Paparan arsenik dan Toksikologi: Sebuah Perspektif

Sejarah

abstrak

The metalloid arsenik adalah kontaminan lingkungan alam yang manusia secara
rutin terpapar dalam makanan, air, udara, dan tanah. Arsenik memiliki sejarah
panjang digunakan sebagai agen pembunuh, tetapi dalam 100 tahun terakhir
arsenik, telah digunakan sebagai pestisida, agen kemoterapi dan konstituen dari
produk konsumen. Di beberapa daerah di dunia, tingkat tinggi arsenik secara alami
hadir dalam air minum dan menjadi perhatian toksikologi. Ada beberapa bentuk
struktural dan oksidasi arsenik karena bentuk paduan dengan logam dan ikatan
kovalen dengan hidrogen, oksigen, karbon, dan unsur-unsur lainnya. Lingkungan
formulir yang sesuai arsenik yang organik dan anorganik yang ada di trivalen atau
negara pentavalent. Metabolisme arsenik, dikatalisasi oleh arsen (+3 keadaan
oksidasi) methyltransferase, adalah proses berurutan pengurangan dari
pentavalency untuk trivalency diikuti oleh metilasi oksidatif kembali ke
pentavalency. Trivalen arsenik umumnya lebih toksikologi kuat dari arsenik
pentavalent. Efek akut arsenik berkisar dari gangguan pencernaan sampai mati.
Tergantung pada dosis, paparan arsenik kronis dapat mempengaruhi beberapa
sistem organ utama. Sebuah perhatian utama tertelan arsenik adalah kanker,
terutama dari kulit, kandung kemih, dan paru-paru. Modus aksi arsenik untuk
endpoint penyakit yang saat ini sedang dalam studi. Dua bidang utama adalah
interaksi arsenicals bervalensi dengan sulfur dalam protein dan kemampuan arsenik
untuk menghasilkan stres oksidatif. Dengan kemajuan teknologi dan perkembangan
terbaru dari model hewan untuk karsinogenisitas arsenik, pemahaman tentang
toksikologi arsenik akan terus meningkatkan.

Kata kunci

Kata "arsenik" memunculkan respon takut pada kebanyakan orang. Hal ini karena
arsenik memiliki sejarah panjang menjadi racun, baik disengaja dan tidak disengaja,
bagi manusia. Namun, kebanyakan orang awam tidak tahu atau mengerti bahwa
kita terus-menerus terkena arsenik karena secara alami ada di lingkungan,
digunakan dalam produk komersial, dan memiliki aplikasi medis. Meskipun sebagian
besar paparan lingkungan khas arsenik tidak menimbulkan risiko kesehatan,
beberapa wilayah di dunia mengandung arsenik dari sumber alam atau
antropogenik pada tingkat yang membuat keprihatinan toksikologi. Banyak dari
daerah-daerah tersebut telah diidentifikasi, dan upaya yang dilakukan untuk
memulihkan baik daerah-daerah atau membatasi akses kepada mereka.
Arsenik adalah nomor satu zat yang paling terakhir (ATSDR, 2007a) Komprehensif,
Lingkungan, Respon, Kompensasi dan Kewajiban Undang-Undang (CERCLA) Daftar
Prioritas Hazardous Substances diterbitkan oleh Badan Zat Beracun dan Penyakit
Registry (ATSDR). Daftar ini terdiri dari zat yang ditemukan di lokasi limbah
berbahaya pada Prioritas Nasional Daftar. Zat adalah peringkat pada frekuensi atau
kejadian, toksisitas, dan potensi untuk pemaparan manusia.

Pemahaman tentang kimia arsenik diperlukan untuk menghargai toksikologi

metalloid ini, yang berbagi sifat-sifat logam dan non logam. (Logam A memiliki
kilau, melakukan panas dan listrik, dan mudah ditempa dan liat. Arsenik Elemental
cenderung nonductile.) Dalam lingkungan, arsenik ditemukan dalam bentuk organik
dan anorganik dan valensi atau oksidasi negara yang berbeda. Negara-negara
valensi arsenik kepentingan lingkungan adalah trivalen (III) dan pentavalent (V)
negara. Arsenik Elemental memiliki keadaan valensi (0). Arsine dan arsenides
memiliki valensi (-III). Dalam ulasan ini, kita akan fokus pada arsenicals di trivalen
dan pentavalent negara yang ditemukan di lingkungan dan manusia yang terkena.
Daftar arsenicals lingkungan yang relevan dapat dilihat pada Tabel 1. Struktur dari
beberapa arsenicals ini ditunjukkan dalam

Yang paling toksikologi ampuh senyawa arsenik dalam keadaan oksidasi trivalen.
Hal ini berkaitan dengan reaktivitas mereka dengan sulfur yang mengandung
senyawa dan generasi spesies oksigen reaktif (ROS). Namun, manusia yang terkena
baik trivalen dan arsenicals pentavalent. Dalam ulasan ini, kita akan membahas
dalam konteks sejarah paparan senyawa ini, bagaimana kita telah belajar bahwa
metabolisme arsenik adalah penentu penting dari efek racunnya, dan mode
potensial aksi (MOA), carcinogenicity hewan, dan epidemiologi yang dari metalloid
ini. Tabel 2 menyoroti beberapa aspek historis arsenik selama 250 tahun terakhir.

Arsenik sebagai Disengaja Homicidal dan Poison bunuh diri

Arsenik adalah unsur alami bahwa seseorang biasanya bertemu setiap hari dalam
makanan, air, tanah, dan udara. Sementara memahami bagaimana paparan
lingkungan dapat mempengaruhi kesehatan manusia, terutama pada tingkat
rendah, saat ini merupakan bidang penelitian aktif, manusia telah dikenal pada
tingkat tertentu tentang toksisitas arsenik selama berabad-abad.

Pada Abad Pertengahan, arsenik menjadi terkenal sebagai agen pembunuh dan
bunuh diri yang efektif, baik karena frekuensi penggunaannya dan karena
keterlibatannya dalam banyak pembunuhan profil tinggi. Bahkan, arsenik sering
disebut sebagai "raja racun" dan "racun raja" karena potensinya dan kebijaksanaan,
dimana itu bisa diberikan, terutama dengan maksud anggota menghapus dari kelas
penguasa selama Abad Pertengahan dan Renaissance (Vahidnia et al., 2007).
Sebagai contoh, ini juga mencatat bahwa arsenik merupakan salah satu racun yang
digunakan oleh Medici dan Borgia keluarga untuk membasmi saingan (Cullen,
2008). Arsenik terus menikmati reputasinya sebagai racun profil tinggi dan terlibat
dalam beberapa kasus pembunuhan terkemuka lainnya, yang paling terkenal dalam
kematian Napoleon Bonaparte pada tahun 1851, yang beberapa teori konspirasi
klaim adalah pembunuhan politik (Cullen, 2008).

Sampai pertengahan tahun 1850-an, arsenik tetap racun populer karena beberapa
alasan. Arsenik adalah tersedia dan karena itu tidak berbau dan tidak berasa, itu
tidak terdeteksi dalam makanan atau minuman (Bartrip, 1992). Gejala yang paling
terlihat dari arsenik keracunan-mual akut, muntah, diare, dan sakit perut-bisa
dengan mudah bingung dengan penyakit lain yang umum pada saat itu (misalnya,
kolera dan pneumonia) (ATSDR, 2007b). Juga, penting, untuk waktu yang lama,
tidak ada metode analisis yang dapat diandalkan untuk mendeteksi, apalagi
pengukuran, arsenik dalam jaringan atau media lainnya, meskipun tes awal untuk
arsenik diperkenalkan pada pertengahan 1700-an. Menariknya, dalam sidang
pertama yang pernah tercatat untuk menyajikan bukti-bukti forensik, seorang
wanita dijatuhi hukuman mati karena white power ditemukan oleh seorang hamba
itu "terbukti" menjadi arsenik, berdasarkan penampilan, tekstur, perilaku dalam air,
dan bau bawang putih-seperti ketika dibakar (Caudill, 2009; Cullen, 2008). Deteksi
arsenik mengambil lompatan ke depan pada tahun 1832 ketika James Marsh
memutuskan untuk menyelidiki metode analisis untuk menyediakan juri dengan
bukti yang lebih dapat diandalkan "arsenik terlihat" (Cullen, 2008). Metode tes-nya
pertama kali digunakan dalam pengadilan Marie LaFarge di Perancis pada tahun
1840, di mana Mme. LaFarge dituduh meracuni suaminya dengan arsenik-sarat kue
(Cullen, 2008). Secara umum, tes yang terlibat mencampur sampel kepentingan
dengan seng dan asam dan pemanasan kapal dengan api, yang akan menyebabkan
zat keperakan menumpuk pada pembuluh kaca; ini dianggap diagnostik untuk
arsenik dalam jumlah serendah 0,02 mg (Marsh, 1837; Newton, 2007). Meskipun
metode ini akan dianggap primitif dengan standar saat ini, tes Marsh merupakan
titik balik dalam analisis arsen dan awal akhir keracunan arsenik terdeteksi.

Meskipun cerita pembunuhan oleh banding arsenik untuk kepentingan morbid

masyarakat, pembunuhan ini memberikan wawasan penting yang maju
pengetahuan toksikologi arsenik. Sebagai contoh, informasi tentang efek akut
arsenik dan organ sasaran yang terlibat diperoleh dengan mempelajari keracunan.
Yang penting, kasus ini juga diendapkan pengembangan metode analisis untuk
media yang berbeda, termasuk sampel biologis, yang akhirnya menyebabkan
peningkatan pemahaman metabolisme arsenik. Karena peningkatan pemahaman
pengukuran arsenik, seseorang dapat tidak mudah "lolos dari pembunuhan" dengan
menggunakan arsenik lagi. Meskipun demikian, insiden yang masih terjadi. Seperti
baru-baru 2003, keracunan arsenik menjadi berita utama ketika arsenik terdeteksi
pada kopi yang disajikan pada pertemuan gereja di Maine (Maine Rural Health,
2008; Zernike, 2003).
Penggunaan obat Arsenik
Meskipun toksisitas atau yang mungkin karena itu arsenik telah digunakan
menguntungkan untuk mengobati penyakit tertentu. Didokumentasikan kasus
arsenik sebagai tanggal agen terapi kembali ke sebelum tahun 2000 SM (Antman,
2001; Hyson, 2007). Bapa Kedokteran, Hippocrates, diduga telah menggunakan
pasta arsenik untuk mengobati bisul dan abses (Riethmiller, 2005; Waxman dan
Anderson, 2001). Dokter perintis lainnya (misalnya, Aristoteles dan Paracelsus) juga
dilaporkan telah menggunakan arsenik sebagai obat (Cullen, 2008; Jolliffe, 1993).

Meskipun arsenik telah digunakan sepanjang sejarah, dokumentasi yang lebih rinci
penggunaannya dimulai pada akhir abad ke-18. Solusi Fowler, yang ditemukan pada
tahun 1786, adalah solusi 1% dari kalium arsenit yang digunakan dalam
pengobatan berbagai penyakit, termasuk malaria, sifilis, asma, chorea, eksim, dan
psoriasis (Rohe, 1896; Scheindlin, 2005). Pada tahun 1910, Paul Ehrlich
memperkenalkan obat baru berbasis arsenik disebut Salvarsan, yang kemudian
dikenal sebagai "peluru ajaib" untuk mengobati sifilis dan digunakan sampai
penggunaan penisilin menjadi lebih umum di tahun 1940-an (Riethmiller, 2005;
Yarnell, 2005) .

Arsenik juga memiliki sejarah yang kaya sebagai kemoterapi kanker. Seperti dilansir
Antman (2001), teks farmakologi dari tahun 1880-an menggambarkan penggunaan
pasta arsenik untuk pengobatan kanker kulit dan payudara. Pada tahun 1878,
ditemukan bahwa solusi Fowler bisa efektif dalam menurunkan jumlah sel darah
putih pada pasien leukemia (Antman 2001, 210-9361). Meskipun penggunaan
larutan Fowler akhirnya menurun dari waktu ke waktu karena toksisitas terbuka,
sebuah pemahaman yang lebih rinci mekanisme arsenik tindakan telah
memungkinkan arsenik trioksida muncul sebagai obat kemoterapi yang efektif
untuk mengobati leukemia promyelocytic akut (Rust dan Soignet, 2001; Zhang et
al., 2001). Dengan keberhasilan obat ini, pengobatan kanker lainnya dengan arsenik
trioksida juga sedang diselidiki (MURGO, 2001; Sekeres, 2007).
Arsenik sebagai pigmen dan Gunakan di Produk Lainnya

Penggunaan arsen sebagai pigmen (misalnya, Paris hijau atau acetoarsenite

tembaga) pada tahun 1800 diduga sebagai sumber utama keracunan arsenik yang
tidak disengaja. Meskipun pigmen berbasis arsenik digunakan dalam banyak produk
konsumen (misalnya, mainan, lilin, dan kain), penggunaannya dalam wallpaper ini
terutama terkait dengan penyakit yang meluas dan kematian selama periode ini
(Scheindlin, 2005; Wood, 1885). Kekhawatiran terkait dengan penggunaan
wallpaper yang mengandung arsenik berbasis pigmen dilaporkan pada awal 1839,
dan teori itu akhirnya mengusulkan agar penyakit dari wallpaper yang terkait
dengan biotransformasi senyawa arsenik dengan cetakan ke gas beracun arsenik
(gas Gosio) (Cullen dan Bentley, 2005). Teori ini mendapatkan momentum, dan
pada tahun 1893, Bartolomeo Gosio, seorang dokter Italia, menunjukkan bahwa
arsenik dapat diuapkan dari arsenik yang mengandung senyawa, termasuk Paris
Hijau (Buck dan Stedman, 1904; Cullen dan Bentley, 2005). Meskipun diterima luas
pada saat itu gas arsenik dari wallpaper yang bertanggung jawab atas kematian
dan penyakit, gagasan ini telah ditantang baru-baru ini oleh para ilmuwan yang
percaya bahwa ada jumlah yang cukup dari gas yang dihasilkan (sekarang dikenal
sebagai trimethylarsine) menyebabkan efek dilaporkan; dan mungkin cetakan, itu
sendiri, adalah agen yang bertanggung jawab (Cullen dan Bentley, 2005). Terlepas
dari toksisitas wallpaper, pekerjaan yang dilakukan oleh Gosio dan kemudian oleh
Frederick Challenger (di akhir 1930-an), meletakkan dasar bagi pemahaman saat ini
metabolisme arsenik, yaitu bahwa metabolisme arsenik melibatkan reduksi
berurutan dan langkah-langkah metilasi oksidatif (Cullen dan Bentley, 2005).

Meskipun penggunaan arsenik telah dihapus dari produk pigmen, saat ini masih
digunakan dalam produksi kaca dan semikonduktor (ATSDR, 2007b).
Arsenik sebagai pestisida yang

Meskipun diakui bahwa arsenik digunakan dalam pigmen bisa menjadi racun bagi
manusia, Paris Hijau digunakan sebagai insektisida 1867-1900; itu efektif dalam
mengendalikan Colorado kumbang kentang dan nyamuk (Cullen, 2008; Peryea,
1998). Pada akhir 1800-an, pestisida lain berbasis arsenik, timbal arsenat, menjadi
banyak digunakan; itu adalah pestisida yang efektif tapi kurang beracun untuk
tanaman dari Paris Hijau (Peryea, 1998). Timbal arsenat secara luas digunakan
sebagai pestisida untuk apel dan ceri kebun melalui awal 1900-an. Pada tahun
1960, sebagian besar menggunakan dari arsenat timbal dihapus setelah itu diakui
bahwa penggunaannya dikaitkan dengan efek kesehatan pada pekerja kebun dan
kekhawatiran meningkat bahwa residu arsenik pada buah-buahan adalah masalah
kesehatan masyarakat (Frisbie, 1936;. Nelson et al, 1973). Pejabat Amerika Serikat
larangan dalam memimpin menggunakan arsenat tidak terjadi sampai tahun 1988
(Peryea, 1998).

Sampai awal 1900-an, kekhawatiran tentang toksisitas arsenik telah difokuskan

pada efek akut arsenik; penggunaan arsenik dalam insektisida ditindaklanjuti
pemahaman tingkat seberapa rendah paparan selama waktu yang lebih lama dapat
mempengaruhi kesehatan masyarakat. Studi pada pekerja kebun adalah beberapa
yang pertama mengusulkan hubungan antara paparan arsenik dan kanker (kanker
paru-paru dalam kasus ini) (Mabuchi et al, 1980;.. Nelson et al, 1973;. Tollestrup et
al, 1995). Juga, karena arsenik dirilis ke lingkungan dalam jumlah terkonsentrasi,
penggunaan pestisida berbasis arsenik membantu mengembangkan pengetahuan
tentang nasib arsenik dan transportasi (Peryea, 1998).

Penggunaan timbal pestisida arsenat telah efektif dihilangkan selama lebih dari 50
tahun. Namun, karena ketekunan lingkungan pestisida itu, diperkirakan bahwa
jutaan hektar tanah masih terkontaminasi dengan residu arsenat memimpin. Ini
menyajikan masalah kesehatan masyarakat yang berpotensi signifikan di beberapa
wilayah Amerika Serikat (misalnya, New Jersey, Washington, dan Wisconsin), di
mana daerah yang luas lahan yang digunakan secara historis sebagai kebun telah
diubah menjadi pembangunan perumahan (Hood, 2006).

Beberapa penggunaan modern pestisida berbasis arsenik masih ada. Arsenat

tembaga dikrom (CCA) telah terdaftar untuk digunakan di Amerika Serikat sejak
tahun 1940-an sebagai pengawet kayu, melindungi kayu dari serangga dan agen
mikroba. Pada tahun 2003, produsen CCA melembagakan recall sukarela
penggunaan perumahan kayu CCA-diperlakukan. CCA masih disetujui untuk
digunakan dalam aplikasi non residensial, seperti fasilitas kelautan (tiang dan
struktur), tiang listrik, dan struktur jalan raya pasir (US EPA, 2008; WPSC, 2008).

