Hipereksibilitas korteks dan epileptogenesis : memahami mekanisme

epilepsi- Bagian 1
Radwa A.B. Badawy a,b, Anthony S. Harvey c,*, Richard A.L. Macdonell a,b
a Department of Neurology, Austin Health, Heidelberg, Victoria, Australia
b Epilepsy Research Centre, Department of Medicine, University of Melbourne, Level 1, Neurosciences
Building, Heidelberg Repatriation Hospital, Austin Health,Heidelberg West, Victoria, Australia
c Department of Neurology, Royal Childrens Hospital, Flemington Road, Parkville, Victoria 3052,
Australia

1. Pendahuluan
Epilepsi mencakup berbagai kelompok gangguan kejang yang disebabkan oleh berbagai
perubahan seluler dan molekuler dari otak terutama mempengaruhi cortex cerebral, menyebabkan
serangan kejang epilepsi yang berulang tanpa provokasi. Terlepas dari penyebab yang mendasari,
epilepsi menggambarkan aktivitas hipersinkronisasi listrik yang abnormal pada jaringan saraf, yang
(1)
disebabkan oleh ketidakseimbangan antara eksitasi dan inhibisi. Epileptogenesis mengacu pada
perubahan jaringan saraf yang normal menjadi jaringan yang hipereksitasi dimana dapat terjadi kejang
yang spontan dan berulang. (2)

2.2 Kanal Ion dan Gangguan Kanal Ion (Channelopathy)

Ketidakseimbangan dan fluks ion bertanggung jawab untuk perubahan pada potensial
aksi dan membran potensial istirahat (AP) di neuron (lihat bagian 2.3). Pada bagian ini kita akan
membahas secara rinci fungsi kanal ion normal dan yang abnormal dan hubungannya terhadap
hipereksitabilitas kortikal. Kanal ion terbentuk dari glikoprotein yang melintasi membran sel.
Glikoprotein tersebut biasanya multimers subunit protein dengan pori sentral yang membentuk kanal
yang sebenarnya. Glikoprotein tersebut mungkin homomerik (beberapa salinan dari subunit tunggal) atau
heteromerik (kombinasi dari subunit yang berbeda).
Ion melintasi kanal khusus mereka dengan potensial listrik atau perbedaan konsentrasi melintasi
membran sel, lintasan ini tidak memerlukan energi ekspenditur selular. Kanal ion selektif terhadap ion
yang mereka izinkan untuk menyeberang, tergantung pada konfigurasi elektrokimia dari subunit protein,
terutama dalam celah. Beberapa saluran ion memungkinkan beberapa ion untuk menyeberang, terutama
jika mereka berbagi instruksi yang sama.
 Kanal ada yang memiliki gerbang atau tanpa gerbang. Kanal tanpa gerbang selalu terbuka
dan tidak dipengaruhi secara signifikan oleh faktor ekstrinsik. Kanal tersebut penting dalam
menjaga potensial membran istirahat (RMP). Kanal dengan gerbang, sebaliknya, ada dalam
keadaan terbuka atau keadaan tertutup tergantung pada sinyal yang datang dari dalam atau luar
sel. Pembukaan gerbang kanal adalah untuk perubahan potensial membran (voltage gated) atau
oleh sebuah ligan yang mengikat reseptor pada kanal (ligan gated). Ligan dapat berasal dari
luar sel (misalnya neurotransmitter di celah sinaps) atau di dalam menggunakan pesan inti yang
memerlukan kopling ke G-protein. Reseptor G-coupled protein mampu membuka atau menutup
kanal ion tertentu secara tidak langsung dengan menyebabkan kaskade enzimatik, dimana
kemuudian menghasilkan pembentukan ligan (misalnya siklik guanosin monofosfat) yang
berlangsung di dalam sel. Ligan ini kemudian mampu mengubah fungsi kanal ion secara langsung dengan
pembukaan atau penutupan kanal. Beberapa kanal ion memiliki beberapa reseptor untuk
ligan yang sama, sehingga memungkinkan sinyal seluler yang sangat kompleks untuk mengontrol
pembukaan dan penutupan kanal

