UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL

FACULDADE DE FARMCIA
DISCIPLINA DE TRABALHO DE CONCLUSO DE CURSO DE FARMCIA

FITOESTERIS E OS BENEFCIOS NA
PREVENO DE DOENAS: UMA REVISO

Manuela Cristina Breda

Orientador: Dra. Amlia Teresinha Henriques

Co-orientador: Ms. Rafaela Marin

Porto Alegre
2010
 UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL
FACULDADE DE FARMCIA
DISCIPLINA DE TRABALHO DE CONCLUSO DE CURSO DE FARMCIA

FITOESTERIS E OS BENEFCIOS NA
PREVENO DE DOENAS: UMA REVISO

Trabalho de Concluso de Curso da

Disciplina de Concluso do Curso de
Farmcia

Profa. Dra. Amlia Teresinha Henriques

Orientadora

Porto Alegre
2010
 RESUMO

Os alimentos funcionais ou formas farmacuticas que apresentam em sua

composio fitoesteris tm sido utilizados para a preveno e reduo de sintomas
provocados por doenas relacionadas ao envelhecimento. O uso destes compostos
mais frequente para o tratamento de dislipidemias, uma vez que est
cientificamente comprovado que os fitoesteris promovem a reduo dos nveis de
colesterol. Estes compostos qumicos tambm podem ser usados em associao
com medicamentos hipocolesterolemiantes como as estatinas, para tornar mais
eficaz a reduo que seria obtida com o uso exclusivo desses medicamentos. O
consumo de produtos enriquecidos com fitoesteris incentivado pelas indstrias
farmacuticas e alimentcias. No entanto, os resultados dos estudos cientficos que
evidenciam o uso dos fitoesteris como agentes teraputicos para inmeras
patologias, muitas vezes so negligenciados ao consumidor. Desta forma, ao
consumidor transmitida uma idia supervalorizada da eficcia dos fitoesteris nos
tratamentos das patologias propostas, fazendo que este se sinta intimado a adquirir
tais produtos, independentemente dos preos a eles atribudos. A idia central do
trabalho , portanto, avaliar se h um embasamento cientfico que comprove,
atravs dos aspectos relacionados eficcia e segurana, o emprego disseminado
pela mdia dos fitoesteris. Por isso, o presente trabalho analisou as publicaes
cientficas recentes que argumentam o uso dos compostos fitoesteris (esteris e/ou
estanis) como potenciais agentes redutores dos nveis de colesterol total e
colesterol LDL e como terapia de preveno de doenas cardacas. Analisou ainda a
indicao do uso de fitoesteris como potenciais agentes quimiopreventivos. A ao
desses compostos sobre o estresse oxidativo, o qual est relacionado ao
desenvolvimento da aterosclerose, tambm apresentada no trabalho.

Palavras-chave: Fitoesteris. Fitoestanis. Colesterol. Doenas cardiovasculares.

Cnceres. Estresse oxidativo.
 ABSTRACT

Functional foods or dosage forms that present phytosterols in their

composition have been used to prevent and decrease symptoms caused by diseases
related to elderly. The use of these compounds is more often in the treatment of
dyslipidemia, since it is scientifically proved that phytosterols can lead to reduction of
cholesterol levels. These phytochemical compounds can also be used in association
with hypocholesterolemic agents such as statins, to improve the reduction that would
be reached only with the use of medicines. The consume of products enriched with
phytosterols is motivated by pharmaceutical and food industries that use the media to
advertise such products. However, results of scientific studies which showed the use
of phytosterols as therapeutical agents for several patologies, many times are
neglected from consumers. This way, an overrated efficacy of phytosterols in the
treatments of mentioned pathologies is transmitted to the consumers, what
intimidates them to purchase such products not taking into account their prices. The
main purpose of this work is to evaluate if there is a scientific base that proves the
disseminated use of phytosterols by media through aspects related to efficacy and
safety. Thus, the present study analyzed the scientific reports that support the use of
phytosterols (sterols and/or stanols) as potential reducing agents of total and LDL
cholesterol levels like a therapy to prevent heart diseases. It was also analyzed the
use of phytosterols as chemical preventive agents. The action of these compounds
about oxidative stress, which is related to the development of atherosclerosis, is also
presented in this review.

Keywords: Phytosterols. Phytostanols. Cholesterol. Heart diseases. Cancers.

Oxidative stress.
 SUMRIO

1 INTRODUO ...................................................................................... 6

2 METODOLOGIA DA PESQUISA ......................................................... 8

3 FITOESTERIS .................................................................................... 9

3.1 DISTRIBUIO VEGETAL E PRINCIPAIS FONTES DE

OBTENO .......................................................................................... 9

3.2 BIOSSNTESE VEGETAL, CLASSIFICAO QUMICA E

PRINCIPAIS FUNES ....................................................................... 9

3.3 O USO COMO AGENTES TERAPUTICOS ....................................... 12

3.3 A ABSORO ...................................................................................... 17

3.4 FITOESTEROLEMIA OU SITOSTEROLEMIA: UMA DOENA RARA

QUE INTERFERE NA ABSORO DOS FITOESTERIS ................. 18

3.5 OS POSSVEIS MECANISMOS DE AO DOS FITOESTERIS ..... 20

3.6 A ASSOCIAO DOS FITOESTERIS COM OS MEDICAMENTOS

ESTATINAS .......................................................................................... 22

3.7 A EFICCIA DOS FITOESTERIS COMO AGENTES

REDUTORES DOS NVEIS DE COLESTEROL TOTAL E
COLESTEROL LDL .............................................................................. 26

3.8 OS EFEITOS DOS FITOESTERIS NAS CONCENTRAES

LIPDICAS DE PACIENTES COM DIABETES MELLITUS TIPO 2 ...... 30

3.9 OS EFEITOS DOS FITOESTERIS SOBRE OS ANTIOXIDANTES

LIPOSSOLVEIS ................................................................................. 31
4 O USO DOS FITOESTERIS NA PREVENO DE CNCERES ..... 33

4.1 OS MECANISMOS DE AO DOS FITOESTERIS NA

PREVENO DE CNCER ................................................................. 33

4.2 FITOESTERIS E A PREVENO DO DESENVOLVIMENTO DE

CNCERES ESPECFICOS ................................................................. 35

4.2.1 Fitoesteris e o cncer de clon ........................................................... 35

4.2.2 Fitoesteris e o cncer de mama .......................................................... 38

4.2.3 Fitoesteris e o cncer de prstata ....................................................... 38

5 FITOESTERIS E O ESTRESSE OXIDATIVO ................................... 41

6 DISCUSSO ......................................................................................... 42

7 CONCLUSO ....................................................................................... 44

REFERNCIAS .... 45
 6

1 INTRODUO

A preveno e o tratamento de doenas cardiovasculares so questes

preocupantes em sade pblica, uma vez que, o aumento da expectativa de vida da
atual sociedade, fatores relacionados aos hbitos alimentares, sedentarismo,
obesidade, entre outros, so fatores responsveis pelo aumento da incidncia
dessas doenas na populao.
Na dcada de 50, demonstrou-se que os fitoesteris presentes na soja
poderiam ser usados para reduzir os nveis sricos de colesterol (BRUFAU;
CANELA; RAFECAS, 2008). Desde ento, pesquisas buscando dar embasamento
para possveis terapias e o desenvolvimento de produtos para esta finalidade, de
maneira eficaz e segura, tem sido frequentes (BRUFAU; CANELA; RAFECAS,
2008).
Estudos atuais tm demonstrado que os fitoesteris podem ser usados com
fins teraputicos para a preveno de outras doenas alm das referentes ao
sistema cardaco e que, em geral, tambm acometem a populao idosa, uma vez
que esto relacionadas ao envelhecimento. Assim, o cncer e outras doenas
relacionadas ao estresse oxidativo so exemplos de abordagens teraputicas que
tem despertado o interesse para o uso dos compostos fitoesteris (RUDKOWSKA,
2010).
Com isso, os fitoesteris passaram a ser indicados para a preveno de
algumas patologias relacionadas ao sistema cardaco. Comercializados em formas
farmacuticas ou incorporados em alimentos, esses compostos tambm tm sido
indicados em associao com medicamentos hipocolesterolemiantes, como as
estatinas, uma vez que foi observado efeito sinrgico positivo nesta associao.
Alm disso, os efeitos adversos e desvantagens da monoterapia medicamentosa
so, em geral, amenizados nesses casos (EUSSEN et al., 2010).
Os produtos desenvolvidos com fitoesteris pelas indstrias farmacuticas e
alimentcias so muitas vezes comercializados de forma a despertar no consumidor
a crena de que o uso dos mesmos no promova nenhum malefcio sua sade,
uma vez que estes compostos so de origem vegetal. Alm disso, a mdia utiliza-se
de resultados de estudos para incentivar o consumo desses produtos de uma forma
supervalorizada, no revelando de forma concreta os dados evidenciados em
 7

estudos clnicos prometem ao consumidor uma melhora expressiva ou preveno de

patologias. Ao consumidor, por sua vez, so negligenciados os aspectos
relacionados eficcia e segurana do uso desses compostos. Por isso, esse
trabalho busca avaliar se o uso de fitoesteris para a preveno de doenas
cardiovasculares e cnceres argumentado por evidncias cientficas demonstradas
em estudos.
Devido a essas observaes, o presente trabalho tem como objetivo primrio
analisar as publicaes cientficas recentes que argumentam o uso dos compostos
fitoesteris (esteris e/ou estanis) como potenciais agentes redutores dos nveis de
colesterol total e colesterol LDL, relacionados preveno de doenas
cardiovasculares, assim como agentes preventivos de cnceres. Aspectos
relacionados eficcia, segurana, e relao risco-benefcio observada pelo uso dos
fitoesteris, sero os fatores decisivos para a sustentao de que os usos indicados
para estes compostos estejam embasados nas evidncias clnicas mais recentes.
 8

2 METODOLOGIA DA PESQUISA

A importncia do presente trabalho reside na comprovao, atravs de

embasamento cientfico, de que os fitoesteris podem ser usados como agentes
teraputicos para a preveno de doenas cardiovasculares e cnceres. O uso de
produtos que contm fitoesteris bastante disseminado pela mdia, assim a
investigao cientfica mostra-se relevante para comprovar se o seu uso condiz com
as indicaes propostas pelas indstrias farmacuticas e alimentcias.
Para o presente trabalho realizou-se uma pesquisa nas bases de dados
PubMed, SCOPUS e Science Direct, buscando por artigos que abordassem a
temtica proposta e que fossem fundamentados em pesquisas recentes artigos
referentes ao perodo entre 1990 e 2010. As palavras-chave utilizadas na busca dos
artigos foram as seguintes: phytosterols, plant sterols, plant stanols, beta-sitostanol,
beta-sitosterol, stigmasterol, em associao a hypercholesterolemia, heart disease,
cancer, anticancer activity. Outras formas de referncias tambm foram utilizadas
para a elaborao desta reviso, como sites de rgos reguladores e livros.
Somente foram includos na reviso aqueles artigos que apresentavam dados
pertinentes temtica abordada e que, de alguma forma, mostrassem resultados
significativos nos estudos pr-clnicos e clnicos neles relatados.
 9

3 FITOESTERIS

3.1 DISTRIBUIO VEGETAL E PRINCIPAIS FONTES DE OBTENO

Os fitoesteris tm ocorrncia abundante em vegetais, inclusive nas espcies

marinhas (CLIFTON, 2002). Podem ser encontrados em alimentos ricos em lipdios
como nozes, amendoins, sementes de gergelim, alm de legumes, frutas e gros,
em geral (BRUFAU; CANELA; RAFECAS, 2008). No entanto, as principais fontes de
obteno so as fraes insaponificveis de leos vegetais, dentre os quais se
destacam os leos de soja, canola e girassol. A maioria dos leos contm de 100-
500mg de fitoesteris/100g de leo, sendo estes observados tanto na sua forma livre
quanto esterificada. O leo de soja contm 327 mg de fitoesteris/ 100g de leo,
enquanto que o leo de canola mostra uma concentrao destes compostos duas
vezes maior que a observada para o leo de soja, correspondendo a 500 1100 mg
fitoesteris/100 g de leo (mdia de 750 mg fitoesteris/100 g de leo). Os
fitoesteris correspondem a 30 - 60% da matria insaponificvel desses leos,
sendo o fitoesterol -sitosterol o composto presente em maior abundncia,
representando de 50 a 80% do contedo de leo (ITO, 2007).

