Anda di halaman 1dari 20

Suplementasi Vitamin D untuk Terapi dan Pencegahan Pneumonia pada

Anak usia di bawah 5 tahun : Suatu Uji Coba acak tersamar ganda

terkontrol plasebo

Tujuan: Mengevaluasi pengaruh suplementasi Vitamin D3 oral tunggal sebagai

terapi dan pencegahan pneumonia pada anak usia di bawah 5 tahun.

Desain: Uji Coba terkontrol-plasebo, tersamar ganda, acak.

Tempat: Rumah sakit pelayanan kesehatan tingkat III.

Peserta: 324 anak (dari 980 yang dinilai) antara usia 6 bulan-5 tahun (median

(IQR): 12 (7,19.8) bulan) dengan pneumonia berat menurut WHO. Dari jumlah

tersebut, 126 (39%) kekurangan vitamin D (25 (OH) D serum <12 ng/mL).

Intervensi: 100.000 IU kolekalsiferol oral (n = 162) atau plasebo (n = 162) dalam

dosis tunggal, diberikan pada saat pendaftaran.

Variabel-variabel outcome: Primer: Waktu perbaikan klinis pneumonia berat

dan proporsi anak-anak yang mengalami pneumonia berulang dalam 6 bulan

berikutnya; Sekunder: Perubahan pada kadar serum 25 (OH) D; imunoglobulin

IgA, IgG, IgM, dan cathelicidin 2 minggu setelah suplementasi; dan waktu

pemulihan keseluruhan.

Hasil: Median (95% CI) waktu untuk perbaikan klinis pneumonia berat adalah 30

(29, 31) jam pada kelompok vitamin D dibandingkan dengan 31 (29,33) jam pada

kelompok plasebo [rasio hazard yang disesuaikan (95% CI) : 139 (1,11, 1,76); P

= 0,005]. Risiko pneumonia berulang dalam 6 bulan berikutnya adalah sebanding

pada kedua kelompok [plasebo: 36/158 (22,8%); vitamin D: 39/156 (25%); RR


(95% CI): 1,13 (0,67,1,90); P = 0,69]. Proporsi anak kekurangan vitamin D

menurun dari 38% menjadi 4% pada kelompok suplementasi, dan dari 41%

menjadi 33% pada kelompok plasebo, pada dua minggu setelah suplementasi.

Tidak ada pengaruh yang signifikan dari suplementasi vitamin D pada kadar

serum cathelicidin, IgA dan IgG. Waktu yang dibutuhkan untuk pemulihan

pneumonia, durasi rawat inap, dan waktu pemulihan demam sebanding untuk

kedua kelompok. Tidak ada efek samping tercatat terkait dengan intervensi.

Kesimpulan: Tidak ada bukti kuat mengenai pengaruh suplementasi vitamin D3

dosis tinggi untuk dapat direkomendasikan sebagai terapi atau pencegahan

pneumonia berat pada anak usia dibawah 5 tahun.

Kata kunci: Kolekalsiferol, LRTI, Terapi Mikronutrien, Pencegahan, Outcome.

Pneumonia merupakan penyebab utama mortalitas anak-anak yang mencakup

15% dari seluruh kematian pada anak-anak di bawah usia 5 tahun. Beberapa

penelitian observasional telah menunjukkan suatu hubungan antara kekurangan

vitamin D dan infeksi saluran pernapasan, hal ini mungkin dikarenakan sifat

vitamin D yang dapat meningkatkan imunitas. Akan tetapi, hanya ada sedikit

penelitian yang mencatat pengaruh suplementasi vitamin D terhadap insidensi,

tingkat keparahan, dan infeksi saluran pernafasan akut berulang pada balita.

Maneski Holand, dkk. meneliti bahwa pemberian 100.000 IU vitamin D untuk

anak-anak (usia 1-36 bulan) dengan pneumonia tidak didapatkan perbedaan waktu
pemulihan, tetapi mengurangi risiko episode berulang dalam waktu 90 hari.