Penggunaan pestisida organik arsenik dimulai pada tahun 1950-an dan terus ke hari
ini. Secara keseluruhan, arsenicals organik dalam keadaan oksidasi pentavalent
jauh lebih beracun daripada arsenicals anorganik karena, tidak seperti arsenik
anorganik, ini arsenicals organik tertelan tidak mudah diambil ke dalam sel dan
mengalami metabolisme terbatas (Cohen et al., 2006). Pestisida kunci berdasarkan
arsenicals organik termasuk monosodium metanaarsonat (MSMAsV) dan asam
dimethylarsinic (DMAsV), juga dikenal sebagai asam cacodylic. Penggunaan
senyawa ini sebagai pestisida telah memberikan para ilmuwan kesempatan untuk
mempelajari relatif organik dan anorganik toksisitas arsenik dan karsinogenisitas,
termasuk investigasi atas metabolit senyawa arsenik organik dan anorganik
(misalnya, trivalen termetilasi senyawa arsenik). Secara khusus, studi tentang asam
cacodylic telah membantu menjelaskan modus potensi tindakan karsinogenik untuk
arsenik. Dalam terang ini, AS Environmental Protection Agency (EPA) (2006)
memilih untuk tidak mengevaluasi DMAsV sebagai karsinogenik bagi manusia
dalam keputusan reregistration untuk pestisida ini (US EPA, 2006). Demikian pula,
pada tahun 2007, AS EPA Science Advisory Board (SAB) ditentukan bahwa DMAsV
memiliki potensi untuk menyebabkan kanker pada manusia hanya ketika dosis yang
cukup tinggi untuk menyebabkan sel kandung kemih sitotoksisitas (US EPA, 2007).
Beberapa penggunaan senyawa ini sebagai herbisida dihentikan pada tahun 2009
(US EPA, 2009). Pada saat itu, EPA nomor registrasi MSMAsV untuk digunakan pada
kapas tetapi memutuskan untuk menghentikan penggunaan pada lapangan golf,
peternakan tanah, dan hak-of-cara di 2013. Namun, EPA setuju untuk mengevaluasi
kembali informasi baru mengenai karsinogenisitas arsenik anorganik, produk
degradasi lingkungan dari produk arsenik organik pada tahun 2012. EPA akan
mempertimbangkan hasil evaluasi ulang dalam keputusan make tentang aplikasi
baru untuk pendaftaran MSMAsV.
tembaga Smelting

Studi pekerja kebun telah memberikan dasar untuk memahami beberapa efek
jangka panjang dari paparan arsenik. Namun, penelitian pemaparan dalam
pekerjaan dalam industri peleburan tembaga jauh lebih luas dan telah membangun
hubungan yang pasti antara arsenik, produk sampingan dari peleburan tembaga,
dan kanker paru-paru melalui inhalasi (misalnya, Enterline et al, 1995;.. Jarup et al,
1989;. Pinto et al, 1977; Welch et al, 1982).. Efek dermal dan neurologis juga
meningkat dalam beberapa studi ini (Dunlap, 1921; Feldman et al, 1979;. Lagerkvist
et al, 1986.). Meskipun eksposur terhadap arsenik berubah dari waktu ke waktu
(yaitu, seiring dengan berjalannya waktu, kontrol kerja menjadi lebih ketat dan
pekerja terbuka ke konsentrasi arsenik berkurang), eksposur arsenik diukur dari
penelitian ini berkisar antara 0,05 sampai 0,3 mg / m3 dan secara signifikan lebih
tinggi dari paparan udara lingkungan arsenik (yang berkisar 0-0,000003 mg / m3)
(ATSDR, 2007b; Komisi Eropa, 2000). Jalur pemaparan untuk para pekerja ini
terutama melalui inhalasi debu arsen, tetapi juga bisa dari uap arsenik trioksida
(Yager et al., 1997).

Komunitas dekat smelter juga telah dipelajari (Marsh et al, 1997;. Tollestrup et al,
2003.). Paparan dalam studi ini sering tidak baik ditandai tapi mungkin telah melalui
inhalasi atau dari menelan tanah yang terkontaminasi arsenik, tergantung pada
aktivitas pabrik tersebut. Secara keseluruhan, tidak ada hubungan yang jelas telah
dibentuk antara paparan lingkungan terhadap arsenik dan efek kesehatan yang
merugikan masyarakat yang berada dekat smelter (seperti diulas di Komisi Eropa,
2000).
Arsenik dalam Lingkungan

Penggunaan sejarah arsenik dalam produk, farmasi, dan industri telah

menyebabkan wawasan penting pada toksisitas arsenik itu. Di era modern, yang
paling menarik di arsenik toksikologi berasal dari alami eksposur latar belakang
dalam makanan, air, dan tanah. Memahami tingkat lingkungan yang dapat
menyebabkan masalah kesehatan masyarakat merupakan daerah utama penelitian.
Arsenik dalam Air Minum

Arsenik ditemukan dalam air hampir seluruhnya dalam bentuk anorganik dan bisa
stabil karena keduanya arsenit dan arsenat, trivalen dan arsenicals anorganik
pentavalent, masing-masing (Saxe et al., 2006). The US Geological Survey
memperkirakan bahwa konsentrasi air tanah rata-rata adalah 1 mg / l atau kurang,
meskipun beberapa akuifer air tanah, terutama di Amerika Serikat bagian barat,
dapat mengandung kadar yang lebih tinggi (Focazio et al., 1999). Sebagai contoh,
tingkat rata-rata di Nevada sekitar 8 mg / l (Focazio et al., 1999), tetapi tingkat
arsenik alami setinggi 1000 mg / l telah diukur di Amerika Serikat dalam air minum
(Lewis et al., 1999;. Steinmaus et al, 2003).

Beberapa daerah di luar Amerika Serikat juga memiliki tingkat arsenik dalam air
tanah, rata-rata beberapa ratus mg / l, sehingga eksposur manusia yang signifikan
melalui air minum (untuk meninjau, lihat Nordstrom, 2002). Sebuah badan ekstensif
penelitian mempelajari efek kesehatan yang berhubungan dengan arsenik dalam air
minum baik di dalam dan di luar Amerika Serikat telah diterbitkan. Melalui studi ini
bahwa konsumsi arsenik telah definitif terkait dengan peningkatan kejadian kanker
di paru-paru, kandung kemih, kulit, ginjal, hati, dan berpotensi prostat. Sejumlah
efek noncancer juga terkait dengan paparan dalam air minum, termasuk lesi kulit,
penyakit kardiovaskular, efek neurologis, dan diabetes (ATSDR, 2007b; NRC, 1999,
2001). Sebuah perspektif sejarah pada kontribusi penting bahwa studi air minum
telah dibuat untuk pemahaman kita tentang toksisitas kronis lisan dari arsenik
dijelaskan secara lebih rinci nanti dalam tulisan ini.
Arsenik dalam Diet

Meskipun arsenik anorganik ditambahkan ke makanan sebagai pengawet pada

1800-an dan awal 1900-an, hari ini, arsen anorganik tidak sengaja ditambahkan ke
makanan (Buck dan Stedman, 1904; Taylor, 1873). Meskipun demikian, karena
arsenik adalah di mana-mana di lingkungan, pola makan adalah sumber terbesar
dari kedua arsenik anorganik dan organik bagi individu yang khas. Perkiraan diet
asupan arsenik anorganik bervariasi. Di Amerika Serikat, Schoof et al. (1999)
memperkirakan asupan dewasa rata-rata 3,2 mg / hari, dengan kisaran 1-20 mg /
hari. Perkiraan untuk anak-anak yang sama (Yost et al., 2004). Baru-baru ini, Food
Safety Authority Eropa (EFSA) memperkirakan tingkat konsumsi yang lebih tinggi,
meskipun perkiraan tergantung pada penyederhanaan asumsi mengenai rasio
arsenik anorganik terhadap total arsenik dalam makanan. Analisis memperkirakan
asupan khas 0,13-0,56 ug / kg / hari bagi konsumen rata-rata (9,1-39,2 mg / hari
untuk 70 kg dewasa) (EFSA, 2009).

Kemungkinan bahwa arsenik merupakan nutrisi penting telah menerima beberapa

penelitian perhatian, terutama pada 1970-an dan 1980-an, meskipun beberapa
bunga meluas ke hari ini (Uthus, 1992, 2003). Pada tahun 1988, US EPA
mengadakan panel ilmiah untuk secara khusus mengevaluasi esensial potensi
arsenik (US EPA, 1988). Berdasarkan tinjauan ekstensif literatur, panel ini
menyimpulkan, "informasi dari penelitian eksperimental dengan tikus, ayam, hewan
percobaan, dan kambing menunjukkan bahwa arsenik masuk akal, setidaknya
dalam bentuk anorganik, merupakan nutrisi penting." Sejak tahun 1988, sangat
sedikit penelitian baru pada esensial arsenik telah dilakukan. Pada tahun 1999,
sebuah laporan Dewan Riset Nasional menyatakan bahwa hakikat dari arsenik pada
manusia belum diuji sampai saat ini dan tidak ada proses biokimia yang dikenal
yang arsenik sangat penting (NRC, 1999). Kemudian, EPA ilmu arsenik panel
penasehat mengutip bukti esensial arsenik yang sama seperti 1988 panel dan
menetapkan bahwa hakikat arsenik dalam "membutuhkan penelitian lebih lanjut"
(US EPA, 2007).

Makanan ini juga mengandung banyak senyawa arsenik organik, yang umumnya
dianggap memiliki toksisitas rendah, meskipun toksisitas tidak bervariasi antara
individu senyawa. Mengembangkan metode analisis untuk mengidentifikasi
senyawa ini telah penting untuk membedakan senyawa ini dari bentuk anorganik
lebih beracun. Senyawa arsenik organik kunci yang dapat secara rutin ditemukan
dalam makanan (tergantung pada jenis makanan) termasuk asam
monomethylarsonic (MMAsV), DMAsV, arsenobetain, arsenocholine, arsenosugars,
dan arsenolipids. DMAsV atau MMAsV dapat ditemukan dalam berbagai jenis ikan
sirip, kepiting, dan moluska, tetapi sering pada tingkat yang sangat rendah (Borak
dan Hosgood, 2007). Arsenobetain adalah bentuk utama dari arsenik dalam hewan
laut, dan, oleh semua account, itu dianggap suatu senyawa yang beracun dalam
kondisi konsumsi manusia (ATSDR, 2007b; EFSA, 2009). Meskipun arsenobetain
sedikit dipelajari, informasi yang tersedia menunjukkan tidak mutagenik,
immunotoxic, atau embriotoksik (Borak dan Hosgood, 2007). Arsenocholine, yang
terutama ditemukan pada udang, secara kimiawi mirip dengan arsenobetain, dan
dianggap "pada dasarnya tidak beracun" (ATSDR, 2007b).

Arsenosugars dan arsenolipids baru-baru ini telah diidentifikasi. Paparan senyawa

ini dan implikasi toksikologi saat ini sedang dipelajari. Arsenosugars terdeteksi
terutama dalam rumput laut, tetapi juga ditemukan pada tingkat lebih rendah
dalam moluska laut (EFSA, 2009). Kekhawatiran tentang potensi toksisitas
arsenosugars telah diajukan karena ada bukti bahwa arsenosugars dimetabolisme
untuk DMAsV (Andrewes et al., 2004). Studi menangani toksisitas arsenosugar,
bagaimanapun, sebagian besar telah terbatas pada studi in vitro, yang
menunjukkan bahwa arsenosugars secara signifikan lebih beracun dari kedua
anorganik arsenik dan trivalen termetilasi metabolit arsenik (Kaise et al., 1996).
Arsenolipids, yang merupakan komponen dari minyak ikan, hanya baru-baru ini
ditandai; toksisitas mereka belum diteliti (Schmeisser et al., 2006).
Arsenik di Tanah

Isi alami arsenik dalam tanah global berkisar dari 0,01 sampai lebih dari 600 mg /
kg, dengan rata-rata sekitar 2-20 mg / kg (Yan-Chu, 1994). Di Amerika Serikat,
sebuah survei nasional yang dilakukan di daerah-daerah yang dinilai tidak memiliki
sumber antropogenik arsenik melaporkan bahwa konsentrasi latar belakang alam di
tanah berkisar dari kurang dari 1-97 mg / kg (Shacklette dan Boerngen, 1984).
Arsenik dalam tanah hampir seluruhnya dalam bentuk anorganik, kecuali di daerah-
daerah dengan sengaja aplikasi arsenik organik, di mana tingkat yang lebih tinggi
dari senyawa organik dapat ditemukan (Saxe et al., 2006). Di tanah, pentavalent
arsenik mendominasi karena oksidasi arsenicals trivalen (Gong et al., 2001).

Paparan arsenik dalam tanah dapat terjadi melalui beberapa jalur. Konsumsi
insidental biasanya jalur eksposur yang paling signifikan bagi tanah. Dibandingkan
dengan asupan alami arsenik dari air dan diet, arsenik tanah hanya merupakan
sebagian kecil dari asupan (Petito Boyce et al, 2008.); ini adalah refleksi dari jumlah
yang relatif kecil dari arsenik anorganik dalam tanah yang biasanya ditelan setiap
hari serta bioavailabilitas berkurang arsenik dalam tanah dibandingkan dengan air.
Secara keseluruhan, sejumlah besar penelitian telah menunjukkan bahwa
bioavailabilitas oral relatif arsenik dalam tanah menjadi kurang dari 50% (Roberts et
al., 2002).

Jalur eksposur potensial lainnya untuk arsenik tanah termasuk penyerapan kulit dan
menghirup partikel tanah tertiup angin (yaitu, debu buronan). Namun, arsenik tidak
mudah diserap melalui kulit dari tanah (US EPA, 2001), dan, seperti yang dibahas di
bawah ini, jumlah arsenik diukur dalam udara ambien rendah.
Arsenik di Air

Dibandingkan dengan paparan arsenik dari makanan dan air, paparan arsenik di
udara, yang hampir seluruhnya arsenik anorganik, umumnya sangat rendah. Komisi
Eropa (2000) melaporkan bahwa kadar arsenik dalam kisaran udara 0-1 ng / m3 di
daerah terpencil, 0,2-1,5 ng / m3 di daerah pedesaan, 0,5-3 ng / m3 di daerah
perkotaan, dan sampai sekitar 50 ng / m3 di sekitar lokasi industri. Berdasarkan
data tersebut, Komisi Eropa (2000) memperkirakan bahwa dalam kaitannya dengan
makanan, merokok, air, dan tanah, udara memberikan kontribusi kurang dari 1%
dari total keterpaparan arsenik, bahkan ketika asumsi paparan udara arsenik yang
secara signifikan di atas latar belakang khas (yaitu, 20 ng / m3).
arsenik metabolisme

Studi metabolisme arsenik anorganik pada mamalia berakar dalam studi abad ke-19
metabolisme arsenik dalam mikroorganisme (Cullen, 2008). Seperti dibahas di atas,
identifikasi gas Gosio sebagai trimethylarsine, produk yang mudah menguap
dipancarkan oleh mikroorganisme terkena arsenik anorganik, diramalkan bekerja
pada konversi mikroba arsenik anorganik menjadi metabolit termetilasi.
Berdasarkan studi ini, Challenger (1947, 1951) memberikan skema kimia masuk
akal (I) untuk metilasi arsenik anorganik.

(ASV, arsenat, AsIII, arsenit, CH3AsV, asam monomethylarsonic, CH3AsIII, asam

monomethylarsonous; (CH3) 2AsV, asam dimethylarsinic; (CH3) 2AsIII, asam
dimethylarsinous; (CH3) 3AsV, trimethylarsine oksida; (CH3) 3AsIII, trimethylarsine)
.

Untuk skema Challenger arsenik biotransformasi (yaitu, langkah alternatif yang

melibatkan pengurangan arsenik dari pentavalency untuk trivalency dan metilasi
oksidatif berikutnya arsenicals trivalen) untuk berpindah dari teori masuk akal untuk
prinsip biologis yang diterima, berbagai pendekatan kimia dan biokimia dieksplorasi
. Selama setengah abad terakhir, penelitian telah mengungkapkan kesatuan yang
luar biasa dalam pola metabolisme arsenik dalam organisme yang beragam seperti
prokariota sederhana dan anggota Superfilum deuterostomal, termasuk manusia.
Elucidating jalur untuk metabolisme arsenik telah memberikan wawasan baru ke
dalam produksi metabolit arsenik anorganik. Kemajuan dalam pemahaman kita
menunjukkan bahwa metabolit ini dapat memediasi beberapa efek toksik dan
karsinogenik yang berhubungan dengan paparan arsenik anorganik. Dari upaya ini
telah muncul gambaran yang lebih lengkap dari hubungan kompleks antara
metabolisme dan racun arsenik dan peran yang antarindividu variasi kapasitas
untuk metabolisme arsenik dapat bermain sebagai penentu risiko. Eksplorasi terus-
menerus dari jalur metabolisme kemungkinan akan memberikan informasi lebih
lanjut mengenai hubungan metabolisme dan racun. Di sini, kami meninjau
pemahaman kita berkembang metabolisme arsenik selama 5 dekade terakhir dan
menjelaskan beberapa tantangan untuk penelitian masa depan.
Kemungkinan bahwa arsenik anorganik mengalami konversi kimia pada organisme
yang lebih tinggi tercatat setidaknya 60 tahun yang lalu dalam sebuah studi yang
menemukan "perbedaan dalam data analitis" pada tikus dan tikus diobati dengan
air dan lumpur sampel arsenik yang mengandung (Clements et al., 1951) . Karena
analisis arsenik dalam jaringan dan kotoran dengan tes kolorimetri maka standar
tidak memperhitungkan semua arsenik diberikan, penulis menduga bahwa
beberapa dari massa yang hilang dari arsenik mungkin hadir dalam jaringan dan
kotoran dalam bentuk yang sebelumnya tidak diketahui dan tidak terdeteksi.
Peningkatan teknik analisis selama 2 dekade berikutnya membuat deteksi
kemungkinan arsenicals termetilasi dalam sampel lingkungan dan urine manusia.
Braman dan Foreback (1973) yang digunakan generasi-cryotrapping-kolom
spektrometri serapan atom kromatografi-hidrida untuk menunjukkan bahwa
perairan alami dan urine manusia mengandung kedua anorganik dan organik
(alkohol) arsenicals. Dalam penelitian ini empat orang, arsenik anorganik
menyumbang sekitar 25%, metil arsenik menyumbang sekitar 8%, dan dimetil
arsenik sekitar 66% dari total arsenik dalam air seni. Hebatnya, meskipun banyak
perbaikan dan peningkatan teknik analisis untuk spesiasi arsenik selama intervensi
tahun, perkiraan ini distribusi pecahan metabolit arsenik dalam urin konsisten
dengan nilai-nilai saat ini dilaporkan. Menggunakan relawan tunggal, Crecelius
(1977) dieksplorasi metabolisme arsenik setelah konsumsi anggur atau air yang
mengandung arsenik anorganik. Setelah menelan anggur atau air, konsentrasi
arsen anorganik dalam air seni memuncak dalam 24 jam; Konsentrasi puncak metil
dan dimetil arsenik dalam urin terjadi pada titik-titik waktu kemudian.

Pola sementara untuk munculnya arsenicals anorganik dan alkohol dalam urine
yang dilaporkan oleh Crecelius secara luas kompatibel dengan pola diprediksi oleh
skema Challenger, menunjukkan bahwa dosimetri internal arsenik anorganik dan
metabolitnya akan mengikuti pola yang sama. Temuan ini adalah dorongan untuk
tubuh besar bekerja pada distribusi, retensi, dan pembersihan arsenicals pada
manusia dan spesies lainnya. Data ini dosimetrik telah mendukung pengembangan
beberapa model farmakokinetik bagi manusia dan spesies lainnya (El-Masri dan
Kenyon, 2008; Evans et al, 2008;. Gentry et al, 2004;. Mann et al, 1996a, 1996b;.
Yu, 1999 ). Model seperti ini sangat berguna untuk memperkirakan eksposur
jaringan dan dapat digunakan dalam penilaian risiko (Liao et al., 2008).

