DEFINICIN

El lupus eritematoso sistmico (LES) es una enfermedad sistmica, autoinmune, de curso crnico,

que puede afectar a cualquier rgano o tejido. Es el prototipo de enfermedad donde el dao mediado

por auto-anticuerpos juega un papel fundamental [1] [2].

EPIDEMIOLOGA
La incidencia y prevalencia del LES vara entre 1-5 casos/100.000 y 20-150 casos/100.000,

respectivamente, siendo ms frecuente en mujeres en edad frtil (15-45 aos), con una proporcin de

9:1 frente a hombres. Esta mayor afectacin en mujeres es menos evidente en nios y en adultos de

mayor edad. La frecuencia del LES es de 2 a 8 veces mayor en poblacin afro-americana y en

sudamericanos [3].

La nefropata (o nefritis) lpica NL se produce en aproximadamente la mitad de los pacientes con LES,

oscilando entre el 25 al 75% de los pacientes, dependiendo de la poblacin estudiada (edad, gnero,

raza, regin geogrfica) y de los criterios diagnsticos utilizados, pero hasta el 90% de los pacientes

presentan lesiones histolgicas sugerentes de LES en la biopsia renal [4]. Segn los datos del Registro

Espaol de Enfermedades Glomerulares, la NL es la tercera enfermedad renal biopsiada en adultos,

con una prevalencia del 10%, y la primera entre las sistmicas [5].

PATOGENIA
Factores genticos y epidemiolgicos. La etiologa del LES es en gran parte desconocida, si bien es

conocido que existe una respuesta autoinmune aberrante con lesiones en varios rganos [1]. Existen

varias combinaciones de alteraciones genticas, que varan de unos pacientes a otros. Se han

identificado mltiples genes que predisponen a su desarrollo. Es hasta 10 veces ms frecuente en

familiares de pacientes con LES que en la poblacin general. Se ha demostrado una asociacin con

genes del complejo mayor de histocompatibilidad, particularmente HLA-A1, B8 y DR3, tanto en raza

blanca como negra [6]. Tambin se asocia con enfermedades hereditarias por deficiencia de

complemento: C1q y C4 [1]. Los factores genticos son importantes pero no suficientes, ello lo

demuestra la tasa de coincidencia en gemelos monocigotos, aproximadamente 25%, y del 2% en

gemelos dicigotos [7]. Varios estudios genmicos han identificado hasta 17 lociasociados con un

incremento del riesgo de desarrollar LES que incluyen genes asociados con clulas B, receptores Toll-

like y con la funcin de los neutrfilos.

Los factores ambientales tambin juegan un papel importante en el inicio del LES y de sus

complicaciones. La radiacin ultravioleta es el factor ambiental ms importante ligado a su aparicin.

Tambin se han encontrado factores hormonales, teniendo en cuenta la elevada prevalencia en

mujeres y el mayor riesgo de desarrollar LES durante el embarazo, as como en mujeres

menopusicas que reciben tratamiento hormonal con estrgenos conjugados y progesterona.

Determinados frmacos, como procainamida, hidralazina y quinidina, pueden inducir una variante de

LES o sndrome lupus-like, el cual afecta fundamentalmente a la piel y las articulaciones. Tambin se

ha descrito la existencia de una infeccin viral previa al desarrollo de la enfermedad, pero solo se ha

podido asociar al virus de Epstein-Barr [7].

Autoinmunidad
El trastorno principal es la prdida de tolerancia a estructuras proteicas propias (antgenos nucleares)

y la consiguiente produccin de autoanticuerpos (Ac). Los pacientes con LES presentan una gran

variedad de Ac, la gran mayora frente a cidos nucleicos y protenas nucleares, que se comportan

como antgenos. El origen de estos antgenos son restos celulares que proceden de clulas apoptticas

que no han sido eliminadas de forma adecuada. Estos antgenos son similares a ciertos componentes

virales, por lo que la respuesta inmune alterada de los pacientes con LES es similar a la respuesta

frente a infecciones virales. De esta manera, las partculas procedentes los ncleos celulares

endgenos provocan una respuesta anmala con participacin de clulas dendrticas, clulas T y B as

como clulas plasmticas, que desencadenan una respuesta policlonal autoinmune [2]. Los Ac anti