Penelitian lain yang dilakukan oleh kelompok yang sama meneliti pengaruh

suplementasi 100.000 IU vitamin D3 yang diberikan secara oral setiap 3 bulan

selama 18 bulan untuk bayi sehat berusia 1-11 bulan, dan dilaporkan tidak ada

perbedaan yang signifikan antara insidensi pertama atau episode pneumonia yang

dikonfirmasi dengan pemeriksaan radiologis antara kelompok perlakuan dan

kelompok kontrol. Uji coba lain, yang dilakukan di India oleh kelompok kami,

yang mengevaluasi pemberian vitamin D oral (1000 IU <1 tahun, 2000 IU> 1

tahun) selama 5 hari untuk anak berusia 1-5 tahun dengan diagnosis klinis

pneumonia berat dan mengamati tidak ada perbedaan dalam waktu untuk

pemulihan pneumonia berat, antara kelompok. Suatu perbandingan langsung atau

meta-analisis telah dilakukan ,meskipun demikian, tetap memiliki keterbatasan

validitas hal ini dikarenakan antara lain variabilitas substansial dalam penentuan

dosis vitamin D, definisi pneumonia, ukuran outcome, dan durasi pemantauan

antara berbagai uji coba. Selain itu, tidak ada satupun dari uji coba tersebut yang

mendokumentasikan kadar vitamin D dan status kekebalan dari para peserta, baik

pada awal atau setelah suplementasi.

Kami merencanakan untuk meneliti pengaruh suplementasi vitamin D oral

dosis tinggi tunggal (100.000 IU) untuk terapi dan pencegahan pneumonia

komuniti dengan penilaian kadar 25 (OH) D serum awal dan paska intervensi, dan

penanda kekebalan tertentu. Tujuan utama adalah untuk mendokumentasikan

pengaruh suplementasi Vitamin D terhadap waktu perbaikan klinis pneumonia


berat dan berulangnya pneumonia enam bulan berikutnya.

METODE

Desain penelitian: Desain penelitian ini adalah uji coba acak, plasebo terkontrol,

tersamar ganda, yang dilakukan di sebuah rumah sakit pelayanan kesehatan

tingkat III di New Delhi, India. Persetujuan diperoleh dari komite etika

institusional dari University College of Medical Sciences, Delhi. Persetujuan

tertulis didapatkan dari orangtua/wali.

Peserta: Anak-anak berusia 6 bulan sampai 5 tahun dengan diagnosis klinis

pneumonia berat (didefinisikan sebagai adanya retraksi dada bagian bawah pada

anak-anak dengan batuk atau sesak) diikutkan dalam penelitian ini. Dipastikan

juga bahwa keluarganya tinggal dalam radius 10 km dari rumah sakit. Anak-anak

yang memiliki riwayat atau gejala klinis rakhitis (adanya pergelangan tangan

lebar, terlambatnya penutupan ubun-ubun anterior, adanya rachitic rosary, bow

leg/genu varum or knock knee/genu valgum), malnutrisi akut berat, asma,

hipertensi, pneumonia dengan komplikasi (abses paru, efusi pleura akut,

empiema) atau penyakit berat yang membutuhkan bantuan pernapasan, penyakit

paru kronis, penyakit jantung, insufisiensi ginjal atau hati, penyakit neurologis

yang menyebabkan kelainan kekuatan otot / motorik, dan imunodefisiensi

dikeluarkan dari penelitian. Anak-anak yang telah menerima suplemen vitamin D

atau kalsium dalam waktu empat minggu sebelum pendaftaran, anak yang

didiagnosis dengan hiperkalsemia atau alergi terhadap vitamin D, atau telah


mendapatkan vaksin pneumokokus/flu juga dikeluarkan dari penelitian.

Pengacakan dan penyamaran: Anak-anak yang memenuhi syarat diacak

menggunakan pengacakan blok yang dihasilkan komputer untuk menerima

100.000 IU vitamin D (kolekalsiferol) atau plasebo secara oral. Delapan, sepuluh,

dan dua belas blok terdiri dari masing-masing 10, 10, dan 12 subyek dibuat. Obat

dan plasebo diproduksi dan dipasok oleh M/s Zuventus Healthcare Ltd, India,

dalam bentuk butiran granul, dikemas 60.000 IU per bungkus. Jumlah vitamin D

dalam suplemen tidak ditentukan secara independen dari yang dijelaskan pada

bungkus. Kedua obat dan plasebo adalah identik dalam tampilan, warna, bau,

jumlah, dan rasa. Lima bungkus obat ditimbang dan dikemas ulang menjadi tiga

kantong zip kedap udara berisi 100.000 IU kolekalsiferol masing-masing dengan

bantuan timbangan elektronik (kalibrasi 0,001 g). Plasebo juga diproses dengan

cara yang sama. Hanya 15 dosis disiapkan pada suatu waktu. Kedua obat dan

plasebo disimpan di tempat sejuk, kering, dan gelap sampai dibagikan. Bagian

berikutnya disiapkan sekali lagi saat tersisa 4 dosis. Alokasi selanjutnya

disembunyikan dengan menggunakan amplop berwarna gelap dan tertutup.

