BAB I

PENDAHULUAN

1.1. Latar Belakang

Insomnia merupakan fenomena yang dapat terjadi pada
siapa saja, dan juga tidak tertutup kemungkinan untuk
terjadi pada mahasiswa. Waktu tidur malam pada orang
dewasa pada umumnya selama 7 jam menjadi tidak
terpenuhi karena disebabkan insomnia. Insomnia biasa
terjadi sebagai reaksi keadaan yang penuh tekanan
(Lichstein & Morin, 2000). Lichstein KL, Wilson NM, Johnson
CT. Psychological treatment of secondary insomnia. Psychol
Aging. 2000;15(2):232240.
Faktor psikologis juga memegang peran utama terhadap
kecenderungan insomnia. Faktor kecemasan, ketegangan
dan ketidakpastian hidup menyebabkan gangguan
insomnia. Kecemasan terjadi jika suatu situasi atau obyek
tertentu yang tidak nyata dianggap sebagai sesuatu yang
menakutkan atau mengancam. Kecemasan yang
mengakibatkan insomnia ini pada akhirnya banyak
membuat penderita yang mencoba untuk mencari obat
penenang sebagai solusi untuk membantu masalah
kecemasan yang dihadapi, salah satunya adalah dengan
mengonsumsi diazepam.
Diazepam merupakan obat yang termasuk dalam
golongan psikotropika sehingga pembelian obat ini harus
berdasarkan resep dokter. Diazepam termasuk Psikotropika
golongan IV (empat) yaitu psikotropika yang berkhasiat
pengobatan dan dapat digunakan dalam terapi dan atau
tujuan ilmu pengetahuan, serta mempunyai potensi ringan
yang mengakibatkan sindrom ketergantungan. Diazepam
adalah nama obat generik. Ada dosis yang 2 mg dan 5 mg
per tablet.

1
1.2. Rumusan Masalah
1.
1.3. Tujuan
1. Mahasiswa dapat mengetahui golongan obat dan
penggunaan dari Diazepam
2. Mahasiswa dapat mengetahui Reaksi Kimia dari
Diazepam
3. Mahasiswa dapat mengetahui prosedur sintesis obat
dan identifikasi dari Diazepam

2
 BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Profil Obat

Diazepam adalah senyawa kristal yang tidak berwarna
atau agak kekuningan yang sukar larut dalam air, tidak larut
dalam air, mudah larut dalam kloroform P. Diazepam
termasuk dalam Psikotropika golongan IV (empat). (Depkes
RI, 1979).
Diazepam merupakan obat penenang sistem saraf
pusat, mempengaruhi fungsi tubuh maupun perilaku
seseorang, mengubah suasana hati dan perasaan.
Diazepam termasuk obat kimia yang digolongkan sebagai
antidepresan yang dapat menurunkan ansietas, bersifat
sedatif dan hipnotik, antikonvulsan (Mycek et al, 2001).
Rumus struktur kimiawi diazepam adalah 7-Kloro-1,3-
dihidro-1- metil-5-fenil-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one [439-14-
5]. (FI edisi V) artinya molekul valium memiliki 16 atom
karbon, 13 atom hydrogen, 1 atom klorin, 2 atom nitrogen,
dan atom oksigen.

3
 Struktur Kimia

a. Formula : C16H13ClN2O
b. BM : 284,75
c. Golongan : Diazides (diazos), halogenated,
aromatic;
benzodiazepine
d. Sinonim/Nama Dagang :
1) 2H-1,4-Benzodiazepin-2-one, 7-chloro-1,3-dihydro-1-
methyl-5-phenyl-;
2) 7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-
benzodiazepin-2-one;
3) 7-Chloro-1-methyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2
(1H) one;
4) Apaurin; Apozepam; Atensine; Atilen; Bialzepam;
Calmpose;
5) Ceregular; Diazemuls; Eridan; Faustan; LA 111;
Methyldiazepinone;
6) Paxate; Vival; Stesolid; Valium; Diazepam methanol
solution; 7-Chloro-1-methyl-5-phenyl-1H-1,4-
benzodiazepin-2(3H)-one;
7) Valisanbe; Diacepin; Alboral; Aliseum; Alupram;
Amiprol.

