BCR-ABL

EL GEN DE FUSIN BCR-ABL: LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA

La Leucemia Mieloide Crnica (LCM) fue la primera leucemia descrita (1945). Se clasifica como entidad
aparte, distinta de otros sndromes mieloproliferativos. Se origina en una clula pluripotente en la mdula sea y
est consistentemente asociada a la presencia del cromosoma Filadelfia, es decir, al gen de fusin BCR/ABL. La
enfermedad es bifsica o trifsica: con una fase crnica inicial seguida de uno o dos estadios transformados
agresivos, la fase acelerada o blstica. En la clula pluripotencial en la que se produce la fusin BCR/ABL
aumenta la capacidad proliferativa, y no responde a la apoptosis natural, causando aumento de la masa mieloide.
Desplaza a la hematopoyesis normal pero siguen existiendo progenitores normales.

Se pueden establecer dos aproximaciones para que se desarrolle un tumor:

1. Moleculares: alteraciones genticas.

2. Citogenticas: alteraciones cromosmicas. Los tumores presentan alteraciones cromosmicas, que pueden
ser especficas de diagnstico o especficas de progresin y/o mal pronstico.

La primera descripcin de un cromosoma aberrante en la especie humana tuvo lugar en 1960 por Nowell y
Hungerford: el cromosoma de Filadelfia en la Leucemia Mieloide Crnica. Posteriormente se descubri que este
cromosoma se originaba como resultado de una translocacin cromosmica t(9;22), y que se corresponda con
la aparicin de un gen de fusin BCR/ABL.

El gen BCR est situado en el cromosoma 22, tiene 23 exones y se expresa en todos los tejidos. Contiene un
dominio con actividad serina/treonina quinasa, y al menos 2 dominios SH2 en el primer exn. En el extremo
C-terminal se encuentra la actividad GTPasa. Tiene tres regiones rotura que darn lugar a distintas combinaciones
del gen de fusin BCR/ABL.

El gen ABL codifica una protena tirosina quinasa citoplasmtica o nuclear, implicada en mltiples procesos
celulares como diferenciacin, divisin, adhesin celular, y respuestas a estrs. Por splicing alternativo el gen
ABL puede originar dos isoformas, dependiendo si codifica desde el exn 1A o 1B. Si la protena tiene el exn
1A se localiza preferentemente en el ncleo, mientras que si tiene el exn 1B lo hace en la membrana plasmtica.
Las dos funciones principales de la protena ABL son activar la transcripcin durante la fase S del ciclo celular,
regulada esencialmente por la protena Rb, que cuando no est activa se une a ABL y la bloquea; y una funcin
pro-apopttica, en la que ABL inactiva a p73, implicada en una ruta de sealizacin pro-apopttica.

Cuando se produce la translocacin cromosmica t(9;22) se genera un gen de fusin que codifica para una
protena BCR-ABL. Esta tiene un tamao anormal y cambia la relacin de dimerizacin (con otra protena igual),
se puede autofosforilar y fosforilar otras protenas, genera nuevos lugares de fijacin para molculas adaptadoras
y enzimas, aumenta su capacidad para transmitir seales al ncleo y se ancla por unin a filamentos de actina al
citoplasma, dejando de tener afinidad por el ncleo y la membrana plasmtica. Es decir, la actividad de ABL en
estado natural (proliferacin, adherencia y apoptosis) se descontrola al fusionarse a BCR.

El efecto de la protena de fusin BCR-ABL en las rutas de sealizacin es muy pleiotrpico: descontrola la va
de proliferacin y diferenciacin celular a travs de la ruta JNK o MAPK, induce directamente el proto-oncogn
c-MYC y protenas STAT, fosforila un gran nmero de protenas del citoesqueleto, lo que implica su
redistribucin hacia el citoplasma, y reduce la apoptosis.

