekomendasikan AUC sasaran. Pertama, hanya dua
rejimen dosis dari TZP (3,375 g q6h dan 4,5 g q8h) yang disimulasikan dalam mereka model in vitro [20]. Berbagai macam dosis
rejimen, terutama untuk Tazobactam, akan perlu dipelajari untuk menentukan AUC target untuk tazobac- tam. Juga, simulasi
AUC

0-24

dalam model adalah 170-190 mg h / L, yang kemungkinan terlalu tinggi untuk membedakan
efek Tazobactam AUC pada aktivitas kombinasi [20]. Perlu dicatat bahwa AUC

0-24

di in vitro Model percobaan itu kira-imately menggandakan AUC Tazobactam tersedia selama inkubasi untuk
pengujian kerentanan [21]. Selain itu, Tazobactam AUC
0-24 pada pasien juga lebih besar dari AUC Tazobactam selama
pengujian ceptibility sus- [24,28-30].

56 SC Cheatham et al. / International Journal of Antimicrobial Agents 41 (2013) 52- 56

Sejak target PD optimal untuk Tazobactam belum disepakati di, kami memilih target PD untuk fAUC

0-24

[8] Pai MP, Bearden DT. Pertimbangan dosis antimikroba pada orang dewasa obesitas dari 96 mg
h / L. Nilai ini merupakan Tazobactam AUC

0-24

selama pengujian kerentanan karena konsentrasi Tazobactam tetap pada 4 g / mL dansus-.

pasien Farmakoterapi 2007; 27: 1081-1091. [9] Lodise TP, Lomaestro BM, Drusano GL. Penerapan antimikroba konsep
macodynamic obatan ke dalam praktek klinis: fokus pada antibiotik -lactam. Farmakoterapi 2006; 26: 1320-1332. ceptibility
ditentukan setelah inkubasi selama 24 jam. Ketika mengevaluasi dosis rejimen menggunakan target ini, hanya 9,0 g q8h
diinfuskan selama 4 jam mencapai PTA> 90%, sementara PTA adalah 84% untuk 6,75 g q8h (Gambar. 3).

[10] Gin A, Dilay L, Karlowsky JA, Walkty A, Rubinstein E, Zhanel GG. Piperacillin / Tazobactam: kombinasi inhibitor -lactam /
-lactamase. Ahli Rev Anti Menginfeksi Ther 2007; 5: 365-83. [11] American Thoracic Society; Penyakit Menular Society of
America. Panduan-Berdasarkan data PK awal dan PD ini dan sementara menunggu

baris untuk pengelolaan dewasa dengan didapat di


rumah sakit, ventilator- hasil dari penelitian lain yang dilakukan pada populasi obesitas, tampaknya bijaksana untuk memulai
terapi empiris pada pasien obesitas

terkait, dan kesehatan terkait pneumonia. Am J Respir Crit Perawatan Med 2005; 171: 388-416. [12] Zosyn (piperacillin /
Tazobactam) resep informasi. Philadelphia, PA: dengan dosis 6,75 g q8h diinfuskan selama 4 jam untuk memastikan memadai
con-

Wyeth Pharmaceuticals, Inc .; 2012. centrations


Tazobactam untuk menghambat produksi -lactamase oleh bakteri yang rentan.

[13] Lodise TP, Lomaestro B, Drusano GL. Piperacillin-Tazobactam untuk infeksi Pseudomonas aeruginosa: implikasi klinis
diperpanjang-infus dosis-strategi egy. Clin Menginfeksi Dis 2007; 44: 357-63. Ada beberapa keterbatasan penelitian ini. Pertama,
num-