e. Nomor Identifikasi
1) Nomor CAS : 439-14-5

4
 2) Nomor EC : 207-122-5
3) Nomor RTECS : DF1575000
4) Nomor UN : 2811

Ada 3 macam sediaan obat diazepam,antara lain (FI edisi III) :

1. Diazepam capsulae (kapsul diazepam)
2. Diazepam compressi (tablet diazepam)
3. Diazepam injectio (injeksi diazepam)

5
2.2 Reaksi Kimia

Metabolisme utama diazepam berada di hepar,

menghasilkan tiga metabolit aktif. Enzim utama yang
digunakan dalam metabolisme diazepam adalah CYP2C19
dan CYP3A4. N-Desmetildiazepam (nordiazepam) merupakan
salah satu metabolit yang memiliki efek farmakologis yang
sama dengan diazepam, dimana t1/2-nya lebih panjang yaitu
antara 30-200 jam. Ketika diazepam dimetabolisme oleh
enzim CYP2C19 menjadi nordiazepam, terjadilah proses N-
dealkilasi. Pada fase eliminasi baik pada terapi dosis tunggal
maupun multi dosis, konsentrasi N-Desmetildiazepam dalam
plasma lebih tinggi dari diazepam sendiri. N-
Desmetildiazepam dengan bantuan enzim CYP3A4 diubah
menjadi oxazepam, suatu metabolit aktif yang dieliminasi
dari tubuh melalui proses glukuronidasi. Oxazepam memiliki
estimasi t1/2 antara 5-15 jam. Metabolit yang ketiga adalah
Temazepam dengan estimasi t1/2 antara 10-20 jam.
Temazepam dimetabolisme dengan bantuan enzim CYP3A4

6
dan CYP 3A5 serta mengalami konjugasi dengan asam
glukuronat sebelum dieliminasi dari tubuh.

Valium dibuat dengan menggunakan metode berikut:

Benzoil klorida (C6H5COCl) harus direaksikan dengan p-

chloroaniline (ClC6H4NH2) unuk membuat 2-amino-5-
chlorobenzophenone (C13H10ClNO). Seelah itu, zat kimia
reaktif hydroxylamine (NH2OH) ditambahkan untuk
menghasilkan 2-amino-5-chlorobenzophenone, mengubah itu
menjadi oxime (R1R2C =NOH). Kemudian menggunakan
chloroacetyl chloride (C2H2Cl2O) yang berganti menjadi siklik
compound, dan setelah pembesaran cincin dengan alkali
treament (therapeutic use of alkali which are basic, ionic salts
of an alkali metal or alkaline earth metal such as sodium
hydroxide (NaOH) and calcium carbonat (CaCo3), 7-chloro-
1,3-dihydro-5-phenyl-2h-1,4-benzodiazepin-2-one-4-oxyde is
made. Is finally methylated (this means that a group in the
compound will be replaced by a metil grup) and reduced,
forming diazepam

A. Diazepam
1. Identifikasi :
a. Spektrum serapan inframerah hanya menunjukkan
maksimum pada panjang gelombang yang sama
dan mempunyai intensitas relatif yang sama seperti
pada diazepam PK.
b. Spektrum serapan ultraviolet larutan 0,0005% b/v
dalam HCl 0,1 N setebal 2 cm pada daerah panjang
gelombang antara 230 nm dan 350 nm
menunjukkan maksimum pada 241 nm dan 286
nm. Serapan pada 241 nm lebih kurang 1,0;
serapan pada 286 nm lebih kurang 0,48.

7
 c. Spektrum serapan ultraviolet larutan 0,0015% b/v
dalam HCl 0,1 N setebal 2cm pada daerah panjang
gelombang antara 325 nm dan 400 nm
menunjukkan maksimum hanya pada 362 nm.
Serapan pada 362 nm lebih kurang 0,44.
d. Bakar 20mg menurut cara pembakaran dengan
oksigen menggunakan cairan jerap 5ml larutan
natrium hidroksida P 5% b/v. Setelah proses
pembakaran selesai asamkan dengan asam sulfat
encer P, panaskan perlahan-lahan selama 2 menit;
larutan menunjukkan reaksi klorida yang tertera
pada Reaksi identifikasi.
2. Titik lebur : 130 - 134
3. Kelarutan : agak sukar larut dalam air; tidak larut dalam
etanol (95%); mudah larut dalam kloroform

