QUIMICA ORGANICA II

INTRODUCCIN
El ciclo de la urea es un conjunto de seis reacciones metablicas encaminadas

a la eliminacin del excedente de amonio que se forma en la degradacin de

los aminocidos y otros compuestos nitrogenados. Esencialmente, dos tomos

de nitrgeno (uno procedente del carbamilfosfato y otro del aspartato) y un

carbono procedente del bicarbonato dan lugar a una molcula de urea en cada

vuelta del ciclo, mediante el ciclo de la urea se realiza adems la biosntesis y

degradacin de arginina

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CICLO DE LA UREA
Qu es un defecto del ciclo de la urea?

Un defecto del ciclo de la urea es un trastorno de la degradacin de las

protenas.

Qu es el ciclo de la urea?

Las protenas estn formadas por una cadena muy larga de aminocidos que,
al degradarse, liberan amonio, un compuesto muy txico para el cerebro.
Nuestro organismo lo elimina convirtindolo en urea, mediante una serie de
reacciones enzimticas cclicas, el ciclo de la urea, que convierten el amonio
txico en urea, que no es txica y se elimina fcilmente por la orina. Adems,
este ciclo sirve para sintetizar un aminocido muy importante, la arginina.

Por qu decimos que este error es congnito?

Decimos que este error es congnito, porque nacemos con l, ya que es

hereditario. Cada una de las reacciones del metabolismo que van a dar lugar a
los compuestos que forman nuestro cuerpo est determinada genticamente
(codificada). Todos heredamos de nuestros padres la informacin correcta o
alterada que determina que se realice cada una de las reacciones del
metabolismo. Si heredamos una informacin errnea o parcialmente alterada,

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aquel punto concreto funcionar mal y se puede llegar a producir una

enfermedad metablica congnita.

Qu ocurre en el caso de un nio/a que nace con un defecto del ciclo de

la urea?

El beb nace sin problemas, ya que hasta el momento del parto es su madre la
que se encarga de metabolizar las protenas y elimina el amonio bien, aunque
sea portadora de una informacin errnea. Cuando el beb comienza a
alimentarse, las protenas de la leche se degradarn y liberarn todos los
aminocidos, que a su vez liberarn amonio. El amonio tiene bloqueada su va
de transformacin en urea, o sea el ciclo de la urea, y comenzar a
acumularse. La arginina no se formar en cantidad suficiente para poder
utilizarse en la sntesis de protenas que necesita el cuerpo del beb para
crecer. El nio se intoxica con el amonio, presenta un rechazo del alimento,
vmitos, letargia e incluso coma.

Qu hay que hacer para evitar las consecuencias de un defecto del ciclo
de la urea?

Hay que actuar lo ms rpidamente posible e instaurar un tratamiento. Este se

basa simplemente en evitar la intoxicacin por hiperamonemia, eliminando el
amonio acumulado y evitando su futura acumulacin mediante la restriccin de
las protenas naturales de la dieta.

Dentro del ciclo de la urea hay que distinguir dos zonas en las que actan las
distintas enzimas: citoplasma y mitocondria. Las enzimas que actan son las
siguientes:

Carbamil fosfato sintetasa:

La funcin de esta enzima ocurre en la mitocondria y consiste en que el amonio

se activa por el aporte energtico de dos molculas de ATP y se forma el
carbamil fosfato.

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Ornitina transcarbamilasa:

El carbamil fosfato se condensa con la ornitina y aparece la citrulina.

Arginosuccnico sintetasa:

El segundo nitrgeno necesario para la formacin de la urea lo aporta el cido

asprtico que se condensa con la citrulina, dando lugar al cido
arginosuccnico. Esta reaccin ya ocurre en el citoplasma.

Arginosuccinasa:

El cido formado en la reaccin anterior se divide en fumrico y arginina.

Arginasa:

En esta reaccin se forma urea despus de la hidrlisos de la arginina, se

produce de nuevo la ornitina que pasar del citoplasma a la mitocondria, donde
comienza de nuevo el ciclo.

El ciclo de la urea de una manera sinttica se puede decir que es de la

siguiente manera:

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Formacin de urea

Una molcula de ornitina (alfa aminocido), se combina con una

molcula de amonaco y una de CO2, para formar citrulina.
Se adiciona un segundo grupo amino a la citrulina formando arginina,
que es hidrolizada produciendo urea y regenerando ornitina.
Los animales ureotlicos presentan grandes cantidades de la enzima
arginasa en el hgado. Esta enzima cataliza la hidrlisis de la arginina en
urea y ornitina.
La ornitina generada se prepara para una prxima vuelta del ciclo de la
urea.
La urea pasa a travs de la sangre a los riones y es excretada por la
orina.