Tiga dekade lalu, reaksi biokimia yang mendasari arsenik metilasi tidak diketahui.
Braman dan Foreback (1973) mengemukakan bahwa metilasi arsenik adalah karena
"Methylcobalamin-methionene (sic) reaksi dalam tubuh." Hipotesis ini tercermin ide
itu-saat ini tentang metilasi logam dan metaloid seperti yang dicontohkan oleh
penelitian metilasi mikroba merkuri anorganik (Landner, 1972). Kayu (1974) secara
resmi menyatakan skema kimia ini untuk arsenik metilasi dalam mengkaji proses
metilasi unsur beracun.

Awal bekerja pada pembentukan arsenicals alkohol pada mamalia digunakan

homogenat jaringan dan fraksi subselular untuk mengeksplorasi persyaratan untuk
in vitro metilasi. Buchet dan Lauwerys (1985) menunjukkan penambahan S-
adenosylmethionine (AdoMet) dan glutathione (GSH) untuk campuran reaksi yang
mengandung tikus sitosol hati konversi didukung arsenik anorganik dengan produk
alkohol. Fokus pada AdoMet sebagai donor gugus metil untuk arsenik metilasi
konsisten dengan temuan itu-kontemporer yang metilasi enzimatik Catalyzed
selenium digunakan AdoMet untuk metil sumbangan kelompok (Mozier et al., 1988).
Dengan demikian, pada akhir 1980-an, adalah mungkin untuk menentukan
karakteristik operasional enzim yang dikatalisasi konversi arsenik anorganik untuk
metabolit termetilasi. Itu mungkin menjadi methyltransferase AdoMet tergantung
sitosolik yang diperlukan kehadiran reduktan. Meskipun tidak jelas apakah reduktor
dilindungi enzim terhadap oksidasi atau difungsikan sebagai kofaktor dalam
katalisis enzim, syarat mutlak untuk reduktan memberlakukan sejumlah
keterbatasan pada strategi apapun yang digunakan untuk mengisolasi dan
mengkarakterisasi protein.

Pemurnian dari arsenik methyltransferase mamalia adalah objek penelitian intensif

pada 1990-an. Dalam serangkaian penelitian dirangkum oleh Aposhian (1997),
sebuah protein ~60 kDa dimurnikan dari sitosol kelinci hati dikatalisis metilasi
AdoMet tergantung dari arsenit dan asam monomethylarsonous (MMAsIII).
Kehadiran monothiol (misalnya, sistein, GSH) atau dithiol (misalnya, dithiothreitol)
diperlukan untuk kegiatan ini (Zakharyan et al., 1999). Dalam kerja terkait, Lin et
al., (2002) dimurnikan protein ~43 kDa dari sitosol hati tikus yang dikatalisis
metilasi AdoMet tergantung dari arsenit dan MMAsIII. Urutan asam amino parsial
protein ini menunjukkan bahwa itu adalah produk dari gen cyt19 sebelumnya
dijelaskan sebagai methyltransferase fungsi yang tidak diketahui. Selanjutnya, gen
tikus ini dijelaskan sebagai arsenik (+3 oksidasi negara) methyltransferase (As3mt)
dan kloning (Walton et al., 2003). Tikus As3mt terbukti menjadi prototipe untuk
methyltransferases arsenik dalam banyak genom. Gen yang mengkode protein
yang berhubungan erat dengan As3mt tikus terjadi pada genom organisme mulai
dari menyemprotkan laut ke manusia (Thomas et al., 2007). Protein ini berbagi
urutan konservasi umumnya ditemukan di methyltransferases asam nonnucleic dan
residu cysteinyl diperlukan untuk fungsi katalitik sebagai methyltransferase arsenik
(Fomenko et al., 2007). Perbedaan yang diberikan dalam massa molekul protein
yang diisolasi dari kelinci hati dan hati tikus, mereka tidak mungkin identik. Dengan
tidak adanya sequencing penuh protein kelinci hati, telah terbukti sulit untuk
mengejar karakteristik methyltransferase arsenik diduga ini. Memang, penelitian
selanjutnya telah difokuskan pada peran As3mt dan produk protein dalam
metabolisme arsenicals.

Meskipun kehadiran GSH dalam buffer diawetkan aktivitas enzimatik selama

pemurnian, dithiol mengandung pereduksi (thioredoxin, Tx, glutaredoxin, Gx,
mengurangi lipoic, LA) ditemukan untuk mendukung tingginya tingkat katalisis in
vitro oleh rekombinan tikus As3mt (Waters et al ., 2004b). Meskipun GSH
termodulasi produksi mono-, di-, dan arsenicals trimethylated dari arsenik
anorganik, itu bisa diganti dengan Tx, Gx, atau LA, menunjukkan bahwa
kehadirannya tidak diperlukan untuk katalisis (Waters et al., 2004a). Temuan ini
menyarankan bahwa bersepeda redoks fisiologis dithiol mengandung pereduksi
diperlukan untuk aktivitas katalitik As3mt. Karena semua intermediet diprediksi oleh
skema Challenger, termasuk arsenicals alkohol mengandung trivalen atau
pentavalent arsenik, dapat ditemukan dalam campuran reaksi dengan rekombinan
tikus As3mt, sistem bersepeda reduktase / NADPH Tx / Tx, dan AdoMet, As3mt
dapat mengkatalisasi kedua metilasi oksidatif trivalen arsenik yang mengandung
substrat dan pengurangan pentavalent arsenik dalam produk alkohol.
Penggabungan dua fungsi katalitik erat terkait dalam satu enzim akan memastikan
bahwa transformasi metabolik berlangsung tanpa akumulasi intermediet reaktif dan
beracun. Khususnya, ada bukti untuk jalur terpisah untuk pengurangan arsenik
pentavalen untuk trivalen arsenik dalam sel mamalia. Sebagai contoh, GSH
transferase omega (GSTO) mengkatalisis pengurangan vitro asam
monomethylarsonic (MMAsV) ke MMAsIII (Zakharyan et al., 2001). Apakah GSTO
kontribusi signifikan terhadap pengurangan arsenik dalam organisme utuh tidak
jelas; Studi pada tikus knockout GSTO gagal untuk mendeteksi perbedaan dalam
pola metilasi arsenik dan ekskresi (Chowdhury et al., 2006). Enzim Phosphorolytic-
arsenolytic seperti purin nukleosida fosforilase (PNP) dapat berfungsi sebagai katalis
dalam skema reaksi di mana sebuah arsenat ester diaktifkan dikurangi dengan tiol
untuk arsenit (Gregus et al, 2009;. Nemeti et al, 2010.). Adanya beberapa
mekanisme untuk pengurangan arsenik pentavalent bisa menjadi contoh
redundansi fungsional di mana proses independen memediasi reaksi biokimia yang
penting tunggal (Wang dan Zhang, 2009). Memahami keterkaitan antara katalisis
metilasi dan pengurangan dalam sel akan menjadi penting untuk lebih memahami
dasar molekuler untuk metabolisme arsenik.

Studi yang diubah ekspresi As3mt menyebabkan perubahan kapasitas arsenik

metilasi mengkonfirmasi peran pentingnya. Ekspresi heterolog tikus As3mt dalam
sel uroepithelial manusia yang tidak methylate arsenik menganugerahkan
kemampuan untuk methylate arsenik (Drobna et al., 2005). Pembungkaman
ekspresi AS3MT dalam sel hepatoma manusia dengan interferensi RNA berkurang,
tapi tidak menghilangkan, kapasitas untuk methylate arsenik (Drobna et al., 2006).
Nasib arsenik berbeda secara radikal pada tikus knockout As3mt dan tikus liar.
Setelah dosis oral tunggal atau berulang arsenat, jaringan dari tikus knockout
As3mt mencapai konsentrasi yang lebih tinggi dari arsenik anorganik daripada
orang-orang dari tikus tipe liar dan tingkat pembersihan seluruh tubuh dari arsenik
jauh lebih lambat di sistem gugur dibandingkan tikus liar (Drobna . et al, 2009;
Hughes et al, 2010).. Tingkat yang lebih rendah dari pembersihan seluruh tubuh
arsenik anorganik dan metabolit alkohol dalam tikus knockout As3mt konsisten
dengan temuan sebelumnya yang termetilasi dan dimethylated arsenik yang jelas
lebih cepat dari arsenik anorganik (Buchet et al, 1981;. Marafante et al., 1987).
Perubahan fenotip pada tikus knockout As3mt juga dikaitkan dengan peningkatan
kerentanan terhadap kerusakan pada sel-sel uroepithelial berikut paparan arsenik
anorganik (Yokohira et al., 2010).

Kapasitas untuk memproduksi metabolit alkohol arsenik anorganik dapat

bergantung pada faktor lingkungan atau genetik. Misalnya, faktor lingkungan
seperti selenium nutriture atau protein dan defisiensi lipotrope mempengaruhi pola
metabolit kemih pada tikus diobati dengan arsenik anorganik (Kenyon et al, 1997;.
Vahter dan Marafante, 1987). Demikian pula, ada bukti bahwa variasi genotipe pada
gen AS3MT pada manusia mengubah kapasitas untuk methylate arsenik anorganik.
Perubahan kapasitas untuk methylate arsenik anorganik dapat disebut sebagai
metilasi fenotipe arsenik. Dengan demikian, adalah mungkin untuk mencari
hubungan antara AS3MT genotipe dan arsenik metilasi fenotip.

Sebuah hubungan antara AS3MT genotipe dan arsenik metilasi fenotipe pertama
kali dicatat dalam studi metabolisme arsenit oleh berbudaya hepatosit manusia
primer (Drobna et al., 2004). Urutan cDNA dari salah satu dari delapan donor
hepatosit mendeteksi missens alel mutasi tunggal dalam ekson 9 yang akan
mengubah asam amino 287 di tipe liar AS3MT dari metionin untuk treonin (M287T),
menunjukkan bahwa donor ini adalah heterozigot mengekspresikan baik tipe liar
AS3MT dan AS3MT M287T. Perbedaan genotipe ini dikaitkan dengan arsenik metilasi
fenotipe berubah. Sel-sel dari donor yang terkena menunjukkan kapasitas yang
lebih tinggi untuk produksi monomethylarsenic pada konsentrasi media arsenit
dibandingkan dengan sel dari donor homozigot untuk tipe liar AS3MT (yang
menunjukkan penurunan mono dan produksi dimetilarsenik). Dalam populasi di
seluruh dunia, yang nonsynonymous single nucleotide polymorphism (SNP) untuk
mutasi M287T terjadi pada frekuensi alel dari 0,01-0,1 (Fujihara et al, 2007;. Kayu et
al, 2006.). Oleh karena itu, dalam kondisi Hardy-Weinberg, frekuensi heterozigot
AS3MT (wild type / M287T) akan berkisar 0,02-0,18 dan frekuensi M287T homozigot
AS3MT,0001-0,01. COS-1 sel mengekspresikan M287T AS3MT memiliki tingkat 350%
lebih tinggi dari aktivitas metilasi arsenik dan tingkat 190% lebih tinggi dari AS3MT
immunoreactive daripada sel mengekspresikan tipe liar AS3MT (Wood et al., 2006).
Temuan ini menunjukkan bahwa regulasi ekspresi AS3MT atau omset AS3MT
dipengaruhi oleh mutasi M287T.

Studi berbasis populasi telah menunjukkan bahwa M287T genotipe dan genotipe
perbedaan di situs exonic dan intronic lainnya mempengaruhi arsenik metilasi
fenotip. Dibandingkan dengan tipe liar genotipe, M287T genotipe dikaitkan dengan
peningkatan yang signifikan dalam rasio odds untuk persentase kemih hadir arsenik
sebagai% monomethylarsenic (% MMAS) pada pria yang bekerja di sebuah pabrik
peleburan tembaga (Hernandez et al., 2007, 2008) . Kenaikan serupa% MMAS
dikaitkan dengan genotipe M287T pada pria, tapi tidak perempuan, yang terkena
arsenik anorganik dari air minum dan makanan (Lindberg et al., 2007). Urutan
diubah ekson 1 encoding bagian dari 5 'wilayah diterjemahkan dari jumlah variabel
tandem mengulangi dikaitkan dengan peningkatan yang signifikan dalam rasio odds
untuk persentase arsenik urin hadir sebagai monomethylarsenic pada pria yang
bekerja di sebuah pabrik peleburan tembaga (Hernandez et al., 2007). Berbeda
dengan pengaruh perubahan exonic, beberapa perubahan urutan intron 6, 7, dan 9
hasil AS3MT menurunnya% MMAS dan peningkatan% dimetilarsenik dalam urin
dibandingkan dengan yang ditemukan pada individu dengan tipe liar AS3MT (Agusa
et al., 2009; Chung et al, 2009;. Schlwicke Engstrm et al, 2007)..

Konsep korelasi genotipe-fenotipe dapat diperpanjang untuk menentukan apakah

perubahan AS3MT genotipe dapat dihubungkan dengan bukti kerentanan diubah
untuk efek yang merugikan kesehatan yang berhubungan dengan paparan kronis
arsenik anorganik. Dalam populasi Meksiko yang kronis menggunakan air yang
terkontaminasi dengan arsenik anorganik minum, M287T AS3MT genotipe dikaitkan
dengan peningkatan signifikan% MMAS (Valenzuela et al., 2009). Perbedaan
marjinal (p <0,055) ditemukan pada frekuensi genotipe M287T dan terjadinya lesi
kulit pra-ganas, menunjukkan bahwa perubahan genotipe yang terkait dengan
perubahan dalam profil metilasi arsenik dapat dikaitkan dengan peningkatan
kerentanan terhadap jenis lesi kulit yang umum terkait dengan paparan kronis
arsenik. Studi lain pada populasi Meksiko ini menemukan bahwa persentase
kerusakan DNA dalam leukosit darah perifer (PBL) anak-anak (diukur dengan alat
tes komet) dan tingkat keterpaparan arsenik secara signifikan dipengaruhi (p
<0.034) oleh M287T genotipe (Sampayo-Reyes et al., 2010). Sebuah studi tindak
lanjut dalam populasi Taiwan yang meneliti hubungan antara profil urin arsenicals
dan risiko kanker selama 15 tahun di mana paparan arsenik anorganik menurun
asosiasi ditemukan antara kejadian kanker lebih awal dan dasar% MMAS kemih
yang lebih tinggi atau perubahan sementara yang lebih kecil di % MMAS kemih
(Chung et al., 2009). Temuan ini menunjukkan bahwa masih tingginya
monomethylarsenic dalam urin berhubungan dengan genotipe M287T berhubungan
dengan peningkatan risiko kanker. Secara keseluruhan, penelitian ini menunjukkan
bahwa genotipe M287T yang mempengaruhi metilasi fenotipe arsenik juga dapat
dikaitkan dengan peningkatan risiko baik noncancer atau efek kesehatan kanker.
Studi tambahan akan menunjukkan apakah polimorfisme AS3MT lain menghasilkan
efek fenotipik ini atau lainnya.

Efek dari polimorfisme di AS3MT harus dievaluasi dalam konteks polimorfisme pada
gen lain yang dapat mempengaruhi fenotipe arsenik metilasi atau pengaruh
terhadap efek kesehatan yang merugikan terkait dengan paparan kronis arsenik
anorganik. Polimorfisme dalam dua gen yang mengkode enzim yang digunakan
dalam produksi AdoMet, reduktase methylenetetrahydrofolate, dan cystathione
synthase, mempengaruhi profil dari arsenicals ditemukan dalam air seni (Porter et
al, 2010;.. Steinmaus et al, 2007). Sebuah ekson 3 polimorfisme di PNP, sebuah
arsenat reduktase diduga, meningkatkan risiko kanker kulit pada individu yang
terpapar arsenik anorganik dalam air minum (De Chaudhuri et al., 2008). Asosiasi
telah diidentifikasi antara polimorfisme di beberapa gen yang mengkode anggota
GSH transferase (GST) profil keluarga dan metabolit kemih atau risiko untuk kanker
arsenik yang diinduksi (Lin et al, 2007;.. McCarty et al, 2007a, 2007b; Paiva et al .,
2010; Wang et al, 2009).. Meskipun strategi gen tunggal untuk mengidentifikasi
pengubah efektif, pendekatan yang lebih heuristik untuk memahami peran gen
mengendalikan metabolisme arsenik dan toksisitas telah mencari haplotipe yang
berhubungan dengan metabolisme diubah atau respon. Sebagai contoh, tiga SNP di
AS3MT dalam linkage disequilibrium (LD) dan terkait dengan diubah metilasi arsenik
fenotipe (Meza et al., 2005). Sekelompok LD pada kromosom manusia 10 dekat
lokus AS3MT menunjukkan bahwa beberapa gen dapat bertindak untuk mengubah
arsenik metilasi fenotip atau untuk mengubah kerentanan (Gomez-Rubio et al.,
2010). Penelitian lebih lanjut dari asosiasi gen dan peran anggota cluster LD akan
diperlukan untuk mengidentifikasi pengubah.

Meskipun ulasan ini telah difokuskan pada metabolisme arsenicals dimediasi oleh
organisme inang, khususnya peran sentral AS3MT sebagai penentu kapasitas
metabolisme dan kerentanan, organisme yang membentuk microbiome dari saluran
pencernaan juga memiliki kapasitas untuk mengubah arsenik anorganik untuk
alkohol spesies. Microbiome dari saluran pencernaan manusia terdiri dari hampir 10
kali lebih banyak sel-sel seperti halnya tubuh inang dan berisi sekitar 3-kali lebih
banyak gen seperti halnya genom manusia (Zhu et al., 2010). Mengingat ukuran
dan keragaman genetik organisme dari microbiome usus, itu mungkin tidak
mengherankan bahwa interaksi yang kompleks telah berkembang antara sel-sel ini
dan sel-sel yang membentuk komponen host dari sistem pencernaan (Spor et al.,
2011). Bukti untuk peran mikrobiota saluran pencernaan dalam metabolisme
arsenicals terutama berasal dari penelitian in vitro yang mikrobiota dari sekum tikus
diinkubasi dalam kondisi ketat anaerobik dengan arsenicals. Studi dengan arsenat
dan DMAsV menemukan bahwa arsenicals ini dengan cepat dikonversi menjadi
metabolit alkohol (Kubachka et al, 2009;. Pinyayev et al, 2011.). Selain metabolit
oxyarsenical, produk reaksi ini termasuk thioarsenicals di mana O diganti dengan S.
Prevalensi thioarsenicals di antara produk metabolisme mikroorganisme anaerob
mungkin mencerminkan rendah O ketegangan dan kelimpahan H2S dalam budaya.
Dalam hal risiko, pentingnya metabolisme arsenik dengan mikrobiota saluran cerna
(metabolisme preabsorptive) tergantung pada apakah ketersediaan hayati dari
metabolit secara material berbeda dari senyawa induk. Studi tambahan diperlukan
untuk menyelesaikan masalah ini.

