Vitamin D dan risiko demensia dan penyakit Alzheimer

ABSTRAK

Tujuan: Untuk menentukan apakah konsentrasi vitamin D yang rendah berhubungan dengan
peningkatan risiko kejadian semua penyebab demensia dan penyakit Alzheimer.

Metode: Seribu enam ratus lima puluh delapan lansia yang melakukan rawat jalan dimana
bebas dari demensia, penyakit kardiovaskular, dan stroke yang berpartisipasi dalam
Cardiovascular Health Study, berbasis pada penduduk AS antara tahun 1992-1993 dan
1999. Konsentrasi serum 25-hydroxyvitamin D (25 (OH) D) ditentukan dengan kromatografi
tandem mass spektrometri dari sampel darah yang dikumpulkan pada tahun 1992-
1993. Insiden semua penyebab demensia dan status penyakit Alzheimer yang dinilai selama
follow-up menggunakan kriteria National Institute of Neurological and Communicative
Disorders and Stroke/Alzheimers Disease and Related Disorders Association

Hasil: Selama rata-rata follow up selama 5,6 tahun, 171 peserta mengembangkan semua
penyebab demensia, termasuk 102 kasus penyakit Alzheimer. Dengan menggunakan model
Cox proportional hazard, rasio hazard multivariat yang telah disesuaikan (95% confidence
interval [CI]) untuk insiden semua penyebab demensia pada peserta yang kekurangan berat
25 (OH) D (< 25 nmol / L) dan kekurangan ( 25 hingga < 50 nmol / L) adalah 2,25 (95%
CI: 1,23-4,13) dan 1,53 (95% CI: 1,06-2,21) dibandingkan dengan peserta dengan konsentrasi
yang cukup ( 50 nmol / L). Analisis multivariat menyesuaikan rasio hazard untuk kejadian
penyakit Alzheimer pada peserta yang kekurangan berat 25 (OH) D dan kekurangan
dibandingkan dengan peserta dengan konsentrasi yang cukup adalah 2.22 (95% CI: 1,02-
4,83) dan 1,69 (95% CI: 1,06-2,69) . Dalam plot smoothing spline multivariat yang telah
disesuaikan, risiko semua penyebab demensia dan penyakit Alzheimer meningkat tajam di
bawah ambang batas dari 50 nmol / L.

Kesimpulan: Hasil kami mengkonfirmasi bahwa kekurangan vitamin D dikaitkan dengan

peningkatan risiko secara substansial dari semua penyebab demensia dan penyakit
Alzheimer. Hal ini menambah perdebatan tentang peran vitamin D dalam kondisi
nonskeletal.

1
Meta-analisis baru-baru ini mengkonfirmasi bahwa konsentrasi rendah serum vitamin D
berhubungan dengan prevalensi penyakit demensia Alzheimer (AD) dan gangguan kognitif. 1-

3
Ini menjadi keprihatinan mengingat tingginya tingkat kekurangan vitamin D pada orang
dewasa yang lebih tua 4 dan ketidakpastian tentang penyebab AD dan bentuk lain dari
demensia. 5 Kedua, reseptor 1,25-dihydroxyvitamin D3 dan 1a-hidroksilase, enzim yang
bertanggung jawab untuk sintesis bentuk bioaktif vitamin D, ditemukan di seluruh otak
manusia. 6 In vitro, vitamin D meningkatkan clearance fagositosis plak amiloid dengan
merangsang makrofag 7,8 dan mengurangi induksi sitotoksisitas amiloid dan apoptosis pada
korteks saraf primer.9 Kekurangan Vitamin D juga telah dikaitkan dengan disfungsi vaskular
dan risiko stroke iskemik 10 serta atrofi otak. 11
Namun, sebaliknya sebab-akibat juga
mungkin, seperti timbulnya demensia dapat menyebabkan perubahan pola makan dan
mengurangi aktivitas di luar ruangan, yang pada gilirannya mengakibatkan konsentrasi
vitamin D yang lebih rendah. 12