2.2.1 Tegangan Kanal Gerbang

2.2.1.1 Tegangan gerbang kanal ion K+
Tegangan gerbang kanal kalium adalah bentuk dari salah satu kelompok yang paling beragam
dari kanal ion. (3) Kanal kalium fungsional (K+) memiliki inti dari subunit alpha, yang masing-masing
terdiri satu atau dua salinan dari inti domain putaran (domain-P). Domain-P mengandung urutan
selektivitas K+. Keragaman fungsional dari famili ini dapat timbul melalui hubungan homo atau hetero
subunit alpha (a) atau hubungan dengan tambahan sitoplasma subunit beta.Subunit kanal K+ mengandung
satu P-domain yang dapat ditempatkan ke salah satu dari dua superfamili: yang memiliki enam domain
transmembran (TM) dan yang hanya memiliki dua TM domain. enam domain TM dapat dibagi lagi
menjadi gen famili: tegangan kanal gerbang (Kv); Kanal KCNQ (awalnya dikenal sebagai kanal
KvLQT); kanal EAG seperti K+; dan tiga jenis kalsium yang mengaktivasi kanal kalium (BK, IK dan
SK). Dua domain TM terdiri atas inward-rectifying kanal K + . Selain itu, ada subunit alfa kanal K+ yang
memiliki dua domain-P. ini biasanya sangat selektif dalam mengontrol kebocoran kanal K+. (4) (5)
Tegangan gerbang kanal K+ mempengaruhi RMP dan demikian juga mengeksitasi neuron.
Mereka juga merepolarisasi neuron yang mengikuti Aps, dan juga sebagian menentukan luasnya potensial
aksi, yang merupakan faktor yang dapat mempengaruhi pelepasan transmitter. Selain itu, angka inaktivasi
kanal K+ yang diaktivasi selama AP, mempengaruhi kecendrungan untuk cetusan berulang yang cepat.
Gerbang kanal K+ sangat kritis untuk menentukan eksitasi neuron.
2.2.1.2 Tegangan Gerbang Kanal Natrium
Tegangan neuron gerbang kanal Na+ terdiri dari subunit alfa yang mempentuk lubang selektif
Na+. Subunit alfa ini terdiri dari 4 domain homolog (I-IV) yang masing-masingnya mengandung 6
segment alfa helix transmembran (S1-6). Segmen S4 bertanggungjawab untuk aktivasi yang bergantung
dengan tegangan. Hinged Lid mengandung loop intraselular yang menghubungkan domain III dan IV
yang hanya dapat bertemu tergantung dari aktivasi tegangan, yang memediasi inaktivasi kanal Na+ ini. (6)
Pada sistem saraf pusat, subunit alfa dihubungkan dengan dua subunit betha tambahan ( beta1 dan
beta2) yang mempengaruhi gerakan dan tegangan gerbang. Paling tidak ada 10 isoform kanal Na+
berbeda (Nav 1.1-1.9 dan Nax). Lima dari isoform ini ada di sistem saraf pusat Na v1.1, Nav1.5 (pada
sistem limbik). Isoform ini memiliki beberapa perbedaan fungsi yang merupakan kepentingan fisiologi
(Lihat dibawah). Selain itu, kanal Na+ dapat dimodulasi dengan fosfolirasi protein, yang mempengaruhi
nilai puncak, kecepatan dan ketergantungan akan tegangan inaktivasi kanal terakhir Na+. (6)
Ada dua tipe tegangan kanal gerbang Na+ : inaktivasi dan non-inaktivasi. Aktivasi kanal Na+
terbuka secara cepat selama upstroke Aps sebagai membran yang terdepolarisasi, memungkinkan Na+
masuk kedalam sel. Inaktivasi kanal ini secara cepat kemudian tidak memungkinkan masuknya ion lebih
lama. Non-inaktivasi dari kanal Na+ terbuka hanya dengan sejumlah kecil depolarisasi. Mereka tetap
terbuka untuk waktu yang lama dan mungkin cukup untuk membawa ambang batas terendah depolarisasi
menuju ke level ambang batas tertinggi, mengawali sebuah lonjakan debit. (7)

2.2.1.3 Tegangan gerbang kanal kalsium

Pori-pori utama membentuk subunit kanal kalsium (Ca+2) yang mirip secara struktur terhadap
kanal Na+. Subunit alfa1 mengandung protein, yang terdiri dari 4 domain homolog yang masing-
masingnya mengandung 6 segmen helix alfa transmebran. Segmen pembentuk pori dan mekanisme
aktivasi serupa dengan kanal Na+. (6)
Tegangan gerbang kanal Ca+2 yang diperlihatkan di dalam otak dapat dibagi menjadi empat kelas
utama : L-, P/Q-.N- dan tipe kanal T. Kanal tipe-L umumnya terlihat di post sinaps dan juga di post
sinaps. Masuknya ion Ca+2 mengikuti depolarisasi neuron. Kanal tipe-L secara perlahan terinaktivasi,
dengan demikian memungkinkan masuknya Ca+2 dan menyebabkan depolarisasi neuron selanjutnya.
Kanal tipe-L diatur oleh fosforilasi protein dan dengan pengaturan Ca +2 . (8) Pada subtipe neuron tertentu,
terutama pada hipokampus, Ca+2 memediasi pencetusan setelah hiperpolarisasi karena kemampuannya
untuk masuk kanal neuron tipe-L. (9) Ekspresi neuronal dari reseptor tipe-L berarti bahwa mereka secara
(10)
ideal diharuskan untuk terbuka selama depolarisasi yang terjadi dengan potensial aksi.
Kanal tipe-L dan tipe P/Q disajikan di terminal sinaptik dimana mereka memediasi masuknya
2+
Ca yang diperlukan untuk pelepasan neurotransmitter. Kanal ini secara cepat akan inaktif, sehingga
menyebabkan transien singkat Ca+2. Masuknya Ca+2 ini kemudian memicu eksositosis dari celah
(8)
presinaptik. Penghambatan pada kanal Ca+2 ini menghambat pelepasan neurotransmitter. Subtipe
spesifik dari kanal ini hadir di sinaps inhibisi sedangkan beberapa jenis ada di sinaps eksitatori. (11) Kanal
tipe-T diaktifkan pada hiperpolarisasi potensi secara relatif. Mereka terbuka dengan depolarisasi kecil,
dan kemudian dengan cepat akan inaktif.

2.2.1.4 Tegangan gerbang kanal klorida

Tegangan gerbang kanal klorid (Cl-) pada mamalia terdiri dari 9 protein yang berbeda,
kebanyakan diantaranya tidak diketahui fungsinya. (12) Sejumlah anggota dari famili ini (9 protein), ClC-2
diperlihatkan didalam otak, terutama didalam neuron penghambat oleh GABA, dan dipercayai untuk
memainkan peran penting dalam mempertahankan konsentrasi Cl - yang rendah di intrasel yang penting
untuk respon penghambat GABA. Penghantar Cl - di dalam kanal diaktivasi oleh pembengkakan sel, pH
(13) (14)
asam ekstraseluler dari hiperpolarisasi membran. Meskipun distribusi ClC-2 luas, kanal ClC-2 di
dalam neuron mungkin bertindak dengan trasnsporter Cl - untuk memfasilitasi hambatan yang dimediasi
neurotransmitter. (15) (16)

2.2.2 Gerbang kanal ligand

2.2.2.1 Ligand gerbang kanal kation (asetilkolin)
Reseptor asetikolin nikotinik merupakan sebuah ligand gerbang kanal kation glikoprotein yang
memediasi aksi asetilkolin (Ach). Reseptor terbuat dari 5 subunit reseptor, disusun secara simetris
diantara pori-pori central. Duabelas tipe dari reseptor subunit nikotinik, alfa2 melalui 10 dan beta2
melalui 4, bergabung untuk membentuk pentamer.
Ada dua subunit (alfa4beta2 dan alfa7) yang mempunyai daya tarik (afinitas) terhadap ACh dan
(17)
sebuah molekul Ach harus berikatan dengan setiap subunit kanal reseptor agar terbuka. Ketika kanal
terbuka, mereka memungkinkan jalan untuk setiap kation, termasuk Na +, K+ dan Ca+2 membran sel yang
berdepolarisasi dan dapat mengubah pencetus gerbang tegangan kanal untuk terbuka.