DNA de doble cadena (anti DNA nativo) son muy especficos de LES, se encuentran en el 70-80% de

los pacientes y solo en el 0.5% de personas sanas o con otras enfermedades autoinmunes como

artritis reumatoide. Sus niveles reflejan actividad de la enfermedad, pueden estar presentes antes de

la aparicin clnica de la enfermedad y son muy caractersticos de afectacin renal. Otros Ac como los

Ac anti-Ro y anti-La se asocian en gestantes con un mayor riesgo de bloqueo cardiaco en el feto. Los

Ac anti-Sm (polipptidos nucleares) son muy especficos de NL, pero son poco frecuentes (10-30%).

Los Ac anti-fosfolpido (anticoagulante lpico y anticardiolipina) se encuentran en el 20-30% de los

pacientes, se asocian con mayor prevalencia de trombos capilares, lesiones necrotizantes y

microangiopata trombtica. Los anticuerpos antinucleares (ANA) aparecen hasta en el 99% de los

pacientes pero no son especficos de LES [7] [8].

Patognesis de la NL
El dao renal se produce tras el depsito de complejos inmunes, formados localmente (in situ) o

depositados desde la circulacin sangunea. Estos inmunocomplejos contienes varios antgenos, como

DNA, histonas y restos de ncleos celulares, as como componentes de la membrana basal glomerular.
Inicialmente se localizan en el espacio subendotelial y mesangial y posteriormente en el rea

subepitelial de la membrana basal glomerular. Estos inmunocomplejos pueden inducir dao tisular,

mediado por la va del receptor Fc, a travs de la activacin del complemento y de diversas clulas

inflamatorias. Los linfocitos T, as como los neutrfilos, clulas plasmticas, macrfagos y linfocitos B,

producen una serie de mediadores que incluyen interleucinas, enzimas proteolticas y factores pro-

coagulantes as como activacin del complemento que van a contribuir a la hipercelularidad

glomerular, las modificaciones endoteliales, la sntesis de matriz extracelular y, finalmente, la aparicin

de proteinuria y hematuria y la disminucin de la filtracin glomerular [1] [8].

MANIFESTACIONES CLNICAS
El LES puede afectar prcticamente a cualquier rgano. El curso clnico se caracteriza por episodios de

enfermedad seguidos de episodios de remisin.

Extra-renales
Los pacientes con LES con frecuencia presentan molestias inespecficas, malestar general, fiebre,

astenia y anorexia. La afectacin de piel y mucosas puede cursar con alopecia, lceras bucales o

nasales, fotosensibilidad, fenmeno de Raynaud y el clsico eritema facial en alas de mariposa.

La livedo reticularis aparece hasta en el 15% de los casos y puede estar asociado a Ac anti fosfolpido.

Puede aparecer afectacin articular con artralgias y artritis no deformante. La serositis, en forma de

pleuritis o pericarditis, puede afectar hasta el 40% de los pacientes. Las alteraciones hematolgicas

incluyen anemia por eritropoyesis deficiente, hemlisis autoinmune y sangrado, as como

trombocitopenia y leucopenia. La esplenomegalia y adenopatas estn presentes en aproximadamente

un 25% de los pacientes. Los sntomas neuropsiquitricos incluyen cefalea, parlisis, coma y psicosis.

La hipertensin pulmonar puede desarrollarse de forma silente debido a mltiples embolias

pulmonares o coagulacin intravascular en asociacin con Ac antifosfolpido. Se puede producir

endocarditis de Libman-Sacks y prolapso de la vlvula mitral, detectados por los hallazgos clnicos o

por ecocardiografa. Las complicaciones trombticas y los abortos espontneos se suelen asociar con

la presencia de Ac antifosfolpido [9].