B. Diazepam capsulae
1. Identifikasi
a. Spektrum serapan ultraviolet larutan penetapan
kadar pada daerah panjang gelombang antara
230nm dan 350nm menunjukkan maksimum hanya
pada 242nm dan 284nm.
b. Lakukan kromatografi lapis tipis yang tertera pada
kromatografi menggunakan silikagel-G P sebagai
zat jerap dan campuran 10 bagian volume
kloroform P dan 1 bagian volume metanol P
sebagai fase bergerak. Totolkan terpisah masing-
masing 2/l larutan; (1) yang dibuat dengan
mengocok sejumlah isi kapsul dengan metanol P
secukupnya hingga kadar 5mg/ml, biarkan, enap-
tuangkan, ambil beningan (2) mengandung 0,5%
b/v diazepam PK dalam metanol P. Angkat lempeng
keringkan diudara semprot dengan larutan asam
sulfat P 10% v/v dalam metanol mutlak P,

8
 panaskan pada suhu 105 selama 10 menit. Amati
letak bercak utama dengan sinar ultraviolet
panjang gelombang lebih kurang 366nm. Bercak
utama yang diperoleh dari larutan (1) sesuai
dengan yang diperoleh dari larutan (2).

C. Diazepam Compressi
1. Identifikasi :
a. Spektrum serapan ultraviolet larutan yang
diperoleh pada penetapan kadar pada daerah
panjang gelombang antara 230nm dan 350nm
menunjukkan pada 242nm dan 284nm.
b. Memenuhi identifikasi B yang tertera pada
Diazepami Capsulae; larutan (1) dibuat dari serbuk
tablet.
D. Diazepam Injectio
1. Identifikasi :
a. Spektrum serapan ultraviolet larutan yang
digunakan untuk pengukuran serapan pada
penetapan kadar menunjukkan maksiman pada
368nm 2nm. Encerkan 15,0 ml dengan asam
sulfat etanol 0,1 N secukupnya hingga 50,0ml;
encerkan menunujukkan serapan maksimum pada
285nm 2nm.
b. Pada lempeng kromatografi yang dilapisi dengan
silikagel kromatografi P setebal 0,25mm,
semprotkan 30l injeksi dan 10l larutan PK 1,5%
b/v dalam aseton P. Biarkan kering, celupkan dalam
etilasetat P hingga merambat tigaperempat
panjang lempeng. Angkat lempeng, biarkan pelarut
menguap. Semprot dengan larutan kalium
iodoplatinat P. Harga Rf bercak utama yang di
peroleh dari injeksi, sesuai dengan bercak utama
yang diperoleh dari larutan pembanding.

9
10
 BAB III

PEMBAHASAN

Gambar 6: Rumus bangun diazepam.

3.1. Farmakokinetik
Diazepam (N-demethylated) merupakan golongan
benzodiazepin yang larut dalam lemak. Diazepam cepat
diabsorbsi dari saluran gastrointestinal pada saat pemberian
secara oral (penyerapan diazepam lebih dari 90%), dengan
konsentrasi puncak sekitar 60-90 menit pada dewasa tetapi
lebih cepat 15 sampai 30 menit pada anak-anak. Masa kerja
diazepam tidak berhubungan dengan reseptor tetapi
ditentukan laju metabolisme dan eliminasi obat.
Diazepam pada prinsipnya dimetabolisme oleh enzim
mikrosom hati dengan menggunakan jalur N-demethylasi.
Dua metabolit utama diazepam adalah desmethyldiazepam
dan oxazepam. Desmethyldiazepam dimetabolisme lebih
lambat dibandingkan oxazepam. Pengaruh metabolit ini
seperti mengantuk sekitar 6-8 jam setelah pemberian
diazepam. Resirkulasi enterohepatik dapat mengakibatkan
terjadinya efek sedasi yang berulang. Konsentrasi plasma