2.2.2.2 Ligand gerbang kanal klorida (GABA)

Reseptor GABAA merupakan sisi yang berikatan dengan ligand gerbang kanal Cl - yang
ditemukan pada neuron postsinap diseluruh otak. Mereka merupakan pentamer yang mengandung
beberapa subunit (alfa, beta, gamma dan delta), dan ada beberapa bentuk yang berbeda dari subunit juga.
Paling tidak ada 13 subtipe reseptor yang berbeda, tergantung pada variasi subunit alami dari reseptor.
Subunit alfa, beta dan gamma perlu dihadirkan untuk reseptor GABA dan muscimol, dan bicuculine
antagonis, pada subunit alfa dan beta. Selain itu, ada sisi pengikatan pada kanal untuk barbiturate,
ethanol, dan benzodiazepine. Semua substansi kanal Cl - membuka aksi GABA pada GABAA, reseptor
dengan menghasilkan hambatan aktivitas neuron. (18) (19)

2.2.2.3 Ligan gerbang kanal Kalsium dan Kalium.

Reseptor GABAA ditemukan pada membran neuron presinaps dan postsinaps. Mereka secara
operasional didefenisikan oleh aktivasi selektif dengan baclofen dan kurangnya sensitifitas terhadap
(20)
bicuculine. Reseptor GABAB mempunyai tujuh domain membran dan dipasangkan dengan protein G,
yang menghambat pembentukan AMP siklis. Ini menyebabkan penutupan kanal terutama N dan P/Q Ca +2
dan pembukaan kanal K+, yang mendasari hambatan pelan potensial postsinaps yang dimediasi oleh kanal
ini. (21) (22)

2.2.2.4 Ligan gerbang kanal natrium dan kalsium (glutamat)

Paling tidak ada 3 tipe utama reseptor glutamat. Ini termasuk reseptor NMDA ( N-Methyl-d-
aspartate), reseptor beta-amino-3-hydroxy-5-methylsoxazole-4-propionic acid (AMPA), reseptor
quisqualate, dan reseptor kainate, disebut begitu karena AMPA berikatan dengan reseptor AMPA, asam
kainik dengan reseptor kainat, dan seterusnya. Reseptor NMDA terdiri dari subunit yang multiple, dan
ada subtipe dari masing-masing subunit, memberi mereka rentang aktivitas fungsional yang luas. Mereka
terletak terutama pada neuron postsinaps dan merupaka keunikan dimana mereka menggerbangi ion Na +
dan Ca+2. Selain itu, reseptor NMDA terdiri dari subunit multipel membutuhkan glycine sebagai koagonis
untuk aktivasi dan mempunyai blokade Mg +2 bergantung tegangan yang pasti dilepaskan sebelum agonis
berikatan dan membuka kanal. Reseptor AMPA yang juga merupakan reseptor heteromerik yang terdiri
dari subunit multiple yang terletak pada membran postsinap. Ketika subunit GluR2 terdapat pada reseptor,
reseptor AMPA terutama menggerbangi Na +. Bagaimanapun, ketika ekspresi dari subunit ini rendah,
selama pengembangan awal, reseptor AMPA dapat menggerbangi Ca +2 dan Na+2. Reseptor kainate terletak
pada presinap dan postsinaps pada neuron dan glia. Mereka merupakan reseptor multimerik yang
menggerbangi Na+ hampir secara ekslusif. Akibatnya, reseptor glutamat adalah reseptor yang berpasangan
dengan protein-G., terdiri dari 8 kelompok subtipe berbeda fungsi, dimana terletak pada ujung presinaps
(23) (24)
dan postsinaps. Secara fisiologis, reseptor NMDA dipercaya untuk terlibat pada sinyal neuron,
ekspresi gen neuron, perkembangan dan pertahanan pada plastisitas sinaps.

2.2.3 Kelainan Kanal ( Channelopathy)

Istilah channelopathy, pertama kali digunakan oleh Ptacek pada periode paralisis hiperkalemi
yang telah dipakai untuk kondisi terutama dimana mekanisme patogenesis muncul untuk menjadi
disfungsi kanal ion. (25) (26) Temuan gejala epilepsi monogenik yang paling banyak memiliki kelainan kanal
(channelopathy), menghasilkan mutasi genetik yang menyebabkan perubahan pada komposisi subunit
protein dari kanal ion. Dianggap bahwa disfungsi primer pada properti elektrofisiologi dari hasil kanal ion
pada hipereksibilitas membran latent yang menyebabkan peningkatan kerentanan kejadian kejang.
Konsep channelopathy saat ini diperluas menjadi disregulasi kanal ion. Konsep kelainan kanal
fungsional dapat diterapkan untuk gangguan kejang pada umumnya melebihi kasus famili dengan
pewarisan monogenik.