3.2 BIOSSNTESE VEGETAL, CLASSIFICAO QUMICA E PRINCIPAIS

FUNES

Os fitoesteris so esteris compostos por 27 a 29 tomos de carbono e

estruturalmente semelhantes ao colesterol (C-27), diferenciando-se deste pelas
configuraes no ncleo ou na cadeia lateral ou, ainda, pelos seus grupos polares.
As modificaes geralmente esto relacionadas adio de substituintes alquil tais
como metil e etil, ou insero da dupla ligao nas posies C-24 ou C-22
(YANKAH, 2006). A figura 1 representa a estrutura molecular geral dos fitoesteris.
 10

Figura 1: Estrutura molecular geral dos fitoesteris.

A biossntese dos fitoesteris ocorre atravs da via metablica que tem incio
na reduo da 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) ao mevalonato
(YANKAH, 2006). A biossntese destes compostos compartilha as mesmas reaes
observadas para a sntese dos terpenides, uma vez que o triterpenide escaleno
um intermedirio comum nas duas vias metablicas (ROBBERS, 1997).
Quimicamente, os fitoesteris so subdivididos, em trs grupos, de acordo
com a sua estrutura qumica e biossntese: esteris 4-desmetil, esteris 4-
monometil e esteris 4,4-dimetil. A subclasse mais abundante, a qual atribudo o
principal efeito hipocolesterolmico, a de esteris 4-desmetil, que possui o -
sitosterol, campesterol e estigmasterol como principais representantes (BRUFAU;
CANELA; RAFECAS, 2008).
Os fitoesteris tambm podem ser classificados de acordo com a presena ou
ausncia de insaturaes, o que os subdivide em esteris ou estanis,
respectivamente. Na figura 2 esto representadas exemplos de estruturas dos
estanis: sitostanol, campestanol e dos esteris estigmasterol, campesterol e -
sitosterol. Quanto origem, os estanis tm distribuio natural pouco observada,
sendo, portanto, obtidos a partir do processo de hidrogenao dos esteris ou por
sntese. Um dos exemplos a ser citados a saturao de fitoesteris atravs de
processos comerciais de hidrogenao, incluindo a saturao da dupla ligao do
sitosterol e campesterol na posio 5 do anel carbnico, a qual resulta na obteno
dos compostos fitoestanis, sitostanol e campestanol (CLIFTON, 2002).
A semelhana dos fitoesteris ao colesterol no se deve somente aos seus
aspectos estruturais, mas tambm ao fato destes compostos qumicos exercerem
nas plantas funes bsicas similares s desempenhadas pelo colesterol em clulas
animais. A funo primria dos fitoesteris est relacionada sua capacidade de
 11

interferir na fluidez da membrana vegetal e na sua permeabilidade gua (BRUFAU;

CANELA; RAFECAS, 2008). Alm disso, tambm so responsveis pela
estabilizao da membrana, assim como apresentam um papel importante na sua
rigidez, uma vez que esta mostra-se dependente da relao esteris/fosfolipdeos.
Podem-se citar ainda sua ao como hormnios vegetais ou seus precursores
(YANKAH, 2006).

Colesterol

Estigmasterol

-Sitostanol -Sitosterol

Campesterol
Campestanol

Figura 2: Estruturas moleculares do esterol animal Colesterol - e dos principais compostos

Fitoesteris saturados e insaturados presentes nas plantas.
 12

3.3 O USO COMO AGENTES TERAPUTICOS

A manuteno de nveis plasmticos baixos de colesterol LDL em humanos

importante, pois o LDL elevado o principal fator de risco para o desenvolvimento
de doenas cardiovasculares. Intervenes dietticas e farmacuticas vm sendo
utilizadas com esse propsito ao longo de anos (YANKAH, 2006).
O uso de fitoesteris com propsitos teraputicos tem sido realizado atravs
da ingesto de alimentos funcionais, produtos industrializados aos quais so
incorporadas essas substncias ou atravs da ingesto de formas farmacuticas. Na
forma livre, apresentam-se na forma de ps e devido estrutura cristalina e
solubilidade limitada, por isso estes compostos precisam passar por processos
prvios de homogeneizao e emulsificao antes de serem incorporados aos
alimentos (OLAGNERO, 2010). No entanto, a utilizao na indstria alimentcia no
teve sucesso devido a fatores relacionados dose necessria e palatabilidade
desses compostos (SALO; WESTER, 2005). Quando esterificados com cidos
graxos, os fitoesteris tem a sua solubilidade aumentada, o que permite a sua
adio em alimentos gordurosos como derivados lcteos, margarinas e leos
(OLAGNERO, 2010).
A incorporao dos fitoesteris em alimentos gordurosos, no entanto, vem
sendo questionada ao longo dos anos, uma vez que o consumo desse tipo de
alimentos no indicado pelas diretrizes de sade propostas para o tratamento de
doenas cardiovasculares em indivduos que apresentam hipercolesterolemia. Alm
disso, h a necessidade de longo tempo de consumo destes alimentos para que
sejam observados benefcios expressivos (RUDKOWSKA, 2010).
Estudos recentes esto sendo desenvolvidos com o intuito de avaliar a
eficcia dos esteris ou estanis quando incorporados em produtos alimentares que
apresentem menor teor de gordura. Alm disso, a comunidade cientfica busca
comprovar que a eficcia dos fitoesteris na reduo dos nveis de colesterol
independente da matriz alimentar utilizada. Em uma anlise de trs estudos clnicos
que testaram trs produtos diferentes - refeies prontas base de carne, massa de
trigo duro e iogurte lquido de baixo teor de gordura aos quais foram incorporados
steres de estanis, verificaram-se redues significativas dos nveis sricos de
colesterol total e colesterol LDL quando comparados aos obtidos para os grupos de
 13

controle. As principais redues observadas corresponderam a 6,8% (p<0,001) no

colesterol total e a 10,1% (p<0,01) no colesterol LDL para o estudo cujo produto de
anlise eram as refeies prontas base de carne; a 8,0% (p=0,01) no colesterol
total e a 10,9% (p=0,01) no colesterol LDL para o estudo em que o produto avaliado
era a massa de trigo duro; e a 10,4% (p<0,001) no colesterol total e a 12,6%
(p<0,001) no colesterol LDL para o estudo no qual o produto era o iogurte lquido
com baixo teor de gordura. Para todos os estudos avaliados, no entanto, nenhuma
modificao foi observada em relao s concentraes de colesterol HDL e de
triglicerdeos. A partir da anlise desses ensaios demonstrou-se que, com o
processo de esterificao dos estanis, as matrizes alimentares no precisam ter
necessariamente uma composio gordurosa para serem efetivos produtos de
transferncia de fitoesteris (SALO; WESTER, 2005).
Os dados do estudo supracitado que avaliou a eficcia dos esteris/estanis
quando incorporados em matrizes alimentares diferentes so apresentados no
Quadro 1.

Nmero de Reduo do
Base de Idade Durao do Dose/
amostra nvel de
incorporao do mdia estudo refeio
(n) colesterol LDL

steres de estanis
Correspondente
incorporados em 20-65 2g estanis/
60 3 semanas a 10,1%
refeies prontas anos refeio
(p<0,01).
base de carne.

steres de estanis Correspondente

20-65 2g estanis/
incorporados em 40 8 semanas a 10,9%
anos refeio
massas de trigo duro. (p<0,01).

steres de estanis
Correspondente
incorporados em 20-65 2g estanis/
40 8 semanas a 12,6%
iogurte lquido de baixo anos embalagem
(p<0,001).
teor de gordura.

Quadro 1: Resultados observados para os estudos clnicos randomizados, duplo-cegos e paralelos

que avaliaram a eficcia da incorporao dos estanis na reduo dos nveis de colesterol LDL ao
comparar trs matrizes alimentares diferentes. (SALO; WESTER, 2005).
 14

Miettinen et al. (1995) realizaram um estudo duplo-cego de 12 meses de

durao com 153 indivduos que apresentavam hipercolesterolemia leve a fim de
testar a aceitao e os efeitos sobre a reduo dos nveis plasmticos de colesterol
LDL devidos o consumo de margarina enriquecida com ster de sitostanol. Os
voluntrios da pesquisa foram selecionados de forma randomizada, sendo que a 51
indivduos foi fornecida a margarina sem incorporao de sitostanol (grupo controle)
e aos outros 102 participantes foi administrada a margarina com sitostanol cujas
doses desse composto correspondiam a 1,8g/dia ou a 2,6g/dia. Quanto
comparao em relao ao sabor da margarina sem a incorporao de sitostanol
versus a margarina enriquecida com sitostanol, voluntrios da pesquisa conseguiram
perceber a diferena de sabor entre as margarinas, mas, no entanto, no houve um
consenso de qual margarina apresentava um sabor mais agradvel aos mesmos.
Em relao ao efeito redutor dos nveis de colesterol, o grupo que foi tratado
com a margarina enriquecida com sitostanol demonstrou uma reduo do nvel
srico de colesterol total correspondente a 10,2% em relao ao aumento de 0,1%
observado para o grupo controle. As redues do nvel de colesterol LDL, por sua
vez, corresponderam, respectivamente, a 14,1% no grupo que consumiu a
margarina enriquecida com sitostanol e a 1,1% no grupo controle. Os nveis sricos
de triglicerdeos e colesterol HDL mostraram-se inalterados pelo tratamento com a
margarina enriquecida com sitostanol. Entre os dois grupos que receberam a
margarina com sitostanol, observou-se uma pequena, mas significante, tendncia de
melhora dos nveis de colesterol LDL para o grupo que consumiu 2,6g/dia de
sitostanol. Os valores correspondentes reduo dos nveis de colesterol LDL para
esses grupos aps 12 meses de tratamento eram de 138mg/dL para o grupo que
consumia 1,8g de sitostanol por dia e de 134mg/dL para o grupo que consumia 2,6g
de sitostanol por dia. A substituio do consumo de alimentos gordurosos por
margarina enriquecida com sitostanol para pacientes com hipercolesterolemia leve
mostrou, portanto, ser uma adequada estratgia para a reduo dos nveis sricos
de colesterol (MIETTINEN et al., 1995).
O Conselho responsvel pelo tratamento adulto, do Programa Americano de
Educao do Colesterol, indica que o consumo dirio de fitoesteris deve
corresponder a 2g/dia e estar associado a outras mudanas de hbitos alimentares
a fim de promover a adequada reduo dos nveis de colesterol LDL. O Conselho
estabelece que o consumo dirio de 2 a 3g de steres de estanis ou esteris seja
 15