Studi prospektif sebelumnya telah menetapkan bahwa konsentrasi rendah vitamin D

pada orang dewasa yang telah lanjut usia berhubungan dengan peningkatan risiko penurunan
kognitif. 3,13-15 Selain itu, telah dihipotesiskan bahwa risiko penurunan kognitif nyata
meningkat di bawah ambang batas antara 25 dan 50 nmol / L. 12
Namun, pada pendahuluan
dari studi prospektif vitamin D dan risiko demensia telah memberikan hasil yang
berbeda. Dalam sebuah penelitian kecil pada 40 wanita lanjut usia dengan kualitas hidup
yang baik, kekurangan vitamin D yang parah (< 25 nmol / L) dikaitkan dengan risiko yang
lebih tinggi dari demensia non-AD tetapi tidak AD selama lebih dari 7 tahun. 16
Sebaliknya,
pada 10.186 individu, kekurangan vitamin D yang parah dikaitkan dengan catatan medis
menunjukkan AD tetapi bukan demensia vaskular, dimana lebih dari 30 tahun masa follow
up. 17 Perbedaan dalam temuan ini mungkin karena kurangnya kekuatan statistik 16 atau
penggunaan diagnosa demensia yang tidak sesuai standar dari catatan medis, yang dapat
mengakibatkan kesalahan klasifikasi yang cukup berarti. 17
Oleh karena itu kami melakukan
apa yang menjadi pengetahuan kami melalui studi berdasarkan populasi yang pertama, besar,
prospektif, dengan menggabungkan penilaian yang komprehensif dari demensia dan AD
untuk memeriksa hubungan mereka dengan konsentrasi vitamin D.

2
METODE

Peserta

Peserta dipilih dari Cardiovaskular Health Study (CHS), studi prospektif berbasis populasi
besar di Amerika Serikat yang dirancang untuk menyelidiki penyebab penyakit
kardiovaskular pada pria dan wanita tua. 18
Studi CHS merekrut peserta dari 4 komunitas:
Forsyth county, NC (36,1 utara, 80,3 barat); Sacramento county, CA (38,5 utara, 121,4
barat); Washington county, MD (39,6 utara, 77,8 barat); dan Pittsburgh, PA (40,4 utara,
80,0 barat). Kelompok yang terdiri dari 5.201 orang dewasa direkrut pada tahun 1989-1990
dan 687 peserta tambahan dari Afrika-Amerika yang direkrut pada tahun 1992-1993. Dari
5888 peserta ini, 4692 peserta rawat jalan memiliki data pemeriksaan yang lengkap dalam
1992-1993 (penilaian awal untuk penelitian ini). Konsentrasi 25-hydroxyvitamin D (25 (OH)
D) serum tidak diukur pada 1424 peserta yang memiliki prevalen penyakit kardiovaskular
atau stroke (satu atau lebih hal berikut: penyakit jantung koroner, gagal jantung kongestif,
klaudikasio, fibrilasi atrium, alat pacu jantung, implan cardioverter defibrillator, stroke, atau
TIA), ditentukan oleh catatan medis, temuan EKG, dan pelaporan sendiri. 19
Eksklusi
selanjutnya adalah volume serum cukup untuk vitamin D assay yang akan dilakukan (< 500
mL; n = 945) dan status demensia yang hilang (n = 596). 20
Peserta dengan prevalensi
demensia pada saat pengumpulan vitamin D (n = 69) dikeluarkan dari analisis utama tetapi
termasuk dalam analisis sekunder prevalen demensia. Hal ini mengakibatkan sampel akhir
1658 peserta untuk calon analisis yang utama dan 1.727 peserta untuk dasar analisis
sekunder. Mereka yang hilang atau tidak ada untuk di follow up (didefinisikan sebagai
peserta dengan serum 25 (OH) D yang diukur tetapi tidak ada penilaian diagnostik kejadian
demensia) adalah yang lebih tua (rerata [SD], 74,3 [5,4] tahun vs 73,8 [4,6] tahun, p = 0,03) ,
lebih mungkin adalah kulit putih (20,0% vs 13,1%, p < 0,001), dan memiliki konsentrasi
lebih rendah 25 (OH) D serum (rerata [SD], 61,2 [39.4] nmol / L vs 64,4 [26,5] nmol / L , p =
0,03), tetapi faktor yang kurang mungkin adalah perempuan (71,4% vs 69,2%, p = 0,31) atau
kurang berpendidikan (27,4% vs 23,4% tidak menyelesaikan sekolah tinggi, 53% vs 54%

3
selesai sekolah tinggi / beberapa perguruan tinggi / kualifikasi kejuruan, dan 19,6% vs 22,6%
selesai perguruan tinggi atau kualifikasi profesional, p = 0,10).