2.2.3.1 Tegangan gerbang channelopathy

Tegangan gerbang dengan kelainan kanal kalium.
Tegangan gerbang dengan kelainan kanal natrium.
Mutasi pada subunit alfa1 (SCN1A) dari kanal neuron Na + digambarkan pada GEFS+ dan mutasi
(27)
pemotongan secara de novo yang lebih berat dari subunit yang mendasari banyak kasus pada SMEI.
SMEI adalah gejala dengan ciri-ciri pengembangan awal yang normal sebelum serangan kejang pada
tahun pertama kehidupan. (28) Banyak pasien dengan SMEI mempunyai riwayat kejang yang terus menerus
pada keluarga dengan spektrum fenotip kejang yang terlihat pada GEFS+, menyatakan bahwa interaksi
mutasi SCN1A dengan pemodifikasi gen untuk menentukan fenotip. Pengaruh fungsional dari mutasi tiga
SCN1A telah diinvestigasi dengan ekspresi heterolog dengan subunit beta1 dan beta2 pada sel mamalia.
Keseluruhan dari tiga mutasi merubah inaktivasi kanal, menyebabkan masukan Na + secara terus menerus.
Dengan demikian, hipereksitabilitas neuron seperti dihasilkan dari peningkatan depolarisasi membran,
serupa dengan mutasi pada SCN1B. (29)

2.3.1 Potensial membran istirahat

Neuron memiliki ketidak seimbangan aliran elektrik yang melawati membran sel mereka.
Potensial membran ini dihasilkan dari pemisahan aliran positif dan negatif melewati membran sel, dengan
berlimpahnya K+ dan kation-kation lainnya seperti Ca +2 dan Magnesium (Mg+2) di dalam intrasel, dan
konsentrasi Na+ dan anion Cl- yang lebih tinggi di ekstrasel. Ada kelebihan aliran positif yang relatif
diluar dan aliran negatif di dalam neuron yang dipertahankan oleh struktur lipid bilayer dari membran sel,
yang bertindak sebagai penghalang untuk difusi ion negatif pada gradien konsentrasi mereka. Rentang
perbedaan RMP melewati membran neuron sekitan -60mV hingga -70mV di intraselular.
Aliran sementara terakhir dan oleh karena itu aliran dalam potensial membran mungkin dibuat
oleh kanal ion, sebuah kelas protein integral yang melewati membran sel. RMP terutama dipertahankan
oleh ion yang mengalir melalui pori-pori di dalam membran sel dikelompokkan sebagai kanal ion tanpa
gerbang. Masuknya ion spesifik melalui kanal ion spesifik menyebabkan aliran tegangan, atau arus.
 Mekanisme selanjutnya dimana hilangnya gradien konsentrasi akhirnya dicegah oleh pompa
Na+/K+, yang mengeluarkan Na+ dari dalam sel ketika memasukkan K+. Karena pompa mendorong Na+
dan K+ terhadap gradien elektrokimia mereka, energi dibutuhkan untuk transport masukan secara aktif.
Energi yang dibutuhkan untuk proses diperoleh dari hidrolisis ATP ( sebuah energi yang membawa
molekul). Selain itu, beberapa sel juga memiliki pompa Cl - yang secara aktif mentranspor ion Cl - keluar
sehingga rasio konsentrasi Cl - ekstrasel terhadap intrasel lebih besar daripada rasio yang akan dihasilkan
hanya dari difusi pasif.
Pemisahan aliran melewati membran, RMP dikacaukan ketika adanya ion yang masuk ke dalam
atau ke luar sel. Pengurangan dari aliran ini disebut sebagai depolarisasi; sebuah peningkatan pemisahan
aliran disebut hiperpolarisasi.

2.3.2 Potensial eksitatorik dan inhibitorik postsinap

Ketika neurotransmitter dilepas dari ujung akson presinap yang berikatan dengan reseptor
postsinaps mungkin mengawali sebuah potensial postsinaps lokal. Pada sinaps eksitatorik,
neurotransmitter berikatan dengan reseptornya pada membran postsinaps, dan ini menyebabkan
masuknya ion Na+ melalui kanal ion yang selektif. Ini akan menghasilkan depolarisasi RMP yang besar
terhadap ambang batas potensial aksi pada sisi tersebut, dan disebut excitatory postsynaptic potential

(EPSP). Pada sinaps inhibitorik, neurotransmitter yang dilepaskan menyebabkan masuknya ion Cl
melalui kanal selektif. Ini akan menghasilkan hiperpolarisasii RMP menjauhi ambang batas potensial
aksi, yang disebut sebagai inhibitory postsynaptic potential (IPSP). Pada sel yang bekerja, postsinaps
inhibitorik dan eksitatorik berlangsung secara simultan (bersamaan) melebihi sel tubuh dan dendrit dalam
merespon input pada serabut saraf afferent inhibitorik dan eksitatorik. Intinya untuk meproduksi potensial
neuron postsinaps secara keseluruhan, eksitasi mungkin menyebabkan sebuah potensial aksi pada akson
hillock, yang merupakan sisi ambangbatas pencetusan dari potensial aksi (pembahasan dibawah).
Lokasi anatomi dari sinaps eksitatori dan inhibitorik berbeda dan penting dalam menentukan
keefektifannya. Input eksitatori pada dendrit dihasilkan pada depolarisasi yang berhasil melewati sel
tubuh sebelum mencapai axon hillock. Sinaps inhibitorik terakhir dipusatkan pada atau didekat axon
hillock dan menghindar jauh dari banyaknya depolarisasi yang disebabkan oleh eksitatori yang tersebar.
Dua properti yang penting dari EPSP adalah (i) bahwa mereka bertahan untuk jangka waktu yang lama,
dan demikian jika beberapa EPSPs terjadi dalam rangkaian yang singkat, atau terjadi beberapa poin pada
arborisasi dendrit, depolarisasi cukup terjadi dari temporal atau spasial untuk menghasilkan potensial
aksi. Dan (ii) penyebaran disepanjang membran terjadi secara pasif.
Sistem IPSPs dan EPSPs ini memungkinkan integrasi dari banyak input ke setiap sel eksitatorik
di sistem saraf pusat (CNS) yang outputnya relatif bergantung pada jumlah dan aktivitas sinaps eksitatorik
dan inhibitorik pada setiap saat yang diberikan. Sinkronisasi dan inti EPSPs dan IPSPs terjadi secara
ritmik pada dendrit dan soma(badan) neuron di dalam korteks yang membentuk dasar dari latar belakang
(30)
ritme normal yang direkam pada EEG scalp.