responsvel por uma reduo do nvel de colesterol LDL equivalente a 6-15%

(EUSSEN et al., 2010; EXPERT, 2002).
Conforme avaliao de uma meta-anlise que envolveu 41 ensaios clnicos
realizados com vrios alimentos enriquecidos com fitoesteris e cujo tempo de
tratamento variava entre 1,4 semanas a 52 semanas, Katan et al. (2003)
demonstraram que o consumo dirio de 2g/dia de fitoesteris promove uma reduo
correspondente a 10% do nvel de colesterol LDL (KATAN et al., 2003).
Apesar da diferena observada nos resultados obtidos para a reduo dos
nveis de colesterol LDL, h um consenso bastante determinante, na maior parte dos
artigos analisados nesse trabalho, de que o consumo dirio de fitoesteris
recomendado deve corresponder a 2g/dia. Acredita-se que o consumo de doses
superiores recomendada no melhore a eficcia dos fitoesteris quanto reduo
dos nveis de colesterol, alm de poder ser responsvel pelo desencadeamento de
efeitos adversos, com exceo no caso do uso de estanis, uma vez que a sua
absoro praticamente negligencivel (BRUFAU; CANELA; RAFECAS, 2008).
Conforme Rudkowska (2010) um estudo evidenciou que os fitoesteris so
mais efetivos como agentes redutores dos nveis de colesterol quando consumidos
com dietas de alto teor de gordura. Nesse estudo, AbuMweis, Barake e Jones (2008)
demonstraram que esteris/estanis incorporados em margarinas/gelias, maionese
e molhos para saladas ou em leite e iogurte reduziram os nveis de colesterol LDL
de forma mais pronunciada que a observada para outras matrizes alimentares.
Comparados ao controle, os nveis de colesterol LDL foram reduzidos a 0,33mmol/L
(95% CI, -0,38 a -0,28) para as margarinas/gelias, a 0,32 mmol/L (95% CI, -0,40 a -
0,25) para a maionese e molhos para saladas, a -0,34mmol/L (95% CI, -0,40 a -0,28)
para leite e iogurte e a 0,20mmol/L (95% CI, -0,28 a -0,11) para outras matrizes
alimentares (ABUMWEIS; BARAKE; JONES, 2008).
No entanto, outro estudo no evidenciou diferenas entre a incorporao dos
fitoesteris em alimentos gordurosos versus alimentos de baixo teor de gordura.
Contudo, um maior efeito foi observado para o consumo de alimentos slidos do que
alimentos lquidos, somente quando a estes forem incorporadas elevadas
concentraes de fitoesteris doses superiores a 2g/dia. Nesse estudo, Demonty
et al. (2009) demonstraram que o efeito entre o consumo de alimentos slidos e o
consumo de alimentos lquidos mostra significativa diferena quanto eficcia na
reduo dos nveis de colesterol. Para altas doses, o efeito mximo estimado na
 16

reduo dos nveis de colesterol correspondente ao consumo de alimentos slidos

5,2% maior do que o observado para os alimentos lquidos. Contudo, em baixas
doses, a curva dose-resposta foi mais acentuada para os alimentos lquidos do que
para os slidos, correspondendo a 0,86g/dia. De qualquer maneira, os fitoesteris
mostraram-se eficientes tanto quando incorporados em alimentos gordurosos quanto
quando incorporados em outras matrizes alimentares de baixo teor de gordura.
Desta forma, uma vez que a eficcia dos fitoesteris mostra-se independente da
matriz alimentar empregada, como anteriormente mencionado, sugere-se que os
indivduos que apresentam hipercolesterolemia priorizem o uso de alimentos de
baixo teor de gordura, uma vez que devem administrar tais produtos por um perodo
prolongado para evidenciar resultados expressivos na reduo dos nveis de
colesterol.
O consumo dos fitoesteris com as refeies, contudo, mostra-se
controverso. Brufau, Canela e Rafecas (2008) sugerem que os fitoesteris no
necessitam ser administrados com as refeies. Entretanto, Salo e Wester (2005)
afirmam que os produtos aos quais so incorporados os fitoesteris, devem sempre
ser consumidos junto com as refeies para que uma maior eficcia na reduo dos
nveis de colesterol seja observada. A opinio de que os fitoesteris devem estar
associados s refeies tambm apoiada por Rudkowska (2010) que acredita que
um melhor desempenho na reduo dos nveis de colesterol LDL , quando os
compostos so administrados dessa forma, deva-se ao seu mecanismo de ao.
A frequncia do consumo destes compostos tambm gera discusso entre os
pesquisadores. Segundo Rudkowska (2010), os fitoesteris devem ser
administrados em 2 a 3 refeies, uma vez que poucos estudos demonstraram
eficcia ao serem ingeridos em dose nica. No entanto, Brufau, Canela e Rafecas
(2008) demonstraram que o consumo dirio de 2,5g de estanis em dose nica
mostra-se to efetivo quanto mesma quantidade de estanis consumida em 3
refeies fracionadas. O fato de steres de estanis e esteris reduzirem os nveis
de colesterol LDL de modo efetivo quando consumidos apenas uma vez ao dia
sugere que no h um nico mecanismo de ao responsvel pela atividade
hipocolesterolmica desses compostos, mas sim vrios mecanismos de ao que de
forma integrada resultam na reduo dos nveis de colesterol LDL.
 17

3.3 A ABSORO

Os fitoesteris apresentam absoro bastante reduzida em relao ao

colesterol. Enquanto 45-55% do colesterol proveniente da alimentao detectado
na corrente sangunea, menos de 20% do composto campesterol e 7% do composto
-sitosterol provenientes da alimentao so absorvidos (TALATI et al., 2010).
Verifica-se uma pequena diferena de absoro entre os compostos esteris e
estanis, sendo a absoro dos compostos insaturados correspondente a 0,4-3,5%,
enquanto a taxa de absoro dos compostos saturados mostra-se
pronunciadamente inferior, correspondendo a 0,02-0,3% (DE JONG; PLAT;
MENSINK, 2003).
Assim como o colesterol, os fitoesteris provenientes da alimentao so
absorvidos pelo transportador identificado como Niemann-Pick C1-Like 1 Protein
(NPC1L1), que est localizado na superfcie dos entercitos de absoro do jejuno
proximal (BRAFORD; AWAD, 2007). Apesar da maioria dos fitoesteris ser dessa
forma transportada, observa-se uma baixa absoro devido sua seletividade e ao
seu rpido efluxo ao lmen intestinal. Portanto, so fisiologicamente pouco
absorvidos pelo organismo, uma vez que, aps a sua entrada nos entercitos pelo
transportador NPC1L1, so direcionados atravs dos co-transportadores ABCG5 e
ABCG8 para o lmen intestinal (VERGS, 2009).
Ainda que o efluxo mostra-se um fator limitante da absoro desses
compostos, observam-se nveis significativos de fitoesteris na circulao sangunea
de pessoas que apresentam hbitos alimentares saudveis e que consomem
produtos enriquecidos com estes compostos. A concentrao do -sitosterol em
humanos saudveis atinge de 0,005 a 0,024mmol/L, dependendo da dieta. Em
pacientes que sofrem de sitosterolemia, uma rara alterao metablica, a mdia dos
nveis circulantes basais de -sitosterol e campesterol correspondem a 0,50 e
0,27mmol/L, respectivamente (BRAFORD; AWAD, 2007).
Podem-se observar diferenas acentuadas na absoro entre os compostos
esteris e estanis. Concentraes 10 a 30 vezes superiores dos esteris em
relao aos estanis podem ser observadas tanto em dietas alimentares normais
quanto em dietas enriquecidas com fitoesteris. O comprimento da cadeia lateral
destes compostos e a presena da ligao dupla 5 podem ser considerados fatores
 18

interferentes e, dessa forma, os compostos que apresentam cadeias laterais de

maior extenso, devido sua natureza hidrofbica, so aqueles menos absorvidos.
Outros fatores, tais como mutaes e polimorfismos nos genes dos co-
transportadores ABCG5/ ABCG8 podem tambm ser responsveis pelas alteraes
observadas na absoro dos fitoesteris (DE JONG; PLAT; MENSINK, 2003).
O consumo de fitoestanis, contudo, parece ser capaz de inibir no somente
a absoro do colesterol, mas tambm a dos compostos esteris. Estudos recentes
comprovaram o efeito mencionado e pode-se citar como exemplo, um estudo
cruzado realizado com pacientes hipercolesterolmicos em que se observou
elevao das concentraes plasmticas do campesterol e -sistoterol em 71,6% e
32,5% respectivamente, sendo a dose diria administrada de 1,84g de ster de
sitosterol. No entanto, quando aos pacientes foi administrado 1,84g/dia de ster de
sitostanol, observou-se o efeito contrrio, ou seja, uma reduo dos nveis
plasmticos de campesterol e -sitosterol correspondentes a 27,9% e a 22,7%,
respectivamente. Embora os nveis plasmticos de campesterol e -sitosterol podem
ser modificados pelo consumo de sitosterol ou sitostanol, estes no modificam a
absoro do colesterol e a consequente diminuio dos seus nveis plasmticos
(CLIFTON, 2002).
Na comparao entre os efeitos dos derivados steres de esteris e estanis
e placebo em relao absoro de colesterol, foi demonstrado que, em curto
perodo, os steres de esteris so fracamente mais ativos do que os steres de
estanis (36,2 versus 25,9% comparados com o controle, P<0.05). Em perodo de
21 dias, no foi observado diferena significativa entre as duas dietas. Nesse
estudo, a biossntese de colesterol teve um aumento recproco pelas dietas tanto de
steres de esteris quanto de steres de estanis correspondendo, respectivamente
a 53,3% e 37,8% (P<0,05). O resultado observado deveu-se a dois fatores: a
supresso da absoro do colesterol, que foi o fator predominante e o aumento da
biossntese de colesterol, que foi uma ao secundria (CLIFTON, 2002).