Protokol persetujuan standar, pendaftaran, dan persetujuan pasien

Dewan peninjau institusional di masing-masing institusi yang berpartisipasi menyetujui

protokol penelitian, dan semua peserta yang tersedia menulis informed consent.

Pengukuran 25 (OH) D serum

Sampel serum dikumpulkan di 1992-1993 disimpan pada -70 C di Laboratorium Biokimia

Klinis Penelitian di University of Vermont, dan pengukuran dilakukan oleh University of
Washington Clinical Nutrition Research unit pada tahun 2008. 21 Total 25 (OH) D ( jumlah 25
(OH) D 2 dan 25 (OH) D 3) diukur dengan menggunakan kromatografi cair-spektrometri
massa tandem (LC-MS) pada spektrometer massa mikro Waters Quattro (Waters, Milford,
MA); koefisien interassay variasi adalah, 3,4%.19 Kalibrasi konsentrasi 25 (OH) D serum
telah diverifikasi menggunakan SRM 972 dari Institut Nasional Standar dan Teknologi. 22

Diagnosis dari semua penyebab demensia dan AD

Status Demensia dan AD dinilai pada tahun 1998-1999 oleh sebuah komite ahli saraf dan
psikiater atas dasar penilaian kognitif secara tahunan, adanya pengulangan MRI scan, catatan
medis, kuesioner, dan wawancara proxy. Diagnosis demensia didasarkan adanya defisit
kognitif yang progresif atau statis dengan penurunan minimal 2 domain kognitif dan riwayat
fungsi kognitif normal sebelum timbulnya kelainan. Insiden semua penyebab demensia dan
AD didiagnosis menurut kriteria National Institute of Neurological and Communicative
Diseases and Stroke/Alzheimers Disease and Related Disorders Association (NINCDS-
ADRDA). Rincian lebih lanjut dapat ditemukan di tempat lain. 23

Kovariat

Kami menyesuaikan terkait kovariat yang teridentifikasi sebagai perancu potensial 1-3,12: usia
dalam tahun, musim pengumpulan darah (Desember-Februari, Maret-Mei, Juni-Agustus,

4
September-November), status pendidikan (tidak menyelesaikan sekolah tinggi, SMA /
beberapa perguruan tinggi / kejuruan, selesai kuliah / kualifikasi profesional), jenis kelamin,
indeks massa tubuh (BMI dalam kg/m 2), merokok (perokok, perokok saat ini), konsumsi
alkohol (Definisi National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism : bukan
peminum, peminum moderat [wanita 7 minuman / minggu; laki-laki 14 minuman /
minggu], peminum berat [wanita 7 minuman/minggu; laki-laki 4 minuman / minggu]), dan
gejala depresi yang signifikan (skor 8 pada revisi 10 -Item Center For Epidemiologic
Studies Depression Scale).

Analisis statistik.

Model cox proportional hazards digunakan untuk menilai hubungan antara serum 25 (OH) D
dan risiko insidensi semua penyebab demensia dan AD. Peserta dianggap beresiko terjadi
demensia dari awalnya (1992-1993) dan disensor pada kematian atau akhir follow up pada
bulan Juni 1999. Semua-penyebab demensia termasuk kasus AD, dan analisis untuk AD
disensor untuk demensia non-AD. Proporsionalitas terkait asumsi bahaya dinilai dengan
menggunakan teknik residu Schoenfeld.25 Kami menganalisis serum 25 (OH) D dengan
menggunakan cutpoints klinis yang relevan: < 25 nmol / L (kekurangan berat), 25 nmol / L
- < 50 nmol / L (kekurangan), dan 50 nmol / L (cukup). 26 Data linear kemudian di kategori
dan diuji dengan memasukkan kelompok 25 (OH) D menjadi variabel kontinyu daripada
kategoris. Dalam model yang telah disesuaikan, kami mengendalikan perancu untuk usia
dan musim pengumpulan darah. Dalam model yang telah disesuaikan, kami mengendalikan
terkait pendidikan, jenis kelamin, BMI, merokok, konsumsi alkohol, dan gejala
depresi. Untuk menyelidiki ambang batas apapun, kami menggunakan plot spline smoothing
multivariat yang telah disesuaikan. Delapan peserta dengan dengan konsentrasi 25 (OH) D
antara 170 dan 283 nmol/L dikeluarkan karena ketidaktepatan pada nilai ekstrim dari
distribusi (tidak berkembang menjadi demensia selama masa follow up).