Pengacakan, pengemasan ulang, pengurutan, dan alokasi penyembunyian

dilakukan secara mandiri oleh biostatistikawan dan sekretaris kantor yang bukan

anggota dari tim peneliti. Tak satu pun dari para peneliti, staf penelitian, dan

peserta menyadari obat atau plasebo yang dibagikan. Kode diperlihatkan hanya

pada saat analisis data akhir.


Pengumpulan data awal: Rincian data dicatat untuk variabel-variabel sosio-

demografis (umur, jenis kelamin, status sosial-ekonomi, praktik pemberian

makan), status imunisasi, sifat dan durasi gejala yang muncul, dan riwayat

pneumonia sebelumnya / riwayat nebulisasi yang serupa. Semua anak diperiksa

tanda-tanda vital (suhu, denyut jantung, laju pernapasan, tekanan darah, saturasi

oksigen), pucat, sianosis, nafas cuping hidung, mendengkur, dan kesadaran. Laju

pernapasan diukur selama satu menit dan dikatakan cepat (RR> 50/menit untuk 6

bulan-1 tahun dan >40/menit untuk 1-5 tahun), penghitungan laju napas diukur

lagi dan dua kali penilaian dirata-ratakan. Penghitungan dilakukan pada saat anak

tenang. Suhu aksila diukur dengan menggunakan termometer air raksa. Demam

didefinisikan sebagai suhu 38C. Saturasi oksigen awal diukur menggunakan

pulse oksimeter yang diukur pada jari tangan atau jari kaki. Pemeriksaan

auskultasi dada dilakukan untuk memeriksa adanya suara tambahan (mengi

dan/atau krepitasi). Penimbangan Berat badan, pengukuran panjang/tinggi badan,

lingkar lengan atas, dan lingkar kepala dicatat dari semua peserta sesuai teknik

standar. Skor berat badan menurut usia (WAZ), tinggi/panjang menurut usia

(HAZ), dan berat badan menurut panjang/ tinggi badan (WHZ) diperoleh dengan

menggunakan perangkat lunak WHO Anthro. Perangkat lunak ini menggunakan

referensi standar WHO untuk pertumbuhan anak usia di bawah 5 tahun.

Intervensi: Pada hari pendaftaran setelah pengumpulan sampel darah , dilakukan

pemberian vitamin D (kolekalsiferol) dosis tunggal 100.000 IU dengan cara


melarutkannya ke dalam susu dan diberikan secara oral atau dengan pipa

nasogastrik ke pasien. Pasien telah diterapi sesuai protokol standar pneumonia.

Pada saat masuk rumah sakit, pemeriksaan fisik telah dilakukan untuk

memastikan dan menjaga jalan napas, pernapasan, dan sirkulasi. Status hidrasi

juga dijaga dan jika asupan oral tidak memadai maka dapat dipasang jalur

intravena untuk pemberian cairan. Jika pasien memiliki gangguan pernapasan

yang jelas, tanda-tanda hipoksia, atau desaturasi oksigen maka diberikan oksigen

dengan masker wajah. Anak dinebulisasi dengan salbutamol jika didapatkan

adanya bronkospasme (adanya mengi) atau napas cepat dengan riwayat pernah

dinebulisasi. Sampel darah diambil hanya setelah stabilisasi awal dan sebelum

pemberian vitamin D/plasebo. Antibiotik diberikan untuk pneumonia berat sesuai

dengan pedoman dari Indian Academy of Pediatrics.

Pemantauan rumah sakit: Anak-anak dipantau dan dicatat setiap delapan jam

untuk laju pernapasan, retraksi dada, saturasi oksigen, pemeriksaan auskultasi,

demam, pemberian makan, sianosis, dan kesadaran. Dilakukan klasifikasi ulang

pada pasien dengan pneumonia berat menjadi pneumonia ketika retraksi dada

bagian bawah menghilang ( walau laju nafas masih cepat) hingga 24 jam

berikutnya. Pasien dipulangkan ketika demam dan napas cepat tidak didapatkan

selama minimal 24 jam.


Pemantauan rumah: Pemantauan dilakukan di rumah selama 180 hari (dari hari

pendaftaran) untuk mencatat adanya episode pneumonia berulang. Peneliti

lapangan melakukan kunjungan rumah setiap dua minggu mulai dari hari

pemulangan dan bertanya tentang episode batuk atau/dan kesulitan bernapas.

Episode batuk yang berhubungan dengan nafas yang cepat/sulit bernafas (seperti

yang dilaporkan oleh ibunya) yang memerlukan bantuan medis dianggap sebagai

suatu episode pneumonia. Selama pemantauan di rumah tidak dilakukan

penentuan derajat keparahan pneumonia. Adanya riwayat rawat inap dan

pengobatan tetap dicatat . Suatu episode pneumonia dianggap berulang jika anak

bebas dari gejala batuk atau napas cepat selama minimal tujuh hari setelah

selesainya pemberian terapi antibiotik sesuai protokol untuk episode pneumonia

sebelumnya.