Renales
La NL se manifiesta por proteinuria, sedimento urinario activo con microhematuria, hemates

dismrficos y cilindros de eritrocitos e hipertensin arterial (Tabla 1). En muchos casos existe un dao

grave con desarrollo de sndrome nefrtico y disminucin del filtrado glomerular. Los hallazgos clnicos

se correlacionan bien con los hallazgos histolgicos glomerulares, que se detallan en otro apartado. Es
infrecuente la afectacin tubular como la acidosis tubular renal con hipopotasemia (acidosis tubular

renal tipo 1) o hiperpotasemia (acidosis tubular renal tipo 4) y los trastornos trombticos asociados a

un sndrome antifosfolpido secundario [10].

DIAGNSTICO Y DIAGNSTICO DIFERENCIAL

Para el diagnstico del LES es fundamental la sospecha clnica, puesto que es una entidad con

afectacin multisistmica. La American College of Rheumatology ha establecido una serie de criterios

diagnsticos (Tabla 2). La presencia simultnea o secuencial de al menos cuatro de ellos, tiene una

sensibilidad del 97% y una especificidad del 98% para el diagnstico de LES [11]. En la (Tabla 3) se

muestran los parmetros serolgicos ms relevantes de LES y su importancia clnica.

ANATOMA PATOLGICA
La NL se debe clasificar segn los resultados de la biopsia renal [12] [13] [14]. Los datos clnicos y

analticos habituales no son capaces de predecir el pronstico ni ayudar a establecer un tratamiento.

Por tanto, los datos histolgicos son claves para el manejo de los pacientes con NL y la biopsia renal

es obligada en los pacientes con LES con signos de afectacin renal, como aumento de creatinina,

disminucin inexplicada de filtrado glomerular, proteinuria superior a 0.5 g/da, hematuria y sedimento

activo [15]. La clasificacin vigente es la realizada conjuntamente en 2003 entre la International

Society of Nephrology (ISN) y la Renal Pathology Society (RPS) [16], cuyo objetivo principal es la

orientacin en cuanto a pronstico y tratamiento, ya que las distintas clases tienen evolucin y

respuesta al tratamiento diferentes. En esta clasificacin se diferencian seis clases segn datos del

estudio con microscopio ptico, inmunofluorescencia y microscopio electrnico (Tabla 4). Esta

clasificacin ha demostrado una buena reproducibilidad entre varios observadores; adems suele

haber una buena correlacin entre los datos clnicos e histolgicos (Tabla 5) [17]. De forma

complementaria hay que indicar los grados de actividad y cronicidad (Tabla 6). Tambin hay que

resaltar que las lesiones renales en la NL no son estticas y puede haber transiciones entre las

distintas clases, bien de forma espontnea o tras el tratamiento; por otro lado, puede haber un cierto

solapamiento entre ellas en cualquier momento de la evolucin. Finalmente, los pacientes con LES

pueden tener otras lesiones renales extra glomerulares no recogidas en la clasificacin ISN/RPS, como

son nefritis tubulointersticial, lesiones vasculares (vasculitis, ateroesclerosis, microangiopata

trombtica) o podocitopata. Las indicaciones de una segunda biopsia son ms debatidas, si bien

aporta informacin importante ante la presencia de recidiva o un aumento inexplicado de los

parmetros urinarios y para la evaluacin de las lesiones activas o crnicas [18]. La (Figura

1) y (Figura 2) (A y B) son ejemplos tpicos de las Clases III y IV.

EVOLUCINSupervivencia vital
Los pacientes con LES presentan un riesgo mayor de muerte que la poblacin general. Esto es debido

a mltiples factores que incluyen aumento de la susceptibilidad a infecciones, arteriosclerosis

acelerada, tumores, as como dao en rganos diana debido a fallo del tratamiento o

complicaciones [19]. La supervivencia de los pacientes con LES ha mejorado en las ltimas 3-4

dcadas, lo cual es atribuido a un diagnstico y tratamiento precoz, un uso ms adecuado de los

corticoides, la aparicin de nuevas modalidades de tratamiento y el mejor tratamiento de las

complicaciones, especialmente las infecciosas [19]. La NL es el ms importante predictor de

morbilidad y mortalidad en los pacientes con LES [20] [21].

Supervivencia renal
A pesar de los avances en el tratamiento inmunosupresor, la insuficiencia renal crnica (ERC) contina

siendo un problema importante. Aproximadamente del 5-20% de los pacientes con NL evolucionan

hacia la insuficiencia renal [21][22].