El aumento de la capacidad proliferativa se debe a que la protena BCR-ABL tiene activada de forma constante la
capacidad tirosina quinasa, es decir, la regulacin normal de ABL por otras protenas desaparece y es
independiente de estmulos externos. Inhibe la apoptosis independientemente de la llegada de estmulos externos:
bloquea la liberacin de Citocromo c, no hay activacin de caspasas ni de BCL-2/BCL-XL; y, por ltimo,
provoca una disminucin de la adhesin a las clulas estromales y a la matriz extracelular. Adems, BCR-ABL

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 BCR-ABL

causa hipermetilacin, y con ello inactivacin, de los promotores de las cadherinas (protenas de adhesin
intercelular).

Existen varios tipos de fusiones BCR-ABL diferentes, dependiendo de dnde se coloque la parte de BCR
(variable) delante de la constante de ABL. La protena de fusin p210BCR-ABL aparece casi en el 90% de los
casos de Leucemia Mieloide Crnica y puede tener dos tipos de fusiones: b3a2 o b2a2. De todas las fusiones, la
ms prevalente es la b3a2. En las Leucemias Linfoblstica Agudas puede haber dos tipos de fusiones:
p210BCR-ABL y p190BCR-ABL, sta ligada a un curso agresivo de la enfermedad.

La historia natural de la Leucemia Mieloide Crnica finaliza con una fase blstica, mortal en pocos meses. Varios
mecanismos desencadenan esta fase blstica: alteraciones cromosmicas y genticas adicionales al cromosoma
Filadelfia como trisomas del cromosoma 8 y 19, duplicaciones del cromosoma Filadelfia, etc. Se pueden predecir
estas alteraciones con anterioridad a la aparicin de los sntomas de la fase blstica para determinar el tipo de
leucemia (mieloide o linfoide). Los mecanismos de reparacin tambin estn afectados y se acumulan daos
irreversibles; los telmeros se acortan debido al alto nmero de divisiones y; la clula tiene hipermetilacin, entre
otros, en los genes de reparacin, que as se silencian.

Las dianas moleculares para la terapia de este tipo de tumores incluyen el uso de inhibidores de la transcripcin
del gen de fusin con sistemas especficamente dirigidos por secuencia para el gen alterado; vacunas para generar
un idiotipo especfico para la protena de fusin; y agentes para inhibir la actividad de la protena (Gleevec o
Imatinib). Actualmente, esta ltima estrategia es la ms utilizada.

Gleevec se une al bolsillo de ATP en la forma defosforilada de la protena de fusin, consiguiendo una
inactivacin de la protena. En el estado defosforilado de las quinasas, el bolsillo de ATP esta en una
configuracin cerrada, especifica de cada protena, por lo que este inhibidor tiene una alta especificidad hacia el
complejo BCR/ABL pero tambin inhibe a las quinasas TEL/ABL y PDGF-R a y b. Los ensayos clnicos de la
LCM en fase I revelaron una tolerancia oral en los individuos tratados con Imatinib, una respuesta hematolgica
completa y algunos tambin citogentica. En los estudios en fase II se apreci una respuesta en fase acelerada que
es intermedia entre la fase crnica y la crisis blstica; y en fase III, los ensayos de Imatinib con otras drogas
mostraron una respuesta citogentica ms temprana, pero que se iguala a los 12 meses con mayor toxicidad. El
mecanismo de respuesta de las clulas a Imatinib depende del momento en que se inicia el tratamiento.

Algunos de los pacientes con respuesta a Imatinib se hacen resistentes con el tiempo por varios mecanismos,
como la amplificacin del gen ABL-BCR y por tanto el aumento en la cantidad de protena BCR-ABL; la
aparicin de mutaciones en el dominio cataltico de BCR-ABL que provoca que la protena est constitutivamente
activa y no pueda ser reconocida por la droga (actualmente se est investigando en el diseo de frmacos que
reconozcan la forma activa e inactiva de la protena) o por delecin del gen ABL. Algunas estrategias para superar
esta resistencia son el aumento progresivo de la dosis de Imatinib, combinar Imatinib con otras drogas, utilizar
inhibidores alternativos, y el uso de agentes que eliminen el hbrido BCR-ABL o ataquen sus efectos.

BCR-ABL no es la nica protena de fusin encontrada, existen muchas otras protenas de este tipo asociadas a
otras leucemias pero con un comportamiento distinto.