[14] Shea KM, Cheatham SC, Wack MF, Smith DW,


Sowinski KM, Kays MB. ber dari pasien obesitas diteliti relatif kecil karena hanya 14 pasien dievaluasi. Mean BMI dari populasi
penelitian adalah 52,3 kg / m2 dan rentang itu 34,4-72,9 kg / m2. Namun,

farmakodinamik Perbandingan infus intermiten dan berkepanjangan piperacillin / Tazobactam menggunakan data farmakokinetik
mapan dari talization talized pasien. Ann Pharmacother 2009; 43: 1747-1754. [15] Newman D, Scheetz MH, Adeyemi OA,
Montevecchi M, Nicolau DP, Noskin BMI bagi mayoritas pasien ini adalah antara 45 kg / m2 dan 60 kg / m2. Oleh karena itu,
dokter harus berhati-hati ketika extrap- olating data ini untuk pasien obesitas dengan BMI lebih besar. Sejak

GA, et al. Serum farmakokinetik piperacillin / Tazobactam dalam bentuk individu gemuk tdk sehat. Ann Pharmacother 2007; 41:
1734-9. [16] Demirovic JA, Pai AB, Pai MP. Estimasi kreatinin padaobesitas.
pasien Am J Kesehatan Syst Pharm 2009; 66:
642-8. menargetkan AUC untuk Tazobactam saat ini tidak diketahui, dosis kation fi kasi berdasarkan farmakokinetik Tazobactam
dalam bentuk obesitas juga harus ditafsirkan dengan hati-hati. Terakhir, hanya serum con-

[17] Augey V, Grosse PY, Albert G, Audran M, Bressolle F. Kinerja tinggi kromatografi cair penentuan Tazobactam dan
piperacillin dalam plasma manusia dan urin. J Chromatogr B Biomed Appl 1996; 682: 125-36. centrations diukur dalam
penelitian ini sehingga efek dari obesitas pada

[18] McWhinney BC, Wallis SC, Hillister T, Roberts


JA, Lipman J, Ungerer JP. Analisis penetrasi jaringan TZP masih belum diketahui. Oleh karena itu, dosis modifikasi berdasarkan
konsentrasi obat dicapai lokasi

di12 -lactam antibiotik dalam plasma manusia dengan HPLC dengan deteksi ultraviolet. J Chromatogr B analyt Technol Biomed
Hidup Sci 2010; 878: 2039-43. [19] Kim A, Sutherland CA, Kuti JL, Nicolau DP. Dosis optimal dari infeksi tidak dapat
direkomendasikanaeruginosa.

piperacillin / Tazobactam untuk pengobatan infeksi Pseudomonas Berkepanjangan atau infus? Farmakoterapi 2007; 27:

5. Kesimpulan

1490-7. [20] Strayer AH, Gilbert DH, Pivarnik P, Medeiros AA, Zinner SH, Dudley MN. Farmakodinamik dari piperasilin
sendirian dan dalam kombinasi dengan The farmakokinetik piperasilin dan Tazobactam diubah pada pasien rawat inap obesitas.
Secara khusus, V

lebih besar dan CL

adalah

Tazobactam terhadap organisme piperasilin-tahan dan -susceptible dalam model in vitro infeksi. Antimicrob Agen Chemother
1994; 38: 2351-6. lebih cepat untuk kedua obat dibandingkan dengan pasien non-obesitas. Oleh karena itu,

[21] Klinis dan Laboratorium Standards Institute.


Standar kinerja untuk dosis yang lebih besar diperlukan untuk mencapai eksposur PD sebanding pada pasien non-obesitas.
Berdasarkan konsentrasi piperacillin, dosis

uji kerentanan antimikroba; dua puluh dua suplemen informasi. Dokumen M100-S22. Wayne, PA: CLSI; 2012. [22] Dellit TH,
Owens RC, McGowan Jr JE, Gerding DN, Weinstein RA, Burke JP, et al. 4.5 g q8h diinfuskan selama 4 jam memberikan PTA>
90% untuk patogen dengan

Infectious Diseases Society of America dan


Masyarakat untuk Epidemi- Kesehatan MIC 16 g / mL. However, to ensure adequate tazobactam con- centrations for
-lactamase inhibition, doses of 6.75 g q8h infused over 4 h may be utilised for empirical therapy in obese patients.