Selama setengah abad terakhir, studi tentang metabolisme arsenik telah

berkembang dari penelitian deskriptif perilaku kinetik arsenik anorganik dan
metabolitnya ke upaya untuk memahami dasar molekuler metabolisme dan
interaksi antara gen yang mempengaruhi kemampuan untuk metabolisme dan
mengubah biologi menanggapi arsenik ini. Baru-baru ini telah menyarankan bahwa
arsenik adalah racun yang bisa menguntungkan dipelajari dengan teknik baru
tersedia di genomik, metabolomik, dan proteomik (Vlaanderen et al., 2010). Ini akan
menarik untuk melihat apa wawasan baru teknologi ini akan membawa pemahaman
kita tentang metabolisme arsenik dan toksisitas.
Modus Arsenik Aksi

MOA yang tepat untuk banyak titik akhir penyakit setelah paparan arsenik akut dan
kronis yang tidak diketahui, meskipun penelitian di bidang ini telah berlangsung
selama bertahun-tahun. Sebuah pemahaman yang jelas tentang MOA untuk
arsenik, memang untuk bahan kimia beracun, akan memfasilitasi pemilihan model
penilaian risiko manusia yang sesuai (misalnya, linear vs nonlinear). Model dosis-
respons yang paling tepat untuk rendah paparan lingkungan terhadap arsenik
adalah subyek perdebatan. Sangat mungkin bahwa beberapa MOAs menjelaskan
efek samping arsenik; memang, MOAs ini mungkin saling bergantung. Meskipun
MOA arsenik anorganik untuk semua endpoint penyakit tidak sepenuhnya
dijelaskan, jelas bahwa ada perbedaan yang jelas dalam toksisitas dari arsenicals,
sebagian besar karena negara valensi. Arsenicals trivalen (misalnya, arsenit, asam
monomethylarsonous, asam dimethylarsinous) adalah racun yang lebih kuat dari
arsenicals pentavalent (misalnya, arsenat, asam monomethylarsonic, asam
dimethylarsinic). Beberapa artikel telah diterbitkan baru-baru ini di MOA untuk
arsenik (Druwe dan Vaillancourt, 2010; Kitchin dan Conolly, 2010; Kitchin dan
Wallace, 2008; Kumagi dan Sumi, 2007; Platanias, 2009; Rossman, 2003;. Schoen et
al, 2004; Schumacher-Wolz et al, 2009;. Tapio dan Grosche, 2006). Beberapa MOA
diusulkan untuk arsen dan contoh efek biokimia yang terjadi ditunjukkan pada
Gambar 2.

ighlights beberapa aspek historis arsenik selama 250 tahun terakhir.

Lihat tabel ini:

Dalam jendela ini

Di jendela baru

TABEL 2

Timeline Beberapa Peristiwa Bersejarah di Toksikologi dari Arsenik

Bagian SectionNext Sebelumnya
Arsenik sebagai Disengaja Homicidal dan Poison bunuh diri
Arsenik adalah unsur alami bahwa seseorang biasanya bertemu setiap hari dalam
makanan, air, tanah, dan udara. Sementara memahami bagaimana paparan
lingkungan dapat mempengaruhi kesehatan manusia, terutama pada tingkat
rendah, saat ini merupakan bidang penelitian aktif, manusia telah dikenal pada
tingkat tertentu tentang toksisitas arsenik selama berabad-abad.

Pada Abad Pertengahan, arsenik menjadi terkenal sebagai agen pembunuh dan
bunuh diri yang efektif, baik karena frekuensi penggunaannya dan karena
keterlibatannya dalam banyak pembunuhan profil tinggi. Bahkan, arsenik sering
disebut sebagai "raja racun" dan "racun raja" karena potensinya dan kebijaksanaan,
dimana itu bisa diberikan, terutama dengan maksud anggota menghapus dari kelas
penguasa selama Abad Pertengahan dan Renaissance (Vahidnia et al., 2007).
Sebagai contoh, ini juga mencatat bahwa arsenik merupakan salah satu racun yang
digunakan oleh Medici dan Borgia keluarga untuk membasmi saingan (Cullen,
2008). Arsenik terus menikmati reputasinya sebagai racun profil tinggi dan terlibat
dalam beberapa kasus pembunuhan terkemuka lainnya, yang paling terkenal dalam
kematian Napoleon Bonaparte pada tahun 1851, yang beberapa teori konspirasi
klaim adalah pembunuhan politik (Cullen, 2008).

Sampai pertengahan tahun 1850-an, arsenik tetap racun populer karena beberapa
alasan. Arsenik adalah tersedia dan karena itu tidak berbau dan tidak berasa, itu
tidak terdeteksi dalam makanan atau minuman (Bartrip, 1992). Gejala yang paling
terlihat dari arsenik keracunan-mual akut, muntah, diare, dan sakit perut-bisa
dengan mudah bingung dengan penyakit lain yang umum pada saat itu (misalnya,
kolera dan pneumonia) (ATSDR, 2007b). Juga, penting, untuk waktu yang lama,
tidak ada metode analisis yang dapat diandalkan untuk mendeteksi, apalagi
pengukuran, arsenik dalam jaringan atau media lainnya, meskipun tes awal untuk
arsenik diperkenalkan pada pertengahan 1700-an. Menariknya, dalam sidang
pertama yang pernah tercatat untuk menyajikan bukti-bukti forensik, seorang
wanita dijatuhi hukuman mati karena white power ditemukan oleh seorang hamba
itu "terbukti" menjadi arsenik, berdasarkan penampilan, tekstur, perilaku dalam air,
dan bau bawang putih-seperti ketika dibakar (Caudill, 2009; Cullen, 2008). Deteksi
arsenik mengambil lompatan ke depan pada tahun 1832 ketika James Marsh
memutuskan untuk menyelidiki metode analisis untuk menyediakan juri dengan
bukti yang lebih dapat diandalkan "arsenik terlihat" (Cullen, 2008). Metode tes-nya
pertama kali digunakan dalam pengadilan Marie LaFarge di Perancis pada tahun
1840, di mana Mme. LaFarge dituduh meracuni suaminya dengan arsenik-sarat kue
(Cullen, 2008). Secara umum, tes yang terlibat mencampur sampel kepentingan
dengan seng dan asam dan pemanasan kapal dengan api, yang akan menyebabkan
zat keperakan menumpuk pada pembuluh kaca; ini dianggap diagnostik untuk
arsenik dalam jumlah serendah 0,02 mg (Marsh, 1837; Newton, 2007). Meskipun
metode ini akan dianggap primitif dengan standar saat ini, tes Marsh merupakan
titik balik dalam analisis arsen dan awal akhir keracunan arsenik terdeteksi.
Meskipun cerita pembunuhan oleh banding arsenik untuk kepentingan morbid
masyarakat, pembunuhan ini memberikan wawasan penting yang maju
pengetahuan toksikologi arsenik. Sebagai contoh, informasi tentang efek akut
arsenik dan organ sasaran yang terlibat diperoleh dengan mempelajari keracunan.
Yang penting, kasus ini juga diendapkan pengembangan metode analisis untuk
media yang berbeda, termasuk sampel biologis, yang akhirnya menyebabkan
peningkatan pemahaman metabolisme arsenik. Karena peningkatan pemahaman
pengukuran arsenik, seseorang dapat tidak mudah "lolos dari pembunuhan" dengan
menggunakan arsenik lagi. Meskipun demikian, insiden yang masih terjadi. Seperti
baru-baru 2003, keracunan arsenik menjadi berita utama ketika arsenik terdeteksi
pada kopi yang disajikan pada pertemuan gereja di Maine (Maine Rural Health,
2008; Zernike, 2003).
Penggunaan obat Arsenik

Meskipun toksisitas atau yang mungkin karena itu arsenik telah digunakan
menguntungkan untuk mengobati penyakit tertentu. Didokumentasikan kasus
arsenik sebagai tanggal agen terapi kembali ke sebelum tahun 2000 SM (Antman,
2001; Hyson, 2007). Bapa Kedokteran, Hippocrates, diduga telah menggunakan
pasta arsenik untuk mengobati bisul dan abses (Riethmiller, 2005; Waxman dan
Anderson, 2001). Dokter perintis lainnya (misalnya, Aristoteles dan Paracelsus) juga
dilaporkan telah menggunakan arsenik sebagai obat (Cullen, 2008; Jolliffe, 1993).

Meskipun arsenik telah digunakan sepanjang sejarah, dokumentasi yang lebih rinci
penggunaannya dimulai pada akhir abad ke-18. Solusi Fowler, yang ditemukan pada
tahun 1786, adalah solusi 1% dari kalium arsenit yang digunakan dalam
pengobatan berbagai penyakit, termasuk malaria, sifilis, asma, chorea, eksim, dan
psoriasis (Rohe, 1896; Scheindlin, 2005). Pada tahun 1910, Paul Ehrlich
memperkenalkan obat baru berbasis arsenik disebut Salvarsan, yang kemudian
dikenal sebagai "peluru ajaib" untuk mengobati sifilis dan digunakan sampai
penggunaan penisilin menjadi lebih umum di tahun 1940-an (Riethmiller, 2005;
Yarnell, 2005) .

Arsenik juga memiliki sejarah yang kaya sebagai kemoterapi kanker. Seperti dilansir
Antman (2001), teks farmakologi dari tahun 1880-an menggambarkan penggunaan
pasta arsenik untuk pengobatan kanker kulit dan payudara. Pada tahun 1878,
ditemukan bahwa solusi Fowler bisa efektif dalam menurunkan jumlah sel darah
putih pada pasien leukemia (Antman 2001, 210-9361). Meskipun penggunaan
larutan Fowler akhirnya menurun dari waktu ke waktu karena toksisitas terbuka,
sebuah pemahaman yang lebih rinci mekanisme arsenik tindakan telah
memungkinkan arsenik trioksida muncul sebagai obat kemoterapi yang efektif
untuk mengobati leukemia promyelocytic akut (Rust dan Soignet, 2001; Zhang et
al., 2001). Dengan keberhasilan obat ini, pengobatan kanker lainnya dengan arsenik
trioksida juga sedang diselidiki (MURGO, 2001; Sekeres, 2007).
Arsenik sebagai pigmen dan Gunakan di Produk Lainnya

Penggunaan arsen sebagai pigmen (misalnya, Paris hijau atau acetoarsenite

tembaga) pada tahun 1800 diduga sebagai sumber utama keracunan arsenik yang
tidak disengaja. Meskipun pigmen berbasis arsenik digunakan dalam banyak produk
konsumen (misalnya, mainan, lilin, dan kain), penggunaannya dalam wallpaper ini
terutama terkait dengan penyakit yang meluas dan kematian selama periode ini
(Scheindlin, 2005; Wood, 1885). Kekhawatiran terkait dengan penggunaan
wallpaper yang mengandung arsenik berbasis pigmen dilaporkan pada awal 1839,
dan teori itu akhirnya mengusulkan agar penyakit dari wallpaper yang terkait
dengan biotransformasi senyawa arsenik dengan cetakan ke gas beracun arsenik
(gas Gosio) (Cullen dan Bentley, 2005). Teori ini mendapatkan momentum, dan
pada tahun 1893, Bartolomeo Gosio, seorang dokter Italia, menunjukkan bahwa
arsenik dapat diuapkan dari arsenik yang mengandung senyawa, termasuk Paris
Hijau (Buck dan Stedman, 1904; Cullen dan Bentley, 2005). Meskipun diterima luas
pada saat itu gas arsenik dari wallpaper yang bertanggung jawab atas kematian
dan penyakit, gagasan ini telah ditantang baru-baru ini oleh para ilmuwan yang
percaya bahwa ada jumlah yang cukup dari gas yang dihasilkan (sekarang dikenal
sebagai trimethylarsine) menyebabkan efek dilaporkan; dan mungkin cetakan, itu
sendiri, adalah agen yang bertanggung jawab (Cullen dan Bentley, 2005). Terlepas
dari toksisitas wallpaper, pekerjaan yang dilakukan oleh Gosio dan kemudian oleh
Frederick Challenger (di akhir 1930-an), meletakkan dasar bagi pemahaman saat ini
metabolisme arsenik, yaitu bahwa metabolisme arsenik melibatkan reduksi
berurutan dan langkah-langkah metilasi oksidatif (Cullen dan Bentley, 2005).

Meskipun penggunaan arsenik telah dihapus dari produk pigmen, saat ini masih
digunakan dalam produksi kaca dan semikonduktor (ATSDR, 2007b).
Arsenik sebagai pestisida yang

Meskipun diakui bahwa arsenik digunakan dalam pigmen bisa menjadi racun bagi
manusia, Paris Hijau digunakan sebagai insektisida 1867-1900; itu efektif dalam
mengendalikan Colorado kumbang kentang dan nyamuk (Cullen, 2008; Peryea,
1998). Pada akhir 1800-an, pestisida lain berbasis arsenik, timbal arsenat, menjadi
banyak digunakan; itu adalah pestisida yang efektif tapi kurang beracun untuk
tanaman dari Paris Hijau (Peryea, 1998). Timbal arsenat secara luas digunakan
sebagai pestisida untuk apel dan ceri kebun melalui awal 1900-an. Pada tahun
1960, sebagian besar menggunakan dari arsenat timbal dihapus setelah itu diakui
bahwa penggunaannya dikaitkan dengan efek kesehatan pada pekerja kebun dan
kekhawatiran meningkat bahwa residu arsenik pada buah-buahan adalah masalah
kesehatan masyarakat (Frisbie, 1936;. Nelson et al, 1973). Pejabat Amerika Serikat
larangan dalam memimpin menggunakan arsenat tidak terjadi sampai tahun 1988
(Peryea, 1998).

Sampai awal 1900-an, kekhawatiran tentang toksisitas arsenik telah difokuskan

pada efek akut arsenik; penggunaan arsenik dalam insektisida ditindaklanjuti
pemahaman tingkat seberapa rendah paparan selama waktu yang lebih lama dapat
mempengaruhi kesehatan masyarakat. Studi pada pekerja kebun adalah beberapa
yang pertama mengusulkan hubungan antara paparan arsenik dan kanker (kanker
paru-paru dalam kasus ini) (Mabuchi et al, 1980;.. Nelson et al, 1973;. Tollestrup et
al, 1995). Juga, karena arsenik dirilis ke lingkungan dalam jumlah terkonsentrasi,
penggunaan pestisida berbasis arsenik membantu mengembangkan pengetahuan
tentang nasib arsenik dan transportasi (Peryea, 1998).

Penggunaan timbal pestisida arsenat telah efektif dihilangkan selama lebih dari 50
tahun. Namun, karena ketekunan lingkungan pestisida itu, diperkirakan bahwa
jutaan hektar tanah masih terkontaminasi dengan residu arsenat memimpin. Ini
menyajikan masalah kesehatan masyarakat yang berpotensi signifikan di beberapa
wilayah Amerika Serikat (misalnya, New Jersey, Washington, dan Wisconsin), di
mana daerah yang luas lahan yang digunakan secara historis sebagai kebun telah
diubah menjadi pembangunan perumahan (Hood, 2006).

Beberapa penggunaan modern pestisida berbasis arsenik masih ada. Arsenat

tembaga dikrom (CCA) telah terdaftar untuk digunakan di Amerika Serikat sejak
tahun 1940-an sebagai pengawet kayu, melindungi kayu dari serangga dan agen
mikroba. Pada tahun 2003, produsen CCA melembagakan recall sukarela
penggunaan perumahan kayu CCA-diperlakukan. CCA masih disetujui untuk
digunakan dalam aplikasi non residensial, seperti fasilitas kelautan (tiang dan
struktur), tiang listrik, dan struktur jalan raya pasir (US EPA, 2008; WPSC, 2008).

Penggunaan pestisida organik arsenik dimulai pada tahun 1950-an dan terus ke hari
ini. Secara keseluruhan, arsenicals organik dalam keadaan oksidasi pentavalent
jauh lebih beracun daripada arsenicals anorganik karena, tidak seperti arsenik
anorganik, ini arsenicals organik tertelan tidak mudah diambil ke dalam sel dan
mengalami metabolisme terbatas (Cohen et al., 2006). Pestisida kunci berdasarkan
arsenicals organik termasuk monosodium metanaarsonat (MSMAsV) dan asam
dimethylarsinic (DMAsV), juga dikenal sebagai asam cacodylic. Penggunaan
senyawa ini sebagai pestisida telah memberikan para ilmuwan kesempatan untuk
mempelajari relatif organik dan anorganik toksisitas arsenik dan karsinogenisitas,
termasuk investigasi atas metabolit senyawa arsenik organik dan anorganik
(misalnya, trivalen termetilasi senyawa arsenik). Secara khusus, studi tentang asam
cacodylic telah membantu menjelaskan modus potensi tindakan karsinogenik untuk
arsenik. Dalam terang ini, AS Environmental Protection Agency (EPA) (2006)
memilih untuk tidak mengevaluasi DMAsV sebagai karsinogenik bagi manusia
dalam keputusan reregistration untuk pestisida ini (US EPA, 2006). Demikian pula,
pada tahun 2007, AS EPA Science Advisory Board (SAB) ditentukan bahwa DMAsV
memiliki potensi untuk menyebabkan kanker pada manusia hanya ketika dosis yang
cukup tinggi untuk menyebabkan sel kandung kemih sitotoksisitas (US EPA, 2007).
Beberapa penggunaan senyawa ini sebagai herbisida dihentikan pada tahun 2009
(US EPA, 2009). Pada saat itu, EPA nomor registrasi MSMAsV untuk digunakan pada
kapas tetapi memutuskan untuk menghentikan penggunaan pada lapangan golf,
peternakan tanah, dan hak-of-cara di 2013. Namun, EPA setuju untuk mengevaluasi
kembali informasi baru mengenai karsinogenisitas arsenik anorganik, produk
degradasi lingkungan dari produk arsenik organik pada tahun 2012. EPA akan
mempertimbangkan hasil evaluasi ulang dalam keputusan make tentang aplikasi
baru untuk pendaftaran MSMAsV.
tembaga Smelting

Studi pekerja kebun telah memberikan dasar untuk memahami beberapa efek
jangka panjang dari paparan arsenik. Namun, penelitian pemaparan dalam
pekerjaan dalam industri peleburan tembaga jauh lebih luas dan telah membangun
hubungan yang pasti antara arsenik, produk sampingan dari peleburan tembaga,
dan kanker paru-paru melalui inhalasi (misalnya, Enterline et al, 1995;.. Jarup et al,
1989;. Pinto et al, 1977; Welch et al, 1982).. Efek dermal dan neurologis juga
meningkat dalam beberapa studi ini (Dunlap, 1921; Feldman et al, 1979;. Lagerkvist
et al, 1986.). Meskipun eksposur terhadap arsenik berubah dari waktu ke waktu
(yaitu, seiring dengan berjalannya waktu, kontrol kerja menjadi lebih ketat dan
pekerja terbuka ke konsentrasi arsenik berkurang), eksposur arsenik diukur dari
penelitian ini berkisar antara 0,05 sampai 0,3 mg / m3 dan secara signifikan lebih
tinggi dari paparan udara lingkungan arsenik (yang berkisar 0-0,000003 mg / m3)
(ATSDR, 2007b; Komisi Eropa, 2000). Jalur pemaparan untuk para pekerja ini
terutama melalui inhalasi debu arsen, tetapi juga bisa dari uap arsenik trioksida
(Yager et al., 1997).