TRATAMIENTO
El tratamiento de la NL ha cambiado de forma considerable desde los esquemas propuestos en los

aos 70 y 80 que se basaban en la administracin de ciclofosfamida (CF) y esteroides. Aunque estos

tratamientos disminuyeron la progresin hacia la insuficiencia renal, se describieron numerosos

efectos secundarios (infertilidad, neoplasias e infecciones) que requeran nuevos esquemas

teraputicos. Desde el ao 2000 se vienen realizando ensayos clnicos controlados que han cambiado

las pautas de tratamiento para disminuir los efectos secundarios [23] [24]. En el ao 2012 se publican

cuatro Guas Clnicas elaboradas por: American Collegue of Rheumatology (ACR) [25]; Kidney

Disease: Improving Global Outcome (KDIGO) [26]; Joint European League Against Rheumatism and

European Dialysis and Transplant Association (EULAR/ERA-EDTA) [13]; y las Sociedades Espaolas de

Nefrologa y Medicina Interna [18]. Los objetivos del tratamiento son: i) preservar la funcin renal a

corto y largo plazo (remisin completa o parcial), ii) prevenir recidivas, iii) disminuir efectos

secundarios, iv) mejorar la calidad de vida, y v) alargar la supervivencia de los pacientes y de la

funcin renal.
Factores de progresin hacia la insuficiencia renal
Los factores de riesgo ms importantes son: i) retraso en el diagnstico, ii) factores demogrficos

(edad, sexo) o clnicos (presencia de hipertensin, intensidad de proteinuria, disminucin de filtrado

glomerular), iii) fracaso para alcanzar remisin, iv) aparicin de recidivas, v) antecedentes tnicos, ya

que los pacientes de raza negra o sudamericanos tienen peor pronstico que los pacientes blancos,

europeos o asiticos, y vi) clase histolgica [27] [28].

Tratamiento inmunosupresor
La biopsia renal es imprescindible para programar el tratamiento, que es diferente en cada

clase [13] [18] [25] [26] [27]. A continuacin se resumen los tratamientos segn la clasificacin

ISN/IRP [16].

Clase I (mesangialcambios mnimos). No requiere tratamiento inmunosupresor y slo se tratan las

manifestaciones extra renales.

Clase II (proliferativa mesangial). Si la proteinuria es < 1g/da se deben tratar las manifestaciones

extra renales y utilizar tratamientos antiproteinricos. Cuando la proteinuria es > 1g/da a pesar de

utilizar bloqueantes del sistema renina-angiotensina se recomienda usar dosis bajas de prednisona

sola o asociada a micofenolato mofetilo (MF) o azatioprina. En caso de podocitopata, se debe tratar

como un sndrome nefrtico idioptico. En ocasiones hay transformaciones a formas ms graves.

Clases III (focal) y IV (difusa). Estas clases tienen peor pronstico y su tratamiento es similar. El

tratamiento se divide en 2 periodos consecutivos: i) fase inicial o de induccin, y ii) fase de

mantenimiento [29]. El tratamiento inicial o de induccin se basa en dosis elevadas de

inmunosupresores en un periodo corto de tiempo (6-12 meses), mientras que el tratamiento de

mantenimiento utiliza menos dosis pero durante un periodo de tiempo ms largo (3-4 aos). Los

frmacos utilizados se resumen en la (Tabla 7). El tratamiento de induccin se basa en esteroides

asociados a inmunosupresores. En las formas agudas, se recomienda empezar por 3 pulsos i.v. de 6-

metil-prednisolona de 500-750 mg, en 3 das consecutivos, seguidos de prednisona oral a dosis de

0.5-1 mg/Kg/da durante 4 semanas, que se reduce posteriormente de forma paulatina. Hay varios

inmunosupresores para aadir a los esteroides, pero la eleccin se hace con dos de ellos: MF o CF. En

las guas clnicas indicadas [13] [18] [25] [26] y en un meta-anlisis reciente [30], se deduce que el