Pemeriksaan-pemeriksaan: Hemoglobin, leukosit, jumlah trombosit, kultur

darah, dan rontgen dada dilakukan di awal saat pendaftaran, sebagai bagian dari

rutinitas pemeriksaan diagnostik pasien. Sampel darah vena 3 mL diperoleh dalam

suatu vacutainer pemisah serum pada saat pendaftaran, pada 14 hari, dan 3 bulan

setelah pendaftaran. Setelah pelabelan , serum dipisahkan dan disimpan di dalam

freezer pada suhu -20C. Pada semua peserta penelitian diambil sampel darah

untuk pemeriksaan 25-hydroxyvitamin D dan hormon paratiroid (PTH)

dikumpulkan dan dibawa di dalam box berisi es. Serum vitamin D (25 (OH) D),

Parathormon, kalsium serum, fosfor serum, dan alkali fosfatase serum diukur

keseluruhan dalam tiga sampel. Penanda imunologis (serum immuno-globulin


IgA, IgG, IgM, dan cathelicidin anti-microbial peptide (CAMP)) diukur pada saat

pendaftaran dan setelah 14 hari; diawali pada semua peserta, dan kemudian pada

peserta alternatif.

Prosedur laboratorium: PTH serum dan 25 (OH) D serum diukur dengan

radioimmunoassay (RIA) menggunakan alat yang tersedia secara komersial yang

diproduksi oleh Immunotech SAS, Perancis masing-masing (variasi antar-assay:

10,3%; variasi intra-assay: 7,7%; sensitivitas: 2 pg/mL) dan DiaSorin, USA

(variasi antar-assay: 11%; variasi intra-assay: 12,5%; sensitivitas: pada atau di

bawah 1,5 ng/mL). Cathelicidin anti-microbial peptide (CAMP) dalam serum

diestimasi menggunakan alat komersial standar (Human LL-37, HK 321 Hycult

Biotech, Belanda (sensitivitas: 0,1 ng/mL), berdasarkan sandwich enzyme

immunoassay (ELISA), sesuai instruksi pabrik. Imunoglobulin serum (IgA, IgG

dan IgM) diukur secara kuantitatif dengan metode immunoenzymatic colorimetric

menggunakan alat berbasis ELISA (Xema Co Ltd, Rusia) memiliki sensitivitas

0,12 g/L

Outcome: Variabel outcome primer adalah (a) waktu perbaikan klinis pneumonia

berat (durasi dari pendaftaran sampai retraksi dada tidak lagi muncul sampai 24

jam ), dan (b) proporsi anak-anak yang mengalami kekambuhan pneumonia dalam

enam bulan ke depan. Variabel outcome sekunder meliputi perubahan pada kadar

25 (OH) D serum dan PTH serum setelah dua minggu dan tiga bulan terapi,

perubahan pada kadar serum cathelicidin dan imunoglobulin (IgA, IgG, IgM)
setelah dua minggu terapi; durasi rawat inap; waktu untuk pemulihan lengkap dari

pneumonia (normalnya laju pernapasan), waktu pemulihan demam; dan tingkat

insidensi pneumonia selama masa follow-up. Semua ukuran outcome primer dan

sekunder juga diteliti pada peserta kekurangan vitamin D (25 (OH) D serum <12

ng/mL).

Keamanan dan efek samping: pemeriksaan dilakukan pada semua pasien untuk

dilihat apakah ada tanda klinis intoksikasi vitamin D pada minggu pertama setelah

pemberian obat/plasebo. Pemeriksa menanyakan gejala yang berkaitan dengan

hypervitaminosis seperti dehidrasi, muntah, penurunan nafsu makan (anoreksia),

iritabilitas, konstipasi, kelelahan, kram perut, kelemahan otot, dan poliuria.

Pemeriksaan tekanan darah pun rutin dilakukan untuk mengetahui adanya

hipertensi. Selain itu pemeriksaan laboratorium pun dilakukan untuk memantau

adaanya hiperkalsemia (kalsium serum > 10,8 mg/dL) pada dua minggu sebagai

tanda toksisitas. Bila kalsium serum > 14 mg/dL maka diberikan terapi

furosemide intravena dan pamidronat (bifosfonat). Pencatatan dilakukan untuk

semua efek samping yang terjadi selama 6 bulan pemantauan.