2.3.3 Potensial Aksi

Potensial Aksi (AP) merupakan perubahan yang sangat cepat pada potensial membran yang
terjadi ketika membran sel saraf mengalami depolarisasi untuk kadar yang cukup. Secara khusus,
potensial membran yang berasal dari RMP (umumnya -70mV) menuju beberapa nilai positif (umumnya
sekitar +30mV) dalam beberapa milisecond (ms). Ambang batas untuk potensial aksi sekitar -55mV dan
diawali pada axon hillock atau segmen awal axon ( zona pemicu). Proses ini dimediasi oleh tegangan
gerbang kanal ion. Potensial depolarisasi sementara, seperti EPSP, menyebabkan beberapa tegangan
gerbang kanal Na+ terbuka, dan peningkatan permeabilitas membran terhadap Na + memungkinkan
masuknya Na+ untuk menyebrangi keluarnya K + . Demikian, masuknya aliran positif melewati membran,
dan akumulasi aliran positif didalam sel, menyebabkan depolarisasi berikutnya. Peningkatan depolarisasi
menyebabkan peningkatan tekanan pada gerbang kanal Na + untuk terbuka yang dihasilkan saat masuknya
aliran positif yang lebih besar, yang mempercepat depolarisasi selanjutnya. Siklus arus balik positif
secara jelas membuat potensial membran ke arah nilai yang positif.
Ada dua proses yang membuat repolarisasi membran yang diakhiri dengan potensial aksi.
Pertama, sebagai lanjutan depolarisasi, secara perlahan tegangan gerbang kanal ion akan berhenti atau
inaktif. Ini karena kanal Na+ memiliki dua tipe mekanisme gerbang : aktivasi, dimana secara cepat
terbuka sebagai respon terhadap depolarisasi, dan inaktivasi yang terdekat dengan kanal jika depolarisasi
dipertahankan. Proses repolarisasi kedua dihasilkan dari pembukaan tegangan gerbang kanal ion K +. saat
kanal K+ mulai terbukam pengeluaran K+ meningkat. Meningkatnya pengeluaran K+ secara terlambat
digabungkan dengan penurunan masuknya Na + menghasilkan pengeluaran aliran positif dari sel yang
berlanjut hingga ke sel yang repolarisasi ke nilai istirahatnya.
Potensial aksi tersebar secara aktif disepanjang akson hingga ke ujung yang menyebabkan
pelepasan neurotransmitter yang memivu potensial postsinaps pada neuron target.

2.3.4 Sifat-sifat elektrik dari neuron epilepsi

Peningkatan eksitabilitas merupakan ciri-ciri utama dari neuron epileptik. Sifat elektrik dari
neuron epileptik telah diteliti secara in vitro baik pada sediaan neokorteks atau hipokampus hewan
maupun manusia, in vivo pada hewan yang kejang yang diberikan pro-konvulsan seperti penisilin, dan
penelitian in vivo pada manusia dengan menggunakan rekaman elektrik pada pasien yang mengalami
pembedahan.
 Komponen intraselular utama dari epilepsi adalah depolarisasi yang nyata, yang disebut sebagai
(1)
paroxysmal depolarising shift (PDS) yang terjadi secara bersamaan pada kelompok neuron. PDS
memiliki komponen depolarisasi lambat yang diteruskan sekitar sepuluh milisecond dengan tambahan
depolarirasi tinggi yang cepat, disebut ledakan arus yang diteruskan secara berulang. Pada tingkat neuron,
depolarisasi dihasilkan dari banyak EPSPs. Depolarisasi cepat terjadi pada puncak depolarisasi karena
masuknya ion Na+, yang menghasilkan potensial aksi yang berjalan dari akson ke neuron yang lain.
Selama aktivitas kejang, konsentrasi K+ ekstrasel meningkat, dihasilkan pada aliran keluar dari K+ dan
akhirnya akan masuk ke dalam sel, depolarisasi neuron ke Ca +2 akan menjadi tercetus. Neuron epileptik
muncul untuk meningkatkan penghantaran Ca+2 yang mungkin disebabkan oleh penggunaan kanal Ca +2
laten, atau peningkatan jumlah kegunaan dari kanal Ca +2.
(31)
Pada kondisi fisiologis normal, pada lapisan V korteks dan pada area CA3 hipokampus (32), ada
neuron piramidal yang dapat menghasilkan ledakan pola arus pada responnya terhadap depolarisasi
singkat. Pada otak dengan epilepsi, pada area PDS yang cenderung terlihat pertama. (33) (34) Ledakan arus
yang diteruskan secara berulang dihasilkan melalui aktivasi pada potensial aksi dendrit yang dimediasi
oleh Na+2 dan Ca+2, mengadakan depolarisasi neuron. (35)
Akhir dari PDS dan ledakan arus neuron secara predominan dimediasi oleh aktivasi dari K+ yang
keluar dan mungkin melalui inaktivasi dari pemasukan terakhir. Kanal K+ yang teraktivasi menjadi
sensitif terhadap Ca+2 intrasel. Inaktivasi cepat dari kanal K+ bertanggung jawab terhadap berhentinya
PDS, sementara aktivasi kanal K+ secara perlahan bertanggung jawab terhadap prolonged setelah
(36)
hiperpolarisasi dan depresi neuron yang memperlihatkan arus berikutnya. Peningkatan masuknya Cl-
ke dalam neuron juga bertanggungjawab terhadap terminasi PDS dan hiperpolarisasi pasca letusan arus.
Selain itu, terminasi dari PDS dan ledakan arus mungkin dimediasi oleh kontribusi peghambat GABA A
dan GABAB (37) (38) atau mungkin melibatkan pemutusan gap junction yang sensiti terhadap perubahan pH
ekstrasel. (39)

Gambar1. Keadaan kanal selama fase potensial aksi yang berbeda: inhibitori, eksitatori, dan pencetusan
epilepsi. AMPA = beta-amino-3-hydroxy-5-methylsoxazole-4-propionic acid, Ca +2 = calcium, Cl-chloride,
EPSP = excitatory postsynaptic potential, GABA = gamma-aminobutyric acid; IPSP = inhibitory
postsynaptic potential, K+ = potassium, Na+ = sodium, NMDA = N-methyl-d-aspartate.

