Alterri imune induse de xenobiotice

Autor: Conf. dr. Manole COJOCARU | 27 August 2012

Funcia imun poate fi semnificativ alterat ca urmare a expunerii profesionale, accidentale sau
terapeutice la diverse xenobiotice (compui strini organismului viu). Stabilirea relaiei dintre
datele imunotoxicologice i riscul expunerii la xenobiotice constituie n continuare o provocare,
dup cum putei afla din articolul semnat de dl conf. dr. Manole Cojocaru.

Funcia imun poate fi semnificativ alterat ca urmare a expunerii profesionale, accidentale sau
terapeutice la diverse xenobiotice. Chimicalele din mediul nconjurtor, cum ar fi pesticidele,
hidrocarburile halogenate, dibenzofuranii policlorinai, solvenii organici, azbestul, siliciul,
metalele grele etc., interacioneaz att cu componentele celulare, ct i cu cele umorale ale
sistemului imun, putnd determina alterri ale acestuia, care, la rndul lor, s duc la rezisten
sczut la infecii, apariia de neoplazii sau, n unele cazuri, s exacerbeze alergia sau
autoimunitatea.
Progrese recente n farmacogenomic i toxicogenomic au contribuit la nelegerea
mecanismului de interaciune al xenobioticelor cu sistemul biologic la nivel celular i molecular.
Detectarea modificrilor imune la expunerea la ageni imunotoxici este complex, n special ca
urmare a suprapunerii unor factori precum vrsta, sexul, rasa, coexistena de boli, alimentaie,
habitat, fumat etc. Stabilirea relaiei dintre datele imunotoxicologice i riscul expunerii la
xenobiotice constituie n continuare o provocare.

Xenobioticul (gr. xenos strin; bios via) este un compus strin organismului n via.
Date experimentale i cele epidemiologice sugereaz c expunerea la chimicalele toxice din
mediu poate determina efecte adverse serioase asupra sntii. Sistemul imun este vulnerabil n
special la efectul nociv al xenobioticelor, iar imunotoxicitatea poate duce la rezisten sczut la
infecii, producerea de tumori (scap supravegherii imune) sau inciden crescut de boli
autoimune.
Studiile pe animale de experien i oameni au artat c expunerea la pesticide, metale grele,
solveni, hidrocarburi halogenate i aromatice etc. pot s afecteze funcia sistemului imun.
Administrarea terapeutic de ageni imunostimulani poate prezenta efect nociv i unele
chimicale din mediu cu proprieti imunostimulante (beriliu, siliciu, hexaclorbenzen) pot avea
consecine clinice. n plus, o varietate de ali factori precum polimorfismul n enzimele care
metabolizeaz xenobioticele, statusul nutriional, vrsta, sexul etc., pot, de asemenea, s altereze
susceptibilitatea la xenobiotice.
Tendinele curente sunt s nelegem n detaliu mecanismele moleculare ale interaciunii
xenobioticelor cu sistemul biologic, care, n final, duce la o diversitate de stri patologice.
Analiza mecanismelor rspunsurilor celulare la xenobiotice necesit caracterizarea funcional a
variaiilor att n expresia genetic, ct i n cea proteic. Posibilitatea de studiu al variaiilor
genelor i proteinelor, in vitro i in vivo, a aprut prin dezvoltarea tehnologiei moleculare
microarray,siRNA, expresia de proteine recombinante, eliberarea de gene virale.