ANALISIS STATISTIK

Ukuran sampel: Ukuran sampel telah dihitung untuk kedua outcome primer,

dengan menggunakan data dari sebuah penelitian yang dilakukan oleh Manaseki-

Holland, dkk. Ukuran sampel 104 anak pada masing masing grup dapat

mendeteksi perubahan dalam waktu 24 jam pemulihan pneumonia berat antara


kelompok vitamin D (SD 2,22) dan plasebo (SD 2,89), dengan kekuatan 80% dan

= 0,05. Untuk menghitung penurunan sebanyak 10%, minimum ukuran sampel

yang dibutuhkan adalah 115 untuk setiap kelompok. Untuk pengukuran outcome

sekunder, dibutuhkan ukuran sampel sebesar 162 anak dalam setiap kelompok

untuk mendeteksi penurunan relatif 30% dalam proporsi anak yang menderita

episode berulang pneumonia dalam enam bulan ke depan pada kelompok yang

ditambah vitamin D, dengan memperhitungkan 20 % penurunan.

Metode statistik: Model regresi hazard proporsional Cox digunakan untuk

menetapkan waktu untuk kurva kejadian dan memperkirakan rasio hazard (HR)

dengan 95% interval kepercayaan (95% CI) antara kelompok perlakuan dan

kelompok kontrol untuk waktu pemulihan pneumonia berat, dan disesuaikan

untuk kovariat. Rasio hazard >1 menunjukkan kemungkinan relatif pemulihan

penyakit pada subyek perlakuan dibandingkan subyek kontrol pada setiap titik

waktu tertentu. Kovariat meliputi usia, jenis kelamin, status gizi (skor WHZ),

keparahan penyakit (laju pernapasan), dan kadar 25 (OH) D serum awal. Insidensi

pneumonia selama pemantauan dihitung dengan membagi jumlah total episode

baru pneumonia dengan total waktu risiko, untuk semua anak dalam setiap

kelompok. Risiko relatif untuk insidensi pneumonia berulang (variabel outcome

primer kedua) dibandingkan antara kelompok.

Perubahan-perubahan (pra-pasca) pada penanda biokimia dan imunologi

antara kelompok dibandingkan dengan uji t -2 sampel independen. Dilakukan

transformasi logaritma untuk parameter yang tidak mengikuti distribusi normal.


Uji nonparametrik (Mann Whitney U) digunakan untuk membandingkan

kelompok jika transformasi yang diterapkan tidak menimbulkan distribusi normal.

Dalam data kelompok pada awal dan follow-up dibandingkan dengan uji-t

berpasangan; atau uji Wilcoxon, jika data tidak terdistribusi normal. Plot fungsi

survival Kaplan-Meier dibangun untuk membandingkan durasi median waktu

pemulihan dari pneumonia secara keseluruhan, waktu pemulihan demam, dan

durasi rawat inap, antara kedua kelompok (plasebo dan ditambah vitamin D)

dengan menggunakan uji log rank. P <0,05 dianggap sebagai signifikan. Koreksi

Bonferroni diaplikasikan untuk menjaga kesalahan tipe 1 sebagai 5% pada total.

Analisis di atas juga dilakukan untuk subkelompok peserta kekurangan vitamin D.

Pengaruh suplementasi vitamin D pada variabel-variabel outcome

dianalisis secara intention-to-treat. Data dianalisis dengan menggunakan software

SPSS versi 20,0.

Data and safety monitoring board (DSMB) meninjau dan mengevaluasi

data penelitian yang terakumulasi secara tahunan untuk keamanan peserta,

performa penelitian, manajemen data, dan kemajuan/perkembangan.

HASIL

Para peserta diskrining untuk perekrutan antara 25 Agustus 2012 hingga 27

Januari 2015. Profil uji coba ditunjukkan dalam Gambar. 1. Anak yang diacak (n =

324) termasuk 10 uji coba yang menyimpang (7 dengan rakhitis dan 3 dengan

penyakit jantung) yang lolos saat seleksi awal.

Median (IQR) usia anak yang terdaftar (226 (69,8%) anak laki-laki) adalah
12 (7,20) bulan. Jumlah anak-anak dalam kategori usia 6 bulan-1 tahun, 1-2 tahun,

dan >2 tahun adalah masing-masing 186 (57,4%), 75 (23,2%), dan 63 (19,4%).

Dari 324 peserta, 121 (37,3%) anak-anak memiliki skor WHZ antara -1 sampai -2

SD, diikuti oleh 89 (27,5%) peserta pada median dengan -1 SD. 69/324 (21,3%)

peserta memiliki skor WHZ antara -2 ke -3 SD. Kecenderungan yang serupa,

dengan jumlah maksimum peserta kategori -2 untuk -3 SD, diamati untuk Z-skor

berat badan terhadap usia (118/324) dan Z-skor panjang badan terhadap usia

(103/324). Karakteristik sosio-demografis dan klinis awal dari peserta dalam dua

kelompok penelitian dibandingkan dalam Tabel I.