3. Sistem neurotransmitter dan gangguannya

Neurotransmitter adalah molekul kecil yang dilepaskan oleh neuron presinaps kedalam celah
sinaps dan menyebabkan perubahan pada potensial mebran postsinaps. Ini telah disinggung pada
pembahasan sebelumnya tentang gerbang kanal ligand dan gangguan kanal.
 Neurotransmitter disintesis pada sel tubuh dan ditransport ke sinaps akson terminal dimana
mereka tersimpan didalam vesikel dan tetap berada di area sinaps tersebut. Ketika potensial aksi sampai
ke ujung akson, Ca +2 yang masuk merangsang vesikel untuk menyatu dengan membran presinaps dan
kandungannya masuk ke dalam celah sinaps.
Neurotransmitter dapat bertindak sebagai sinyal inhibitor atau eksitator ke sel postsinaps dengan
hiperpolarisasi dan depolarisasi membran. Molekul yang sama dapat berfungsi sebagai inhibitor atau
eksitator. Ini terjadi karena ada sejumlah kecil neurotransmitter tetapi variasi yang besar dari reseptornya
pada tipe sel yang berbeda. Ach, sebagai contoh, dapat bertindak sebagai eksitator ketika berikatan
dengan jenis yang lain, bahakan jika kedua tipe resptor ada di dalam sel yang sama. Neurotransmitter
eksitatori utama adalah glutamat, aspartat, serotonin, noradrenalin, dan adrenalin. Neurotransmitter
inhibitori adalah GABA dan glycine. Dopamin dan asetilkolin adalah eksitator yang paling banyak tapi
dapat menjadi inhibitor . Yang paling banyak terlibat pada proses epilepsi adalah sistem GABA dan
glutamat.

3.1 GABA dan glutamat

(40)
GABA adalah neurotransmitter penghambat utama pada struktur korteks. Dihasilkan dari
glutamat dengan enzyme L-glutamic acid decarboxylase (GAD) menggunakan fosfat piridoxal sebagai
kofaktor. GABA bertindak dengan reseptor spesifik pada neuron presinaps dan postsinaps. Pengikatan ini
menyebabkan pembukaan kanal ion yang memungkinkan aliran ion Cl - kedalam sel atau ion K +
dihasilkan pada hiperpolarisasi sel. Tiga kelas umum reseptor GABA diketahui. Ini termasuk reseptor
ionotropik GABAA dan GABAC yang merupakan kanal ionnya dan reseptor metabopropic GABA B yang
merupakan reseptor yang berpasangan dengan protein G. Setelah pelepasannya, GABA dihapus dari celah
sinaps dengan reuptake dengan neuron presinaps.
Glutamat memainkan peranan penting dalam transmisi cepat sinaps eksitatori dalam korteks dan
hipokampus. Itu merupakan asam amino dan disintesis terutama oleh sel granul di otak.
Glutamat merupakan neurotransmitter eksitatori terbanyak pada sistem sara pusat dan dua subtipe
besar reseptor : reseptor ionotropic yang merupakan gerbang ligand, kanal selekti kation ( contoh :
NMDA, AMPA, dan kainate) dan reseptor metabotropik yang terhubung dengan protein-G dan
pengaturan second messanger. (41)
Inaktivasi glutamat dimediasi dengan reuptake bergantung Na + dengan trasnporter glutamat yang
ditemukan pada membran neuron dan glial. Secara cepat mereka menghapus glutamat dari celah
ekstrasel. Pada lesi otak atau penyakit otak, sistem ini dapat bekerja secara berkebalikan dan glutamat
yang berlebihan dapat berkumpul diluar sel menyebabkan kematian sel. (42)
3.2 Neurotransmitter dan epilepsi
Hipotesis GABAergik dari postulat epilepsi bahwa penurunan inhibisi GABAergic dihasilkan
(43)
pada epilepsi. Hal ini dapat disebabkan oleh berkurangnya pelepasan GABA dari saraf terminal,
desensitisasi dari reseptor GABA atau perubahan gradien konsentrasi karena penumpukan Cl - intrasel. (44)
Banyak peneliti mencatat peran GABA pada epileptogenesis. Level GABA dan aktivitas GAD
berkurang pada jaringan yang mengandung fokus epilepsi yang terhapus dari pasien dengan epilepsi dan
(43)
pada LCS pasien dengan beberapa tipe epilepsi. Analisis hubungan berdasarkan polimorfism single
nucleotida telah mengidentifikasi haplotipe dalam gen enzim malic2, ME2, yang meningkatkan resiko
utntuk epilespi umum idiopatik (IGE) pada keadaan homozigot (odds rasio, 6.1). Enzim ini terlibat dalam
sintesis GABA, dan hal ini memberitahukan bahwa gangguan sintesis GABA dapat mempengaruhi
(45)
serangan IGE pada remaja. Pada penelitan hewan, level LCS GABA yang rendah ditemukan pada
anjing dengan epilepsi (46) dan berkurangnya level GAD terlihat pada substansia nigra dari amigdala tikus.
(47)
Tidak ada satupun penelitian yang disalin, meskipun, bukti peran pendukung dari GABA pada
epileptogenesis jarang.
Sistem GABA dapat ditingkatkan dengan agonis yang secara langsung berikatan dengan reseptor
GABAA, dengan memblokir uptake GABA presinaps, memblokir metabolisme GABA dengan
menghambat transaminasi GABA, dan dengan meningkatkan sintesis GABA. Reseptor GABA A memiliki
banyak sisi perlekatan untuk benzodiazepine, barbiturat, dan subtansi lain seperti picrotoxin, bicuculine,
dan neurosteroid. Obat ini akan berikatan pada sisi reseptor yang berbeda agar bisa melakukan aksi
mereka, tetapi implikasi klinis dari setiap sisi reseptor tidak sepenuhnya dimengerti. (48) Mereka termasuk :
clobazam, yang mungkin juga mempengaruhi kanal Ca +2 dan Na+ (49) (50), clonazepam (51), fenobarbital, yang
juga mengurangi arus Ca+2 dan memblokir kanal Na+ (52) dan primidone. (48)
Paling tidak ada empat senyawa transport GABA spesifik yang membantu dalam proses reuptake
GABA. Ini akan membawa GABA dari celas sinaps kedalah neuron dan sel glial, dimana itu akan
dimetabolisme. Asam nipekotik dan tiagabine merupakan inhibitor dari reseptor ini. Hambatan ini
menyebabkan peningkatan jumlah GABA yang tersedia di dalam celah sinaps. GABA memperpanjang
IPSPs. (48)
GABA dimetabolisme dengan transiminasi kompartemen ekstraselular oleh GABA-transaminase
(48)
(GABA-T). Inhibisi dari proses enzimatik menyebabkan peningkatan konsentrasi GABA ekstrasel.
Vigabatrin merupakan analog strukturan yang terdekat dari GABA dan berikatan secara irreversible untuk
sisi aktif GABA-T. (53)