Expunerea la toxicele din mediul nconjurtor

Xenobioticele (de exemplu pesticidele) sunt parte inseparabil a mediului nostru. Persistena i
stabilitatea anumitor grupe de pesticide constituie o surs de contaminare alimentar. Urme de
pesticide au fost detectate n ap, alimente, vegetale, fructe i chiar mirodenii. Riscul este mai
crescut n rile n curs de dezvoltare, unde folosirea acestora este slab controlat. Multe
pesticide din clasa I (extrem de riscante) sunt interzise sau strict controlate n rile dezvoltate.
Studiile au relevat prezena de cantiti semnificative din diferite pesticide i metaboliii acestora
n esutul adipos, snge, lapte, la diferite populaii pe glob.
Metalele, o categorie major de poluani, sunt notabile pentru potenialul toxic, pentru tendina
de acumulare n esuturi, chiar la niveluri relativ sczute de expunere. Acestea pot fi inhalate ca
praf sau fum, unele ca vapori (ex. vapori de mercur la fabricarea lmpilor fluorescente) sau inge-
rate involuntar prin alimente i buturi. Volumul absorbit de la nivelul tractului digestiv poate
varia mult, depinznd de forma chimic a metalului, de vrsta i statusul nutriional ale
individului. Ingestia de chimicale toxice este de cteva ori mai sever prin procesul de
biomagnificaie.
 Studiile recente
indic faptul c
anumite grupe de
populaie pot fi
mai susceptibile la
efectele toxice ale
xenobioticelor din
cauza anumitor
particulariti.

Interaciunea
xenobioticelor cu
sistemele
biologice

Xenobioticele
pot interaciona cu
sistemul biologic
pe mai multe ci.
Dac dou
chimicale acioneaz la nivelul unui situs comun, cum ar fi un receptor sau o enzim, aciunea
acestora se poate nsuma. Totui, multe efecte sunt mai complexe i acioneaz prin combinarea
expresiei genice alterate, schimbarea nivelurilor concentraiilor intracelulare de ioni,
metabolismul celular alterat sau producerea de reglatori celulari. n aceste circumstane, efectul
amestecului de xenobiotice este mult mai dificil de prevzut. De fapt, numai puine chimicale
prezint o singur int celular, majoritatea acioneaz n situsuri multiple, pe diferite tipuri
celulare sau, n unele cazuri, chiar pe mai multe inte pe aceleai tipuri celulare, cu aciuni
diferite la nivelul rinichiului, ficatului, creierului, fiecare cu aspecte diferite de boal. Aciunile la
fiecare din aceste situsuri depind de prezena genelor, recep

Publicitate
torilor, reglatorilor celulari la tipuri specifice de celule. n plus, organismele sunt frecvent expuse
la xenobiotice multiple care pot avea efecte sinergice. Sunt eseniale studiile sistematice privind
interaciunile expunerilor simultane la diferite xenobiotice cu sistemul biologic.

Implicaii fiziopatologice

Faptul c xenobioticele pot altera funcia sistemului imun a dus la progrese n

imunotoxicologie n ultimele dou decade. Efectele imunotoxice ale xenobioticelor cuprind:
modificri histopatologice la nivelul esuturilor imune i organelor, patologie celular, maturare
alterat a celulelor imunocompetente, variaii n subpopulaiile celulelor B i T i alterri
funcionale ale celulelor imunocompetente.
Compuii care afecteaz sistemul imun sunt unele pesticide, solveni, hidrocarburi halogenate
i aromatice i metale; de asemenea, radiaiile ultraviolete.
Fiziopatologia sistemului imun include susceptibilitate variabil a componentelor sale.
Reversibilitatea schimbrilor este important pentru nelegerea impactului imunotoxicitii.
 Vulnerabilitatea la chimicale de exemplu, pesticide poate determina alterri structurale i
funcionale la nivelul sistemului imun. Studiile experimentale pe culturile de celule umane i pe
animale de laborator au demonstrat c multe pesticide sunt imunotoxice. Variaii importante
privind imunitatea gazdei pot aprea dup expunerea acut sau cronic la pesticide. Pesticidele
pot inti att componentele umorale, ct i pe cele celulare ale sistemului imun i aceste variaii
se coreleaz strns cu rezistena alterat a gazdei la patogeni. Diferite grupe de pesticide exercit
efecte imunotoxice, mecanismul exact prin care acestea altereaz funcia imun nefiind clar.
Compuii organoclorinai de exemplu, DDT, clordan, aldrin, lindan sunt mai puin toxici
acut dect pesticidele organofosforice, dar prezint un potenial mai crescut pentru toxicitatea
cronic.
Sistemul imun poate fi o int sensibil pentru multe pesticide carbamate. Exist puine date
referitoare la efectele ierbicidelor asupra sistemului imun. Expunerea la ierbicide duce la
dezechilibrul producerii de citokine (importani reglatori ai funciei imune).