Dalam analisis sekunder, konsentrasi serum 25 (OH) D dianalisis sebagai variabel

kontinyu daripada kategoris. Konsentrasi 25 (OH) D yang standar memiliki rata-rata 0 dan
SD dari 1 interpretasi bantuan. Karena konsentrasi 25 (OH) D miring/skewed positif, mereka
dinormalisasi dengan menggunakan transformasi log. Kami mengulangi analisis utama untuk
memasukkan penyesuaian terkait kondisi kesehatan yang telah diidentifikasi sebagai
mediator potensial untuk hubungan antara konsentrasi serum 25 (OH) D dan risiko
demensia.12,13 Diabetes (berdasarkan pedoman American Diabetes Association: dengan
5
menggunakan agen hipoglikemik oral atau insulin, atau gula darah puasa 7,0 nmol / L)
dan / atau hipertensi (3 kategori, tidak ada hipertensi: sistolik, <140 mm Hg dan diastolik,
<90 mm Hg; perlakuan hipertensi: obat hipertensi; hipertensi yang tidak diobati: sistolik
140 mm Hg atau diastolik 90 mm Hg tanpa obat hipertensi). Kami juga menyesuaikan
sesuai etnis (putih/hitam) dan memeriksa interaksi potensial dengan etnis pada model
terpisah, meskipun diakui bahwa ini mungkin mewakili pernyesuaian yang
berlebihan. 27
Dalam analisis lebih lanjut, kami menyesuaikan dengan Indikator status sosial
ekonomi: pendapatan tahunan (< $ 12,000, $ 12,000-24,999, $ 25,000-49,999, $ 50.000,
hilang) dan pekerjaan (profesional / teknis / manajerial / administrasi, penjualan /
administrasi layanan, pengrajin / operator mesin / buruh / petani / kehutanan, ibu rumah
tangga, lain / hilang). Multivariat yang disesuaikan dengan model regresi logistik digunakan
untuk menyelidiki asosiasi cross-sectional antara serum 25 (OH) D dan prevalen semua
penyebab demensia (n = 69) dan AD (n = 34).

Dalam analisis sensitivitas, kami mengeluarkan peserta yang mengembangkan semua

penyebab demensia dalam waktu 1 tahun (n = 12) dan AD (n = 6) untuk menghapus
kemungkinan bahwa setiap asosiasi diamati ditentukan dengan konverter awal. Nilai p 2-
sisi, dan tingkat kesalahan tipe I untuk signifikansi statistik yang ditetapkan sebesar 0,05.
Analisis dilakukan dengan menggunakan Stata SE versi 12 (StataCorp, College Station, TX)
dengan pengecualian dari plot spline, yang dibuat di R versi 2.15.1(www.r-project.org) .

6
7
8
Tabel 1 menampilkan karakteristik awal untuk populasi penelitian termasuk dalam analisis
prospektif utama. Peserta di follow up selama rata-rata 5,6 tahun (SD 1,6, dengan median
6,1, kisaran 0.1- 8.4). Selama 9,317.5 orang-tahun masa follow up, 171 peserta
mengembangkan semua penyebab demensia dan 102 mengembangkan AD. Risiko
pengembangan baik semua penyebab demensia dan AD secara signifikan lebih tinggi pada
partisipan yang entah kekurangan atau sangat kekurangan 25 (OH) D (tabel 2). Dalam model
minimal yang telah disesuaikan, mereka yang kekurangan memiliki sekitar 51% peningkatan
risiko semua penyebab demensia, sedangkan peningkatan risiko bagi mereka yang sangat
kekurangan sekitar 122%. Kekuatan asosiasi diamati untuk insiden AD mirip dengan yang
diamati untuk semua penyebab demensia. Penyesuaian tambahan untuk perancu potensial
tidak mengubah pola hasil, dan ada kecenderungan linear seluruh kelompok dalam semua
analisis, menunjukkan hubungan monoton. Plot Kaplan-Meier untuk tingkat disesuaikan dari
insiden semua penyebab demensia dan AD menunjukkan perbedaan yang jelas dalam risiko
dengan konsentrasi D 25 (OH) setelah 2-3 tahun masa follow up (gambar 1). Plot spline
smoothing multivariat disesuaikan menunjukkan bahwa risiko semua penyebab demensia dan
AD nyata meningkat pada konsentrasi 25 (OH) D di bawah 50 nmol / L (gambar 2).

