LAMIROS

Tablet

KOMPOSISI
LAMIROS 50 : Setiap tablet mengandung 50 mg Lamotrigin
LAMIROS 100 : Setiap tablet mengandung 100 mg Lamotrigin

INDIKASI
- Dewasa (diatas 12 tahun)
Lamotrigin diindikasikan untuk digunakan sebagai adjuvan atau monoterapi dalam
penanganan epilepsi, untuk kejang parsial dan kejang umum, termasuk kejang tonik-
klonik yang berhubungan dengan sindrom Lennox-Gastaut.

DOSIS DAN ADMINISTRASI

Apabila sebuah dosis lamotrigin yang terhitung tidak bisa dibagi kedalam sejumlah tablet
dengan dosis lebih rendah, contohnya untuk pasien pengidap gangguan hati, maka dosis
yang akan diberikan harus setara dengan dosis bawah terdekat dari tablet utuh.

Memulai Ulang Terapi

Pemberi resep harus mengases kebutuhan untuk kenaikan terhadap dosis pemeliharaan
ketika memulai ulang pemberian lamotrigin di pasien-pasien yang berhenti
menggunakan lamotrigin dengan segala sebab, karena resiko ruam yang serius,
terasosiasi dengan dosis awal yang tinggi dan melampaui dosis eskalasi lamotrigin yang
disarankan. Semakin besar interval waktu sejak dosis yang sebelumnya, semakin banyak
konsiderasi yang harus diberikan untuk eskalasi dosis pemeliharaan. Ketika interval sejak
berhentinya pemberian lamotrigin melampaui lima waktu paruh, lamotrigin secara umum
harus dinaikkan ke dosis pemeliharaan menurut jadwal yang terkait. Disarankan,
lamotrigin tidak dimulai ulang pada pasien yang berhenti oleh karena ruam yang terkait
terapi dengan lamotrigin sebelumnya, kecuali potensi manfaatnya jelas lebih besar
dibandingkan resiko.

Epilepsi
Ketika obat antiepileptik konkomitan ditarik untuk mencapai monoterapi lamotrigin atau
AED-AED lain ditambahkan pada resimen-resimen terapi yang mengandung lamotrigin,
pertimbangan harus diberikan pada dampak-dampak yang mungkin muncul terhadap
farmakokinetika lamotrigin.

Dewasa (diatas 12 tahun) lihat tabel 1

- Dosis dalam Monoterapi Epilepsi

Dosis lamotrigin awal dalam monoterapi adalah 25 mg per hari selama 2 minggu,
diikuti 50 mg sekali sehari selama 2 minggu. Setelah itu, dosis semestinya
dinaikkan dengan maksimum 50 hingga 100 setiap 1 hingga 2 minggu hingga
respon optimal tercapai. Dosis pemeliharaan umum untuk mencapai respon
optimal adalah 100 hinga 200 mg/hari, diberikan sekali sehari atau dalam 2 dosis
yang dipisah. Sejumlah pasien pernah membutuhkan 500 mg/hari untuk
mencapai respon yang diharapkan. Karena risiko ruam, dosis awal dan kenaikan
dosis subsekuen tidak boleh dilampaui.
- Dosis dalam Add On Epilepsi Terapi
Pada pasien yang menggunakan valproat dengan/tidak dengan AED lain, dosis
inisial lamotrigin adalah 25 mg 2 hari sekali selama 2 minggu, diikuti 25 mg setiap
hari selama 2 minggu. Setelah itu, dosis ditingkatkan dengan maksimum 25
hingga 50 mg setiap satu atau 2 minggu hingga respon optimal tercapai. Dosis
pemeliharaan umum untuk mencapai respon optimal adalah 100 hingga 200
mg/hari bila sehari sekali atau dalam dosis yang dipisah.
Pada pasien-pasien yang menggunakan AED-AED konkomitan atau pengobatan-
pengobatan lain yang menginduksi glukoronidasi lamotrigin dengan/tidak dengan
AED lain (kecuali valproat), dosis lamotrigin awal adalah 50 mg sehari sekali
 selama 2 minggu, diikuti 100 mg/hari yang dibagi dalam 2 dosis terpisah selama 2
minggu.