Komunitas dekat smelter juga telah dipelajari (Marsh et al, 1997;. Tollestrup et al,
2003.). Paparan dalam studi ini sering tidak baik ditandai tapi mungkin telah melalui
inhalasi atau dari menelan tanah yang terkontaminasi arsenik, tergantung pada
aktivitas pabrik tersebut. Secara keseluruhan, tidak ada hubungan yang jelas telah
dibentuk antara paparan lingkungan terhadap arsenik dan efek kesehatan yang
merugikan masyarakat yang berada dekat smelter (seperti diulas di Komisi Eropa,
2000).
Arsenik dalam Lingkungan

Penggunaan sejarah arsenik dalam produk, farmasi, dan industri telah

menyebabkan wawasan penting pada toksisitas arsenik itu. Di era modern, yang
paling menarik di arsenik toksikologi berasal dari alami eksposur latar belakang
dalam makanan, air, dan tanah. Memahami tingkat lingkungan yang dapat
menyebabkan masalah kesehatan masyarakat merupakan daerah utama penelitian.
Arsenik dalam Air Minum

Arsenik ditemukan dalam air hampir seluruhnya dalam bentuk anorganik dan bisa
stabil karena keduanya arsenit dan arsenat, trivalen dan arsenicals anorganik
pentavalent, masing-masing (Saxe et al., 2006). The US Geological Survey
memperkirakan bahwa konsentrasi air tanah rata-rata adalah 1 mg / l atau kurang,
meskipun beberapa akuifer air tanah, terutama di Amerika Serikat bagian barat,
dapat mengandung kadar yang lebih tinggi (Focazio et al., 1999). Sebagai contoh,
tingkat rata-rata di Nevada sekitar 8 mg / l (Focazio et al., 1999), tetapi tingkat
arsenik alami setinggi 1000 mg / l telah diukur di Amerika Serikat dalam air minum
(Lewis et al., 1999;. Steinmaus et al, 2003).

Beberapa daerah di luar Amerika Serikat juga memiliki tingkat arsenik dalam air
tanah, rata-rata beberapa ratus mg / l, sehingga eksposur manusia yang signifikan
melalui air minum (untuk meninjau, lihat Nordstrom, 2002). Sebuah badan ekstensif
penelitian mempelajari efek kesehatan yang berhubungan dengan arsenik dalam air
minum baik di dalam dan di luar Amerika Serikat telah diterbitkan. Melalui studi ini
bahwa konsumsi arsenik telah definitif terkait dengan peningkatan kejadian kanker
di paru-paru, kandung kemih, kulit, ginjal, hati, dan berpotensi prostat. Sejumlah
efek noncancer juga terkait dengan paparan dalam air minum, termasuk lesi kulit,
penyakit kardiovaskular, efek neurologis, dan diabetes (ATSDR, 2007b; NRC, 1999,
2001). Sebuah perspektif sejarah pada kontribusi penting bahwa studi air minum
telah dibuat untuk pemahaman kita tentang toksisitas kronis lisan dari arsenik
dijelaskan secara lebih rinci nanti dalam tulisan ini.
Arsenik dalam Diet

Meskipun arsenik anorganik ditambahkan ke makanan sebagai pengawet pada

1800-an dan awal 1900-an, hari ini, arsen anorganik tidak sengaja ditambahkan ke
makanan (Buck dan Stedman, 1904; Taylor, 1873). Meskipun demikian, karena
arsenik adalah di mana-mana di lingkungan, pola makan adalah sumber terbesar
dari kedua arsenik anorganik dan organik bagi individu yang khas. Perkiraan diet
asupan arsenik anorganik bervariasi. Di Amerika Serikat, Schoof et al. (1999)
memperkirakan asupan dewasa rata-rata 3,2 mg / hari, dengan kisaran 1-20 mg /
hari. Perkiraan untuk anak-anak yang sama (Yost et al., 2004). Baru-baru ini, Food
Safety Authority Eropa (EFSA) memperkirakan tingkat konsumsi yang lebih tinggi,
meskipun perkiraan tergantung pada penyederhanaan asumsi mengenai rasio
arsenik anorganik terhadap total arsenik dalam makanan. Analisis memperkirakan
asupan khas 0,13-0,56 ug / kg / hari bagi konsumen rata-rata (9,1-39,2 mg / hari
untuk 70 kg dewasa) (EFSA, 2009).

Kemungkinan bahwa arsenik merupakan nutrisi penting telah menerima beberapa

penelitian perhatian, terutama pada 1970-an dan 1980-an, meskipun beberapa
bunga meluas ke hari ini (Uthus, 1992, 2003). Pada tahun 1988, US EPA
mengadakan panel ilmiah untuk secara khusus mengevaluasi esensial potensi
arsenik (US EPA, 1988). Berdasarkan tinjauan ekstensif literatur, panel ini
menyimpulkan, "informasi dari penelitian eksperimental dengan tikus, ayam, hewan
percobaan, dan kambing menunjukkan bahwa arsenik masuk akal, setidaknya
dalam bentuk anorganik, merupakan nutrisi penting." Sejak tahun 1988, sangat
sedikit penelitian baru pada esensial arsenik telah dilakukan. Pada tahun 1999,
sebuah laporan Dewan Riset Nasional menyatakan bahwa hakikat dari arsenik pada
manusia belum diuji sampai saat ini dan tidak ada proses biokimia yang dikenal
yang arsenik sangat penting (NRC, 1999). Kemudian, EPA ilmu arsenik panel
penasehat mengutip bukti esensial arsenik yang sama seperti 1988 panel dan
menetapkan bahwa hakikat arsenik dalam "membutuhkan penelitian lebih lanjut"
(US EPA, 2007).

Makanan ini juga mengandung banyak senyawa arsenik organik, yang umumnya
dianggap memiliki toksisitas rendah, meskipun toksisitas tidak bervariasi antara
individu senyawa. Mengembangkan metode analisis untuk mengidentifikasi
senyawa ini telah penting untuk membedakan senyawa ini dari bentuk anorganik
lebih beracun. Senyawa arsenik organik kunci yang dapat secara rutin ditemukan
dalam makanan (tergantung pada jenis makanan) termasuk asam
monomethylarsonic (MMAsV), DMAsV, arsenobetain, arsenocholine, arsenosugars,
dan arsenolipids. DMAsV atau MMAsV dapat ditemukan dalam berbagai jenis ikan
sirip, kepiting, dan moluska, tetapi sering pada tingkat yang sangat rendah (Borak
dan Hosgood, 2007). Arsenobetain adalah bentuk utama dari arsenik dalam hewan
laut, dan, oleh semua account, itu dianggap suatu senyawa yang beracun dalam
kondisi konsumsi manusia (ATSDR, 2007b; EFSA, 2009). Meskipun arsenobetain
sedikit dipelajari, informasi yang tersedia menunjukkan tidak mutagenik,
immunotoxic, atau embriotoksik (Borak dan Hosgood, 2007). Arsenocholine, yang
terutama ditemukan pada udang, secara kimiawi mirip dengan arsenobetain, dan
dianggap "pada dasarnya tidak beracun" (ATSDR, 2007b).

Arsenosugars dan arsenolipids baru-baru ini telah diidentifikasi. Paparan senyawa

ini dan implikasi toksikologi saat ini sedang dipelajari. Arsenosugars terdeteksi
terutama dalam rumput laut, tetapi juga ditemukan pada tingkat lebih rendah
dalam moluska laut (EFSA, 2009). Kekhawatiran tentang potensi toksisitas
arsenosugars telah diajukan karena ada bukti bahwa arsenosugars dimetabolisme
untuk DMAsV (Andrewes et al., 2004). Studi menangani toksisitas arsenosugar,
bagaimanapun, sebagian besar telah terbatas pada studi in vitro, yang
menunjukkan bahwa arsenosugars secara signifikan lebih beracun dari kedua
anorganik arsenik dan trivalen termetilasi metabolit arsenik (Kaise et al., 1996).
Arsenolipids, yang merupakan komponen dari minyak ikan, hanya baru-baru ini
ditandai; toksisitas mereka belum diteliti (Schmeisser et al., 2006).
Arsenik di Tanah

Isi alami arsenik dalam tanah global berkisar dari 0,01 sampai lebih dari 600 mg /
kg, dengan rata-rata sekitar 2-20 mg / kg (Yan-Chu, 1994). Di Amerika Serikat,
sebuah survei nasional yang dilakukan di daerah-daerah yang dinilai tidak memiliki
sumber antropogenik arsenik melaporkan bahwa konsentrasi latar belakang alam di
tanah berkisar dari kurang dari 1-97 mg / kg (Shacklette dan Boerngen, 1984).
Arsenik dalam tanah hampir seluruhnya dalam bentuk anorganik, kecuali di daerah-
daerah dengan sengaja aplikasi arsenik organik, di mana tingkat yang lebih tinggi
dari senyawa organik dapat ditemukan (Saxe et al., 2006). Di tanah, pentavalent
arsenik mendominasi karena oksidasi arsenicals trivalen (Gong et al., 2001).

Paparan arsenik dalam tanah dapat terjadi melalui beberapa jalur. Konsumsi
insidental biasanya jalur eksposur yang paling signifikan bagi tanah. Dibandingkan
dengan asupan alami arsenik dari air dan diet, arsenik tanah hanya merupakan
sebagian kecil dari asupan (Petito Boyce et al, 2008.); ini adalah refleksi dari jumlah
yang relatif kecil dari arsenik anorganik dalam tanah yang biasanya ditelan setiap
hari serta bioavailabilitas berkurang arsenik dalam tanah dibandingkan dengan air.
Secara keseluruhan, sejumlah besar penelitian telah menunjukkan bahwa
bioavailabilitas oral relatif arsenik dalam tanah menjadi kurang dari 50% (Roberts et
al., 2002).

Jalur eksposur potensial lainnya untuk arsenik tanah termasuk penyerapan kulit dan
menghirup partikel tanah tertiup angin (yaitu, debu buronan). Namun, arsenik tidak
mudah diserap melalui kulit dari tanah (US EPA, 2001), dan, seperti yang dibahas di
bawah ini, jumlah arsenik diukur dalam udara ambien rendah.
Arsenik di Air

Dibandingkan dengan paparan arsenik dari makanan dan air, paparan arsenik di
udara, yang hampir seluruhnya arsenik anorganik, umumnya sangat rendah. Komisi
Eropa (2000) melaporkan bahwa kadar arsenik dalam kisaran udara 0-1 ng / m3 di
daerah terpencil, 0,2-1,5 ng / m3 di daerah pedesaan, 0,5-3 ng / m3 di daerah
perkotaan, dan sampai sekitar 50 ng / m3 di sekitar lokasi industri. Berdasarkan
data tersebut, Komisi Eropa (2000) memperkirakan bahwa dalam kaitannya dengan
makanan, merokok, air, dan tanah, udara memberikan kontribusi kurang dari 1%
dari total keterpaparan arsenik, bahkan ketika asumsi paparan udara arsenik yang
secara signifikan di atas latar belakang khas (yaitu, 20 ng / m3).
arsenik metabolisme

Studi metabolisme arsenik anorganik pada mamalia berakar dalam studi abad ke-19
metabolisme arsenik dalam mikroorganisme (Cullen, 2008). Seperti dibahas di atas,
identifikasi gas Gosio sebagai trimethylarsine, produk yang mudah menguap
dipancarkan oleh mikroorganisme terkena arsenik anorganik, diramalkan bekerja
pada konversi mikroba arsenik anorganik menjadi metabolit termetilasi.
Berdasarkan studi ini, Challenger (1947, 1951) memberikan skema kimia masuk
akal (I) untuk metilasi anorganik arsenic.Graphic (ASV, arsenat, AsIII, arsenit,
CH3AsV, asam monomethylarsonic, CH3AsIII, asam monomethylarsonous; (CH3)
2AsV , asam dimethylarsinic; (CH3) 2AsIII, asam dimethylarsinous; (CH3) 3AsV,
trimethylarsine oksida; (CH3) 3AsIII, trimethylarsine).

Untuk skema Challenger arsenik biotransformasi (yaitu, langkah alternatif yang

melibatkan pengurangan arsenik dari pentavalency untuk trivalency dan metilasi
oksidatif berikutnya arsenicals trivalen) untuk berpindah dari teori masuk akal untuk
prinsip biologis yang diterima, berbagai pendekatan kimia dan biokimia dieksplorasi
. Selama setengah abad terakhir, penelitian telah mengungkapkan kesatuan yang
luar biasa dalam pola metabolisme arsenik dalam organisme yang beragam seperti
prokariota sederhana dan anggota Superfilum deuterostomal, termasuk manusia.
Elucidating jalur untuk metabolisme arsenik telah memberikan wawasan baru ke
dalam produksi metabolit arsenik anorganik. Kemajuan dalam pemahaman kita
menunjukkan bahwa metabolit ini dapat memediasi beberapa efek toksik dan
karsinogenik yang berhubungan dengan paparan arsenik anorganik. Dari upaya ini
telah muncul gambaran yang lebih lengkap dari hubungan kompleks antara
metabolisme dan racun arsenik dan peran yang antarindividu variasi kapasitas
untuk metabolisme arsenik dapat bermain sebagai penentu risiko. Eksplorasi terus-
menerus dari jalur metabolisme kemungkinan akan memberikan informasi lebih
lanjut mengenai hubungan metabolisme dan racun. Di sini, kami meninjau
pemahaman kita berkembang metabolisme arsenik selama 5 dekade terakhir dan
menjelaskan beberapa tantangan untuk penelitian masa depan.

Kemungkinan bahwa arsenik anorganik mengalami konversi kimia pada organisme

yang lebih tinggi tercatat setidaknya 60 tahun yang lalu dalam sebuah studi yang
menemukan "perbedaan dalam data analitis" pada tikus dan tikus diobati dengan
air dan lumpur sampel arsenik yang mengandung (Clements et al., 1951) . Karena
analisis arsenik dalam jaringan dan kotoran dengan tes kolorimetri maka standar
tidak memperhitungkan semua arsenik diberikan, penulis menduga bahwa
beberapa dari massa yang hilang dari arsenik mungkin hadir dalam jaringan dan
kotoran dalam bentuk yang sebelumnya tidak diketahui dan tidak terdeteksi.
Peningkatan teknik analisis selama 2 dekade berikutnya membuat deteksi
kemungkinan arsenicals termetilasi dalam sampel lingkungan dan urine manusia.
Braman dan Foreback (1973) yang digunakan generasi-cryotrapping-kolom
spektrometri serapan atom kromatografi-hidrida untuk menunjukkan bahwa
perairan alami dan urine manusia mengandung kedua anorganik dan organik
(alkohol) arsenicals. Dalam penelitian ini empat orang, arsenik anorganik
menyumbang sekitar 25%, metil arsenik menyumbang sekitar 8%, dan dimetil
arsenik sekitar 66% dari total arsenik dalam air seni. Hebatnya, meskipun banyak
perbaikan dan peningkatan teknik analisis untuk spesiasi arsenik selama intervensi
tahun, perkiraan ini distribusi pecahan metabolit arsenik dalam urin konsisten
dengan nilai-nilai saat ini dilaporkan. Menggunakan relawan tunggal, Crecelius
(1977) dieksplorasi metabolisme arsenik setelah konsumsi anggur atau air yang
mengandung arsenik anorganik. Setelah menelan anggur atau air, konsentrasi
arsen anorganik dalam air seni memuncak dalam 24 jam; Konsentrasi puncak metil
dan dimetil arsenik dalam urin terjadi pada titik-titik waktu kemudian.

Pola sementara untuk munculnya arsenicals anorganik dan alkohol dalam urine
yang dilaporkan oleh Crecelius secara luas kompatibel dengan pola diprediksi oleh
skema Challenger, menunjukkan bahwa dosimetri internal arsenik anorganik dan
metabolitnya akan mengikuti pola yang sama. Temuan ini adalah dorongan untuk
tubuh besar bekerja pada distribusi, retensi, dan pembersihan arsenicals pada
manusia dan spesies lainnya. Data ini dosimetrik telah mendukung pengembangan
beberapa model farmakokinetik bagi manusia dan spesies lainnya (El-Masri dan
Kenyon, 2008; Evans et al, 2008;. Gentry et al, 2004;. Mann et al, 1996a, 1996b;.
Yu, 1999 ). Model seperti ini sangat berguna untuk memperkirakan eksposur
jaringan dan dapat digunakan dalam penilaian risiko (Liao et al., 2008).

Tiga dekade lalu, reaksi biokimia yang mendasari arsenik metilasi tidak diketahui.
Braman dan Foreback (1973) mengemukakan bahwa metilasi arsenik adalah karena
"Methylcobalamin-methionene (sic) reaksi dalam tubuh." Hipotesis ini tercermin ide
itu-saat ini tentang metilasi logam dan metaloid seperti yang dicontohkan oleh
penelitian metilasi mikroba merkuri anorganik (Landner, 1972). Kayu (1974) secara
resmi menyatakan skema kimia ini untuk arsenik metilasi dalam mengkaji proses
metilasi unsur beracun.

Awal bekerja pada pembentukan arsenicals alkohol pada mamalia digunakan

homogenat jaringan dan fraksi subselular untuk mengeksplorasi persyaratan untuk
in vitro metilasi. Buchet dan Lauwerys (1985) menunjukkan penambahan S-
adenosylmethionine (AdoMet) dan glutathione (GSH) untuk campuran reaksi yang
mengandung tikus sitosol hati konversi didukung arsenik anorganik dengan produk
alkohol. Fokus pada AdoMet sebagai donor gugus metil untuk arsenik metilasi
konsisten dengan temuan itu-kontemporer yang metilasi enzimatik Catalyzed
selenium digunakan AdoMet untuk metil sumbangan kelompok (Mozier et al., 1988).
Dengan demikian, pada akhir 1980-an, adalah mungkin untuk menentukan
karakteristik operasional enzim yang dikatalisasi konversi arsenik anorganik untuk
metabolit termetilasi. Itu mungkin menjadi methyltransferase AdoMet tergantung
sitosolik yang diperlukan kehadiran reduktan. Meskipun tidak jelas apakah reduktor
dilindungi enzim terhadap oksidasi atau difungsikan sebagai kofaktor dalam
katalisis enzim, syarat mutlak untuk reduktan memberlakukan sejumlah
keterbatasan pada strategi apapun yang digunakan untuk mengisolasi dan
mengkarakterisasi protein.