3.4 FITOESTEROLEMIA OU SITOSTEROLEMIA: UMA DOENA RARA QUE

INTERFERE NA ABSORO DOS FITOESTERIS
 19

A sitoesterolemia ou fitoesterolemia uma rara desordem autossmica

recessiva e hereditria que est relacionada a mutaes nos genes dos co-
transportadores de fitoesteris/colesterol ABCG5 e ABCG8 (DE JONG; PLAT;
MENSINK, 2003). Essas mutaes promovem modificaes no transporte dos
fitoesteris dos entercitos para o lmen intestinal e na secreo reduzida destes
compostos na bile (BRUFAU; CANELA; RAFECAS, 2008).
As elevadas taxas de absoro 3 a 4 vezes superiores observada para
indivduos normais e a baixa excreo biliar resultam no acmulo de fitoesteris no
plasma e nos tecidos dos indivduos portadores da doena. Os nveis plasmticos
dos fitoesteris nesses pacientes correspondem de 7% a 16% da concentrao
plasmtica total de colesterol (BRUFAU; CANELA; RAFECAS, 2008).
Os sintomas como xantoma nos tendes e doena coronria prematura,
artrite e artralgias so sintomas comuns doena e resultam da formao de placas
de lipdeos vasculares (VERGS, 2009). Alm dessas manifestaes, tambm
podem ser citadas a forma anormal dos glbulos vermelhos, trombocitopenia,
hemlise e anemia hemoltica crnica. Estes efeitos esto possivelmente
relacionados ao contedo anormal de esteris nas membranas dos glbulos
vermelhos, uma vez que os mesmos so facilmente incorporados nas membranas
celulares e, consequentemente, podem interferir na sua funcionalidade (BRUFAU;
CANELA; RAFECAS, 2008).
Conforme Vergs (2009), os pacientes com essa desordem metablica
apresentam um risco cardiovascular aumentado, tendo em vista que se observa um
rpido desenvolvimento de placas de fitoesteris lipdicos nas paredes das artrias.
indicado a estes pacientes que evitem o consumo de produtos enriquecidos de
esteris, mesmo quando associados terapia com estatinas (EUSSEN et al., 2010).
Brufau, Canela e Rafecas (2008) discordam das recomendaes discutidas
anteriormente, pois em estudos realizados com modelos animais diferentes - em
ratos com deficincia na apoliprotena E, um modelo aceito para a avaliao da
ateroesclerose, em hamsters e em coelhos - e em humanos observa-se, na sua
totalidade, uma reduo da formao de leses ou uma reduo das dimenses de
leses existentes aps o consumo de esteris ou estanis.
Uma vez que os autores demonstram opinies divergentes a respeito desse
potencial efeito adverso dos fitoesteris, so necessrias investigaes mais
 20

aprofundadas para se obter resultados mais consensuais (BRUFAU; CANELA;

RAFECAS, 2008).

3.5 POSSVEIS MECANISMOS DE AO DOS FITOESTERIS

O uso de fitoesteris para a reduo dos nveis de LDL bastante amplo,

embora o mecanismo de ao no tenha sido completamente elucidado. Sustentado
pelas observaes dos mecanismos de ao do colesterol e do medicamento
ezetimibe, acredita-se que o principal efeito deve-se reduo da absoro do
colesterol pela competio entre os fitoesteris, colesterol da dieta e colesterol biliar
pela solubilizao nas micelas (EUSSEN et al., 2010). Uma vez que os fitoesteris
mostram-se mais lipoflicos que o colesterol, apresentam maior afinidade pela
micela, o que resulta no deslocamento do colesterol do interior dessas para o lmen
intestinal. O colesterol livre que no incorporado no interior das micelas , ento,
eliminado atravs das fezes. A diminuio do colesterol livre no interior das micelas
resulta, por sua vez, na diminuio da absoro de colesterol nos entercitos
(EUSSEN et. al., 2010).
A menor absoro, no entanto, est associada ao aumento compensatrio da
sntese de colesterol e ao aumento da expresso do gene do receptor LDL e HMG-
CoA redutase. A expresso gnica do receptor de LDL e HMG-CoA redutase,
controlada por protenas reguladoras de ligao do elemento dos esteris. Quando
os nveis intracelulares de colesterol livre esto baixos, h o aumento da quantidade
dessas protenas, resultando no aumento da transcrio dos genes receptores de
LDL e HMG-CoA redutase. O aumento da expresso pode no estar somente
relacionado ao aumento da depurao de LDL da circulao, mas tambm da
lipoprotena de densidade intermediria (IDL). Uma vez que o IDL o precursor do
colesterol LDL, este pode consequentemente promover uma diminuio na sua
produo (DE JONG; PLAT; MENSINK, 2003).
De Jong, Plat e Mensink (2003) demonstraram que quando so consumidos
diariamente 2-2,5g de esteris ou estanis vegetais, observa-se uma reduo da
absoro de colesterol, a qual se deve ao aumento da expresso do receptor LDL e
ao aumento da sntese de colesterol endgeno, correspondente at 14%.
 21

O resultado geral observado pela diminuio da absoro do colesterol, pelo

aumento da expresso do receptor LDL e pelo aumento da sntese endgena de
colesterol, , portanto, a diminuio dos nveis sricos de colesterol total e do
colesterol LDL (EUSSEN et al., 2010). O mecanismo de ao dos fitoesteris est
representado na figura 3.

Figura 3: Representao esquemtica do mecanismo de ao dos fitoesteris em reduzir os

nveis sricos de colesterol. Os fitoesteris reduzem a quantidade de colesterol incorporada nas
micelas. O excesso de fitoesteris deslocado para fora dos entercitos pelas protenas ABC,
ABCG5 e ABCG8. Reproduzido de: MARINANGELI et al., 2006.

Contudo, outros possveis mecanismos de ao so propostos, tais como a

interferncia no processo de hidrlise mediado pelos steres de colesteril, o qual
necessrio para a absoro do colesterol, e/ou a estimulao da expresso dos
transportadores ATP-binding cassette pelos fitoesteris (EUSSEN et al., 2010).
 22

3.6 A ASSOCIAO DOS FITOESTERIS COM OS MEDICAMENTOS

ESTATINAS

Apesar do tratamento medicamentoso com estatinas ser a abordagem

teraputica atualmente preconizada para o tratamento de dislipidemias, nem sempre
pode ser suficiente para alcanar as taxas das concentraes de colesterol ideais,
mostrando ser necessrio um tratamento mais intensivo com outros agentes
teraputicos que auxiliem na reduo desses nveis. Como exemplo, pode-se
mencionar o uso de produtos aos quais so incorporados fitoesteris, aliado ao
tratamento com as estatinas (REINER, 2010).
Alm disso, alguns pacientes sofrem efeitos colaterais por necessitarem de
doses elevadas do medicamento, o que pode desencadear efeitos adversos, em
especial, relacionados toxicidade muscular. Ainda pode-se citar a no-indicao da
associao de tratamentos que envolvam as estatinas a outros medicamentos
redutores dos nveis de colesterol, devido aos efeitos adversos que essa associao
pode causar nos pacientes (EUSSEN et al., 2010). Embora sejam poucos,
evidenciam-se pacientes que tambm apresentam intolerncia ao uso de estatinas
ou ao uso de altas doses desses medicamentos (REINER, 2010).
Enquanto as estatinas inibem a sntese heptica do colesterol, os fitoesteris
atuam reduzindo a absoro intestinal deste, como representado na figura 4.
Acredita-se, portanto, que os mecanismos atuem de forma simultnea (EUSSEN et
al., 2010). No entanto, a associao de fitoesteris no indicada para pacientes
que utilizam o medicamento ezetimibe, uma vez que ambos atuam sobre a absoro
de colesterol no intestino, e, assim, os efeitos resultantes no so complementares
como os observados para a associao com as estatinas (RUDKOWSKA, 2010).
 23

Figura 4: Representao dos mecanismos de ao dos fitoesteris e estatinas em reduzir os

nveis sricos de colesterol. As estatinas inibem a enzima HMG-CoA redutase, enquanto os
fitoesteris atuam sobre a absoro intestinal do colesterol. Adaptado de: EUSSEN et al., 2010.

A associao da terapia medicamentosa com suplementos alimentares

contendo fitoesteris, por sua vez, apresenta um efeito aditivo na reduo dos nveis
de colesterol total e colesterol LDL, proporcionando, desta forma, melhora dos riscos
relacionados s doenas cardiovasculares. Alm disso, apresenta vantagens em
relao monoterapia das estatinas, tais como: a maior adeso do paciente em
substituir seus hbitos alimentares em relao utilizao de uma associao de
 24

medicamentos e a reduo da dose do medicamento administrado enquanto os

nveis dos fatores de risco mostram-se inalterados (EUSSEN et al., 2010).
A eficcia da suplementao de fitoesteris combinada terapia
medicamentosa de estatinas foi comprovada por estudos clnicos, uma vez que o
consumo de produtos enriquecidos com fitoesteris por usurios destes
medicamentos resultou em uma reduo adicional de aproximadamente 10% dos
nveis de colesterol LDL e a associao foi bem tolerada por esses pacientes e
mostrou-se segura. Alm disso, o efeito parece persistir a longo prazo (REINER,
2010). Estudos clnicos recentes demonstraram ainda que o uso da associao tripla
entre estatinas, fitoesteris e colestiramina, reduz pronunciadamente os nveis de
colesterol LDL em aproximadamente 67% (BRUFAU; CANELA; RAFECAS, 2008).
Em uma meta-anlise envolvendo oito estudos clnicos investigou-se os
efeitos da adio de fitoesteris, em forma de tabletes ou incorporados em
alimentos, na reduo dos nveis de colesterol em pacientes que usavam estatinas
para controle dos nveis lipdicos. Verificou-se que em 7 estudos, nos quais a dose
diria de consumo dos fitoesteris variava entre 1,8g/dia e 6,0g/dia e o perodo de
interveno variava entre 4 e 16 semanas, os nveis de colesterol total sofreram uma
reduo de 6-10%, enquanto o observado para o colesterol LDL correspondeu a 6-
15%. A maioria dos estudos, contudo, no apresentou nenhum efeito significativo
dos fitoesteris em relao aos nveis de colesterol HDL e de triglicerdeos, assim
como no demonstrou existir diferena quanto eficcia observada entre esteris e
estanis (EUSSEN et al., 2010).
No entanto, Ketomaki e colaboradores (2005 apud EUSSEN et al., 2010),
demonstraram atravs de estudo envolvendo dois perodos de interveno
consecutivos correspondentes a 4 semanas de uso de steres de estanis ou
steres de esteris, que apenas durante o consumo dos steres de esteris
observou-se uma elevao significativa dos nveis de colesterol HDL. Ao mesmo
tempo, observou-se uma reduo expressiva dos nveis de triglicerdeos (EUSSEN
et al., 2010).
A eficcia do efeito de esteris e estanis em pacientes que utilizam e que
no fazem uso de estatinas como terapia para modificar seus nveis lipdicos, foi
avaliada a partir de meta-anlise envolvendo trs estudos clnicos. Como resultado
observou-se que a combinao de esteris e estanis terapia medicamentosa
 25