Setelah itu, dosis seharusnya ditingkatkan setinggi-tingginya 100 mg seminggu hingga 2

minggu sekali hingga respon optimal tercapai. Dosis pemeliharaan umum untuk
mencapai respon optimal ialah 200-400 mg/hari yang diberikan dalam 2 dosis terpisah.
Beberapa pasien telah membutuhkan lamotrigin 700 mg/hari untuk mencapai respon
yang diharapkan. Pada pasien-pasien pengguna okskarbazepin tanpa induser atau
inhibitor glukoronidasi lamotrigin, dosis awal lamotrigin ialah 25 mg sehari sekali selama
2 minggu, diikuti 50 mg sekali sehari selama 2 minggu. Setelah itu, dosis semestinya
ditingkatkan dengan maksimum 50 hingga 100 mg setiap 1 hingga 2 minggu sampai
respon optimal tercapai. Dosis pemeliharaan untuk mencapai respon optimal adalah 100
hingga 200 mg/hari diberikan sekali sehari atau sebagai 2 dosis terpisah.

Tabel 1: Saran resimen terapi untuk epilepsi, untuk dewasa diatas 12 tahun.
Minggu 1+2 Minggu 3+4 Dosis Pemeliharaan
Monoterapi 25 mg 50 mg 100-200 mg
(sekali sehari) (sekali sehari) (sekali sehari atau 2 dosis
terpisah)
Untuk mencapai
pemeliharaan, dosis boleh
ditingkatkan 50-100 mg setiap
1 atau 2 minggu.
Terapi tambahan dengan valproat, 12.5 mg 25 mg 100 -200 mg
tidak tergantung pengobatan (diberikan 25 mg (sekali sehari) (sekali sehari atau 2 dosis
konkomitan apapun per 2 hari) terpisah)
Untuk mencapai
pemeliharaan, dosis boleh
ditingkatkan 25-50 mg setiap
1 atau 2 minggu.
Terapi Regimen dosis ini 50 mg 100 mg 200-400 mg
tambahan semestinya (sekali sehari) (2 dosis (2 dosis terpisah)
Tanpa valproat digunakan terpisah) Untuk mencapai
bersama: pemeliharaan, dosis boleh
Fenitoin ditingkatkan 100 mg setiap 1
karbamazepin atau 2 minggu.
Fenobarbiton
Primidon
Atau dengan
induser lain
glukoronidasi
lamotigrin
Dengan 25 mg 50 mg 100-200 mg
okskarbazepin (sekali sehari) (sekali sehari) (sekali sehari atau 2 dosis
tanpa induser atau terpisah)
inhibitor Untuk mencapai
glukoronidasi pemeliharaan, dosis boleh
lamotrigin ditingkatkan 50-100 mg setiap
1 atau 2 minggu.
Pada pasien-pasien pengguna AED dimana interaksi farmakokinetis dengan lamotrigin sementara belum
diketahui, resimen pengobatan yang direkomendasikan seperti lamotrigin dengan valproat konkuren
sebaiknya digunakan.

Sebab adanya resiko ruam, dosis awal dan eskalasi dosis subsekuen tidak boleh
dilampaui.

Kontraindikasi
Lamotrigin dikontraindikasikan terhadap individu-individu dengan catatan
hipersensitivitas terhadap lamotrigin.

Perhatian dan Peringatan Khusus untuk Penggunaan

Telah ada sejumlah laporan efek adverse pada kulit, yang secara umum terjadi dalam
kurun waktu 8 minggu setelah inisiasi terapi lamotrigin. Mayoritas ruam jinak dan tidak
menyebar. Namun, ruam serius yang membutuhkan perawatan di rumah sakit dan
penghentian lamotrigin juga telah dilaporkan. Ruam kulit yang berpotensi fatal, termasuk
sindrom Steven Johnson (SJS) dan nekrolisis epidermal toksik (TEN) termasuk dalam
kasus-kasus tersebut yang dilaporkan.