Pemurnian dari arsenik methyltransferase mamalia adalah objek penelitian intensif

pada 1990-an. Dalam serangkaian penelitian dirangkum oleh Aposhian (1997),
sebuah protein ~60 kDa dimurnikan dari sitosol kelinci hati dikatalisis metilasi
AdoMet tergantung dari arsenit dan asam monomethylarsonous (MMAsIII).
Kehadiran monothiol (misalnya, sistein, GSH) atau dithiol (misalnya, dithiothreitol)
diperlukan untuk kegiatan ini (Zakharyan et al., 1999). Dalam kerja terkait, Lin et
al., (2002) dimurnikan protein ~43 kDa dari sitosol hati tikus yang dikatalisis
metilasi AdoMet tergantung dari arsenit dan MMAsIII. Urutan asam amino parsial
protein ini menunjukkan bahwa itu adalah produk dari gen cyt19 sebelumnya
dijelaskan sebagai methyltransferase fungsi yang tidak diketahui. Selanjutnya, gen
tikus ini dijelaskan sebagai arsenik (+3 oksidasi negara) methyltransferase (As3mt)
dan kloning (Walton et al., 2003). Tikus As3mt terbukti menjadi prototipe untuk
methyltransferases arsenik dalam banyak genom. Gen yang mengkode protein
yang berhubungan erat dengan As3mt tikus terjadi pada genom organisme mulai
dari menyemprotkan laut ke manusia (Thomas et al., 2007). Protein ini berbagi
urutan konservasi umumnya ditemukan di methyltransferases asam nonnucleic dan
residu cysteinyl diperlukan untuk fungsi katalitik sebagai methyltransferase arsenik
(Fomenko et al., 2007). Perbedaan yang diberikan dalam massa molekul protein
yang diisolasi dari kelinci hati dan hati tikus, mereka tidak mungkin identik. Dengan
tidak adanya sequencing penuh protein kelinci hati, telah terbukti sulit untuk
mengejar karakteristik methyltransferase arsenik diduga ini. Memang, penelitian
selanjutnya telah difokuskan pada peran As3mt dan produk protein dalam
metabolisme arsenicals.

Meskipun kehadiran GSH dalam buffer diawetkan aktivitas enzimatik selama

pemurnian, dithiol mengandung pereduksi (thioredoxin, Tx, glutaredoxin, Gx,
mengurangi lipoic, LA) ditemukan untuk mendukung tingginya tingkat katalisis in
vitro oleh rekombinan tikus As3mt (Waters et al ., 2004b). Meskipun GSH
termodulasi produksi mono-, di-, dan arsenicals trimethylated dari arsenik
anorganik, itu bisa diganti dengan Tx, Gx, atau LA, menunjukkan bahwa
kehadirannya tidak diperlukan untuk katalisis (Waters et al., 2004a). Temuan ini
menyarankan bahwa bersepeda redoks fisiologis dithiol mengandung pereduksi
diperlukan untuk aktivitas katalitik As3mt. Karena semua intermediet diprediksi oleh
skema Challenger, termasuk arsenicals alkohol mengandung trivalen atau
pentavalent arsenik, dapat ditemukan dalam campuran reaksi dengan rekombinan
tikus As3mt, sistem bersepeda reduktase / NADPH Tx / Tx, dan AdoMet, As3mt
dapat mengkatalisasi kedua metilasi oksidatif trivalen arsenik yang mengandung
substrat dan pengurangan pentavalent arsenik dalam produk alkohol.
Penggabungan dua fungsi katalitik erat terkait dalam satu enzim akan memastikan
bahwa transformasi metabolik berlangsung tanpa akumulasi intermediet reaktif dan
beracun. Khususnya, ada bukti untuk jalur terpisah untuk pengurangan arsenik
pentavalen untuk trivalen arsenik dalam sel mamalia. Sebagai contoh, GSH
transferase omega (GSTO) mengkatalisis pengurangan vitro asam
monomethylarsonic (MMAsV) ke MMAsIII (Zakharyan et al., 2001). Apakah GSTO
kontribusi signifikan terhadap pengurangan arsenik dalam organisme utuh tidak
jelas; Studi pada tikus knockout GSTO gagal untuk mendeteksi perbedaan dalam
pola metilasi arsenik dan ekskresi (Chowdhury et al., 2006). Enzim Phosphorolytic-
arsenolytic seperti purin nukleosida fosforilase (PNP) dapat berfungsi sebagai katalis
dalam skema reaksi di mana sebuah arsenat ester diaktifkan dikurangi dengan tiol
untuk arsenit (Gregus et al, 2009;. Nemeti et al, 2010.). Adanya beberapa
mekanisme untuk pengurangan arsenik pentavalent bisa menjadi contoh
redundansi fungsional di mana proses independen memediasi reaksi biokimia yang
penting tunggal (Wang dan Zhang, 2009). Memahami keterkaitan antara katalisis
metilasi dan pengurangan dalam sel akan menjadi penting untuk lebih memahami
dasar molekuler untuk metabolisme arsenik.
Studi yang diubah ekspresi As3mt menyebabkan perubahan kapasitas arsenik
metilasi mengkonfirmasi peran pentingnya. Ekspresi heterolog tikus As3mt dalam
sel uroepithelial manusia yang tidak methylate arsenik menganugerahkan
kemampuan untuk methylate arsenik (Drobna et al., 2005). Pembungkaman
ekspresi AS3MT dalam sel hepatoma manusia dengan interferensi RNA berkurang,
tapi tidak menghilangkan, kapasitas untuk methylate arsenik (Drobna et al., 2006).
Nasib arsenik berbeda secara radikal pada tikus knockout As3mt dan tikus liar.
Setelah dosis oral tunggal atau berulang arsenat, jaringan dari tikus knockout
As3mt mencapai konsentrasi yang lebih tinggi dari arsenik anorganik daripada
orang-orang dari tikus tipe liar dan tingkat pembersihan seluruh tubuh dari arsenik
jauh lebih lambat di sistem gugur dibandingkan tikus liar (Drobna . et al, 2009;
Hughes et al, 2010).. Tingkat yang lebih rendah dari pembersihan seluruh tubuh
arsenik anorganik dan metabolit alkohol dalam tikus knockout As3mt konsisten
dengan temuan sebelumnya yang termetilasi dan dimethylated arsenik yang jelas
lebih cepat dari arsenik anorganik (Buchet et al, 1981;. Marafante et al., 1987).
Perubahan fenotip pada tikus knockout As3mt juga dikaitkan dengan peningkatan
kerentanan terhadap kerusakan pada sel-sel uroepithelial berikut paparan arsenik
anorganik (Yokohira et al., 2010).

Kapasitas untuk memproduksi metabolit alkohol arsenik anorganik dapat

bergantung pada faktor lingkungan atau genetik. Misalnya, faktor lingkungan
seperti selenium nutriture atau protein dan defisiensi lipotrope mempengaruhi pola
metabolit kemih pada tikus diobati dengan arsenik anorganik (Kenyon et al, 1997;.
Vahter dan Marafante, 1987). Demikian pula, ada bukti bahwa variasi genotipe pada
gen AS3MT pada manusia mengubah kapasitas untuk methylate arsenik anorganik.
Perubahan kapasitas untuk methylate arsenik anorganik dapat disebut sebagai
metilasi fenotipe arsenik. Dengan demikian, adalah mungkin untuk mencari
hubungan antara AS3MT genotipe dan arsenik metilasi fenotip.

Sebuah hubungan antara AS3MT genotipe dan arsenik metilasi fenotipe pertama
kali dicatat dalam studi metabolisme arsenit oleh berbudaya hepatosit manusia
primer (Drobna et al., 2004). Urutan cDNA dari salah satu dari delapan donor
hepatosit mendeteksi missens alel mutasi tunggal dalam ekson 9 yang akan
mengubah asam amino 287 di tipe liar AS3MT dari metionin untuk treonin (M287T),
menunjukkan bahwa donor ini adalah heterozigot mengekspresikan baik tipe liar
AS3MT dan AS3MT M287T. Perbedaan genotipe ini dikaitkan dengan arsenik metilasi
fenotipe berubah. Sel-sel dari donor yang terkena menunjukkan kapasitas yang
lebih tinggi untuk produksi monomethylarsenic pada konsentrasi media arsenit
dibandingkan dengan sel dari donor homozigot untuk tipe liar AS3MT (yang
menunjukkan penurunan mono dan produksi dimetilarsenik). Dalam populasi di
seluruh dunia, yang nonsynonymous single nucleotide polymorphism (SNP) untuk
mutasi M287T terjadi pada frekuensi alel dari 0,01-0,1 (Fujihara et al, 2007;. Kayu et
al, 2006.). Oleh karena itu, dalam kondisi Hardy-Weinberg, frekuensi heterozigot
AS3MT (wild type / M287T) akan berkisar 0,02-0,18 dan frekuensi M287T homozigot
AS3MT,0001-0,01. COS-1 sel mengekspresikan M287T AS3MT memiliki tingkat 350%
lebih tinggi dari aktivitas metilasi arsenik dan tingkat 190% lebih tinggi dari AS3MT
immunoreactive daripada sel mengekspresikan tipe liar AS3MT (Wood et al., 2006).
Temuan ini menunjukkan bahwa regulasi ekspresi AS3MT atau omset AS3MT
dipengaruhi oleh mutasi M287T.

Studi berbasis populasi telah menunjukkan bahwa M287T genotipe dan genotipe
perbedaan di situs exonic dan intronic lainnya mempengaruhi arsenik metilasi
fenotip. Dibandingkan dengan tipe liar genotipe, M287T genotipe dikaitkan dengan
peningkatan yang signifikan dalam rasio odds untuk persentase kemih hadir arsenik
sebagai% monomethylarsenic (% MMAS) pada pria yang bekerja di sebuah pabrik
peleburan tembaga (Hernandez et al., 2007, 2008) . Kenaikan serupa% MMAS
dikaitkan dengan genotipe M287T pada pria, tapi tidak perempuan, yang terkena
arsenik anorganik dari air minum dan makanan (Lindberg et al., 2007). Urutan
diubah ekson 1 encoding bagian dari 5 'wilayah diterjemahkan dari jumlah variabel
tandem mengulangi dikaitkan dengan peningkatan yang signifikan dalam rasio odds
untuk persentase arsenik urin hadir sebagai monomethylarsenic pada pria yang
bekerja di sebuah pabrik peleburan tembaga (Hernandez et al., 2007). Berbeda
dengan pengaruh perubahan exonic, beberapa perubahan urutan intron 6, 7, dan 9
hasil AS3MT menurunnya% MMAS dan peningkatan% dimetilarsenik dalam urin
dibandingkan dengan yang ditemukan pada individu dengan tipe liar AS3MT (Agusa
et al., 2009; Chung et al, 2009;. Schlwicke Engstrm et al, 2007)..

Konsep korelasi genotipe-fenotipe dapat diperpanjang untuk menentukan apakah

perubahan AS3MT genotipe dapat dihubungkan dengan bukti kerentanan diubah
untuk efek yang merugikan kesehatan yang berhubungan dengan paparan kronis
arsenik anorganik. Dalam populasi Meksiko yang kronis menggunakan air yang
terkontaminasi dengan arsenik anorganik minum, M287T AS3MT genotipe dikaitkan
dengan peningkatan signifikan% MMAS (Valenzuela et al., 2009). Perbedaan
marjinal (p <0,055) ditemukan pada frekuensi genotipe M287T dan terjadinya lesi
kulit pra-ganas, menunjukkan bahwa perubahan genotipe yang terkait dengan
perubahan dalam profil metilasi arsenik dapat dikaitkan dengan peningkatan
kerentanan terhadap jenis lesi kulit yang umum terkait dengan paparan kronis
arsenik. Studi lain pada populasi Meksiko ini menemukan bahwa persentase
kerusakan DNA dalam leukosit darah perifer (PBL) anak-anak (diukur dengan alat
tes komet) dan tingkat keterpaparan arsenik secara signifikan dipengaruhi (p
<0.034) oleh M287T genotipe (Sampayo-Reyes et al., 2010). Sebuah studi tindak
lanjut dalam populasi Taiwan yang meneliti hubungan antara profil urin arsenicals
dan risiko kanker selama 15 tahun di mana paparan arsenik anorganik menurun
asosiasi ditemukan antara kejadian kanker lebih awal dan dasar% MMAS kemih
yang lebih tinggi atau perubahan sementara yang lebih kecil di % MMAS kemih
(Chung et al., 2009). Temuan ini menunjukkan bahwa masih tingginya
monomethylarsenic dalam urin berhubungan dengan genotipe M287T berhubungan
dengan peningkatan risiko kanker. Secara keseluruhan, penelitian ini menunjukkan
bahwa genotipe M287T yang mempengaruhi metilasi fenotipe arsenik juga dapat
dikaitkan dengan peningkatan risiko baik noncancer atau efek kesehatan kanker.
Studi tambahan akan menunjukkan apakah polimorfisme AS3MT lain menghasilkan
efek fenotipik ini atau lainnya.

Efek dari polimorfisme di AS3MT harus dievaluasi dalam konteks polimorfisme pada
gen lain yang dapat mempengaruhi fenotipe arsenik metilasi atau pengaruh
terhadap efek kesehatan yang merugikan terkait dengan paparan kronis arsenik
anorganik. Polimorfisme dalam dua gen yang mengkode enzim yang digunakan
dalam produksi AdoMet, reduktase methylenetetrahydrofolate, dan cystathione
synthase, mempengaruhi profil dari arsenicals ditemukan dalam air seni (Porter et
al, 2010;.. Steinmaus et al, 2007). Sebuah ekson 3 polimorfisme di PNP, sebuah
arsenat reduktase diduga, meningkatkan risiko kanker kulit pada individu yang
terpapar arsenik anorganik dalam air minum (De Chaudhuri et al., 2008). Asosiasi
telah diidentifikasi antara polimorfisme di beberapa gen yang mengkode anggota
GSH transferase (GST) profil keluarga dan metabolit kemih atau risiko untuk kanker
arsenik yang diinduksi (Lin et al, 2007;.. McCarty et al, 2007a, 2007b; Paiva et al .,
2010; Wang et al, 2009).. Meskipun strategi gen tunggal untuk mengidentifikasi
pengubah efektif, pendekatan yang lebih heuristik untuk memahami peran gen
mengendalikan metabolisme arsenik dan toksisitas telah mencari haplotipe yang
berhubungan dengan metabolisme diubah atau respon. Sebagai contoh, tiga SNP di
AS3MT dalam linkage disequilibrium (LD) dan terkait dengan diubah metilasi arsenik
fenotipe (Meza et al., 2005). Sekelompok LD pada kromosom manusia 10 dekat
lokus AS3MT menunjukkan bahwa beberapa gen dapat bertindak untuk mengubah
arsenik metilasi fenotip atau untuk mengubah kerentanan (Gomez-Rubio et al.,
2010). Penelitian lebih lanjut dari asosiasi gen dan peran anggota cluster LD akan
diperlukan untuk mengidentifikasi pengubah.

Meskipun ulasan ini telah difokuskan pada metabolisme arsenicals dimediasi oleh
organisme inang, khususnya peran sentral AS3MT sebagai penentu kapasitas
metabolisme dan kerentanan, organisme yang membentuk microbiome dari saluran
pencernaan juga memiliki kapasitas untuk mengubah arsenik anorganik untuk
alkohol spesies. Microbiome dari saluran pencernaan manusia terdiri dari hampir 10
kali lebih banyak sel-sel seperti halnya tubuh inang dan berisi sekitar 3-kali lebih
banyak gen seperti halnya genom manusia (Zhu et al., 2010). Mengingat ukuran
dan keragaman genetik organisme dari microbiome usus, itu mungkin tidak
mengherankan bahwa interaksi yang kompleks telah berkembang antara sel-sel ini
dan sel-sel yang membentuk komponen host dari sistem pencernaan (Spor et al.,
2011). Bukti untuk peran mikrobiota saluran pencernaan dalam metabolisme
arsenicals terutama berasal dari penelitian in vitro yang mikrobiota dari sekum tikus
diinkubasi dalam kondisi ketat anaerobik dengan arsenicals. Studi dengan arsenat
dan DMAsV menemukan bahwa arsenicals ini dengan cepat dikonversi menjadi
metabolit alkohol (Kubachka et al, 2009;. Pinyayev et al, 2011.). Selain metabolit
oxyarsenical, produk reaksi ini termasuk thioarsenicals di mana O diganti dengan S.
Prevalensi thioarsenicals di antara produk metabolisme mikroorganisme anaerob
mungkin mencerminkan rendah O ketegangan dan kelimpahan H2S dalam budaya.
Dalam hal risiko, pentingnya metabolisme arsenik dengan mikrobiota saluran cerna
(metabolisme preabsorptive) tergantung pada apakah ketersediaan hayati dari
metabolit secara material berbeda dari senyawa induk. Studi tambahan diperlukan
untuk menyelesaikan masalah ini.

Selama setengah abad terakhir, studi tentang metabolisme arsenik telah

berkembang dari penelitian deskriptif perilaku kinetik arsenik anorganik dan
metabolitnya ke upaya untuk memahami dasar molekuler metabolisme dan
interaksi antara gen yang mempengaruhi kemampuan untuk metabolisme dan
mengubah biologi menanggapi arsenik ini. Baru-baru ini telah menyarankan bahwa
arsenik adalah racun yang bisa menguntungkan dipelajari dengan teknik baru
tersedia di genomik, metabolomik, dan proteomik (Vlaanderen et al., 2010). Ini akan
menarik untuk melihat apa wawasan baru teknologi ini akan membawa pemahaman
kita tentang metabolisme arsenik dan toksisitas.
Modus Arsenik Aksi

MOA yang tepat untuk banyak titik akhir penyakit setelah paparan arsenik akut dan
kronis yang tidak diketahui, meskipun penelitian di bidang ini telah berlangsung
selama bertahun-tahun. Sebuah pemahaman yang jelas tentang MOA untuk
arsenik, memang untuk bahan kimia beracun, akan memfasilitasi pemilihan model
penilaian risiko manusia yang sesuai (misalnya, linear vs nonlinear). Model dosis-
respons yang paling tepat untuk rendah paparan lingkungan terhadap arsenik
adalah subyek perdebatan. Sangat mungkin bahwa beberapa MOAs menjelaskan
efek samping arsenik; memang, MOAs ini mungkin saling bergantung. Meskipun
MOA arsenik anorganik untuk semua endpoint penyakit tidak sepenuhnya
dijelaskan, jelas bahwa ada perbedaan yang jelas dalam toksisitas dari arsenicals,
sebagian besar karena negara valensi. Arsenicals trivalen (misalnya, arsenit, asam
monomethylarsonous, asam dimethylarsinous) adalah racun yang lebih kuat dari
arsenicals pentavalent (misalnya, arsenat, asam monomethylarsonic, asam
dimethylarsinic). Beberapa artikel telah diterbitkan baru-baru ini di MOA untuk
arsenik (Druwe dan Vaillancourt, 2010; Kitchin dan Conolly, 2010; Kitchin dan
Wallace, 2008; Kumagi dan Sumi, 2007; Platanias, 2009; Rossman, 2003;. Schoen et
al, 2004; Schumacher-Wolz et al, 2009;. Tapio dan Grosche, 2006). Beberapa MOA
diusulkan untuk arsen dan contoh efek biokimia yang terjadi ditunjukkan pada
Gambar 2.
Gambar. 2.
Lihat versi yang lebih besar:

Dalam halaman ini

Di jendela baru

Unduh sebagai PowerPoint Slide

Gambar. 2.