vantajosa, uma vez que a associao promove um efeito similar ou ainda melhor
quando comparado ao uso isolado dos fitoesteris (EUSSEN et al., 2010).
Em outra avaliao os resultados obtidos referiam-se a estudos clnicos em
que no houve diferenciao entre usurios e no-usurios de estatinas. Alm disso,
o uso desses medicamentos no foi quantificado e os efeitos dos fitoesteris sobre a
reduo dos nveis de colesterol LDL em pacientes normais, hipercolesterolmicos
ou que apresentam hipercolesterolemia familiar, foram paralelamente avaliados.
Todos os estudos revelaram significativas redues nos nveis de colesterol total e
colesterol LDL, sugerindo que tanto esteris quanto estanis so efetivos agentes
redutores dos nveis de colesterol em pacientes que fazem ou no uso de estatinas
(EUSSEN et al., 2010).
Ao analisar os resultados dos estudos que envolveram fitoesteris em
associao s estatinas, pode-se concluir que a associao das terapias pode ser
considerada um eficiente mtodo teraputico para promover a reduo dos nveis de
colesterol total e colesterol LDL em pacientes que apresentam hipercolesterolemia
ou hipercolesterolemia familiar e que fazem uso desses medicamentos para
estabilizar seus nveis lipdicos. No entanto, o uso dos medicamentos de forma
isolada no mostra resultados to eficientes quanto os observados com a
associao.
Outro aspecto que refora a associao dos fitoesteris/fitoestanis terapia
medicamentosa com estatinas o fato de no terem sido observados, em nenhum
estudo, efeitos adversos relacionados a essa associao (BRUFAU; CANELA;
RAFECAS, 2008). Entretanto, o tratamento a longo prazo com elevadas doses de
estatinas promove o aumento das concentraes sricas de esteris e alguns
estudos propem que a elevao dos nveis sricos destes compostos pode
contribuir para o desenvolvimento de doenas cardiovasculares de forma prematura.
Ainda no h evidncias conclusivas se a elevao dos nveis sricos deve-se ao
aumento da absoro dos esteris ou diminuio da sua depurao (DE JONG;
PLAT; MENSINK, 2003). Apesar da hiptese da elevao dos nveis sricos de
esteris em promover o desenvolvimento de doenas cardiovasculares ser
questionada em alguns estudos, so necessrias maiores investigaes para
comprovar a sua evidncia clnica (REINER, 2010).
O uso de fitoesteris associado ao uso de estatinas pode, portanto, ser
utilizado para fins teraputicos por pacientes cujo tratamento medicamentoso
 26

mostra-se insuficiente para promover a reduo dos nveis de colesterol de forma

adequada. No entanto, devido falta de comprovao clnica de que essa
associao esteja relacionada ao desenvolvimento de doenas cardiovasculares
prematuras e necessidade de investigaes que avaliem outros aspectos
relacionados segurana do uso de doses e do perodo de uso adequados, a
associao deve ser proposta segundo avaliao e orientao mdica. Caso sejam
observados quaisquer efeitos adversos possivelmente relacionados associao de
terapias, deve-se procurar orientao mdica para avaliao da conduta a ser
adotada.

3.7 A EFICCIA DOS FITOESTERIS COMO AGENTES REDUTORES DOS

NVEIS DE COLESTEROL TOTAL E COLESTEROL LDL

O uso de steres de estanis e esteris demonstraram efeitos redutores no

somente sobre os nveis de colesterol total e colesterol LDL, mas tambm uma
tendncia de melhora nos nveis de colesterol HDL (REINER, 2010). A observao
de que os esteris apresentam uma maior biodisponibilidade em relao aos
compostos saturados, sugere que estes podem demonstrar diferenas no
deslocamento do colesterol e que os dois grupos apresentem diferenas na eficcia
(TALATI et al., 2010).
Estudos desenvolvidos, tanto em ratos como em humanos, indicaram maior
eficcia dos estanis em inibir a absoro do colesterol e diminuir os seus nveis
plasmticos. No entanto, estudos clnicos recentes que compararam de maneira
pronunciada estes compostos demonstraram uma eficcia similar entre esteris e
estanis quanto diminuio dos nveis do colesterol LDL em 8-13% para o
consumo de 1,8g a 2,5g de esteris ou estanis/dia. A diferena significativa
observada em relao aos lipdeos circulantes consiste no nvel de sitosterol
plasmtico, o qual elevado em 0,6 a 1,7 vezes pelo consumo de margarina
enriquecida com esteris, enquanto diminudo pelo consumo de margarina
enriquecido com estanis (CLIFTON, 2002).
Estudos pr-clnicos indicaram que o uso de fitoesteris pode apresentar um
efeito positivo sobre leses ateroesclerticas, e sugerem ainda que a associao
 27

destes compostos vitamina niacina promove um aumento dos nveis colesterol

HDL (REINER, 2010). Em um estudo realizado com ratos que apresentam
deficincia da apoE e que foram alimentados com uma mistura de fitoesteris
derivados de tall-oil um derivado vegetal obtido da frao lipossolvel de um
hidrolisado Moghadasian et al (1999) demonstraram uma reduo nos nveis
plasmticos de colesterol total, reduo na formao de leses ateroesclerticas e
preveno da xantomatose.
Em um estudo realizado com humanos, verificou-se reduo significativa dos
nveis de colesterol plasmtico total e colesterol LDL a partir do consumo, por um
perodo correspondente a 21 dias, dos steres de esteris (13.4 e 12.9%,
respectivamente) em relao aos steres de estanis (10.2 e 7.9%,
respectivamente). O grupo de controle foi submetido ao consumo de margarina sem
incorporao de fitoesteris (6.0 e 3.9%, respectivamente), (P<0,05). Quanto aos
nveis plasmticos de colesterol HDL e de triglicerdeos, no se observou alteraes
significativas devido ao uso de fitoesteris (CLIFTON, 2002).
Conforme Vergs (2009), a similaridade da eficcia dos esteris/estanis na
reduo do nvel de colesterol LDL depende do tempo de administrao. Assim,
quando o tratamento administrado por um curto perodo de tempo (correspondente
a dois meses), as redues do nvel de colesterol LDL mostram-se similares,
enquanto que, no tratamento a longo prazo, o efeito de reduo observado para os
estanis mais pronunciado do que o dos esteris.
Em uma meta-anlise de 14 ensaios randomizados, envolvendo um total
de 531 voluntrios, avaliou-se o efeito dos fitoestanis versus o efeito dos
fitoesteris quando foram administradas as doses que variavam entre 0,6g a
2,5g/dia a indivduos saudveis e a indivduos hipercolesterolmicos durante um
perodo que variava de 3 a 16 semanas. Os resultados observados demonstram
que no h diferena significativa de eficcia entre os compostos analisados
quanto aos nveis de colesterol total, colesterol LDL, colesterol HDL ou
triglicerdeos. A diferena mdia ponderada correspondente a -1,11mg/dL [-
0,0286mmol/L] e um intervalo de confiana de 95% correspondendo de -4,12 a
1,90, (P = 0,94) para o nvel de colesterol total, a diferena mdia ponderada
correspondente a -0.35mg/dL [-0,0091mmol/L] e um intervalo de confiana de
95% correspondendo de -2.98 a 2,28, (P = 0,79) para o nvel de colesterol LDL, a
diferena mdia ponderada correspondente a -0.28mg/dL [-0,00073mmol/L] e um
 28

intervalo de confiana de 95% correspondendo de -1.18 a 0,62 (P = 0,54) para o

nvel de colesterol HDL e a diferena mdia ponderada correspondente a -1,80
mg/dl [0,0203mmol/L] e um intervalo de confiana de 95% correspondendo de -
6.80 a 3.21 (P = 0,48) para o nvel de triglicerdeos. Os resultados, portanto,
demonstram que no h diferenas significativas, tanto estatstica quanto
clinicamente, entre os esteris e estanis quanto s suas propriedades em
modificar os nveis de colesterol total, colesterol LDL, colesterol HDL ou
triglicerdeos. E assim, a escolha de emprego de esteris ou estanis deve
basear-se na segurana de uso (TALATI et al., 2010).
Apesar das comprovaes em alguns estudos clnicos de que os fitoesteris
so capazes de reduzir os nveis de colesterol, ainda no h evidncias que
comprovem, de maneira conclusiva, que os fitoesteris, quando incorporados em
alimentos, sejam responsveis pela reduo do risco cardiovascular, sendo por isso
no recomendado o uso dos mesmos com fins teraputicos (VERGS, 2009).
Quanto preocupao com a segurana, diversos estudos relataram no
evidenciar importantes efeitos adversos do uso de fitoesteris tanto para os
estanis, quanto para os esteris - sendo estes administrados de forma isolada ou
em associao s estatinas. Em avaliao contnua, Hepburn, Horner e Smith
(1999) avaliaram a segurana dos fitoesteris ou dos seus xidos. Nenhum efeito
txico ou genotxico foi evidenciado. O estudo foi realizado com ratos alimentados
com steres de fitoesteris (-sitosterol, [48,7%], campesterol [25.8%] e
estigmasterol [26.7%]) nas propores correspondentes a 0,1%, 1,0%, 2,2% e 5,0%
(peso/peso) por durante 90 dias. Foram realizados exames sanguneos e pesagem
de tecidos para avaliar o teste. Nenhuma alterao relacionada ao tratamento foi
observada (HEPBURN; HORNER; SMITH, 1999).
Em estudo sobre reproduo tambm no foi evidenciado qualquer efeito
adverso proveniente da administrao oral de fitoesteris em duas geraes
sucessivas de ratos Wistar. Alm disso, no foi evidenciada indicao de efeitos
estrognicos, nem qualquer efeito sobre os nveis de hormnios reprodutivos em
mulheres que participaram de um estudo. Os steres de fitoesteris provenientes da
alimentao no demonstraram ter efeito nas enzimas bacterianas ou nos cidos
graxos de cadeia curta fecais em homens. Os resultados dos estudos de toxicidade
mostraram-se semelhantes para os steres de fitoesteris e de fitoestanis
(BRUFAU; CANELA; RAFECAS, 2008).
 29