Pada dewasa yang tergabung dalam studi-studi menggunakan rekomendasi dosis

lamotrigin saat ini, terjadinya ruam kulit serius kira-kira sekitar 1 dalam 500 pada pasien
epilepsi. Sekitar setengah dari kasus-kasus ini telah dilaporkan sebagai SJS (1 dalam
1000). Resiko lebih tinggi pada anak-anak ketimbang orang dewasa. Data yang tersedia
daripada sejumlah penelitian menyimpulkan kejadian pada anak-anak yang
membutuhkan perawatan rumah sakit ada pada kurun 1 dalam 300 hingga 1 dalam 100.

Pada anak-anak, kemunculan ruam bisa disalahartikan sebagai sebuah infeksi. Dokter
harus mempertimbang-kan kemungkinan reaksi obat pada anak-anak yang menimbulkan
gejala ruam dan demam dalam 8 minggu pertama terapi.

Sebagai tambahan, keseluruhan resiko ruam nampaknya punya kaitan dengan:

Dosis awal lamotrigin yang tinggi dan melampaui eskalasi dosis yang disarankan
pada terapi lamotrigin.
Penggunaan konkomitan valproat, yang mengurangi metabolisme lamotrigin dan
meningkatkan rata-rata waktu paruh lamotrigin hingga hampir 2 kali lipat.

Semua pasien (dewasa dan anak) yang muncul ruam harus segera dievaluasi dan
penarikan lamotrigin segera, kecuali ruam sudah jelas tidak terkait obat. Ruam juga
dilaporkan sebagai bagian dari sindrom hipersensitivitas terkait dengan banyak pola
simptom sistemik termasuk demam, limfadenopati, edema wajah, dan abnormalitas
darah serta hati. Sindrom ini menunjukkan rentang keparahan klinis yang lebar, dan
mungkin, secara jarang, berujung pada kegagalan organ koagulasi intravaskular
terdisseminasi (DIC). Penting untuk diingat, manifestasi-manifestasi awal
hipersensitivitas (misal demam, limfadenopati) mungkin ada walau ruam tidak tampak.
Apabila tanda-tanda dan gejala tersebut ada pada, pasien harus segera dievaluasi dan
dihentikan dari lamotrigin bila etiologi alternatif tidak bisa ditetapkan.
Seperti AED-AED yang lain, penarikan lamotrigin mendadak bisa memicu kembalinya
kejang-kejang, kecuali kekhawatiran keselematan (misalnya ruam) membutuhkan
penarikan dadakan, dosis lamotrigin harus dikurangi secara perlahan selama periode 2
minggu.
Lamotrigin adalah inhibitor ringan dari dihidrofolat reduktase (Leach et al., 1983), maka
karena itu ada kemungkinan interferensi dengan metabolisme folat pada terapi jangka
panjang. Walaupun begitu, saat pendosisan terus menerus pada manusia, lamotrigin
tidak memicu perubahan-perubahan signifikan dalam konsentrasi hemoglobin, volume
korpuskular rata-rata, atau konsentrasi folat sel darah merah atau serum hingga 1 than
atau konsentrasi folat sel darah merah hingga 5 tahun.
Pada penelitian studi tunggal dalam subhek dengan kegagalan renal stadium akhir,
konsentrasi plasma lamotrigin tidak berubah signifikan. Meskipun begitu, akumulasi
metabolit glukoronid bisa diperkirakan; Kehati-hatian oleh karena itu dituntut saat
menangani pasien dengan kegagalan renal.

Interaksi Obat

Belum ada bukti bahwa lamotrigin menyebabkan induksi klinis signifikan atau inhibisi
enzim-enzim oksidatif hati pemetabolisme obat. Lamotrigin dapat memicu
metabolismenya sendiri tapi efeknya sederhana dan kecil kemungkinannya untuk
menimbulkan konsekuensi klinis signifikan. Walapun perubahan dalam konsentrasi
plasma dari obat-obat antiepileptik lain telah dilaporkan, penelitian terkendali tidak
menunjukkan bukti bahwa lamotrigin mempengaruhi konsentrasi plasma obat
antiepileptik konkomitan dari situs-situs pengikatan protein. Agen-agen antiepileptik
(seperti fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton, dan pirimidon) yang menginduksi enzim-
enzim hati pemetabolisme obat membantu metabolisme lamotrigin. Valproat, yang
berkompetisi dengan lamotrigin untuk enzim-enzim pemetabolisme obat, mengurangi
metabolisme lamotrigin. Telah ada laporan-laporan kejadian pada sistem saraf pusat,
termasuk pusing, ataksia, diplopia, pandangan rabun dan nausea pada pasien yang
menggunakan karbamazepin setelah pengenalan lamotrigin. Kejadian-kejadian ini
biasanya selesai ketika dosis karbamazepin dikurangi.