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Produccin de urea de amonaco

El ciclo de la urea comienza en el interior de las mitocondrias de los

hepatocitos.
El primer grupo amino que ingresa al ciclo proviene del amonaco
intramitocondrial.
El amonaco producido por las mitocondrias, se utiliza junto con el
bicarbonato (producto de la respiracin celular), para producir carbamoil-
fosfato. Reaccin dependiente de ATP y catalizada por la carbamoil-
fosfato-sintetasa I. Enzima alostrica y modulada (+) por el N-
acetilglutamato.
El carbamoil-fosfato cede su grupo carbamoilo a la ornitina, para formar
citrulina y liberar Pi. Reaccin catalizada por la ornitina
transcarbamoilasa. La citrulina se libera al citoplasma.
El segundo grupo amino procedente del aspartato (producido en la
mitocondria por transaminacin y posteriormente exportado) se
condensa con la citrulina para formar argininosuccinato. Reaccin
catalizada por la argininosuccinato sintetasa citoplasmtica. Enzima que
necesita ATP utilizando como intermediario citrulil-AMP.
El argininosuccinato se hidroliza por la arginino succinato liasa, para
formar arginina libre y fumarato.
El fumarato ingresa al ciclo de Krebs y la arginina libre se hidroliza en el
citoplasma, por la arginasa citoplasmtica para formar urea y ornitina.

La ornitina puede ser transportada a la mitocondria para iniciar otra

vuelta del ciclo de la urea.

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Regulacin del ciclo de la urea

El flujo del N a travs del ciclo de la urea depender de la composicin de la

dieta. Una dieta rica en protenas aumentar la oxidacin de los aminocidos,
produciendo urea por el exceso de grupos aminos, al igual que en una
inanicin severa.

Caractersticas

Las cinco enzimas se sintetizan a velocidades ms elevadas, durante la

inanicin o en los animales con dieta rica en protenas.

La enzima carbamoil-fosfato-sintetasa I es activada alostricamente por

el N - acetilglutamato que se sintetiza a partir del acetil-CoA y el glutamato,
por la N-acetilglutamato sintetasa, enzima que es activada por la arginina,
aminocido que se acumula cuando la produccin de urea es lenta.

Funciones del ciclo de la urea:

Eliminacin del excedente de amonio formado en la degradacin de

aminocidos y otras sustancias nitrogenadas,
Biosntesis e inicio de la degradacin de arginina. La arginina es un
aminocido semi-esencial.

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Energtica del ciclo de la urea

El ciclo de la urea rene dos grupos amino y un bicarbonato, para formar

una molcula de urea:

La sntesis de la urea requiere 4 Pi de alta energa. 2 ATP para formar el

carbamoil - P y un ATP para producir argininosuccinato. En la segunda
reaccin el ATP se hidroliza a AMP y Pi, AMP que puede ser
nuevamente hidrolizado para dar 2 Pi.
Se ha calculado que los animales ureotlicos pierden cerca del 15% de
la energa de los aminocidos de los que se obtiene en la urea.
Algunos animales compensan esta prdida (bovinos) por transferencia
de la urea al rumen, donde los microorganismos la utilizan como fuente
de amonaco para la sntesis de aminocidos. Este proceso incluso
disminuye el consumo de agua.

Deficiencias enzimticas del ciclo de

la urea
La correcta biosntesis de urea es necesaria, de forma que la deficiencia de
una de las enzimas de la ureagnesis o el fallo de transporte de sus
metabolitos implica la sntesis inadecuada de urea y la acumulacin de
amonio en todas las clulas del organismo. La deficiencia de N-
acetilglumato sintetasa (NAGS) ha sido descrita en muy pocos casos en la
literatura, mientras que las otras dos enzimas mitocondriales
carbamilfosfato sintetasa y ornitin carbamil transferasa (CPS y OCT) es
mucho ms frecuente, particularmente esta ltima, cuya herencia ligada al

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cromosoma X determina la existencia de portadoras heterozigotas ms o

menos sintomticas, dependiendo de la inactivacin al azar del cromosoma
X (fenmeno de Lyon). Las deficiencias enzimticas de las tres enzimas
citoplsmicas, argininsuccinato sintetasa (AS), argininsuccinato liasa (AL) y
arginasa, dan lugar a la citrulinemia, aciduria argininsuccnica y argininemia,
respectivamente.

Ciclo de la urea y Ciclo de Krebs

La sntesis de fumarato por el ciclo de Krebs-Henseleit es importante

porque constituye un enlace importante entre este ciclo y el otro Ciclo
de Krebs, el ciclo de los cidos tricarboxlicos (Ver Bicicleta de
Krebs).
El Fumarato es hidratado a Malato, el cual puede regresar al interior
de la mitocondria.
El Malato puede ah ser convertido a Oxaloacetato que puede tener
varios destinos:

1) Transaminacin para formar aspartato.

2) Conversin a glucosa por la va de la Gluconeognesis.
3) Condensacin con Acetil-CoA para formar Citrato.
4) Conversin a Piruvato.