Prevalensi anemia (Hb <11 g/dL) dalam populasi penelitian adalah

267/324 (82,4%); hipokalsemia (kalsium <8,8 mg/dL) dan hypophosphatemia

(fosfor serum <3,8 mg/dL) diamati pada 55,9% (180/322) dan 31,4% (101/322)

peserta. Kenaikan alkali fosfatase serum (> 283 IU/L untuk 1-12 bulan, > 345

IU/L untuk 13-36 bulan, dan > 309 IU/L untuk usia > 37 bulan) didokumentasikan

dalam 47 peserta. Parameter hematologi, biokimia, hormonal dan imunologi awal

antara kedua kelompok dibandingkan di Tabel I. Kekurangan vitamin D (25 (OH)

D serum <12 ng/mL) terdapat pda 61/162 (37,6%) anak-anak pada kelompok

yang ditambah vitamin D dibandingkan dengan 65/162 (40,1%) pada kelompok

plasebo. Kultur darah positif pada 28 (8,6%) anak-anak, yang mana

Staphylococcus aureus diisolasi pada 27 kasus. X-ray dada awal tidak normal

pada 292 (90,1%) anak-anak. Konsolidasi atau opasitas patch bilateral diamati

pada 14 anak, sedangkan sisanya memiliki hiperinflasi dan/atau infiltrat minimal.

Gambar. 1a menunjukkan pemulihan pneumonia berat sebagai kurva


survival untuk dua kelompok, setelah disesuaikan untuk kovariat. Median waktu

yang diambil untuk pemulihan pneumonia berat adalah 30 (95% CI 29,31) jam

pada kelompok vitamin D dibandingkan dengan 31 (95% CI 29,33) jam pada

kelompok plasebo. Rasio hazard yang tidak disesuaikan untuk pemulihan

pneumonia berat pada subyek perlakuan dibanding subyek kontrol pada setiap

titik waktu tertentu adalah 1,31 (95% CI 1,04, 1,64; P = 0,020). Perbedaan

selanjutnya disesuaikan dengan usia, jenis kelamin, laju pernapasan pada saat

pendaftaran (untuk tingkat keparahan penyakit), Z-skor berat badan terhadap

tinggi badan (status gizi), dan 25 (OH) D serum. Kemungkinan relatif pemulihan

pneumonia berat pada kelompok yang ditambah vitamin D secara signifikan lebih

tinggi setelah disesuaikan untuk laju pernapasan dan sisa kovariat (rasio hazard

yang disesuaikan: 1,39 (95% CI 1,11, 1,76; P = 0,005). Ini berarti peluang terjadi

pemulihan lebih awal sebanyak 58% (95% CI 52-64%) pada anak yang menderita

pneumonia berat .

Proporsi anak dengan pneumonia berulang pada 6 bulan setelah

suplementasi dan jumlah anak yang memiliki beberapa (>1) episode kekambuhan

pneumonia adalah sebanding pada kedua kelompok (Tabel II). Risiko episode

berulang pneumonia dalam waktu 6 bulan suplementasi adalah sebanding antara

kedua kelompok (plasebo: 36/158 (22,8%); vitamin D: 39/156 (25%); risiko

relatif: 1,13 (95% CI 0,67-1,90; P = 0,69). Insidensi kekambuhan pneumonia

untuk anak-anak yang telah menerima vitamin D adalah 0,056 episode per bulan;.

dibandingkan dengan 0,052 episode per bulan untuk anak-anak pada kelompok

plasebo.
Tabel III membandingkan ukuran outcome sekunder antara dua kelompok

penelitian. Jumlah anak kekurangan vitamin D pada kelompok yang ditambah

vitamin D menurun dari 61/162 (37,6%) menjadi 6/151 (4%), dan 15/144

(10,4%), masing-masing setelah 2 minggu dan 3 bulan follow-up. Pada kelompok

plasebo, proporsi yang cocok/sesuai dari kekurangan vitamin D adalah 40,1%,

33,3%, dan 36,2%, masing-masing pada awal, 2 minggu, dan 3 bulan. Durasi

rawat inap, waktu yang dibutuhkan untuk pemulihan pneumonia, dan waktu yang

dibutuhkan untuk pemulihan demam adalah sebanding antara kedua kelompok

(Web Fig.1b-d).