O Comit Cientfico de Alimentos Europeu estabelece como seguros para

consumo humano os produtos enriquecidos com fitoesteris em que o nvel mximo
de fitoesteris no-esterificados de 8% (30-65% de -sitoesterol, 10-40% de
campesterol, 6-30% de estigmasterol e 5% de outros fitoesteris). Tambm, ressalta
que os pacientes que utilizam medicamentos para reduzir os nveis de colesterol
deveriam somente consumir os produtos enriquecidos sob orientao e superviso
mdica (European Union Science Committee on Food, 2000).
Brufau, Canela e Rafecas (2008) citam que a dose diria de consumo de
fitoesteris deve estar limitada a 8,6g/dia, uma vez que informaes clnicas
relatadas em humanos sobre nveis superiores de consumo no foram
suficientemente conclusivas. Entretanto, devido ao aumento do nmero de
consumidores de alimentos que contenham os fitoesteris em sua composio,
verifica-se uma maior probabilidade de serem evidenciados efeitos adversos
relacionados ao seu consumo e, portanto, necessria uma maior vigilncia quanto
ao uso desses produtos para fins teraputicos. Apesar de serem relatados alguns
efeitos adversos nas concentraes plasmticas de nutrientes antioxidantes
lipossolveis e nos nveis de fitoesteris circulantes, o uso de fitoesteris na forma
de alimentos funcionais, com a finalidade de reduzir as concentraes sanguneas
de colesterol, considerado seguro e efetivo (BRUFAU; CANELA; RAFECAS,
2008).
A Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA) preconiza o uso dos
fitoesteris como auxiliares na reduo da absoro de colesterol, mas orienta
que o consumo de produtos que contenham estes compostos deve ser
associado a uma alimentao equilibrada e a hbitos de vida saudveis. A
poro do produto pronto para o consumo deve fornecer no mnimo 0,8g de
fitoesteris na sua forma livre. No entanto, permite que quantidades inferiores
sejam utilizadas desde que comprovadas na matriz alimentar. Quanto ao
consumo dirio desses produtos, recomenda 1 a 3 pores, as quais garantam
a ingesto de 1 a 3g de fitoesteris livres por dia. Conforme a regulamentao
proposta, no so evidenciados benefcios adicionais pelo consumo de doses
superiores a 3g/dia de fitoesteris. Alm disso, orienta aos indivduos com
nveis elevados de colesterol que procurem orientao mdica (ANVISA, 2010).
A ausncia de evidncias clnicas que comprovem de maneira contundente a
segurana do uso desses compostos qumicos, inclusive por gestantes, lactentes e
 30

crianas, pode ser a razo da orientao estabelecida pela ANVISA de que os

produtos que contenham fitoesteris devem apresentar a advertncia de que tais
indivduos no devam consumir esse tipo de produto.
Os requisitos impostos pela ANVISA para a comercializao de produtos que
apresentam fitoesteris na sua composio so condizentes com a dosagem
apoiada pelos estudos mencionados no presente trabalho.
O rgo regulador norte-americano Food and Drug Administration (FDA)
tambm permite a alegao de proteo cardiovascular para aqueles alimentos
que contenham esteris e estanis esterificados. Esta alegao pode ser
utilizada sempre que os produtos alimentares contenham uma poro de, no
mnimo, 0,65g/poro de esteris esterificados (0,4g de esteris livres) ou
1,7g/poro de estanis esterificados. Quanto ao consumo dirio, recomenda a
ingesto desses alimentos, junto s refeies, duas vezes ao dia. A dose
mnima diria preconizada corresponde a 1,3g de esteris esterificados e a 3,4g
de estanis esterificados (ELETRONIC..., 2010).

3.8 OS EFEITOS DOS FITOESTERIS NAS CONCENTRAES LIPDICAS DE

PACIENTES COM DIABETES MELLITUS TIPO 2

Baker, Baker e Coleman (2009) realizaram uma meta-anlise que envolveu

cinco ensaios randomizados e placebo-controlados a fim de verificar o impacto que a
administrao dos compostos esteris/estanis promove nos nveis plasmticos de
lipdios em pacientes com diabetes Mellitus tipo 2, uma vez que estes pacientes
apresentam resposta anti-hiperlipidmica alterada frente aos fitoesteris. Os autores
observaram que o uso dos fitoesteris reduziu de forma significativa os nveis de
colesterol total e LDL com nenhum efeito aparente sobre os triglicerdeos e
demonstrou uma tendncia de aumento dos nveis de colesterol HDL (BAKER;
BAKER; COLEMAN, 2009). De Jong, Plat e Mensink (2003) concordam com os
resultados observados e afirmam que isto afeta a aterosclerose de maneira positiva.
Este efeito positivo, contudo, no foi totalmente esclarecido, mas acredita-se estar
relacionado aos distrbios do metabolismo lipoprotico observados em diabticos
tipo 2, como o aumento das concentraes de TGA ou da produo de VLDL.
 31

A atualizao mais recente das orientaes dos programas de sade

estabelece que uma reduo de 1% no risco relativo do desenvolvimento de doena
cardaca coronria atingida com a reduo do nvel de colesterol LDL
correspondente a 1mg/dL. Uma vez que se observou, na meta-anlise realizada por
Baker, Baker e Coleman (2009), uma reduo significativa no nvel de colesterol LDL
com o consumo de fitoesteris correspondente a aproximadamente 12mg/dL,
acredita-se que esta evidncia apresente uma importncia clnica relevante.

3.9 OS EFEITOS DOS FITOESTERIS SOBRE OS ANTIOXIDANTES

LIPOSSOLVEIS

Da mesma forma que os fitoesteris promovem o deslocamento do colesterol

das micelas, tambm podem promover o deslocamento de outros compostos
lipoflicos, tais como nutrientes antioxidantes lipossolveis (BRUFAU; CANELA;
RAFECAS, 2008).
Estudos randomizados demonstraram que os fitoesteris so os responsveis
pela reduo dos nveis sanguneos de -caroteno em aproximadamente 25%, de -
caroteno em 10% e de vitamina E em 8% (BRUFAU; CANELA; RAFECAS, 2008;
VERGS, 2009). No entanto, uma vez que esses antioxidantes exercem um efeito
protetor do colesterol LDL ao evitar sua oxidao, e os fitoesteris reduzem as
concentraes plasmticas desse colesterol, as alteraes nas concentraes
sanguneas desses antioxidantes devem ser ajustadas de acordo com as
concentraes de colesterol LDL. Com o ajuste, as concentraes de vitamina E
permanecem inalteradas, mas as correspondentes ao -caroteno so reduzidas de
8% a 19%. Este efeito adverso, contudo, pode ser amenizado com o aumento do
consumo de alimentos enriquecidos em carotenos (BRUFAU; CANELA; RAFECAS,
2008).
Entretanto, a reduo da biodisponibilidade observada para outros
carotenides e tocoferis, devido ao uso de fitoesteris, mostra-se controversa
entre os autores. De Jong, Plat e Mensink (2003) apresentam como resultado de
um estudo, no qual foram administrados de 3,8 a 4,0g de fitoestanis consumidos
na forma de steres de cidos graxos durante oito semanas, a significativa reduo
 32

das concentraes sricas de vrios carotenides e tocoferis. Parte dessa

reduo pode ser explicada pela diminuio do nmero de partculas LDL na
circulao, a qual responsvel pelo transporte desses antioxidantes. Foi
demonstrado tambm que a reduo dos carotenides hidrocarbonetos lipoflicos,
depois do consumo dos fitoesteris, estava relacionada diminuio da absoro
de colesterol, enquanto as modificaes nas taxas de carotenides oxigenados
(como a lutena, zeaxantina e criptoxantina) e dos tocoferis estavam relacionadas
s redues das concentraes sricas do colosterol LDL. As evidncias
observadas sugerem que esteris/estanis interferem em especial na incorporao
destes compostos nas micelas e/ou na absoro dos carotenides.
Brufau, Canela e Rafecas (2008) tambm comprovaram que as taxas
plasmticas de carotenides hidrocarbonetos so reduzidas pelos fitoesteris.
Contudo, demonstraram que os compostos carotenides oxigenados no
apresentam alteraes nos seus nveis plasmticos, o que pode estar
relacionado distribuio desses antioxidantes nas micelas, tendo em vista que
os carotenides de hidrocarbonetos apolares so solubilizados no ncleo das
micelas, enquanto os carotenides oxigenados o so na superfcie. Isto sugere
que os fitoesteris podem substituir no apenas o colesterol do ncleo das
micelas, como tambm outros compostos presentes nas mesmas.
Todavia, a respeito das concentraes sanguneas de vitamina D, vitamina A
e vitamina K, os autores concordam que os estudos que avaliaram esses
parmetros no evidenciaram alteraes nos seus nveis plasmticos devido ao
consumo dos compostos fitoesteris (BRUFAU; CANELA; RAFECAS, 2008; DE
JONG; PLAT; MENSINK, 2003). As vitaminas lipossolveis, cujo transporte no
realizado por lipoprotenas, no demonstram, portanto, ser afetadas quanto sua
absoro e sntese pelos compostos fitoesteris da mesma forma que a observada
para os outros nutrientes oxidantes (DE JONG; PLAT; MENSINK, 2003).
 33

4 O USO DOS FITOESTERIS NA PREVENO DE CNCERES

4.1 OS MECANISMOS DE AO DOS FITOESTERIS NA PREVENO DE

CNCER

Estudos epidemiolgicos sugerem que o uso de fitoesteris pode ser

associado com a reduo da incidncia de cnceres comuns como cncer de
pulmo, estmago, clon, mama e prstata (RUDKOWSKA, 2010). Estima-se, de
modo geral, que o consumo de dietas enriquecidas com fitoesteris pode reduzir
significativamente o risco de cncer em at 20%. (BRAFORD; AWAD, 2007).
No entanto, o mecanismo de ao dos fitoesteris sobre o desenvolvimento
de cnceres no foi completamente elucidado. Sugere-se que devam atuar sobre o
sistema hospedeiro afetando a sobrevida do tumor ou agindo direta ou indiretamente
sobre o ciclo biolgico deste (RUDKOWSKA, 2010).
Esses metablitos vegetais podem inibir de forma direta o crescimento do
tumor, atravs de efeitos que incluem a desacelerao da progresso do ciclo
celular, a induo de apoptose, e a inibio da metstase do tumor (RUDKOWSKA,
2010). Estudos em culturas de clulas MDA-MB-231 de carcinoma de mama
humano demonstraram que a administrao de -sitosterol afeta a cintica do ciclo
celular devido reteno da transcrio da fase G2 para a fase M. Depois de
continuada suplementao com o -sitosterol, observou-se que 42% dessas clulas
encontravam-se na fase G2 comparadas a 12% e 24% observados nas clulas
tratadas com colesterol e veculo suplementar, respectivamente (AWAD; WILLIAMS;
FINK, 2001). Efeitos similares foram tambm observados com clulas de
adenocarcinoma de prstata PC3, no qual ficou evidenciado que 32% das clulas
PC3 tratadas com -sitosterol estavam na fase G2 enquanto somente 16% das
clulas tratadas com controle encontravam-se nessa fase do ciclo celular. No
entanto, apesar de estes compostos aparentemente serem eficientes em inibir a
progresso do ciclo celular, eles no se mostram to potentes quanto s drogas
antineoplsicas (BRAFORD; AWAD, 2007).
A induo da apoptose e a estimulao de cascatas de ceramidas tm sido
observadas em linhagens de clulas transformadas in vitro. Estes efeitos ficaram
 34