Metalele grele

Metalele grele ntre care plumbul, cadmiul i mercurul sunt responsabile de alterarea
rspunsului imun la animalele de laborator i la om. Muncitorii cu niveluri serice crescute de
plumb prezint creterea activitii celulelor supresoare, scderea proliferrii limfocitelor dup
stimularea cu mitogen in vitro, concentraii sczute de IgA n saliv, concentraii sczute de
complement C3, creterea prevalenei infeciilor respiratorii. Efectele imunotoxice ale cadmiului,
plumbului i mercurului au fost raportate experimental pe animale att in vivo, ct i in vitro.
Datele privind efectele metalelor grele asupra sistemului imun se refer n principal la expunerea
profesional.
Exist dovezi c mercurul i plumbul afecteaz sistemul imun. Niveluri semnificativ sczute de
IgG i IgA serice, dar nu de IgM, IgD sau IgE, au fost raportate la muncitorii expui profesional
la vapori de mercur metalic timp de 20 de ani, comparativ cu martori neexpui. Muncitorii
expui la mercur din amalgame dentare prezint niveluri crescute de IgE, inciden crescut de
astm i dezvolt dermatit de contact. Numrul limfocitelor CD4 i CD8 a fost gsit mai crescut
la subiecii expui comparativ cu martorii neexpui.
Se pare c exist mai multe mecanisme care opereaz n imunotoxicitatea determinat de
metale. Defectul n funcia celulelor B i perturbarea funciei celulelor accesorii sau sistemul
complement deficitar au fost implicate.
Plumbul i cadmiul sunt ageni cu afinitate crescut de legare de grupele sulfhidril. Acestea
moduleaz tiolii legai de membrane i altereaz astfel funcia imun. Creterea rspunsului
celulelor T i B ar putea s precipite autoimunitatea.

Factori adiionali

Efectele imune pot varia cu doza de xenobiotice. Expunerea accidental ar putea avea
consecine imunologice, n timp ce expunerea la chimicale la doze sczute poate s aib efecte
imunologice minime sau nule. Este posibil ca expunerea la doze crescute s afecteze
componentele celulare cheie ale sistemului imun sau s altereze profilul citokinelor, care ulterior
determin perturbarea rspunsurilor imune. Expunerea la lindan la niveluri crescute cronic
afecteaz nivelul citokinelor la om. Pe de alt parte, rapoartele sugereaz c pesticidele pot fi
imunosupresive la doze foarte sczute. Frecvena i durata expunerii sunt aspecte importante ale
toxicitii pesticidelor.
Grupurile populaionale care triesc n srcie pot fi mai sensibile la expunerea la xenobiotice
din cauza factorilor nutriionali, precum esutul adipos sczut, deficienele n micronutrieni i
proteine. Statusul compromis al sntii sau bolile preexistente pot crete sensibilitatea la
expunerea la xenobiotice.
Expunerea la xenobiotice nu afecteaz uniform toi indivizii. Diferenele farmacokinetice n
absorbia, distribuia, metabolismul i excreia xenobioticului stau la baza diferenelor privind
sensibilitatea la pesticide. Nou-nscuii pot prezenta diferene cantitative extreme privind
sensibilitatea la chimicale, comparativ cu adulii.
Multe xenobiotice mercurul, iodul, clorura de vinil, solvenii organici, siliciul, radiaiile
ultraviolete, ozonul sunt asociate cu boli autoimune. n plus, pot s exacerbeze o boal
autoimun. Numeroase mecanisme bazate pe dovezi in vitro i modele animale au fost propuse
ca explicaii pentru modul n care xenobioticele induc sau cresc autoimunitatea. Acestea pot fi
mprite n trei categorii: inhibarea toleranei; modificarea expresiei genelor; modificarea
moleculelor self. Mecanismul exact prin care xenobioticele determin alterri ale statusului imun
nu este ns bine definit n multe cazuri. O mai bun nelegere a interaciunilor rmne o
prioritate pentru viitor.