9
 Analisis sekunder menggabungkan konsentrasi kontinyu 25 (OH) D dimana
memberikan pola yang sama dari hasil. Resiko Multivariat disesuaikan dengan insiden
semua penyebab demensia dan insiden AD dikurangi dengan 18% (rasio haz ard [HR] = 0,82,
95% confidence interval [CI]: 0,70-0,97, p = 0,02) dan 20% (HR = 0,80, 95% CI: 0,65-0,99,
p = 0,04), masing-masing, untuk setiap kenaikan 1 SD di 25 (OH) D transformasi log.

Penyesuaian tambahan terkait diabetes atau hipertensi tidak mengubah pola hasil baik untuk
insiden semua penyebab demensia atau AD, hal ini menunjukkan bahwa kondisi ini tidak
mungkin untuk memediasi hubungan yang diamati (Tabel 3). Penyesuaian terkait etnis sedikit
melemahkan hasil utama tetapi tidak mengubah pola keseluruhan hasil, dan tidak ada
interaksi yang signifikan (tabel e-1 pada Neurology situs Web
di Neurology.org) . Penyesuaian tambahan untuk pendapatan dan pekerjaan tidak mengubah
asosiasi (tabel e-2). Kemungkinan prevalen semua penyebab demensia dan AD pada awal
peserta yang kekurangan berat 25 (OH) D adalah 3-6 kali lebih tinggi dibandingkan dengan
yang cukup 25 (OH) D, dengan tren linear pada seluruh kelompok (tabel e-3 ). Setelah
mengeksklusi peserta yang mengembangkan semua penyebab demensia dan AD dalam waktu
1 tahun baseline, multivariat yang disesuaikan HRs peserta yang kekurangan berat dan
kekurangan 25 (OH) D dibandingkan dengan peserta dengan konsentrasi 25 (OH) D yang
cukup adalah 2,42 (95% CI: 1,33-4,39) dan 1,54 (95% CI: 1,06-2,28) untuk insiden semua
penyebab demensia (p untuk trend linear = 0,001) dan 2,36 (95% CI: 1,08-5,16) dan 1,69
(95% CI: 1,04 -2,73) untuk AD (p untuk trend linear = 0,007). Hal ini menunjukkan bahwa
hubungan tersebut tidak didorong oleh konverter awal.

10
DISKUSI

Kami telah melakukan apa yang sepengetahuan kami merupakan studi dengan berdasarkan
populasi pertama yang besar, prospektif, yang meneliti konsentrasi vitamin D dalam
kaitannya dengan penilaian komprehensif demensia dan AD. Kami mengamati hubungan
monoton yang kuat antara konsentrasi 25 (OH) D dan risiko dari kedua insiden semua

11
penyebab demensia dan AD. Asosiasi ini kuat untuk penyesuaian berbagai perancu potensial
dan mengesampingkan kasus demensia yang terjadi dalam satu tahun awal.

Dua studi sebelumnya yang telah menyelidiki vitamin D dan insiden demensia telah
menghasilkan hasil yang bertentangan. Yang pertama menemukan bahwa kekurangan vitamin
D yang berat dikaitkan dengan demensia non-AD tapi tidak resiko AD. 16
Penelitian kedua
menemukan bahwa kekurangan vitamin D yang berat dikaitkan dengan AD tetapi tidak
merupakan risiko demensia vaskular. 17 Namun, studi pertama memasukkan sampel kecil dari
wanita dengan kualitas hidup yang baik (n = 40), dan kurangnya hubungan dengan AD
mungkin mencerminkan kekuatan statistik yang terbatas. Studi kedua mengandalkan data
registri untuk diagnosis demensia, yang mungkin telah mengakibatkan kesalahan klasifikasi
yang cukup berarti. Hasil kami menetapkan bahwa konsentrasi rendah 25 (OH) D terkait
dengan peningkatan risiko kejadian semua penyebab demensia dan AD, dan mereka konsisten
dengan studi yang menunjukkan hubungan dengan gangguan kognitif 1,3,12,26,28 dan penurunan
kognitif . 13-15 Beberapa studi telah meneliti mediator potensi asosiasi ini, meskipun tidak ada
bukti dalam penelitian ini atau studi InCHIANTI 13 untuk mediasi dengan diabetes atau
hipertensi.

