Enfermedad de Wilson

Giovanna Camila Navarro Martnez1

1.E. Tecnologa Mdica, IX semestre, Universidad Santo Toms, Valdivia.

RESUMEN

La enfermedad de Wilson es un desorden gentico autosmico recesivo causado por una mutacin
en el gen ATP7B del cromosoma 13, que decodifica para la ceruloplasmina, esto resulta en una
excrecin anormal del cobre, provocando la acumulacin de este metal en distintas zonas del
cuerpo, dependiendo de la zona la gravedad de la enfermedad. En este informe se tratar la
fisiopatogenia, gentica, sintomatologa, diagnstico y tratamientos de esta enfermedad.
Conclusiones: Se requiere conocimiento de la enfermedad de Wilson para un diagnstico certero,
adems de un correcto anlisis de los exmenes; identificar la anomala gentica presente en el
cormosoma 13 puede ayudarnos a identificar la severidad de la enfermedad.

KEY WORDS: ATP7B, Cobre, Cromosoma 13, Enfermedad de Wilson.

INTRODUCCIN Este es un ejemplo de

hepatotoxicidad endgena, en donde un
La enfermedad de Wilson, tambin componente de la funcin normal se
llamada degeneracin hepatolenticular, es un convierte en txico. El mecanismo del dao
desorden gentico autosmico recesivo, heptico comprende estrs oxidativo, con
causado por un defecto en el gen ATP7B, dao a mitocondrias; la apoptosis es tpica.
este decodifica para una ATPasa (Roberts, 2013)
transportadora de metal, la ceruloplasmina, la
que es expresada mayormente en La enfermedad de Wilson se
hepatocitos, cuya funcin es el transporte presenta de igual manera en hombres y
transmembrana de cobre, por lo que su mujeres, en alrededor de 1 de cada 30.000
defecto crea una falla en la excrecin de este individuos, cuyos sntomas suelen aparecer
metal. (Pfeiffer, 2007) entre los 5 y 35 aos, sin embargo, existen
casos reportados en pacientes desde los 3 a
Fue nombrado gracias a la tesis los 72 aos. (Rosencrantz, 2011)
doctoral de Kinnier Wilson titulada
Progressive lenticular degeneration: a FISIOPATOGENIA
familiar nervous disease associated with
cirrosis of the liver, publicada en 1912 en la El cobre es un metal esencial y un
revista Brain (Kinnier Wilson, 1912). A pesar cofactor importante para muchas protenas.
de que no fue el primer avistamiento de esta La dieta promedio provee una cantidad
enfermedad, l fue el que pudo describir substancial de cobre, tpicamente entre 2,5
tanto los detalles clnicos como patolgicos mg por da, lo recomendado es 0,9 mg por
de esta. (Pfeiffer, 2007) da. La mayora de este cobre termina siendo
excretado, el resto es absorbido en los
enterocitos mayormente en el duodeno, e
intestino delgado proximal, este es
transportado por la circulacin portal en
asociacin con albmina e histidina hacia el
hgado, donde es rpidamente removido de
circulacin (DiDonato, 1997). El hgado utiliza
el cobre para procesos metablicos, sntesis
y secrecin de ceruloplasmina y excreta el
exceso en la bilis. (Roberts, 2008)
La ausencia o funcin reducida de la
protena ATP7B lleva a disminuir la excrecin
hepatocelular de cobre en bilis, resultando en
acumulacin heptica de cobre.
Eventualmente, el cobre es devuelto al
sistema sanguneo y depositado en otros
rganos, notablemente en el cerebro, riones
y crnea.
Estudios de transporte de cobre
mediados por ceruloplasmina en clulas, ha
mostrado que el cobre derivado desde las
ceruloplasminas entra a la clula pero la
protena no (DiDonato, 1997).
Fallar en incorporar cobre en
cerulosplasmina es una consecuencia
adicional de la prdida de funcin de la
protena ATP7B; el hgado produce y secreta
apoceruloplasmina (ceruloplasmina sin
cobre), el cobre es incapaz de unrsele a esta
protena en circulacin, y debe ser aadido
antes de que sea liberada resultando en una
deficiencia de cerulosplamina, esta es
encontrada en la mayora de los pacientes
con enfermedad de Wilson, junto con la
reduccin a la mitad de la vida de la
apoceruloplasmina. (Holtzman, 1970)
GENTICA
Ms de 500 mutaciones en ATP7B,
ubicado en el cromosoma 13q 14.3 han sido
identificadas. Estas son principalmente
mutaciones de prdidas de sentido
(missense), y menos frecuentemente
pequeas deleciones o inserciones, sin
sentido (nonsense), o mutaciones de
desplazamientos de sitio (splice-site). En
contraste, el gen homologo ATP7A, anormal
en el desorden recesivo ligado al X