Kehamilan dan Laktasi

Fertilitas:
Tidak ada catatan efek lamotrigin terhadap kesuburan manusia

Teratogenisitas:
Lamotrigin adalah inhibitor lemah dihidrofolat reduktasi. Terdapat resiko teoretikal
malformasi fetus manusia ketika ibu kandung diberikan folat inhibitor selam kehamilan.

Kehamilan:
Lamotrigin hanya boleh digunakan selama kehamilan bila benefit yang diperkirakan
melebihi potensi risiko. Perubahan-perubahan fisiologis selama kehamilan mungkin
mempengaruhi kadar lamotrigin atau efek terapeutis. Telah ada laporan-laporan kadar
lamotrigin yang berkurang selama kehamilan.

Lakstasi:
Data preliminer mengindikasikan bahwa lamotrigin masuk kedalam ASI dalam
konsentrasi sekitar 40-45% dari konsentrasi plasma. Dalam sejumlah kecil anak yang
diketahui diberikan ASI, dosis lamotrigin yang diterima terhitung sekitar 0.06-0.75
mg/kg/24 jam, dan tidak terjadi efek advers yang dilaporkan.
Hanya ada informasi yang terbatas tentang penggunaan lamotrigin dalam laktasi. Benefit
potensial pemberian ASI harus dipertimbangkan dibanding resiko efek advers yang
berpotensi muncul pada anak.

Efek pada Kemampuan Mengemudi dan Menggunakan Mesin:

2 penelitian sukarela telah mendemonstrasikan efek lamotrigin terhadap koordinasi
visual motorik halus, gerakan mata, gerakan tubuh, dan efek sedatif subjektif tidak
berbeda dari plasebo. Dalam uji klinis dengan kejadian advers karakter neurologis
lamotrigin seperti pusing dan diplopia telah dilaporkan. Karena adanya variasi respon
antar individu terhadap semua terapi obat antiepileptik, pasien harus berkonsultasi
dengan dokter terhadap isu spesifik mengemudi dan epilepsi.

Efek yang tidak dikehendaki

Ruam muncul hingga pada 10% pasien pengguna lamotrigin dan 5% pasien pengguna
plasebo. Ruam-ruam kulit berujung pada penghentian terapi lamotrigin pada 2% pasien.
Ruam yang wujudnya maculopapular, biasanya muncul dalam kurun 8 minggu setelah
dimulainya terapi dan hilang setelah pemberhentian lamotrigin. Secara jarang, ruam kulit
yang berpotensi fatal, termasuk sindrom Stevens Johnson dan nekrolisis epidermal toksik
(Sindrom Lyell) telah dilaporkan. Walaupun kebanyakan bisa kembali normal setelah
terapi dihentikan, beberapa pasien mengalami jaringan parut yang irreversibel dan ada
juga kasus kematian terkait yang jarang.
Ruam juga telah dilaporkan sebagai bagian dari sindrom hipersensitivitas therasosiasi
pola variabel simptop-simptop sistemik termasuk demam, limfadenopati, edema wajah,
dan abnormalitas darah dan hati. Sindrom ini menunjukkan beragam keparahan klinis
dan bisa, walaupun jarang, menyebabkan koagulasi intravaskular terdisseminasi (DIC)
dan kegagalan multiorgan. Penting diingat ialah manifestasi-manifestasi awal
hipersensitivitas (misal demam, limfodenopati) bisa muncul walaupun ruam tidak
tampak. Apabila tanda-tanda tersebut muncul, pasien harus segera dievaluasi dan
lamotrigin dihentikan pemberiannya bila tidak ada etiologi alternatif yang bisa
ditetapkan.
Gangguan kulit dan jaringan subkutan: Ruam kulit, sindrom Stevens Johnson; nekrolisis
epidermal toksik.
Darah dan gangguan sistem limfatik: Abnormalitas hemotologis termasuk neutropenia,
leukopenia, anemia, trombositopenia, pansitopenia, anemia aplastis, agranulositosis.
Abnormalits hematologis bisa jadi atau tidak terasosiasi dengan sindrom
hipersensitivitas.
Gangguan psikiatris: Irritabilitas, agresi; spasma, halusinasi, kebingungan.
Gangguan sistem saraf: Pusing, mual, insomnia, pening, tremor; ataxia.
Gangguan mata: diplopia, penglihatan rabun, konjungtivitis.
Gangguan gastrointestinal: nausea, gangguan gastrointestinal termasuk muntah dan
diare.
Gangguan hepato-biliari: kenaikan fungsi hati, disfungsi hati, kegagalan hati.
Disfungsi hati biasanya muncul terkait reaksi-reaksi hipersensitivitas tapi beberapa kasus
terisolasi telah dilaporkan tanpa tanda-tanda jelas hipersensitivitas.
Gangguan muskoloskeletal dan jaringan ikat: reaksi mirip lupus.
Gangwguan umum dan kondisi tempat pemberian: lesu, lelah