evidentes em estudos que envolveram linhagens de clulas humanas especficas

para os cnceres de mama, de prstata e de clon. (AWAD et al., 2004).
Observaes experimentais sugerem ainda que a ativao da esfingomielinase e do
ciclo da esfingomielina podem ser os fatores responsveis pela reduo da
esfingomielina e pelo aumento da produo de ceramidas e que estes, por sua vez,
podem ser fundamentais para a promoo da apoptose mediada por -sitosterol na
transformao de clulas. Em estudo com clulas humanas de tumor de clon HT-
29, por exemplo, verificou-se que o tratamento com o -sitosterol promove o
estmulo da apoptose, alm de serem observados a reduo da esfingomielina e o
aumento dos nveis de ceramidas (TAPIERO; TOWSEND; TEW, 2003).
Estudos evidenciam a ao dos fitoesteris quanto inibio do
desenvolvimento de metstases. Em um estudo in vitro, no qual foram utilizadas
clulas humanas de cncer de mama MDA-MB-231, observou-se que o pr-
tratamento destas com o -sitosterol capaz de inibir a invaso celular atravs do
matrigel, assim como inibe a sua aderncia s placas revestidas com colgeno,
fibronectinas e lamininas (AWAD; WILLIAMS; FINK, 2001). Em estudo com
camundongos com imunodeficincia de linfcitos B e T foi administrado uma dieta
mista a 2% de fitoesterol e implantadas clulas humanas cancergenas de prstata
PC-3. Evidenciou-se reduo no nmero e nas dimenses dos tumores nas
metstases nos ndulos linfticos e nos pulmes (reduo de 50%) (AWAD et al.,
2001). Nas mesmas condies experimentais, foram implantadas clulas humanas
de cncer de mama MDA-MB-231 e os resultados observados foram semelhantes
(AWAD et al., 2000). Outro efeito interessante observado que os fitoesteris
podem promover a expresso ou a atividade de inibidores endgenos da
angiognese, a qual necessria para o crescimento do tumor e para o avano
metstico de cnceres (QUESADA; MUOZ-CHAPULI; MEDINA, 2007).
Um terceiro mecanismo de ao proposto a ao dos fitoesteris como
promotores de alteraes nos sistemas imunolgicos hospedeiros por
potencialmente apresentar respostas anticancergenas mais contundentes, incluindo
a melhora do reconhecimento imunolgico do cncer, fator que pode influenciar no
crescimento hormnio-dependente de tumores endcrinos (RUDKOWSKA, 2010). A
hiptese de ao imunomoduladora sustentada pela observao de melhora na
sensibilidade dos linfcitos T em estudos in vitro e in vivo com administrao de
mistura de esteris. Bouic et al. (1996) relataram estudos indicando que a mistura de
 35

-sitosterol e seu derivado glicosdeo foi estimuladora da proliferao de linfcitos

sanguineos in vitro, e ainda, que esta foi acompanhada pela secreo de citocina,
sugestivo de um efeito seletivo sobre as clulas auxiliares TH1. (BOUIC et al., 1996).
Estudos demonstraram, posteriormente, que houve um aumento das atividades
citotxicas e lticas das clulas citotxicas espontneas (NK) aps a incubao
destas com a mistura citada anteriormente frente s linhagens de clulas
transformadas. Pode-se citar tambm o efeito dos fitoesteris sobre a funo
macrfaga, uma vez que o -sitosterol demonstrou reduzir a liberao de xido
ntrico induzido por ster de forbol em macrfagos RAW 264.7. Esta reduo est
potencialmente relacionada com a deficincia induzida da xido ntrico sintase e com
a ativao de NF-KB (MORENO, 2003). O -sitosterol demonstrou ser responsvel
pela inibio do crescimento de macrfagos P388D1/MAB e pela liberao do pr-
inflamatrio PGE2 (AWAD; TOCZEK; FINK, 2004).
Outro mecanismo de ao proposto o aumento da atividade das enzimas
antioxidantes e da conseqente reduo do estresse oxidativo, o qual pode provocar
o desenvolvimento de cnceres (RUDKOWSKA, 2010). Clulas cancergenas podem
estar sujeitas ao elevado estresse oxidativo devido aos altos nveis de espcies
reativas de oxignio (ERO) gerados intracelularmente. A reduo do estresse
oxidativo, por sua vez, age suprimindo a proliferao das clulas tumorais e
induzindo a apoptose (BASKAR et al., 2010).

4.2 FITOESTERIS E A PREVENO DO DESENVOLVIMENTO DE CNCERES

ESPECFICOS

4.2.1 Fitoesteris e o cncer de clon

Em um estudo com animais, Baskar et al., (2010) avaliaram o potencial

anticancergeno do -sitosterol em um modelo experimental de cncer de clon
DMH-induzido, a fim de verificar se este composto poderia ser utilizado como um
agente teraputico contra este tipo de cncer. O experimento foi realizado de forma
que os animais, ratos machos albinos Wistar, foram divididos em 6 grupos e a estes
 36

foram administradas dietas alimentares de diferente composio e dosagem

conforme especificado no quadro 2.

Dieta pellet modificada e intubao intragstrica de carboximeticelulose

Grupo 1 0,1% por 16 semanas

Dieta pellet modificada e 20mg/kg por peso corporal da suspenso de -

Grupo 2 sitosterol em 0,1% CMC, vo, por 16 semanas.

Carcingeno DMH 20mg/kg por peso corporal, via subcutnea, uma vez
Grupo 3
por semana nas 4 primeiras semanas.

Carcingeno DMH 20mg/kg por peso corporal, uma vez por semana nas
Grupo 4 4 primeiras semanas e -sitosterol 5mg/kg por peso corporal por 16 semanas.

Carcingeno DMH 20mg/kg por peso corporal, uma vez por semana nas
Grupo 5 4 primeiras semanas e -sitosterol 10mg/kg por peso corporal por 16 semanas.

Carcingeno DMH 20mg/kg por peso corporal, uma vez por semana nas
Grupo 6
4 primeiras semanas e -sitosterol 20mg/kg por peso corporal por 16 semanas.

Quadro 2: Esquema da composio do tratamento administrado aos ratos machos albinos

Wistar no modelo experimental de cncer de clon DMH-induzido.

A reduo, de modo dose-dependente, na formao de focos de criptas

aberrantes (ACF), leses pr-neoplsticas de cncer de clon evidenciou que o
composto possui potencial efeito anticancergeno para este tipo de tumor. Em todos
os grupos foi observada uma reduo na formao das leses, como pode ser
observado no quadro 3, mas aquele que recebeu dose correspondente a 20mg/kg
por peso corporal foi o que demonstrou maior percentual de inibio, correspondente
a 73,6% (BASKAR et al., 2010).
 37

Grupos Inibio da formao de ACF (%)

DMH + -sitosterol (5mg/kg) 38,2
DMH + -sitosterol (10mg/kg) 52,8
DMH + -sitosterol (20mg/kg) 73,6

Quadro 3: Representao do efeito de - sitosterol no desenvolvimento de ACF induzido por

DMH.

No estudo, a administrao de -sitosterol diminuiu significativamente a

expresso de -catenin e PCNA, os quais so marcadores da atividade proliferativa
de cncer de clon, em clulas humanas COLO 320 DM. O -catenin apresenta um
importante papel como componente de complexo de adeso celular e a sinalizao
deste composto ativado incentiva a proliferao celular, alm de exercer um efeito
anti-apopttico em uma variedade de cnceres. O excesso deste composto promove
ainda a acumulao do ativo p53, a qual favorece a sobrevida das clulas em vez da
apoptose. O PCNA, por sua vez, uma protena auxiliar da DNA polimerase que se
acumula no ncleo durante o final da fase G1 e incio da fase S do ciclo celular. A
frao de clulas que expressam o PCNA , portanto, usado como um indicador da
sntese de DNA e da proliferao celular (BASKAR et al., 2010).
Alm disso, o -sitosterol foi avaliado quanto sua toxicidade frente a vrias
linhagens de clulas humanas cancergenas, dentre as quais, as clulas de cncer
de clon COLO 320 DM e um rim normal de macaco VERO. O composto
demonstrou apresentar efeitos citotxicos especficos sobre as clulas cancergenas
COLO 320 DM (BASKAR et al., 2010).
Outros estudos com animais tambm evidenciaram que dietas suplementadas
com fitoesteris oferecem proteo contra o cncer de clon (BRAFORD; AWAD,
2007). Raicht et al. (2007) realizaram estudos pioneiros na rea e mostraram que
uma mistura de 2% de -sitosterol (95% de -sitosterol, 4% de campesterol e 1% de
estigmasterol) na dieta reduziu em um tero a incidncia dos tumores de clon
induzidos por N-metil-N-nitrosourea (MNU).
 38

4.2.2 Fitoesteris e o cncer de mama

Awad et al. (2000) utilizaram camundongos fmeas com imunodeficincia de

linfcitos B e T (SCID) ou apenas a ausncia de linfcitos T aos quais foram
administrados dietas suplementadas com 2% de fitoesterol, 2% de colesterol ou
0.2% do veculo cido clico. Aps duas semanas, injetou-se o estrognio receptor-
negativo de clulas humanas de cncer de mama MDA-MB-231 nas bolsas
gordurosas das suas glndulas mamrias. Depois de 8 semanas constatou-se uma
reduo de 33% nos tamanhos dos tumores para aqueles camundongos
alimentados com fitoesteris em relao aos animais que receberam dieta com o
colesterol. A anlise patolgica evidenciou que as clulas do tumor tinham se
metastizado nos ndulos linfticos e nos pulmes em 71% dos animais alimentados
com o colesterol comparado a somente 57% para aqueles alimentados com
fitoesteris (AWAD et al., 2000). Em estudos similares em que camundongos
atmicos e sem ovrio receberam estrognio receptor positivo de clulas humanas
de cncer de mama MCF-7 constatou-se uma reduo de 32% a 42% no tamanho
do tumor nos animais que receberam dieta enriquecida com -sitosterol (JU et al.,
2004).