Hanya 9/324 (2,8%) anak memerlukan tambahan dosis suplemen (6 pada

kelompok plasebo dan 3 pada kelompok vitamin D). Dari jumlah tersebut, lima

anak (empat pada kelompok plasebo dan satu pada kelompok vitamin D) memiliki

episode tunggal muntah segera setelah konsumsi dan sisa anak-anak

menumpahkan isinya.

Pada peserta penelitian tidak ditemukan adanya efek samping setelah

suplementasi. Hiperkalsemia (kalsium serum lebih besar dari 10,8 mg/dL) pada 2

minggu tidak ditemukan pada setiap peserta.

Durasi pemantauan rata-rata untuk 318 peserta (alamat rumah 6 peserta tidak

dapat dilacak) adalah 23,8 minggu. Jumlah efek samping selama masa

pemantauan pada dua kelompok dibandingkan pada Tabel IV. Semua efek

samping yang terjadi setelah 4 minggu dari intervensi. Tidak ada kematian selama

rawat inap atau dalam 14 hari pertama pendaftaran. Satu kematian dilaporkan
setelah 28 hari dari pendaftaran oleh staf lapangan. Dimana kejadian ini, berada

pada kelompok plasebo, keluar dari rumah sakit tanpa informasi pada hari kedua

rawat inap. Peneliti lapangan telah datang ke desa dan mengetahui bahwa anak ini

meninggal sudah 26 hari di desanya.

Kami juga membandingkan ukuran outcome untuk peserta dengan

defisiensi vitamin D (25 (OH) D serum <12 ng/mL; n = 126/324 (38,9%), pada

suatu analisis sub-kelompok. Untuk estimasi waktu untuk pemulihan pneumonia

berat, 116/126 (92,1%) dimasukkan peserta dengan defisiensi vitamin D (56/61

(91,8%) pada kelompok vitamin D dan 60/65 (92,3%) pada kelompok plasebo).

Median waktu untuk pemulihan pneumonia berat adalah 30 jam (95% CI 27-33

jam) pada kelompok vitamin D dibandingkan dengan 32 jam (95% CI 24-40 jam)

pada kelompok plasebo (rasio hazard yang tidak disesuaikan 1,46 (95% CI 1,01,

2,12); P = 0,047). Perbedaannya telah disesuaikan dengan usia, jenis kelamin,

status gizi, laju pernapasan dan kadar 25 (OH) D serum awal. Kemungkinan

relatif pemulihan pneumonia berat pada vitamin kelompok D tetap secara

signifikan lebih tinggi (HR disesuaikan: 1,66 (95% CI 1,12, 2,45); P = 0,011).

Risiko episode berulang pneumonia dalam waktu 6 bulan suplementasi pada anak

kekurangan vitamin D adalah sebanding pada kedua kelompok (plasebo: 14/63

(22,2%); vitamin D: 11/58 (19%); risiko relatif: 0,82 (95% CI 0,34-2,0); P = 0,82).

Variabel-variabel outcome sekunder untuk anak kekurangan vitamin D juga

sebanding antara kedua kelompok (data tidak ditampilkan).


PEMBAHASAN

Pada uji coba terkontrol-plasebo, tersamar ganda, acak ini kami mengamati bahwa

vitamin D (kolekalsiferol, vitamin D3) diberikan dalam dosis oral tunggal 100.000

IU untuk anak usia 6 bulan sampai 5 tahun dengan pneumonia berat (seperti yang

didefinisikan oleh WHO: setiap anak dengan batuk/napas cepat dengan retraksi

dada bagian bawah), mempercepat pemulihan retraksi dada bagian bawah pada

satu jam yang signifikan secara statistik tetapi mungkin tidak relevan, secara

klinis. Tidak ada penurunan yang signifikan dalam waktu yang dibutuhkan untuk

pemulihan lengkap dari pneumonia, durasi rawat inap, dan waktu pemulihan

demam. Selain itu, suplementasi tidak mencegah pneumonia berulang dalam enam

bulan ke depan. Penelitian serupa dilakukan dalam suatu analisis subkelompok

yang hanya memasukkan anak dengan defisiensi vitamin D.

Kurangnya manfaat terapeutik atau preventif suplemen vitamin D yang

lebih luas pada pneumonia berat diamati meskipun ada peningkatan yang

signifikan pada 25 (OH) D serum. Pegaruh suplementasi vitamin D untuk

meningkatkan status vitamin D terbukti dari penurunan yang signifikan pada

proporsi anak dengan defisiensi vitamin D pada kelompok suplementasi.

Suplementasi vitamin D tidak membawa perubahan yang signifikan dalam kadar

serum imunoglobulin IgA dan IgG peserta penelitian. Peningkatan marjinal terjadi

pada kadar IgM serum pada anak-anak yang ditambah dengan vitamin D.