11
diazepam secara klinis signifikans dan dapat diperkirakan
cepat perubahannya sebagai konjugat asam glukoronat.
32,33
Masa paruh eliminasi diazepam lambat sekitar 21 sampai
37 jam. Sirosis hati berhubungan dengan peningkatan masa
paruh eliminasi diazepam. Masa paruh eliminasi diazepam
juga meningkat cepat dengan penambahan usia karena
peningkatan sensitivitas pasien terhadap efek sedasi obat.
Perpanjangan masa paruh eliminasi diazepam dengan sirosis
hati berhubungan dengan penurunan ikatan protein obat dan
peningkatan volume distribution serta penurunan clearance
hati akibat aliran darah hati yang menurun.
Perpanjangan masa paruh eliminasi pada pasien usia tua
merupakan akibat dari peningkatan volume distribution,
dimana peningkatan lemak tubuh berhubungan dengan usia
yang mengakibatkan peningkatan volume distribution obat
yang larut dalam lemak. Clearance hati tidak berubah dengan
penuaan. Dibandingkan dengan lorazepam, diazepam
mempunyai masa paruh yang lebih lama tetapi masa kerja
yang lebih singkat daripada lorazepam dan berdisosiasi lebih
terhadap reseptor GABAA (Gambar 7). Waktu paruh dan
metabolit aktif benzodiazepin dimuat pada Tabel 2.

12
Gambar 7: Reseptor protein benzodiazepin 32. 21

13
Tabel 2: Waktu paruh dan metabolit aktif benzodiazepin

14
 Secara farmakologi, metabolit yang aktif dapat menumpuk di
plasma dan jaringan pada saat penggunaan diazepam yang
kronis. Efek mengantuk yang berkepanjangan berhubungan
dengan dosis diazepam yang besar dan pemecahan ulang
metabolit aktif sehingga kembali sirkulasi darah.

Diazepam diindikasikan pada pasien dengan gangguan

cemas. Diazepam juga digunakan pada pasien untuk
pencegahan agitasi, tremor, delirium akut, halusinasi, ataupun
spasme otot dengan dosis yang sesuai seperti tertera pada tabel
3.

Tabel 3: Dosis penggunaan diazepam

15
3.2. Farmakodinamik
Farmakodinamik terhadap diazepam akan dibahas dalam hal:
1. Sistem Pembuluh Darah
Diazepam dengan dosis 0,5-1 mg/kg iv untuk induksi
anestesi memberikan efek minimal terhadap penurunan
tekanan darah sistemik, curah jantung, dan tahanan
pembuluh darah sistemik yang dipantau pada saat pasien
tertidur. Meskipun efek hipotensi jarang terjadi,
pemberian diazepam harus hati-hati pada pasien dengan
tekanan darah rendah dan pasien usia tua.
2. Sistem Saraf Pusat
Diazepam berikatan dengan gamma-amino butyric
acid (GABA) reseptor sehingga menurunkan aktifitas
neuron di sistem limbik, thalamus dan hipotalamus yang
mengakibatkan efek sedasi dan anti cemas.
3. Sistem Pernafasan
Diazepam, sama seperti golongan benzodiazepin
yang lain, memberikan efek minimal terhadap ventilasi dan
sirkulasi sistemik. Diazepam mengakibatkan efek depresan
yang minimal pada ventilasi dengan peningkatan PaCO2.
Efek depresan ini tidak terjadi pada pemakaian obat
sampai dosis 0,2 mg/kg intravena. Kombinasi diazepam
dengan obat depresan CNS lain (opioid, alkohol) atau pada
pasien dengan penyakit obstruksi saluran nafas kronis
dapat mengakibatkan perpanjangan depresi ventilasi.

16
3.3. Efek Samping Obat
Efek samping yang dapat timbul berupa konstipasi,
hipotensi, mual, skin rash, retensi urin, vertigo, dan mata
kabur. Intoksikasi susunan saraf pusat dapat terjadi pada
konsentrasi plasma lebih dari 1.000 ng/ml. Overdosis yang
masif dapat mengakibatkan koma atau sekuele yang serius,
dan pada neonatus dapat mengakibatkan hiperbilirubinemia
akibat defisiensi G6PD karena pemberian diazepam.