4.2.3 Fitoesteris e o cncer de prstata

A protena CAVEOLIN-1 (CAV-1) tem sido identificada como um sinalizador

de cncer de prstata agressivo, a qual promove a progresso para o fentipo
metstico. Essa est associada ao colesterol das membranas plasmticas das
clulas e apresenta um papel na transduo de sinal devido presena de um
microdomnio de 20 aminocidos que pode unir uma variedade de protenas de
sinal, levando reduo dos eventos de sinalizao. A co-localizao desta protena
e do seu receptor andrgeno na membrana plasmtica importante para a
promoo do crescimento das clulas pelos esteris (GODWIN et al., 2009).
Godwin et al. (2009) realizaram um estudo que tinha por objetivo comprovar a
hiptese sugerida em estudos anteriores de que os esteris regulam o crescimento
 39

de clulas de prstata por promover ou reprimir a transcrio de cav-1 e,

consequentemente, interferir na sua sinalizao. Ensaios de viabilidade foram
empregados para estimar os efeitos do tratamento com veculo, colesterol e
fitoesteris na sobrevivncia das clulas. Aps 48h transcorridas do experimento,
no se constatou nenhuma diferena significativa no nmero de clulas viveis
observadas para todos os tratamentos. Entretanto, o tratamento com colesterol
demonstrou promover um aumento da mitose nas clulas de cncer de prstata
PC3, enquanto uma menor populao de clulas mitticas foi observada para as
clulas tratadas com fitoesteris. As redues das subpopulaes de clulas
mitticas observadas em ambas as linhagens de clulas de cncer de prstata, PC3
e DU145, referentes a esses compostos correspondiam respectivamente a 27,71% e
17,37%.
Os resultados evidenciados nesse estudo demonstraram, portanto, que ocorre
um aumento mais pronunciado na expresso do gene cav-1 quando as linhagens de
clulas cancergenas mencionadas so tratadas com fitoesteris em relao s
clulas suplementadas com colesterol. Dessa forma, como sugerido em estudos
anteriores, acredita-se que os fitoesteris possam ser considerados efetivos
inibidores do crescimento das clulas PC3 e DU145 por induzir a deteno dessas
clulas nas fases G1/S do ciclo celular. Alm disso, atravs de ensaio de
imunofluorescncia evidenciou-se que o tratamento com fitoesterol induziu as
clulas apoptose. A toxicidade dos esteris tambm foi investigada para as
diferentes opes de tratamento e observou-se que no ocorreram clulas adversas,
bem como no se observou significativa necrose das clulas (GODWIN et al., 2009).
Usando linhagens de clulas de cncer de prstata andrgeno-insensveis,
Godwin et al. (2009) observaram que alta expresso de cav-1 induzida por
fitoesteris corresponde uma reduzida expresso do proto-oncogene, PCGEM-1.
Essa evidncia sugere que o cav-1 um supressor do crescimento celular e pode
melhorar comparativamente a baixa sensibilidade andrgena durante o tratamento
com fitoesterol. Foi relatado que a alta expresso de PCGEM-1 est relacionada ao
crescimento celular em cncer de prstata humano, sugerindo que o proto-oncogene
possa ser usado como um biomarcador para o elevado risco de desenvolvimento
desse tipo de cncer. Estudos muito recentes afirmam ainda que a elevada
expresso de PCGEM-1 no modelo experimental de cultura da clula LNCap inibe a
apoptose. O uso dos fitoesteris, por sua vez, como demonstrado no estudo
 40

mencionado, promove a diminuio da expresso do PCGEM-1, o que corrobora

para o fato de que os mesmos inibem o crescimento celular (GODWIN et al., 2009).
Estudos realizados por Awad et al. (2001) os quais envolveram camundongos
com imunodeficincia de linfcitos B e T (camundongos SCID) examinaram o
potencial efeito protetor dos fitoesteris contra a proliferao e a metstase de
clulas humanas de cncer de prstata PC3. Ao final de um perodo de 8 semanas
de tratamento, observou-se uma reduo correspondente a 40-43% no tamanho do
tumor nos animais alimentados com fitoesteris em relao aos alimentados com
colesterol. Em relao ao desenvolvimento de metstases, evidenciou-se uma taxa
de reduo correspondente a 50% na metstase de pulmo, fgado e ndulos
linfticos comparados queles que receberam dieta rica em colesterol (AWAD et al.,
2001).
 41

5 FITOESTERIS E O ESTRESSE OXIDATIVO

O estresse oxidativo produzido quando h um desequilbrio entre as

substncias pr-oxidantes (radicais livres e espcies reativas de oxignio) e as
substncias antioxidantes (enzimas e vitaminas), em que observa um predomnio
das primeiras (BAULS et al., 2010). Hovenkamp et al. (2008) acreditam que a
oxidao da cadeia lateral dos compostos fitoesteris deva-se a reaes
enzimticas.
A oxidao do colesterol LDL mostrou interferir no pr e ps estgios da
aterosclerose. O ataque de espcies reativas de oxignio contra as biomembranas
ou lipoprotenas conduz destruio oxidativa de cidos gordurosos poliinsaturados
que poderiam formar os ateromas responsveis pelo desenvolvimento da doena. O
processo pelo qual as espcies reativas de oxignio agem a peroxidao lipdica
e, sendo o malonaldedo um dos produtos desse processo, este pode servir como
indicador do estresse oxidativo em clulas e tecidos (BAULS et al., 2010). Ferretti
et al. (2010) demonstraram, atravs de um estudo in vitro, que os compostos
fitoesteris -sitosterol, campesterol e estigmasterol apresentam efeito protetor
sobre a peroxidao do colesterol LDL (FERRETTI et al., 2010). Mannarino et al.
(2009) tambm demonstraram um efeito positivo do consumo de fitoesteris sobre o
estresse oxidativo. O estudo demonstrou uma reduo dos nveis plasmticos dos
marcadores do estresse oxidativo, 8-isoprostanos, aps 6 semanas de tratamento
com produtos enriquecidos com fitoesteris.
No entanto, em relao aos oxi-fitoesteris, Tomoyori et al. (2004 apud
HOVENKAMP et al., 2008) demonstraram que esses compostos no promovem o
desenvolvimento de aterosclerose em ratos ApoE deficientes aos quais era
administrada uma dieta aterognica (HOVENKAMP et al., 2008).
Por um lado possvel que a diminuio da concentrao srica das
vitaminas lipossolveis associada ingesto de fitoesteris enfraquea as defesas
antioxidantes e, por isso, promova o estresse oxidativo. Por outro lado, uma vez que
a dieta suplementada com fitoesteris promova a reduo dos nveis de colesterol
LDL, o desenvolvimento de aterosclerose mais improvvel de ocorrer (BAULS et
al., 2010).
 42

6 DISCUSSO

A utilizao de fitoesteris para a reduo dos nveis de colesterol, conforme

evidenciado nos estudos pr-clnicos e clnicos mencionados nesse trabalho,
mostrou-se eficiente, uma vez que se observou um consenso entre os estudos de
que o consumo destes compostos promove uma reduo de aproximadamente 10%
do nvel de LDL. Quanto eficcia dos estanis versus esteris na reduo dos
nveis de colesterol LDL, evidncias contraditrias foram observadas a partir dos
estudos, uma vez que alguns autores apontam para uma superioridade de eficcia
de um dos grupos sobre o outro, enquanto que outros afirmam que no h
diferenas significativas entre a eficcia dos compostos. Vrges (2009), contudo,
afirma que a diferena de eficcia pode estar relacionada ao tempo de
administrao dos compostos, sendo que em um curto perodo de tempo observa-se
uma similaridade da eficcia entre os compostos saturados e insaturados, mas que
o tratamento a longo prazo, demonstra uma superioridade dos compostos saturados.
Contudo, mesmo que haja uma diferena quanto aos efeitos desses compostos, o
uso tanto de um como de outro grupo mostrou apresentar atividade
antihipercolesterolmica significativa.
Em relao segurana do uso dos fitoesteris, no foram relatados efeitos
adversos importantes, nem efeitos txico ou genotxico provenientes do emprego
desses compostos. Entretanto, apesar dos resultados evidenciarem que o uso dos
fitoesteris seguro, preciso cautela, pois so necessrias maiores evidncias
clnicas que comprovem qual a dose segura para a administrao desses
compostos. Por isso, assim como preconizado pela ANVISA, crianas, gestantes e
lactentes devem evitar o consumo de produtos enriquecidos com fitoesteris.
O modo de administrao dos fitoesteris gera divergncias entre os autores.
Assim, aspectos relacionados frequncia, ao consumo associado ou no s
refeies, ao tipo de matriz alimentar utilizada para a incorporao dos compostos,
mostram-se controversos.
Os fitoesteris, no entanto, podem ser utilizados no somente para o
tratamento de doenas cardiovasculares, mas tambm para a preveno do
desenvolvimento de cnceres. Os estudos referidos no trabalho demonstram que os
compostos fitoesteris apresentam um potencial efeito quimiopreventivo, sugerindo
 43

que estes podem ser utilizados para a preveno de inmeros cnceres. No entanto,
maiores investigaes so necessrias para que se evidencie a eficcia e segurana
destes compostos como agentes anticancergenos.
Os fitoesteris podem ser empregados ainda para a preveno da
aterosclerose por interferirem sobre o estresse oxidativo, o qual est relacionado
com o desenvolvimento dessa doena. No entanto, o efeito potencial do consumo
dirio de fitoesteris sobre os nveis de estresse oxidativo ainda precisa ser
estabelecido.
De forma geral, os fitoesteris mostraram ser efetivos para o tratamento de
doenas relacionadas ao envelhecimento, como as doenas cardiovasculares e
cnceres. No entanto, necessria cautela quanto ao uso desses compostos como
agentes teraputicos, uma vez que os aspectos relacionados, principalmente, dose
diria de consumo recomendada precisam ser melhor estabelecidos por estudos
clnicos.
 44

7 CONCLUSO

A utilizao de compostos fitoesteris com fins teraputicos para promover a

preveno do desenvolvimento de doenas cardiovaculares conhecido desde a
dcada de 50 e muitos avanos tecnolgicos, ao longo desses anos, tm sido
propostos para que a eficcia dos produtos farmacuticos ou alimentcios
desenvolvidos com estes compostos seja cada vez mais efetiva. A pesquisa
cientfica e o interesse comercial, nesse sentido, contriburam para a disseminao
do emprego dos fitoesteris como agentes redutores dos nveis de colesterol e,
fizeram destes compostos produtos de interesse para a preveno das doenas
cardiovasculares.
Estudos pr-clnicos e clnicos comprovaram a eficcia e segurana dos
fitoesteris na reduo dos nveis de colesterol LDL, principal fator de risco para
doenas cardiovasculares. Os compostos fitoqumicos mostram-se eficazes tanto
quando usados isoladamente quanto em associao a outros agentes
hipocolesterolmicos, como os medicamentos estatinas.
Os fitoesteris podem ser usados com fins teraputicos para a preveno de
outras doenas alm das relacionadas ao sistema cardaco e que, em geral, tambm
acometem a populao idosa, uma vez que esto relacionadas ao envelhecimento.
Estudos prvios demonstraram um potencial efeito quimiopreventivo dos fitoesteris,
principalmente para o cncer de mama, cncer de clon e cncer de prstata. Alm
disso, estes compostos demonstraram efeitos sobre o estresse oxidativo, que est
relacionado ao desenvolvimento da aterosclerose. Contudo, uma vez que os
resultados evidenciados nesses estudos mostram-se controversos e pouco
conclusivos, maiores investigaes a respeito dessas patologias so requeridas para
a confirmao do uso dos fitoesteris na sua preveno.
A anlise geral dos estudos referidos no trabalho evidenciou que os
fitoesteris mostram-se eficientes e seguros agentes de preveno de doenas
cardiovasculares, uma vez que promovem a reduo dos nveis de colesterol LDL.
Entretanto, o uso desses compostos na preveno de cnceres exige maior nmero
de estudos que comprovem a eficcia e segurana dos mesmos no tratamento
dessas patologias.
 45

REFERNCIAS

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