3.2.2.1.1 Gangguan glutamat

 Gangguan glutamat tidak dilaporkan secara luas pada pembentukan epilepsi. Meskipun, eksitasi
masif dari reseptor glutamat, terutama reseptor NMDA, dihasilkan pada kematian sel, mungkin karena
level Ca+2 intrasel yang sangat tinggi. (54)
Aktivasi dari kedua tipe reseptor glutamat postsinaps dapat menyebabkan hipereksitabilitas dan
antagonis reseptor NMDA merupakan antikonvulsan epilepsi yang sangat kuat pada banyak model
(55)
hewan. Pada hanya satu penelitian, ada peningkatan yang signifikan pada level glutamat plasma yang
(56)
terdeteksi pada pasien dengan kejang absen. Itu tidak jelas apakah peningkatan ini merupakan
fenomena sekunder atau penyebab dari proses epilepsi.

Bibliography
1. McCormick DA, Contreras D. On the cellular and network bases of epileptic seizures. Annu Rev
Physiol 2001;63:81546. .

2. Clark S, Wilson WA. Mechanisms of epileptogenesis. Adv Neurol 1999;79:60730. .

3. Jan LY, Jan YN. Voltage-gated and inwardly rectifying potassium channels. J Physiol 1997;505:267
82. .

4. Miller C. An overview of the potassium channel family. Genome Biol 2000;1:REVIEWS0004. .

5. Ashcroft FM. The Yin and Yang of the K(ATP) channel. J Physiol 2000;528:405. .

6. Catterall WA. From ionic currents to molecular mechanisms: the structure and function of voltage-
gated sodium channels. Neuron 2000;26:1325. .

7. Schwartzkroin PA. Basic mechanisms of epileptogenesis. In: Wylie E, editor.The Treatment of

Epilepsy. First ed. Philadelphia: Lea & Febiger; 1993. p. 8398. .

8. Catterall WA. Structure and regulation of voltage-gated Ca2+ channels. Annu Rev Cell Dev Biol
2000;16:52155. .

9. Tanabe M, Gahwiler BH, Gerber U. L-Type Ca2+ channels mediate the slow Ca2+ -dependent
afterhyperpolarization current in rat CA3 pyramidal cells in vitro. J Neurophysiol 1998;80:226873. .

10. Elliott EM, Malouf AT, Catterall WA. Role of calcium channel subtypes in calcium transients in
hippocampal CA3 neurons. J Neurosci 1995;15:643344. .

11. Poncer JC, McKinney RA, Gahwiler BH, et al. Either N- or P-type calcium channels mediate GABA
 release at distinct hippocampal inhibitory synapses.Neuron 1997;18:46372. .

12. Jentsch TJ, Gunther W. Chloride channels: an emerging molecular picture.Bioessays 1997;19:11726.
.

13. Grunder S, Thiemann A, Pusch M, et al. Regions involved in the opening of CIC- 2 chloride channel
by voltage and cell volume. Nature 1992;360:75962. .

14. Jordt SE, Jentsch TJ. Molecular dissection of gating in the ClC-2 chloride channel. EMBO J
1997;16:158292. .

15. Smith RL, Clayton GH, Wilcox CL, et al. Differential expression of an inwardly rectifying chloride
conductance in rat brain neurons: a potential mechanism for cell-specific modulation of postsynaptic
inhibition. J Neurosci 1995;15:405767. .

16. Staley K, Smith R, Schaack J, et al. Alteration of GABAA receptor function following gene transfer
of the CLC-2 chloride channel. Neuron 1996;17:54351. .

17. Itier V, Bertrand D. Neuronal nicotinic receptors: from protein structure to function. FEBS Lett
2001;504:11825. .

18. Chen ZW, Chang CS, Leil TA, et al. GABAA receptor-associated protein regulates GABAA receptor
cell-surface number in Xenopus laevis oocytes. Mol Pharmacol 2005;68:1529. .

19. Wilson-Shaw D, Robinson M, Gambarana C, et al. A novel gamma subunit of the GABAA receptor
identified using the polymerase chain reaction. FEBS Lett 1991;284:2115. .

20. Bowery et al., 1980. .

21. Misgeld U, Bijak M, Jarolimek W. A physiological role for GABAB receptors and the effects of
baclofen in the mammalian central nervous system. Prog Neurobiol 1995;46:42362. .