Overdosis
Ingesti akut 10-20 kali lipat dosis terapeutis maksimum telah dilaporkan. Overdosis telah
menybabkan gejala yang termasuk nistagmus, ataxia, hilangnya kesadaran, dan koma.

Pengobatan:
Ketika terjadi overdosis, pasien harus dilarikan ke rumah sakit dan diperikan terapi
suportif yang layak. Pembersihan lambung dapat dilakukan apabila diindikasikan.

Sifat-sifat Farmakologis

Sifat Farmakodinamis
Cara kerja:
Hasil penelitian-penelitian farmakologis menyimpulkan lamotrigin adalah use dependent
blocker pada kanal sodium voltage gated. Ia menginisiasi dan menggunakan block
tergantung voltase dari neuron-neuron yang tereksitasi repetitif berkelanjutan, dan
menginhibisi pelepasan patologis glutamat (asam amino yang memainkan peran dalam
menimbulkan kejang-kejang epileptik), dan juga menginhibisi potensial aksi yang dipicu
glutamat.

Sifat Farmakokinetik
Lamotrigin terserap secara cepat dan menyeluruh dari usus tanpa metabolisme lintas
pertama yang signifikan. UDP-glukoronil transferase telah diidentifikasi sebagai enzim-
enzim yang bertanggungjawab atas metabolisme lamotrigin.
Lamotrigin menginduksi metabolismenya sendiri hingga satu titik tergantung dosisnya.
Namun, tidak ditemukan bukti bahwa lamotrigin mempengaruhi farmakokinetika AED-
AED lain dan data menunjukkan bahwa interaksi antara lamotrigin dan obat yang
dimetabolisme enzim-enzim sitokrom P450 kemungkinannya kecil untuk terjadi.
Waktu paruh lamotrigin dipengaruhi dengan kuat oleh mediasi konkomitan.
Waktu paruh rata-rata berkurang menjadi 14 jam ketika diberikan obat-obatan pemicu
enzim seperti karbamazepin dan fenitoin dan meningkat ke ratarata sekitar 70 jam
ketika disertai pemberian sodium valproat saja.
Pasien dengan gangguan renal: Untuk pasien-pasien ini, dosis awal lamotrigin harus
didasari resimen AED pasien; dosis pemeliharaan yang dikurangi mungkin efektif untuk
pasien dengan gangguan renal signifikan.
Pasien dengan gangguan hati: dosis awal, eskalasi, dan pemeliharaan secara umum
harus dikurangi sekitar 50% pada pasien gangguan hati menengah (Child-Pugh Grade B)
dan 75% pada pasien gangguan hari berat. Dosis eskalasi dan pemeliharaan harus
disesuaikan mengikuti respon klinis.
Namun, oleh karena lamotrigin adalah inhibitor lemah dihidrofolat reduktase, terdapat
risiko teoretis terjadinya malformasi fetus manusia ketika ibu kandung dibberikan
inhibitor folat selama kehamilan.