La Bicicleta de Krebs

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Posibles causas de la toxicidad del

amonio
Concentracin de amonio en sangre: 30-60 M.
Representa el 2-3% del nitrogno excretado en orina (85% es urea, 30
g/24 h; el resto creatinina y cido rico).
El mal funcionamiento del ciclo de la urea por deficiencia en alguna de
sus enzimas o por patologa heptica (Vgr. cirrosis alcohlica) produce
hiperamonemia.
A concentraciones de amonio >0.2 mM: visin borrosa, prdida de
conciencia, letargia, lesiones cerebrales, coma.
Posibles efectos de la toxicidad del
amonio

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Bajan los niveles de -cetoglutarato al conducir la reaccin de la GluDH

hacia la formacin de Glu y la de la Gln sintetasa hacia formacin de Gln
(ambas enzimas abundantes en tejido nervioso).
Baja la actividad del ciclo de Krebs, disminuye la produccin de ATP en
la neurona.
Baja la relacin NADH/NAD+, disminuye la produccin de ATP.
Bajan los niveles de glutamato al forzar la reaccin de la Gln Sintetasa
hacia la formacin de Gln.
Baja la concentracin del neurotransmisores glutamato y su derivado
gamma-aminobutirato (GABA).

Tratamiento ante efectos nocivos

del Ciclo de la Urea
Objetivos del tratamiento
El objetivo principal del tratamiento es mantener el nivel de amonio en la
sangre en niveles seguros. Hay varios factores que pueden provocar
elevaciones en el nivel de amonio de la sangre, incluidas las infecciones
o el aumento repentino en la cantidad de protena consumida.
En las enfermedades o infecciones
la respuesta del cuerpo es usar las
reservas corporales para producir
energa. Como consecuencia de
este proceso tambin se
metabolizan, las protenas
corporales, lo que aumenta el nivel
de amonio.
Tratamiento de emergencia durante
la fase aguda de la enfermedad Si
su hijo/a no se siente bien, debe tratarse con una dieta de emergencia.
Esta dieta es necesaria para todo paciente con un trastorno del ciclo de
la urea, incluidos los pacientes con afectaciones leves. Este tratamiento
vara de un individuo a otro.

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La dieta de emergencia se administra como una bebida energ- tica de

alta glucosa, por ejemplo, Maxijul. Su hijo/a debe tomarla si no se
encuentra bien y no tolera una dieta normal. Se trata de una solucin
inocua, por lo que si ha comenzado a administrrsela y la recuperacin
es inmediata no le producir ningn efecto secundario.
Al consumir estas caloras adicionales se evita que el cuerpo use sus
propios tejidos y sus protenas para liberar energa como decamos ms
arriba. La demora en el comienzo puede ser peligrosa.
Si no se siente seguro sobre cualquier aspecto, debe ponerse en
contacto con su equipo metablico local.

La dieta de emergencia se prescribe adaptndola individualmente al

nio, siendo revisada regularmente, aumentando la concentracin de la
solucin con la edad y el peso. Durante la enfermedad es importante
seguir rigurosamente las instrucciones y que el nio sea capaz de tolerar
la concentracin apropiada de la solucin de glucosa, tomada a
intervalos regulares da y noche.

Su dietista le aconsejar sobre la dieta de emergencia y le proporcionar

instrucciones escritas. Si mientras le administra la dieta de emergencia,
su hijo/a contina vomitando y es evidente que no se est recuperando,
debe:
Comunicarse con su mdico y organizar su ingreso en el hospital.
Ir a urgencias.

Telefonear a su unidad de pediatra (si sta permite ingresar pacientes

directamente).

Al ingreso, la dieta de emergencia que se ha administrado por va oral

pasa a administrase en gotero por va venosa. As el estmago
descansa de sus vmitos y se puede seguir administrando la importante
solucin de glucosa, ahora por va venosa. Se puede reintroducir la
solucin de glucosa por va oral seguida por alimentos y bebidas, de
acuerdo con la marcha de la recuperacin. Con el apoyo de la glucosa
intravenosa no hay necesidad de apresurarse a darle al paciente mucho
para beber. Cuando la situacin empieza a mejorar se pueden
reintroducir gradualmente la comida y las bebidas habituales.

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Durante la estancia en el hospital ser necesario hacer anlisis de

sangre para asegurarse de que la qumica sangunea se est
normalizando. Uno de los anlisis de sangre es la medida de amonio.
Durante las fases de enfermedad el amonio puede subir fcilmente, por
lo que es necesario determinarlo peri- dicamente. Si durante el ingreso
hospitalario su hijo/a no responde bien al gotero de glucosa, se
necesitarn tratamientos
adicionales. Si se deja
subir el amonio a niveles
muy altos se produce
somnolencia, irritabilidad y
confusin, lo que nos
advierte de que el cerebro
est afectndose.
Para evitarlo puede ser
necesario administrar
medicamentos por vena.
Su hijo/a podra estar tomando ya esos medicamentos por va oral.
Los medicamentos utilizados se llaman fenilbutirato de sodio, benzoato
de sodio y N-carbamilglutamato (sus acciones se describe ms adelante
en este folleto). La arginina es otro medicamento utilizado para ayudar a
que el ciclo de la urea funcione ms eficientemente eliminando amonio.
Si despus de dar todos esos medicamentos su hijo/a sigue estando
muy enfermo con altos contenidos de amonio en el torrente sanguneo,
ser necesario trasladarlo a cuidados intensivos, donde se le tratar con
un equipo de dilisis. La dilisis filtra la sangre del propio paciente a
travs de una mquina que elimina el amonio daino devolviendo al
cuerpo la sangre filtrada.

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