Cathelicidin serum, suatu peptida antimikroba, dikatakan bertanggung jawab

untuk sifat peningkatan kekebalan dari vitamin D, tetap tidak terpengaruh setelah
suplementasi vitamin D.

Kami tidak dapat meniru "efek" yang terlihat pada penelitian Kabul yaitu,

yang mengurangi frekuensi kekambuhan pneumonia dengan suplementasi vitamin

D. Perbedaannya dapat dijelaskan atas dasar parameter-parameter tertentu yang

tidak merata antara dua penelitian termasuk definisi pneumonia. Kami

memasukkan semua kasus yang yakin sesuai definisi WHO pneumonia berat,

termasuk mereka dengan mengi; sedangkan penelitian Kabul mengeksklusikan

semua anak dengan mengi. Lebih dari 80% anak-anak penelituan kami memiliki

mengi dan dapat baik menyimpan infeksi virus atau memiliki komponen

gangguan pernapasan alergi. Penelitian-penelitian telah menunjukkan bahwa 1,25

(OH) D dapat menyebabkan produksi penanda/marker kekebalan hanya pada

adanya beberapa patogen tertentu dan mungkin patogen mereka berada pada

jumlah yang rendah dalam penelitian kami. Kedua, tingkat keparahan penyakit

lebih tinggi pada anak-anak penelitian kami karena semua peserta kami memiliki

pneumonia berat; penelitian Kabul memasukkan anak-anak dengan kedua

pneumonia dan pneumonia berat. Terdapat suatu kemungkinan bahwa dalam

kasus yang lebih berat, konversi 25 (OH) D menjadi 1,25 (OH) D, yang

merupakan metabolit aktif, akan terhambat. Ini akan sangat tepat untuk juga

mengukur status vitamin D pada 6 bulan, karena konsentrasi 25OHD antara

kelompok kontrol dan aktif hampir serupa pada 3 bulan dan akan paling mungkin

tidak ada berbeda pada 6 bulan. Pembahasan ini tidak menimbulkan pertanyaan

tentang apakah ada atau tidak respon mungkin akan berbeda jika 100.000 IU telah

diberikan lebih sering (misalnya. setiap tiga bulan). Kami tidak bisa
membandingkan hasil kami pada pemulihan awal pneumonia berat karena

penelitian Kabul kurang berkekuatan untuk mengomentari pada outcome ini

karena jumlah anak-anak dengan pneumonia berat yang lebih sedikit.

Penelitian kami memiliki keterbatasan tertentu. Kami memasukkan

kelompok heterogen dari kondisi-kondisi diagnosis menyeluruh pneumonia berat,

karena kesulitan definisinya. Kriteria WHO untuk mengidentifikasi pneumonia

berat sangat sensitif tetapi memiliki spesifisitas yang rendah. Secara klinis,

sebagian besar anak-anak ini memiliki penyakit mengi dan sangat sedikit

memiliki konsolidasi/pneumonia bakteri; beberapa mungkin telah menderita

penyakit pernafasan alergi. Selain itu, kami tidak berusaha melakukan diagnosis

mikrobiologis pneumonia dengan pungsi paru-paru atau lavage bronchoalveolar.

Respon imun dan klinis terhadap vitamin D mungkin berbeda untuk penyakit

bakteri/virus. Sementara pemeriksaan respon imun, kami tidak memiliki ukuran

outcome yang berhubungan dengan imunitas seluler. Flow-cytometry dan evaluasi

sitokin tidak bisa dilakukan karena kekurangan logistik. Kami mengakui bahwa

pemeriksaan kami untuk parameter imunitas humoral juga tidak holistik.

Akhirnya, kami mampu menyingkirkan rakhitis klinis pada saat pendaftaran tapi

tidak kekurangan vitamin D berat berbasis kadar 25OHD. Tidak ada anak yang

mengalami rakhitis klinis selama penelitian. Masalah etika mungkin tidak muncul

karena tidak ada konsensus yang jelas tentang apakah defisiensi vitamin D

asimtomatik perlu diobati.

Sebagai kesimpulan, kami tidak menemukan bukti yang kuat untuk

merekomendasikan suplementasi rutin vitamin D untuk anak-anak dengan


pneumonia berat untuk mempercepat pemulihan penyakit atau untuk mencegah

pneumonia berulang dalam 6 bulan ke depan. Namun masih harus dilihat apakah

hasil yang sama diperoleh pada anak dengan diagnosis pneumonia secara

radiologis, dan mereka yang berada pada kelompok ras dan status gizi lainnya.