3.4. Interaksi Obat

1. Cimetidin
Dapat menghambat P-450 enzim mikrosom hati dan
dapat memperpanjang waktu paruh eliminasi diazepam.
Efek sedasi dapat meningkat pada pemberian cimetidin
dengan diazepam dibandingkan pemberian tunggal
diazepam. Cimetidin juga memberikan efek clearance
yang terlambat mencetuskan inhibisi terhadap enzim
mikrosomal yang penting terhadap oksidasi diazepam.
2. Penggunaan diazepam bersamaan dengan nitrous oxide
dapat mengakibatkan depresi otot jantung dan
menurunkan tekanan darah sistemik. Diazepam juga
memperpanjang efek obat anti epilepsi lain seperti
fosfofenitoin.
3. Kontrasepsi oral, disulfiram, fluoksetin, isoniazid,
ketokonazol, metoprolol, propoksifen, propranolol, atau
asam valproat dapat menurunkan metabolisme
diazepam, memperkuat kerja diazepam.
4. Dapat menurunkan efisiensi levodopa.
5. Rifampicin atau barbiturat dapat meningkatkan
metabolisme dan mengurangi efektifitas diazepam.
6. Efek sedatifnya dapat menurun karena teofilin.
7. Ikatan plasma dari diazepam dan DMDZ akan direduksi
dan konsentrasin obat yang bebas akan meningkat,
segera setelah pemberian heparin secara intravena.
8. Diazepam yang diberikan secara oral akan sangat cepat
diabsorbsi stelah pamberian metoclorpramida secara

17
 intravena. Perubahan motilitas dari gastrointestinal juga
memberikan pengaruh terhadap proses absorbsi.
9. Benzodiazepin tidak digunakan bersamaan dengan
inhibitor protease-HIV, termasuk alprazolam,
clorazepate, diazepam, estazolam, flurazepam, dan
triazolam.

3.5. Perhatian

Peringatan peringatan yang perlu diperhatikan bagi

pengguna diazepam sebagai berikut :

1. Pada ibu hamil diazepam sangat tidak dianjurkan karena

dapat sangat berpengaruh pada janin.
2. Kemampuan diazepam untuk melalui plasenta
tergantung pada derajat relativitas dari ikatan protein
pada ibu dan janin. Hal ini juga berpengaruh pada tiap
tingkatan kehamilan dan konsentrasi asam lemak bebas
plasenta pada ibu dan janin. Efek samping yang dapat
timbul pada bayi neonatus selama beberapa hari setelah
kelahiran disebabkan oleh enzim metabolism obat yang
belum lengakp. Kompetisi antara diazepam dan bilirubin
pada sisi ikatan protein dapat menyebabkan
hiperbilirubinemia pada bayi neonatus
3. Sebelum menggunakan diazepam harap kontrol pada
dokter terlebih dahulu.
4. Jika berusia diatas 65 tahun dosis yang diberikan tidak
boleh terlalu tinggi karena dapat membahayakan jiwa
pasien tersebut. Usia lanjut dapat mempengaruhi
distribusi, eliminasi dan clearance dari benzodiazepine.
5. Obat ini tidak diperbolehkan diminum pada saat
membawa kendaraan karena obat ini menyebabkan
kantuk.

18
1. Pada pasien yang merokok harus konsultasi pada dokter
lebih dahulu sebelum menggunakan diazepam, karena
apabila digunakan secara bersamaan dapat menurunkan
efektifitas diazepam.
2. Jangan menggunakan diazepam apabila menderita
glukoma narrowangle karena dapat memperburuk
penyakit
3. Hindarkan penggunaan pada pasien dengan depresi CNS
atau koma, depresi pernafasan, insufisiensi pulmonari
akut,, miastenia gravis, dan sleep apnea.
4. Hati-hati penggunaan pada pasien dengan kelemahan otot
serta penderita gangguan hati atau ginjal, pasien lanjut
usia dan lemah.
5. Diazepam tidak sesuai untuk pengobatan psikosis kronik
atau obsesional states.

19
 BAB IV

PENTUTUP

4.1 Kesimpulan
1. Diazepam merupakan obat penenang sistem saraf
pusat, mempengaruhi fungsi tubuh maupun perilaku
seseorang, mengubah suasana hati dan perasaan.
2. Ada 3 macam sediaan obat diazepam (FI edisi III),
yaitu Diazepam capsulae (kapsul diazepam),
Diazepam compressi (tablet diazepam), Diazepam
injectio (injeksi diazepam).
3. Diazepam diindikasikan pada pasien dengan gangguan
cemas. Diazepam juga digunakan pada pasien untuk
pencegahan agitasi, tremor, delirium akut, halusinasi,
ataupun spasme otot dengan dosis yang sesuai

4.2 Saran
1.

20
DAFTAR PUSTAKA

21