Usulan MOA untuk arsenik dan contoh efek biokimia yang dihasilkan dari tindakan
ini.
Interaksi dengan Sulfur

Sifat kimia arsenik merupakan aspek penting dari MOA tersebut. Pengamatan pada
akhir abad ke-19 mencatat bahwa arsenik ada di tubuh pentavalent dan oksidasi
trivalen negara dan berinteraksi dengan sulfur (Parascandola, 1977). Salah satu
yang diusulkan MOAs pertama untuk arsenik, disarankan oleh Binz dan Schulz pada
1879 (Parascandola, 1977), adalah gangguan oksidasi selular dari bersepeda
oksigen selama interkonversi arsenat dan arsenit. Ini akan menunjukkan bahwa
kedua arsenicals sama-sama kuat, tapi karena menjadi jelas, arsenit lebih kuat
daripada arsenat, sehingga usulan ini segera tidak disukai.

Studi mekanistik awal berpusat pada senyawa arsenik aromatik digunakan untuk
mengobati sifilis dan trypanosomiasis. Senyawa ini, Salvarsan, disintesis oleh
laboratorium Paul Ehrlich dalam awal 1900-an dan pertama antibiotik buatan
manusia. (Lihat Riethmiller 2005 untuk review penemuan Salvarsan dan Lloyd et al.,
2005 untuk penentuan strukturnya.) Ehrlich mengusulkan bahwa kemoterapi
(beracun) efek Salvarsan terlibat mengikat ke kemoreseptor di mikroorganisme dan
ini reseptor mungkin mengandung hidroksil atau sulfhidril kelompok (Parascandola,
1977). Carl Voegtlin dan rekan melakukan serangkaian penelitian menyelidiki MOA
dari Salvarsan dan arsenicals sama terstruktur (Ulasan di Voegtlin (1925)). Mereka
memutuskan bahwa arsenicals paling ampuh adalah dalam bentuk oksida trivalen
arsenious (R-As = O, 3-amino-4-hidroksifenil oksida arsenious, "arsenoxide") dan
bahwa Salvarsan harus dikonversi ke dalam tubuh ini menjadi terapi efektif .
Voegtlin et al. (1923), mengetahui arsenik yang bereaksi secara kimia dengan
belerang, meneliti efek baru-baru ini menemukan zat protein seperti dengan
kelompok sulfhidril, "glutathione," pada efek trypanocidal dari arsenoxide (catatan
saat ini, glutathione yang digunakan adalah dipeptida mengandung asam glutamat
dan sistein). In vitro dan in vivo menunjukkan bahwa glutathione dan sulfyhydryl
lainnya senyawa seperti sistein dan thioglycollate antagonized efek trypanocidal
dari arsenoxide. Bahan kimia tanpa kelompok sulfhidril, seperti glukosa, tidak
efektif. Ia kemudian ditentukan bahwa arsenik trivalen, tidak pentavalent arsenik,
mengikat "tetap" kelompok sulfhidril protein jaringan (Peters, 1949; Rosenthal,
1932;. Voegtlin et al, 1923). Voegtlin et al. (1923) berhipotesis bahwa MOA untuk
Salvarsan melibatkan bahan kimia yang mengikat antara arsenoxide dan kelompok
sulfhidril glutathione atau senyawa sulfhidril selular lainnya.

Sebuah hipotesis umum pada tahun 1920 dan 1930-an adalah bahwa bahan kimia
beracun selektif menghambat enzim, yang akan mengakibatkan efek patologis.
Rudolph Peters dan rekan (Peters et al., 1945), pada awal Perang Dunia II,
ditugaskan untuk mencari penangkal untuk agen perang arsenik, -
chlorovinyldichloroarsine, juga dikenal sebagai lewisite. Peters et al. (1945) memiliki
hipotesis bahwa sistem piruvat oksidase peka terhadap arsenicals dan kelompok
sulfhidril dalam sistem ini diserang. Sebelumnya, Cohen et al. (1931) menunjukkan
bahwa arsenicals aromatik terikat kelompok sulfhidril yang tdk, yang menyarankan
penghapusan arsenik dari enzim itu dicapai, sehingga menurunkan efek racunnya.
Ia berpikir bahwa kelebihan monothiols bisa membalikkan efek arsenik pada
oksidasi piruvat. Namun, monothiols seperti glutathione adalah antagonis tidak
efektif. Stocken dan Thompson (1946) diinkubasi kerateine, bentuk keratin dengan
hubungan disulfida berkurang (membentuk kelompok sulfhidril bebas) dengan
lewisite dan arsenit. Terbukti pula bahwa arsenik dalam lewisite terikat untuk dua
kelompok thiol, membentuk cincin beranggota-5 yang stabil, sedangkan arsenit
terikat hanya satu kelompok sulfhidril. Dari pekerjaan ini, penawar dithiol untuk
lewisite, 2,3-dimercaptopropanol (British anti-lewisite, BAL) dikembangkan.
Kemudian ditetapkan bahwa dalam sistem piruvat oksidase (kemudian disebut
piruvat dehidrogenase kompleks [PDH]), bahwa asam lipoat, yang berisi dithiols
vicinal, adalah bagian sensitif yang arsenicals akan mengikat. Meskipun arsenit
dapat menghambat PDH dengan mengikat kelompok sulfhidril vicinal dalam enzim
ini, seperti halnya phenylarsine oksida, studi oleh Samikkannu et al. (2003)
menunjukkan bahwa arsenit menghambat enzim dengan menghasilkan ROS yang
menonaktifkan protein. Hal ini terjadi pada konsentrasi arsenit jauh lebih rendah
daripada konsentrasi yang dibutuhkan untuk penghambatan oleh langsung
mengikat gugus sulfhidril.
Interaksi dengan Fosfat

Arsenat terpantau mempengaruhi omset fosfat vitro pada awal 1930-an (Harden,
1932). Selama bertahun-tahun, tambahan dalam studi in vitro telah menunjukkan
arsenat yang memiliki sifat toksik yang melekat karena interaksi dengan fosfat.
Namun, tidak diketahui apakah ada efek vivo yang merupakan hasil interaksi antara
arsenat dan fosfat.

Arsen dan fosfor berada di Grup 15 dari tabel periodik (nitrogen atau nitrogen
kelompok) dan memiliki sifat fisikokimia yang sama. Asam arsenik (H3AsO4) dan
asam fosfat (H3PO4), bentuk terprotonasi penuh dari arsenat dan fosfat, masing-
masing, memiliki struktur yang sebanding dan konstanta disosiasi asam yang sama.
Karena sifat yang mirip mereka, arsenat dapat menggantikan fosfat dalam
beberapa reaksi biokimia (Dixon, 1997). Seperti fosfat, arsenat membentuk
hubungan ester dengan gugus hidroksil nya. Namun, As-O obligasi adalah sekitar
10% lebih lama dari P-O obligasi (Dixon, 1997), rendering itu kurang stabil; ikatan
arsenat ester dapat dengan mudah memisahkan. Arsenat Memisahkan
pembentukan adenosine triphosphate-5'-(ATP) in vitro dengan mekanisme disebut
"arsenolysis." Doudoroff et al. (1947) adalah yang pertama kali menggunakan istilah
ini ketika mereka mengamati bahwa glukosa-1-fosfat dihidrolisis in vitro dengan
penambahan arsenat dan fosforilasa sukrosa. Arsenolysis dapat terjadi selama
glikolisis dan fosforilasi oksidatif dengan adanya arsenat (Crane dan Lipmann 1953;
Gresser, 1981). Di jalur glikolitik, arsenat dapat membentuk anhidrida menengah, 3-
phosphoglyceroyl arsenat. Dalam fosforilasi oksidatif, arsenat dapat pasangan
dengan adenosine-5'-difosfat. Kedua reaksi membentuk anhidrida arsenat tidak
stabil, yang menghidrolisis mudah. Hasil keseluruhan adalah bahwa pembentukan
ATP berkurang. Pada tingkat sel, arsenat menghabiskannya ATP pada kelinci
(Delnomdedieu et al., 1994) dan manusia (Winski dan Carter, 1998) eritrosit.
Eritrosit manusia meninggal beberapa jam setelah paparan arsenik, mungkin
karena hilangnya kedua ATP dan plasma integritas membran. Arsenit tidak efektif
dalam menghabiskan ATP dalam eritrosit manusia.
Reactive Oxygen Species

Pembentukan oksigen dan nitrogen spesies reaktif oleh arsenik adalah salah satu
dari MOAs yang paling banyak dipelajari untuk toksisitas arsenik hari ini (Hughes
dan Kitchin, 2006; Kitchin dan Ahmad, 2003; Kitchin dan Conolly, 2010; Lantz dan
Hays, 2006; Shi et al. 2004). Hal ini telah terjadi dari studi pada 1980-an yang
dilaporkan pada induksi "stres" protein in vitro oleh arsenit (Johnston et al, 1980;.
Keyse dan Tyrrell, 1989) dan untai DNA istirahat pada mamalia oleh DMAsV
(Yamanaka et al. 1989). ROS dibentuk oleh arsen terlibat dalam beberapa MOAs
yang diusulkan termasuk genotoxicity, transduksi sinyal, proliferasi sel, dan
menghambat perbaikan DNA.

Spesies reaktif terbentuk in vitro dan in vivo dengan adanya arsenik dan termasuk
anion superoksida, radikal hidroksil, hidrogen peroksida, spesies nitrogen reaktif,
dan arsen berpusat dan radikal peroksil arsenik (Kitchin 2001; Shi et al, 2004.).
Produksi spesies ini telah dideteksi dengan mengukur kerusakan DNA oksidatif (8-
hidroksi-2'-deoxyguanosine), peroksidasi lipid dan gen respon stres, hilangnya
pertahanan antioksidan (misalnya, glutation), dan induksi protein heat shock atau
penggunaan elektron berputar resonansi dan spektroskopi fluoresensi (Del Razo et
al, 2001;. Liu et al, 2001;. Nesnow et al, 2002;.. Shi et al, 2004;. Yamanaka et al,
1990). Beberapa studi telah menunjukkan bahwa penambahan antioksidan dan
pemulung radikal menurunkan arsenik-diinduksi pembentukan ROS dan toksisitas
terkait (Shi et al., 2004). Namun, antagonisme ini tidak selalu diamati in vivo (Wei et
al., 2005). Mekanisme pembentukan ROS oleh arsenik tidak jelas. Ini mungkin
terjadi selama oksidasi arsenit untuk arsenat, dengan pembentukan arsine selama
metabolisme arsenik (Yamanaka dan Okada, 1994), stimulasi NADH atau NADPH
oksidase (Lynn et al, 2000 (Del Razo et al, 2001.);. Smith et al, 2001;. Straub et al,
2008), ferritin besi rilis oleh arsenik dengan oksigen aktif yang dihasilkan oleh
reaksi Fenton (Ahmad et al, 2000), penghambatan enzim redoks seperti glutation
reduktase dan reduktase thioredoxin (Lin et al.. ., 2001;. Styblo et al, 1997), atau
mungkin sekunder untuk arsenik-induced sitotoksisitas (Wei et al, 2005)..
genotoxicity

Laporan efek genotoksik arsenik yang pertama kali diterbitkan pada pertengahan
1970-an. Nishioka (1975) diputar kegiatan mutagenik senyawa logam
menggunakan assay (rec-assay) yang terdeteksi penghambatan pertumbuhan wild
type (Rec +) dan rekombinasi kekurangan (mendasi) strain Bacillus subtilis. Arsenit,
dan kurang begitu arsenat, terhambatnya pertumbuhan di mendasi relatif terhadap
Rec + sel, yang menunjukkan bahwa arsenik disebabkan kerusakan DNA. Namun,
dalam penelitian yang sama ini, arsenit tidak menginduksi reversions tryptophan
dalam Escherichia coli strain. Kebanyakan penelitian yang dipublikasikan sejak
tahun 1970-an menunjukkan bahwa arsenik tidak langsung berinteraksi dengan
DNA menyebabkan mutagen titik dalam tes pengembalian bakteri atau mamalia
(Basu et al., 2001). Namun, arsenik adalah comutagenic. Arsenit meningkatkan efek
mutagenik dari ultraviolet (UV) radiasi bakteri (Rossman, 1981) dan mamalia sel (Li
dan Rossman, 1991) dan mutagen langsung bertindak seperti metil
methansulfonate (Lee et al., 1986) dan N- metil-N-nitrosourea (Li dan Rossman,
1989a) dalam sel mamalia. Meskipun tidak secara langsung mutagenik, arsenik
adalah genotoksik, merangsang efek termasuk mutasi penghapusan, kerusakan
DNA oksidatif, untai DNA istirahat, pertukaran kromatid kakak, penyimpangan
kromosom, aneuploidi, dan mikronukleus (Basu et al, 2001;. Hei et al, 1998;.
Rossman 2003). Efek lain dari arsenik terkait dengan genotoxicity termasuk
amplifikasi gen, mengubah aktivitas, dan ketidakstabilan genomik (Rossman, 2003).
Efek genotoksik arsenik yang diamati in vitro pada sel mamalia dan in vivo pada
hewan laboratorium dan manusia (Basu et al, 2001;. Rossman, 2003). Sebagai
contoh, Beckman et al. (1977) mengamati penyimpangan kromosom pada limfosit
pada pekerja yang terpapar arsenik. Arsenicals trivalen, baik organik dan anorganik,
yang genotoxins lebih kuat daripada arsenicals pentavalent (Kligerman et al, 2003;..
Mass et al, 2001). Mekanisme kerja genotoksik arsenik dapat hasil dari generasi
ROS, penghambatan perbaikan DNA, dan metilasi DNA diubah yang dapat
menyebabkan ketidakstabilan genomik (Rossman, 2003).
Perbaikan DNA yang telah berubah

Arsenik menghambat perbaikan DNA dalam sel bakteri dan mamalia. Efek
penghambatan ini dapat menjelaskan efek cogenotoxic arsenik dengan N-metil-N-
nitrosourea dan radiasi UV (Rossman, 2003). Salah satu studi pertama meneliti efek
arsenik pada perbaikan DNA strain yang digunakan E. coli dengan fenotip perbaikan
DNA yang berbeda (Rossman et al., 1977). Sel terkena radiasi UV dan kemudian
dilapisi dengan atau tanpa arsenit. Sel kompeten untuk perbaikan DNA
postreplicative di hadapan arsenit adalah yang paling sensitif terhadap efek
mematikan dari radiasi UV. Dalam ekstrak nuklir dari sel V79 hamster Cina, arsenit
menghambat partisipasi DNA ligase II dalam perbaikan N-metil-N-nitrosourea DNA
yang diinduksi (Li dan Rossman, 1989a). Penghambatan, yang membutuhkan
konsentrasi tinggi arsenit (50% penurunan pada 10mm) mungkin karena pengikatan
arsenit langsung ke ligase. Namun, penelitian kemudian menggunakan ekstrak
nuklir sel manusia menyarankan penghambatan perbaikan DNA adalah efek tidak
langsung dari arsenik yang terjadi pada konsentrasi yang jauh lebih rendah (50%
penurunan di 10m), karena induksi ROS atau sel sinyal diubah yang mengubah
ekspresi gen (Hu et al., 1998).

Enzim yang terlibat dalam perbaikan eksisi nukleotida (APM) dan perbaikan dasar
eksisi (BER) juga dipengaruhi oleh arsen (Hartwig et al, 2003;. Rossman, 2003;
Schoen et al, 2004;. Sykora dan Snow, 2008). Dalam kelompok kecil orang terkena
arsenik dalam air minum, tingkat kuku arsenik (biomarker keterpaparan arsenik)
yang berbanding terbalik dengan ekspresi tiga gen APM (Andrew et al., 2003).
Arsenicals trivalen menghambat BER dan aktivitas APM dengan berinteraksi dengan
motif zinc finger protein dalam dua sistem ini perbaikan DNA (Ding et al, 2009;..
Piatek et al, 2008). Fungsi katalitik jari zinc mengandung protein tergantung pada
pengikatan seng untuk cysteinyl residu. Arsenik dapat mengganggu fungsi protein
dengan menggusur seng dari situs yang mengikat atau dengan menonaktifkan
kelompok sulfhidril dari sistein oleh oksidasi.

Dalam review terakhir, Gentry et al. (2010) menyoroti peran penghambatan

perbaikan DNA arsenik sebagai cara kerja untuk efek karsinogenik nya. Mereka
menganalisis data in vitro perubahan ekspresi gen vivo seluler dan dalam mengikuti
paparan arsenik anorganik. Analisis data menunjukkan peristiwa penting dalam
carcinogenicity arsenik meliputi penghambatan perbaikan DNA dalam kondisi stres
oksidatif, inflamasi, dan sinyal proliferatif. Hal ini dapat menyebabkan kondisi di
mana mitosis hasil tanpa menjaga integritas DNA sel.
sinyal Transduksi

Jalur transduksi sinyal mengirimkan sinyal ekstraseluler, melalui serangkaian

intraseluler molekul sinyal (misalnya, protein kinase), menjadi perubahan dalam
ekspresi gen. Proses seluler seperti proliferasi, diferensiasi, dan apoptosis diarahkan
dan dikelola oleh jalur tersebut atau air terjun. Arsenik dapat mengubah transduksi
sinyal, yang menyebabkan aktivasi atau inhibisi faktor transkripsi, protein regulator
yang mengikat DNA dan mengatur transkripsi gen (Bode dan Dong, 2002; Druwe
dan Vaillancourt, 2010; Huang et al, 2004;. Kumagi dan Sumi, 2007; Leonard et al,
2004;. Platanias, 2009). Pada 1990-an, beberapa penelitian pertama yang menguji
efek arsenik pada sinyal transduksi diterbitkan. Rouse et al. (1994) mengamati
bahwa p38, protein dalam mitogen-activated protein kinase (MAPK) cascade,
diaktifkan oleh arsenit in vitro. Lengan lain dari MAPK jalur, ekstraseluler-diatur
protein kinase (ERKs), dan c-Juni kinase N-terminal (JNKs) juga diaktifkan oleh arsen
(Bode dan Dong, 2002; Yang dan Frenkel, 2002). Liu et al. (1996) melaporkan bahwa
arsenit in vitro sangat aktif JNK dan p38 tetapi untuk tingkat yang lebih rendah ERK.
Proses aktivasi tampaknya melibatkan generasi stres oksidatif, sebagai scavenger
radikal N-acetylcysteine aktivasi menghambat bebas dari kinase (Liu et al., 1996).