Ambang batas bawah risiko demensia meningkat tajam dimana sebelumnya telah
dihipotesiskan terletak dalam kisaran 25-50 nmol / L. 12 Tingkat optimal vitamin D untuk
kesehatan umum masih kontroversial, dengan Institute of Medicine merekomendasikan 50
nmol / L dan Endocrine Society merekomendasikan 75 nmol / L. 29,30
Sebuah analisis post
hoc dari Womens Health Initiative dengan percobaan terkontrol secara acak menemukan
bahwa dosis yang relatif rendah pada vitamin D (400 IU) dalam kombinasi dengan kalsium
(1000 mg) tidak melindungi terhadap demensia selama rata-rata periode follow up dari 7,8
tahun pada wanita yang memiliki kadar serum vitamin D relatif tinggi pada awal (rata-rata 49
nmol / L dalam subsampel kecil). 31
Hasil kami mengklarifikasi bahwa ambang batas atas
dewasa yang lebih tua tidak mungkin untuk mendapatkan keuntungan dari suplementasi
berkaitan dengan risiko demensia kemungkinan terletak di wilayah 50 nmol / L ketika
konsentrasi 25 (OH) D diukur dengan menggunakan LC-MS. Hal ini menambah perdebatan
mengenai tingkat vitamin D yang optimal untuk hasil kesehatan yang berbeda.

Sejumlah mekanisme potensial yang menghubungkan kadar vitamin D dosis rendah

dengan risiko demensia telah diidentifikasi.32 Vitamin D diekspresikan di seluruh otak,
termasuk daerah-daerah yang terlibat dalam memori seperti hippocampus dan dentate

12
gyrus. 6Demikian pula, enzim yang mensintesis bentuk aktif dari vitamin D, 1a-hidroksilase,
diproduksi di beberapa daerah di otak. Bentuk aktif dari vitamin D, 1,25dihydroxy-vitamin
D3 (1,25-D3), mengatur ekspresi neurotrophin, seperti faktor pertumbuhan saraf,
neurotrophin 3, dan faktor neurotropik glial yang diturunkan, 11 dan kelangsungan hidup,
pengembangan, dan fungsi sel saraf. 33
In vitro, vitamin D merangsang makrofag, yang
meningkatkan clearance plak amiloid, ciri dari AD. 7,8
Vitamin D juga mengurangi
sitotoksisitas amiloid-diinduksi dan apoptosis pada korteks syaraf primer. 9 Sebuah penelitian
baru menemukan bahwa induksi amiloid-b dari nitrat oksida sintase yang terinduksi,
merupakan bagian dari proses inflamasi dari AD, tergantung pada gangguan dari jalur vitamin
D- reseptor vitamin D. Suplementasi vitamin D dapat memperingan penurunan terkait usia
dalam kemampuan belajar dan memori pada tikus tua. 35

Selain itu, kekurangan vitamin D telah dikaitkan dengan patologi serebrovaskular. Meta-
analisis menetapkan bahwa defisiensi 25 (OH) D dikaitkan dengan peningkatan insiden risiko
stroke, 36 dan stroke iskemik pada khususnya.10 Sebuah studi cross-sectional dari 318 orang
dewasa lanjut usia menemukan bahwa defisiensi 25 (OH) D dikaitkan dengan peningkatan
volume hyperintensity white matter dan lebih banyak infark pada pembuluh darah
besar. 37 Singkatnya, konsentrasi vitamin D yang rendah dapat meningkatkan risiko demensia
dan AD baik melalui mekanisme neurodegenerative dan pembuluh darah.