22. Deisz RA, Billard JM, Zieglgansberger W. Presynaptic and postsynaptic GABAB receptors of
neocortical neurons of the rat in vitro: differences in pharmacology and ionic mechanisms. Synapse
1997;25:6272. .

23. Johnston MV. Developmental aspects of epileptogenesis. Epilepsia 1996;37(Suppl 1):S29. .

24. Raol YH, Lynch DR, Brooks-Kayal AR. Role of excitatory amino acids in developmental epilepsies.
Ment Retard Dev Disabil Res Rev 2001;7:25460. .

25. Ptacek LJ, George Jr AL, Griggs RC, et al. Identification of a mutation in the gene causing
hyperkalemic periodic paralysis. Cell 1991;67:10217. .
26. Ptacek LJ, Fu YH. Channels and disease: past, present, and future. Arch Neurol 2004;61:16658. .

27. Lossin C, Rhodes TH, Desai RR, et al. Epilepsy-associated dysfunction in the voltage-gated neuronal
sodium channel SCN1A. J Neurosci 2003;23:1128995. .

28. Dravet C. Severe myoclonic epilepsy in infants and its related syndromes.Epilepsia 2000;41(Suppl
9):7. .

29. Lossin C, Wang DW, Rhodes TH, et al. Molecular basis of an inherited epilepsy.Neuron
2002;34:87784. .

30. Speckmann EJ, Elger CE. The neurophysiological basis of epileptic activity: a condensed overview.
Epilepsy Res Suppl 1991;2:17. .

31. Connors BW, Gutnick MJ, Prince DA. Electrophysiological properties of neocortical neurons in vitro.
J Neurophysiol 1982;48:130220. .

32. Schwartzkroin PA, Haglund MM. Spontaneous rhythmic synchronous activity in epileptic human and
normal monkey temporal lobe. Epilepsia 1986;27:52333. .

33. Connors BW. Initiation of synchronized neuronal bursting in neocortex.Nature 1984;310:6857. .

34. Jefferys JG. Experimental neurobiology of epilepsies. Curr Opin Neurol 1994;7:11322. .

35. Traub RD, Jefferys JG. Are there unifying principles underlying the generation of epileptic
afterdischarges in vitro? Prog Brain Res 1994;102:38394. .

36. Alger BE, Nicoll RA. Epileptiform burst afterhyperolarization: calcium dependent potassium
potential in hippocampal CA1 pyramidal cells. Science 1980;210:11224. .

37. McCormick DA. GABA as an inhibitory neurotransmitter in human cerebral cortex. J Neurophysiol
1989;62:101827. .

38. Scanziani M, Debanne D, Muller M, et al. Role of excitatory amino acid and GABAB receptors in
the generation of epileptiform activity in disinhibited hippocampal slice cultures. Neuroscience
1994;61:82332. .

39. Perez-Velazquez JL, Valiante TA, Carlen PL. Modulation of gap junctional mechanisms during
calcium-free induced field burst activity: a possible role for electrotonic coupling in epileptogenesis. J
Neurosci 1994;14:430817. .

40. Kohling R. Neuroscience. GABA becomes exciting. Science 2002;298:13501. .

41. Meldrum BS. The role of glutamate in epilepsy and other CNS disorders.Neurology 1994;44(Suppl
 8):S1423. .

42. Dingledine R, McBain CJ, McNamara JO. Excitatory amino acid receptors in epilepsy. Trends
Pharmacol Sci 1990;11:3348. .

43. De Deyn PP, Marescau B, MacDonald RL. Epilepsy and the GABA-hypothesis a brief review and
some examples. Acta Neurol Belg 1990;90:6581. .

44. Wong RK, Watkins DJ. Cellular factors influencing GABA response in hippocampal pyramidal cells.
J Neurophysiol 1982;48:93851. .

45. Greenberg DA, Cayanis E, Strug L, et al. Malic enzyme 2 may underlie susceptibility to adolescent-
onset idiopathic generalized epilepsy. Am J Hum Genet 2005;76:13946. .

46. Loscher W, Schwartz-Porsche D. Low levels of gamma-aminobutyric acid in cerebrospinal fluid of

dogs with epilepsy. J Neurochem 1986;46:13225. .

47. Loscher W, Schwark WS. Evidence for impaired GABAergic activity in the substantia nigra of
amygdaloid kindled rats. Brain Res 1985;339: 14650. .

48. Meldrum BS. Update on the mechanism of action of antiepileptic drugs.Epilepsia 1996;37(Suppl
6):S4S11. .

49. Schmidt D. Clobazam for treatment of intractable epilepsy: a critical assessment. Epilepsia
1994;35(Suppl 5):S925. .

50. Remy C. Clobazam in the treatment of epilepsy: a review of the literature.Epilepsia 1994;35(Suppl
5):S8891. .

51. Faught E. Pharmacokinetic considerations in prescribing antiepileptic drugs.Epilepsia 2001;42(Suppl

4):1923. .

52. Macdonald RL, McLean MJ, Skerritt JH. Anticonvulsant drug mechanisms of action. Fed Proc
1985;44:26349. .

53. Aicardi J, Mumford JP, Dumas C, et al. Vigabatrin as initial therapy for infantile spasms: a European
retrospective survey. Sabril IS Investigator and Peer Review Groups. Epilepsia 1996;37:63842. .

54. Dingledine R, Borges K, Bowie D, et al. The glutamate receptor ion channels.Pharmacol Rev
1999;51:761. .

55. Engelborghs S, DHooge R, De Deyn PP. Pathophysiology of epilepsy. Acta Neurol Belg
2000;100:20113. .

56. van Gelder NM, Janjua NA, Metrakos K, et al. Plasma amino acids in 3/sec spike-wave epilepsy.
Neurochem Res 1980;5:65971. .