MF es el frmaco de eleccin por su eficacia y perfil de seguridad. Est especialmente indicado cuando

se quiere preservar la fertilidad o en pacientes de raza negra y en sudamericanos. Las dosis mximas

son 3 g/da, pero en nuestro medio las dosis de 2 g/da son suficientes [31] [32]. La CF ha pasado a

un segundo trmino aunque tiene algunas indicaciones: pacientes con poca adherencia a la
medicacin oral, deterioro agudo o subagudo de funcin renal, elevado porcentaje de semilunas en la

biopsia renal y/o necrosis fibrinoide. Hay dos formas de tratamiento basadas en CF: i) esquema

diseado por el National Institute of Health NIH, ii) protocolo del Euro-Lupus, y iii) va oral. En el

esquema diseado por el NIH se usan esteroides y CF (0.5-1 g/m2 i.v. mensual durante 6 meses),

seguido de CF trimestral o azatioprina hasta completar 2 aos. Por otro lado, el esquema desarrollado

por el grupo Euro-Lupus se basa en la administracin de CF a menos dosis (500 mg i.v. cada 2

semanas durante 3 meses, en total 6 dosis), seguido de azatioprina (2 mg/Kg/da) durante la fase de

mantenimiento. Este esquema ha demostrado ser eficaz en pacientes europeos de raza blanca y con

funcin renal preservada. No obstante, su papel en formas graves o con otros antecedente tnicos no

est del todo demostrado. El uso de CF oral (1-1.5 mg/Kg/da) se ha demostrado eficaz pero apenas

se usa por los efectos adversos. En algunos casos se ha demostrado la utilidad de los

anticalcineurnicos como tratamiento de induccin, en ocasiones formando parte de triple terapia,

junto con esteroides y MF. La plasmafresis est indicada en casos de proliferacin extracapilar masiva

o en presencia de microangiopata trombtica. Los tratamientos biolgicos, especialmente aquellos

dirigidos contra las clulas B (rituximab, entre otros), han abierto una nueva lnea de tratamiento.

Aunque faltan ms estudios controlados, existe cierto acuerdo en utilizar rituximab en casos graves,

refractarios o con imposibilidad para utilizar tratamientos convencionales[33] [34]. El tratamiento de

mantenimiento tras la fase inicial o de induccin se basa en el uso de prednisona oral (5-10 mg/da)

asociado bien a MF a dosis ms bajas que las utilizadas en el periodo inicial (1-1.5 g/da) o azatioprina

(1.5-2.5 mg/kg/da) [35]. Aunque el frmaco tradicional ha sido la azatioprina, la realizacin de varios

ensayos clnicos ha demostrado nuevamente la superioridad de MF [36] [30] [37]. En los casos en los

que no se tolere MF ni azatioprina, se recomienda utilizar ciclosporina si la funcin renal es normal. El

micofenolato sdico con recubierta entrica es una alternativa vlida al MF cuando aquel no se tolera

por sntomas digestivos. En la (Figura 3) se indica el algoritmo de tratamiento de las NL proliferativas.

Clase V (membranosa lpica). En la NL membranosa sin cambios proliferativos (formas puras), hay

dos opciones: i) si la proteinuria es nefrtica, se debe tratar con prednisona y un inmunosupresor: MF,

CF, azatioprina o anticalcineurnicos (Figura 4), y ii) si la proteinuria no es nefrtica y la funcin renal

es normal, se deben intensificar los frmacos antiproteinricos.

Clase VI (esclerosis avanzada). Solo deben recibir tratamiento inmunosupresor de acuerdo con las

manifestaciones extra renales y preparar al paciente para iniciar dilisis o recibir trasplante renal.

Formas resistentes y recidivantes

Para considerar que los tratamientos empleados no han logrado ningn tipo de respuesta (parcial o

completa) se debe esperar al menos 6-12 meses. En los pacientes con NL resistentes a MF y

esteroides se recomienda cambiar a CF iv y esteroides, segn el esquema indicado anteriormente. A la

inversa, cuando hay resistencia a CF i.v. y esteroides, se recomienda cambiar al esquema basado en

MF y esteroides. En caso de fracaso con ambos esquemas, se sugiere usar rituximab [29]. La recidiva

de NL que aparece tras alcanzar remisin se debe tratar con el esquema inicialmente empleado. Si la

recidiva aparece en pacientes que haban recibido esteroides y CF como induccin y reciben

azatioprina como mantenimiento, se recomienda suspender esta ltima e iniciar MF. Si la recidiva

aparece bajo tratamiento con MF, se sugiere utilizar CF i.v. o rituximab [38].