Studi kami memiliki sejumlah kekuatan. Sampel penelitian relatif beragam seperti populasi
yang berbasis dan termasuk laki-laki dan wanita kulit putih dan Afrika-Amerika. Sebuah
tinjauan sistematis baru-baru ini meningkatkan kemungkinan bahwa didapatkan asosiasi
pengamatan yang konsisten antara tingkat vitamin D dan berbagai kondisi kesehatan
mungkin hanya mencerminkan sebab-akibat terbalik. 38 Namun, dalam penelitian ini
membalikkan sebab-akibat dibuat kurang mungkin oleh fakta bahwa peserta rawat jalan dan
yang relatif sehat pada awal (aktivitas luar ruangan mereka tidak mungkin dibatasi oleh
gangguan fungsi terkait dengan timbulnya demensia). Follow up yang panjang dan adanya
eksklusi dari prevalen demensia dan insiden demensia yang terjadi dalam satu tahun juga
membuat sebab-akibat terbalik kurang mungkin. Semua penyebab demensia dan AD di CHS
didiagnosis oleh sebuah komite ahli saraf dan psikiater menggunakan berbagai data
komprehensif, termasuk neuroimaging, berdasarkan kriteria internasional (NINCDS-
ADRDA).23 Studi kami juga memiliki beberapa keterbatasan. Sementara CHS adalah

13
multietnis, itu tidak memasukkan orang-orang Hispanik atau etnis lainnya. Karena eksklusi
peserta dengan penyakit jantung dan stroke pada awalnya, ada beberapa kasus insiden
demensia vaskular (n = 15). Oleh karena itu tidak mungkin untuk menyelidiki hubungan
antara konsentrasi vitamin D dan kejadian demensia vaskular karena kurangnya kekuatan
statistik, dan penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menyelidiki generalisasi untuk orang
dewasa yang lebih tua dengan disfungsi vaskular. Dengan metode kohort dengan beban yang
lebih besar dari disfungsi vaskular dan metabolisme juga akan menarik untuk menyelidiki
faktor-faktor sebagai kovariat yang bervariasi berdasar waktu. Keterwakilan sampel akhir
kami mungkin telah berkurang karena ketidakmampuan untuk menyertakan peserta dengan
volume yang cukup untuk pengukuran serum 25 (OH) D (n = 945) serta orang-orang yang
hilang untuk ditindaklanjuti (n = 596). Ada kemungkinan bahwa penundaan antara
memperoleh sampel darah di 1992-1993 dan kesalahan pengukuran konsentrasi 25 (OH) D
pada tahun 2008 bisa terjadi; Namun, ini tidak memungkinkan terjadi bias sistematik.
Meskipun berbagai informasi (termasuk repeat neuroimaging) tersedia untuk mendiagnosa
semua penyebab demensia dan AD, tingkat kesalahan klasifikasi masih cenderung
ada. Secara khusus, banyak kasus AD dapat benar-benar mencerminkan campuran patologi,
sehingga harus hati-hati ketika mempertimbangkan mekanisme potensial. Seperti dengan
semua studi observasional, perancu yang tidak terukur adalah mungkin, dan temuan kami
tidak dengan sendirinya menunjukkan hubungan sebab akibat.

Kami menemukan hubungan yang kuat antara konsentrasi vitamin D dasar dan risiko
insiden semua penyebab demensia dan AD untuk rata-rata 5,6 tahun masa follow up pada
orang dewasa yang lebih tua, rawat jalan, bebas dari kondisi gangguan pembuluh darah pada
awalnya. Studi lebih lanjut diperlukan untuk mereplikasi temuan kami dan memperluasnya
untuk populasi yang lebih beragam. Ini akan berguna untuk melakukan studi prospektif untuk
menyelidiki hubungan antara konsentrasi vitamin D, kejadian vaskular demensia dan
kelainan neuroimaging. Temuan kami mendukung hipotesis bahwa vitamin D mungkin
merupakan neuroproteksi dan bahwa kecukupan dalam konteks risiko demensia mungkin
di wilayah 50 nmol /L. Informasi ini mungkin berguna dalam meningkatkan desain dan
mengurangi biaya uji coba terkontrol yang dilakukan secara acak untuk menyelidiki apakah
suplemen vitamin D dapat digunakan untuk menunda atau mencegah timbulnya demensia
dan AD pada orang dewasa yang lebih tua.

14