Transduksi sinyal melalui jalur MAPK mengaktifkan faktor transkripsi activator

protein-1 (AP-1) (Bode dan Dong, 2002; Kumagi dan Sumi, 2007). Arsenit
mengaktifkan JNK dan p38 pada sel HeLa, yang pada gilirannya merangsang AP-1
aktivitas transkripsi, yang mengarah ke peningkatan ekspresi proto-onkogen c-jun
dan c-fos (Cavigelli et al., 1996). Pada tikus terkena arsenit dalam air minum,
aktivasi jalur MAPK berkorelasi dengan hiperproliferasi kandung kemih epitel (Luster
dan Simeonova, 2004). Hal ini tampaknya akibat dari peningkatan aktivasi AP-1
diikuti oleh ekspresi gen AP-1-terkait yang memiliki peran dalam proliferasi sel. Jalur
untuk aktivasi ini tampaknya melibatkan c-Src dan reseptor faktor pertumbuhan
epidermal (EGFR) sinyal kaskade (Simeonova et al., 2002). c-Scr diaktifkan dalam
sel endotel aorta babi utama pada konsentrasi rendah arsenit (<5M), yang juga
cukup untuk menginduksi proliferasi sel dan meningkatkan H2O2 dan akumulasi
superoksida, tergantung H2O2 tirosin fosforilasi dan transkripsi NF-kB-dependent
(Barchowsky et al., 1999). MAP kinase, ERK, dan p38 tidak diaktifkan pada tingkat
ini dalam sel endotel tetapi pada konsentrasi yang lebih tinggi yang dapat
mengakibatkan kematian sel. Baru-baru ini, Andrew et al. (2009) melaporkan bahwa
arsenik pada tingkat yang relevan dengan pemaparan manusia mengaktifkan EGFR
jalur sinyal di paru-paru. Dalam sel epitel bronkus manusia, tampak bahwa arsenik
meningkatkan kadar EGFR ligan, heparin mengikat-EGF, dan mengaktifkan EGFR
fosforilasi (hilir efek EGFR termasuk peningkatan Perk dan siklus sel promotor cyclin
D1 tingkat). Dalam biopsi tumor paru-paru manusia, tingkat EGFR terfosforilasi lebih
tinggi pada spesimen dari subyek dengan kadar arsenik kuku tinggi dibandingkan
dengan mereka dengan eksposur yang lebih rendah.

Transkripsi faktor nuclear factor- (NF-) dan faktor nuklir terkait erythroid-2-
faktor 2 (Nrf2) juga dipengaruhi oleh arsen (Bode dan Dong, 2002; Kumagi dan
Sumi, 2007). Aktif NF- terikat dalam sitosol ke penghambatan protein (I).
Setelah stimulus, I terfosforilasi oleh I kinase dan NF- dilepaskan. NF-
adalah translokasi ke nukleus, mengikat daerah promoter nya, dan ekspresi gen
untuk sitokin dan faktor pertumbuhan dirangsang. Arsenit muncul untuk menekan
tumor necrosis factor- diinduksi NF- aktivasi dengan memodifikasi thiol reaktif
dalam I kinase (Roussel dan Barchowsky, 2000; Schumilla et al, 1998.). Namun,
arsenit juga telah dilaporkan untuk mengaktifkan NF- melalui generasi ROS (Felix
et al, 2005; Hu et al, 2002:.. Wijeweera et al, 2001.). Barchowsky et al. (1996)
adalah yang pertama untuk menunjukkan pada sel endotel aorta babi berbudaya
bahwa konsentrasi noncytotoxic dari arsenit (5M) dirangsang generasi ROS dan
aktivasi NF-kB. Sebagai contoh, 5M arsenit mengaktifkan NF-kB pada sel endotel
(Barchowsky et al., 1996), sedangkan 500M arsenit dalam sel epitel ginjal atau
embrio bronkus manusia menghambat aktivasi NF-kB dengan langsung memblokir
IB kinase dan fosforilasi berikutnya dan degradasi inhibitor IB (Roussel dan
Barchowsky, 2000). Efek yang berbeda dari arsenik pada aktivasi NF- tampaknya
sel-spesifik dan tergantung dosis. Nrf2, dengan mengatur ekspresi gen, mengontrol
respon antioksidan seluler untuk menghina eksogen. Aktivasi Nrf2 in vitro oleh tert-
Butylhydroquinone (TBHQ) dan sulforaphone (SF) dapat melindungi sel dari trivalen
toksisitas arsenik yang diinduksi (Wang et al., 2007). Nrf2 tikus nol lebih rentan
terhadap arsenit-diinduksi hati dan toksisitas kandung kemih daripada Nrf2 tikus
homozigot (Jiang et al., 2009). Wang et al. (2008) melaporkan bahwa arsenit dan
MMAsIII mengaktifkan Nrf2 dengan mekanisme yang berbeda dari yang TBHQ atau
SF.

Arsenik terkenal dengan sifat karsinogenik, tetapi menarik, metalloid ini juga
digunakan untuk mengobati bentuk kanker tertentu. Arsenik trioksida (yang
melarutkan untuk arsenit dalam air) adalah pengobatan untuk pasien kanker
dengan semua trans-retinoic acid-tahan leukemia promyelocytic akut (Bode dan
Dong, 2002; Platanias, 2009). Arsenik trioksida menghasilkan ROS, yang
mengaktifkan JNK dan meregulasi protein pro-apoptosis dan downregulates protein
anti-apoptosis. Dengan demikian, sel-sel leukemia menjalani arsenik-induksi
apoptosis dan pasien memasuki keadaan remisi untuk kanker. Namun, pengobatan
kanker dengan arsenik perlu dimonitor karena efek toksikologi akut.
Proliferasi seluler

Sebuah tanda toksisitas arsenik pada manusia adalah hiperkeratosis. Sel dapat
berkembang biak dari rangsangan mitogenik atau regenerasi kompensasi karena
toksisitas sel dan kematian (Cohen dan Ellwein, 1990). Germolec dan rekan di tahun
1990-an mengamati bahwa arsenik anorganik merangsang berl

h dari faktor pertumbuhan yang berpotensi memediasi neoplasia kulit. Keratinosit

manusia primer diinkubasi dengan arsenit overexpress faktor pertumbuhan
termasuk granulosit macrophage colony-faktor (GM-CSF) dan mengubah faktor
pertumbuhan- (TGF-) dan proinflamasi sitokin tumor necrosis factor-
(merangsang Germolec et al., 1996, 1997 ). Sel-sel ini juga berkembang biak di
hadapan arsenit. Kulit tikus Tg.AC (tikus transgenik, lihat di bawah untuk rincian)
menampilkan hiperkeratosis setelah 10 minggu paparan air minum untuk arsenit
(200 ppm). Ekspresi mRNA untuk GM-CSF dan TGF- pada kulit tikus arsenit diobati
ini meningkat secara signifikan (Germolec et al., 1998). Baru-baru ini, Waalkes et al.
(2008) telah menunjukkan peran Rac1 di epidermis hyperproliferation dan
karsinogenesis kulit pada hewan arsenik terkena. Rac1 adalah protein G sinyal yang
mengatur siklus sel, mempertahankan sel-sel induk epidermis, dan proses seluler
lainnya. Transkrip gen Rac1 dan proteinnya yang diekspresikan dalam kulit dan
tumor tikus Tg.AC diobati dengan arsenit selama kehamilan (hari 8-18) diikuti
dengan aplikasi topikal dari TPA sampai dewasa. Hasil penelitian menunjukkan
bahwa respon kanker berhubungan dengan sinyal terdistorsi antara sel-sel induk
tumor kulit dan dinamika populasi mengubah. Rac1 juga tampaknya memiliki peran
dalam arsenit diinduksi NADPH oksidase generasi oksidan dalam sel endotel aorta
porcine (Smith et al., 2001) dan arsenit-dirangsang tikus hati sinusoidal diferensiasi
sel endotel dan disfungsi (Straub et al., 2008).

Tikus kandung kemih urothelium menunjukkan peningkatan sitotoksisitas dan

proliferasi sel berikut paparan DMAsV dalam air minum (Wanibuchi et al., 1996)
atau diet (Arnold et al., 1999). Kedua studi menunjukkan peningkatan indeks
pelabelan bromodeoxyuridine, yang merupakan indikasi dari proliferasi sel.
Sitotoksisitas dan hiperplasia urothelium yang reversibel setelah penghapusan
DMAsV makanan. Pemeriksaan morfologi urothelium tikus setelah pengobatan tikus
dengan diet DMAsV (100 ppm) selama 1-3 hari menunjukkan nekrosis seluler fokus
dan setelah nekrosis 7 hari luas (Cohen et al., 2001). Peningkatan proliferasi sel
diamati pada urothelium setelah 7 hari dari paparan DMAsV. Coadministering 2,3-
dimerkapto-1-propanesulfonic asam, chelator trivalen arsenik, dalam diet dengan
DMAsV ke tikus menghambat nekrosis dan proliferasi regeneratif dari urothelium
yang (Cohen et al., 2002). Dan bukti lain menyarankan untuk Cohen dan rekan yang
DMAsIII mungkin spesies beracun. Dalam studi vitro dengan sel tikus urothelial
menunjukkan bahwa sitotoksisitas arsenicals trivalen mungkin akibat dari,
setidaknya sebagian, kerusakan oksidatif (Wei et al., 2005). Simeonova et al. (2000)
mengamati hiperplasia dari urothelium kandung kemih pada tikus betina setelah
paparan 100 ppm natrium arsenit dalam air minum selama 4 minggu. Setelah 16
minggu paparan arsenit, hiperplasia didampingi oleh peningkatan DNA mengikat
protein aktivasi factor (AP) -1 transkripsi dan arsen anorganik dalam jaringan
kandung kemih. Dalam studi vitro dengan sel UROTSA, garis sel epitel kandung
kemih manusia diabadikan, menunjukkan peningkatan proliferasi dan AP-1 DNA
mengikat setelah 72 jam paparan arsenit (2M). Sebuah studi lanjutan oleh
Simeonova et al. (2002) menunjukkan bahwa arsenit memicu aktivasi-c Src
tergantung dari EGFR dan mitogen-diaktifkan protein kinase jalur dalam sel
UROTSA. Dalam paparan vivo untuk arsenit (50 ppm, 8 minggu) untuk tikus
mengakibatkan EGFR dan sinyal-diatur kinase (ERK) aktivasi ekstraseluler dengan
keterlibatan c-Src berinteraksi dengan EGFR. Bekerja lebih baru-baru ini pada tikus
knockout As3mt (Yokohira et al., 2010) dan tikus (Suzuki et al., 2010) juga
menunjukkan bahwa arsenik anorganik diberikan dalam diet dapat dikaitkan dengan
sejenis MOA (sitotoksisitas dan proliferasi sel) untuk sitotoksisitas urothelial .
Metilasi DNA Diubah

Mekanisme epigenetik seperti metilasi DNA diubah memiliki peran dalam toksisitas
arsenik dan carcinogenicity. Gen transkripsi diatur oleh metilasi DNA. Pada akhir
1990-an, dua laboratorium yang terpisah melaporkan bahwa arsenik mengubah
metilasi DNA, dengan kedua hipo dan hypermethylation DNA diamati. Zhao et al.
(1997) diinkubasi garis sel epitel hati tikus (TRL 1215) dengan arsenit sampai 18
minggu dan melaporkan hypomethylation global yang DNA, ekspresi gen
menyimpang, dan transformasi maligna dari sel-sel. Massa dan Wang (1997)
mengamati hypermethylation dari sebagian p53 daerah promoter sel A549
adenokarsinoma paru-paru manusia diobati dengan arsenit. Arsenat juga efektif
tetapi diperlukan dosis yang lebih tinggi; DMAsV tidak efektif dalam sel A549.
Protein penekan tumor p53 memiliki peran dalam regulasi siklus sel. Penghambatan
ekspresi oleh hypermethylation daerah promotor yang berpotensi menyebabkan
perkembangan kanker. Sebuah studi lanjutan menunjukkan bahwa hypomethylation
dan hypermethylation DNA genom dikaitkan dengan paparan arsenit in vitro pada
sel manusia menggunakan metode sensitif terhadap perubahan metilasi DNA
(Zhong dan Mass, 2001). Hal ini menunjukkan bahwa tingkat absolut metilasi DNA
genom kurang penting daripada metilasi dalam urutan DNA tertentu. Benbrahim-
Tallaa et al. (2005) mengamati hypomethylation DNA genomik dalam garis sel epitel
prostat manusia setelah paparan jangka panjang untuk arsenit yang mengakibatkan
transformasi maligna dari sel-sel.

Pada beberapa individu kronis terkena arsenik dalam air minum, p53 daerah
promoter DNA dari darah menunjukkan tergantung dosis hypermethylation relatif
untuk mengontrol mata pelajaran (Chanda et al., 2006). Namun, beberapa individu
arsenik terkena menunjukkan hypomethylation daerah promotor ini. Dalam
penelitian yang sama ini, p16 gen supresor tumor juga hypermethylated pada
individu terkena tingkat tinggi arsenik.
Mekanisme efek arsenik pada metilasi DNA tidak jelas. Hypomethylation mungkin
karena faktor gizi atau penghambatan methyltransferase DNA. Juga, S-
adenosylmethionine, yang merupakan donor metil untuk metilasi DNA dari kedua
dan arsenik dalam metabolisme, mungkin berpotensi didorong untuk yang terakhir
dengan peningkatan paparan arsenik.

Pilsner et al. (2007, 2009, 2011) melaporkan dalam beberapa penelitian orang
dewasa Bangladesh terkena arsenik dalam air minum pada efeknya pada metilasi
DNA genom dari PBL. Mereka mengamati bahwa genom PBL metilasi DNA positif
berhubungan dengan paparan arsenik dalam cara yang tergantung dosis (Pilsner et
al., 2007). Folat plasma dimodifikasi efek ini, perlu menjadi 9 nmol / l untuk
hypermethylation yang terjadi. Folat merupakan kofaktor penting dalam transfer
gugus metil dari SAM DNA, arsenik, dan substrat lainnya. Dalam sekelompok
individu arsenik terpajan yang dikembangkan lesi kulit, ditemukan bahwa
kekurangan folat, hyperhomocysteinemia, kreatinin urin rendah, dan
hypomethylation dari PBL DNA merupakan faktor risiko untuk penyakit kulit yang
disebabkan arsenik (Pilsner et al., 2009). Pilsner dan rekan menyarankan bahwa
hypermethylation dari PBL DNA yang berhubungan dengan peningkatan paparan
arsenik mungkin respons adaptif karena hypomethylation dari PBL DNA dikaitkan
dengan risiko pengembangan penyakit kulit. Kelompok yang sama ini melaporkan
bahwa selenium plasma berbanding terbalik dengan genom PBL metilasi DNA.
Selain itu, selenium dapat mengurangi tubuh arsenik. Secara keseluruhan, efek
arsenik pada metilasi DNA genom masih belum jelas dan memerlukan penyelidikan
lebih lanjut.
Karsinogenitas Arsen di Animal Model

Penggunaan hewan untuk studi agen penyebab kanker telah menjadi dasar ilmiah
selama bertahun-tahun. Hal ini dimaksudkan agar bahan-bahan kimia dengan
karsinogenitas diketahui pada manusia dapat diuji atau mekanisme potensial dapat
dipelajari untuk bahan kimia diketahui karsinogenik. Leitch dan Kennaway (1922)
melakukan beberapa penelitian karsinogenisitas hewan pertama dengan arsenik.
Mereka makan roti yang mengandung kalium arsenit (solusi Fowler) untuk tikus dan
tikus 3 hari per minggu. Sebagian besar hewan mati dari pengobatan, dan tidak ada
tumor yang terdeteksi. Dalam percobaan kedua, solusi arsenik langsung dioleskan
pada kulit tikus tiga kali per minggu. Sekitar dua-pertiga dari awal 100 hewan mati
dari pengobatan, tetapi kutil di satu binatang yang dikembangkan di lokasi aplikasi
setelah 85 hari pengobatan. Kutil ini akhirnya berkembang menjadi epithelioma sel
skuamosa metastasizing. Sebuah studi lanjutan di bawah kondisi yang sama
menghasilkan hasil negatif (Leitch, 1923). Hasil ini oleh Leitch dan Kennaway, tidak
ada efek karsinogenik dengan arsenik dalam satu percobaan, diikuti dengan hasil
positif yang terbatas, mirip dengan apa yang telah diterbitkan sampai dengan tahun
1990-an. Banyak studi eksperimental arsenik karsinogenesis menggunakan lisan,
kulit, atau pemberian parenteral diikuti selama bertahun-tahun. Studi ini mencakup
tikus dan tikus (Baroni et al, 1963;. Byron et al, 1967;. Heuper dan Payne, 1962;
Kanisawa dan Schroeder, 1969; Neubauer, 1947;. Schroeder et al, 1968), anjing
(Byron et al ., 1967), kelinci dan ayam (Neubauer, 1947), dan monyet (Thorgeirsson
et al., 1994). Beberapa studi yang terlibat percobaan inisiasi / promosi klasik
dengan arsenik digunakan sebagai salah inisiator (dengan minyak promotor puring)
atau promotor (dengan inisiator dimetilbenz (a) antrasena) (Boutwell, 1963). Hasil
dari studi ini sebagian besar negatif atau tidak meyakinkan. Hasil ini carcinogenicity
serta temuan lain hingga saat ini menimbulkan pertanyaan potensi karsinogenik
arsenik pada manusia (Frost, 1967).

Pada akhir 1970-an dan awal 1980-an, potensi perkembangan tumor paru-paru
pada tikus dan hamster Emas Suriah (Ishinishi et al, 1983 (Ishinishi et al, 1977.);.
Pershagen et al, 1984;. Pershagen dan Bjorklund, 1985; Yamamoto et al., 1987)
diberikan arsenik intratracheally diperiksa. Studi epidemiologis menunjukkan bahwa
para pekerja di peleburan logam dan arsenik pestisida industri manufaktur
nonferrous berisiko terkena kanker paru-paru (Lee dan Franmeni, 1969; Ott et al,
1974.). Prosedur percobaan adalah untuk menanamkan arsenik (arsenik trioksida,
trisulfide arsenik, atau kalsium arsenat) ditangguhkan dalam garam ke dalam
trakea hewan. Hewan menerima satu dosis per minggu selama 15 minggu (dosis
total, 3,75 atau 5,25 mg As) dan kemudian dipantau melalui sepanjang hidupnya.
Hasil untuk arsenik trioksida yang bermasalah karena hingga 50% dari hewan
diperlakukan mati.

Yamamoto et al.

Wei et al. Arnold et al. Cohen et al.

Lihat tabel ini:

Dalam jendela ini

TABEL 3

Lihat tabel ini:

Dalam jendela ini

TABEL 4

Bagian SectionNext Sebelumnya

PENDANAAN

Bagian SectionNext Sebelumnya

Ucapan Terima Kasih

Bagian SectionNext Sebelumnya

Catatan kaki