Tratamiento no inmunolgico
Antimalricos. El uso de hidroxicloroquina se asocia con una mejor evolucin de la enfermedad renal

y disminucin de las recadas, adems de tener otros efectos beneficiosos. Por tanto, se recomienda

que todos los pacientes con NL reciban tratamiento con hidroxicloroquina, con vigilancia oftalmolgica

anual para evitar maculopata.

Bloqueantes del sistema renina-angiotensina (IECA, ARAII o ambos). Los inhibidores del enzima

de conversin y los bloqueantes de los receptores de la angiotensina II se deben emplear en los

pacientes con NL cuando la proteinuria es superior a 0.5 g/da y/o la presin arterial es > 130/80

mmHg.

Hipolipemiantes. Los pacientes con LES tienen riesgo elevado de enfermedad vascular. En caso de

hiperlipemia, se deben utilizar estatinas para que los niveles de LDL-colesterol sean 100 mg/dL.

El consumo de tabaco est totalmente contraindicado y se debe evitar el sobrepeso y el sedentarismo.

Enfermedad sea. Para evitar la osteopenia por esteroides, es recomendable el uso de vitamina D,

calcio y bifosfonatos.

Vacunaciones. Se deben utilizar aquellas que no contengan grmenes vivos.

Situaciones especiales
Infancia. La NL en nios suele ser ms grave que la aparecida en adultos, pero el esquema de

diagnstico, tratamiento y monitorizacin es similar, ajustando dosis segn peso, talla y filtrado

glomerular as como haciendo nfasis en el apoyo familiar y en la adherencia a la medicacin.

Sndrome antifosfolpido. Los pacientes con sndrome antifosfolpido deben ser tratados con

anticoagulacin oral. En caso de presentar prpura trombtica trombocitopnica, la plasmafresis es

obligada. La anticoagulacin tambin est indicada si la albmina srica es < 2g/dL.

Gestacin y puerperio. La gestacin en principio no est contraindicada en las pacientes con NL si la

funcin renal es normal y no hay actividad inmunolgica antes de la concepcin. Durante la gestacin

se puede recibir hidroxicloroquina, esteroides, azatioprina y anticalcineurnicos, mientras que estn

contraindicados MF, CF, rituximab, anticoagulantes orales y bloqueantes del sistema renina-

angiotensina. El uso de aspirina a dosis bajas (100 mg/da) reduce el riesgo de pre-eclampsia. La

gestacin se debe controlar por un equipo multidisciplinar.

Dilisis y trasplante. La hemodilisis o la dilisis peritoneal son buenos procedimientos como

tratamiento sustitutivo de los pacientes con NL, si bien hay una mayor incidencia de trombosis de

accesos vasculares o de infecciones.

Monitorizacin
Los pacientes con NL deben ser evaluados peridicamente de forma indefinida con el fin de controlar

la afectacin renal o evitar su recada [13] [18]. En determinados casos es recomendable realizar

biopsia renal de control para evaluar la progresin de la afectacin renal y el grado de actividad o

cronicidad.

A pesar de los avances realizados en estos ltimos aos, quedan varios puntos por aclarar, que en

resumen son: i)duracin del tratamiento de mantenimiento en las formas proliferativas, ii) pauta de

suspensin de tratamientos inmunosupresores tras alcanzar remisin, iii) tratamientos de casos

refractarios, iv) conocer el impacto de los nuevos esquemas de tratamiento sobre la preservacin de la

funcin renal a largo plazo [13] [39], y v) desarrollo de nuevas formas de tratamiento dirigidas frente

a citocinas pro-inflamatorias como la va TEAK/Fn 14 [40] u otros mecanismos [2] [41].