ology of America guidelines for developing an institutional program to enhance antimicrobial stewardship. Clin Infect Dis
2007;44:15977. [23] Zakrison TL, Hille DA, Namias N. Effect of body mass index on treatment of complicated intra-abdominal
infections in hospitalized adults: com- Funding: No funding sources. Competing interests: None declared. Ethical approval: This
study was approved by the institutional
parison of ertapenem with piperacillintazobactam. Surg Infect (Larchmt) 2012;13:3842. [24] Shea KM, Cheatham SC, Wack
MF, Smith DW, Sowinski KM, Kays MB. Steady- state pharmacokinetics and pharmacodynamics of piperacillin/tazobactam
review board at St Francis Hospital (Indianapolis, IN).

administered by prolonged infusion in hospitalized patients. Int J Antimicrob Agents 2009;34:42933.

References

[25] Lister PD, Prevan AM, Sanders CC. Importance of -lactamase inhibitor pharma- cokinetics in the pharmacodynamics of
inhibitordrug combinations: studies with piperacillintazobactam and piperacillinsulbactam. Antimicrob Agents [1] World
Health Organization. Obesity and overweight. Geneva,

Chemother 1997;41:7217. Switzerland: WHO; 2012.


Fact sheet No. 311. http://www.who.int/

[26] Leleu G, Kitzis MD, Vallois JM, Gutmann L, Decazes


JM. Different ratios of the mediacentre/factsheets/fs311/en [accessed 28.06.12].

piperacillintazobactam combination for treatment


of experimental menin- [2] Flegal KM, Carroll MD, Ogden CL, Curtin LR. Prevalence and trends in obesity

gitis due to Klebsiella pneumoniae producing the


TEM-3 extended-spectrum among US adults, 19992008. JAMA 2010;313:23541.

-lactamase. Antimicrob Agents Chemother


1994;38:1959. [3] Wang YC, McPherson K, Marsh T, Gortmaker SL, Brown M. Health and eco-

[27] Dudley M, Gilbert D, Rana K, Carter A, Medeiros A,


Zinner S. Use of an in vitro nomic burden of the projected obesity trends in the USA and the UK. Lancet

pharmacodynamic model to determine optimal dose


and dosing interval of - 2011;378:81525.

lactamase inhibitor combinations (BLICs). In: 35th


Interscience Conference on [4] Falagas ME, Kompoti M. Obesity and infection. Lancet Infect Dis 2006;6:43846.

Antimicrobial Agents and Chemotherapy


(ICAAC). Washington, DC: ASM Press; [5] Choban PS, Heckler R, Burge JC, Flancbaum L. Increased incidence of nosocomial

1995 [Abstract A63]. infections in obese surgical


patients. Am Surg 1995;6:10015.

[28] Kinzig M, Sorgel F, Brismar B, Nord CE.


Pharmacokinetics and tissue penetra- [6] Lofgren M, Poromaa IS, Stjerndahl JH, Renstrom B. Postoperative infections

tion of tazobactam and piperacillin in patients


undergoing colorectal surgery. and antibiotic prophylaxis for hysterectomy in Sweden: a study by the

Antimicrob Agents Chemother 1992;36:19972004.


Swedish National Register for Gynecologic Surgery. Acta Obstet Gynecol Scand
[29] Jhee SS, Kern JW, Burm JP, Yellin AE, Gill MA.
Piperacillintazobactam phar- 2004;83:12027.

macokinetics in patients with intraabdominal


infections. Pharmacotherapy [7] Crabtree TD, Codd JE, Fraser VJ, Bailey MS, Olsen MA, Damiano Jr RJ. Multi-

1995;15:4728. variate analysis of risk factors for


deep and superficial sternal infection after

[30] Buck C, Bertram N, Ackermann T, Sauerbruch T,


Derendorf H, Paar WD. Pharma- coronary artery bypass grafting at a tertiary care medical center. Semin Thorac

cokinetics of piperacillintazobactam: intermittent


dosing versus continuous Cardiovasc Surg 2004;16:5361.

infusion. Int J Antimicrob Agents 2005;25:627.