Enfermedad de Menkes, el que cursa con
insuficiencia de cobre, hay una gran cantidad
de deleciones. (Roberts E. A., 2013)
La mutacin en ATP7B no ocurre en
un lugar especfico de cualquiera de los 21
axones, lo que hace que la identificacin del
defecto gentico sea particularmente
desafiante (Shyamal, 2006).
Aproximadamente la mitad de las
mutaciones cambian uno de los aminocidos
que se utilizan para sintetizar la ATPasa
transportadora de cobre 2. Este tipo de
mutacin altera la estructura tridimensional
de la protena o su estabilidad, evitando su
funcionamiento normal. Otros tipos de
mutaciones, deleciones, inserciones de un
segmento de DNA, o bien la introduccin de
una seal stop en el gen, da como resultado
una protena anormalmente pequea o bien
no se produce la protena. Estos tipos de
mutaciones usualmente resultan en sntomas
ms severos que aquello causados por
mutaciones que cambian un solo aminocido.
(NIH, 2016)
p.His1069Gln (Tanzi, 1993) es la
nica mutacin encontrada relativamente
frecuentemente en poblaciones de origen
europeo. Est presente entre un 35% a 45%
de los alelos de la poblacin Europea mixta y
en mayor porcentaje en aquellos de Europa
del este (Caca, 2001). La frecuencia de esta
mutacin puede ser menor en las personas
que inician con esta enfermedad en la
infancia. P.Arg778Leu (Thomas, 1995) es la
nica mutacin relativamente comn en la
poblacin asitica menor de 18 aos. Una
sola mutacin, delecin 15-bp, ha sido
identificada en un promotor de 1-kb
promotor, en una regin no codificante en
Sardinia (Loudianos, 1999), otras mutaciones
en el promotor no han sido descritas en otras
poblaciones, por lo que se presume que son
raras. (Cullen, 2003)
 Los rangos de deteccin de la
mutacin dependen de las regiones
analizadas y la etnia de los individuos.
Mutaciones en el exn 8,14, y 18 cuentan
aproximadamente el 60% de los alelos en la
poblacin britnica (Curtis, 1999), mientras
que mutaciones en el exn 8 y 12 son
aportes de aproximadamente el 57% de los
alelos en la poblacin China (Wu, 2001)
SINTOMATOLOGA
Los sntomas suelen aparecen entre
los 12 y 23 aos. (Mayo Clinic, 2016)
La sintomatologa depende de que
parte del cuerpo se encuentre afectada por la
enfermedad de Wilson, estos pacientes se
dividen en aquellos que presentan sntomas
hepticos; neurolgicos, y los que presentan
ambos (DiDonato, 1997).
Entre los sntomas podemos incluir:
fatiga, prdida de apetito o dolor abdominal,
ictericia, tendencia a formar moretones
fcilmente, acumulacin de lquido en las
piernas o abdomen, problemas al hablar,
tragar o coordinacin fsica, movimientos
incontrolables o rigidez muscular. (Mayo
Clinic, 2016)
Algunos pacientes con enfermedad
de Wilson pueden no presentar signos o
sntomas a nivel del hgado hasta que
desarrollan falla heptica aguda. (NIH, 2014)
Los anillos de Kayser-Fleischer,
frecuentemente presentes, resultan de una
deposicin de cobre en la membrana de
Descemet de la cornea y reflejan un alto
grado de almacenamiento de cobre en el
cuerpo. (Heinz Weiss, 2013)
Las complicaciones que puede
presentar un individuo con enfermedad de
Wilson que no es tratado o diagnosticado de
forma oportuna, pueden ser las siguientes:
cirrosis, dao al hgado, persistentes
problemas al sistema nervioso, cncer de
hgado (hepatocarcinoma), falla heptica y
finalmente la muerte (NIH, 2014).
DIAGNSTICO
El diagnstico se realiza a travs de
la revisin de la historia mdica familiar,
exmenes fsicos, test de sangre, test de
orina, biopsia de hgado, test de imaginologa
(Mayo Clinic, 2016)
Un examen ocular de lmpara
hendidura (slip-lamp), puede mostrar un
movimiento limitado del ojo, o un anillo
coloreado de caf u oxidado alrededor del iris
(anillos de Kayser-Fleischer), el examen
fsico puede mostrar signos de dao en el
sistema nervioso central, incluyendo prdida
de coordinacin, temblores musculares,
prdida de pensamiento y coeficiente
intelectual, memoria y confusin (delirio o
demencia). Desrdenes del hgado o bazo
incluyendo cirrosis, esplenomegalia, y
necrosis heptica; Los exmenes de
laboratorio pueden incluir un completo
recuento de clulas sanguneas; cantidad de
ceruloplasmina, cobre y cido rico en suero;
cobre en orina; si hay problemas en el hgado
se puede encontrar altas cantidades de AST,
ALS, bilirrubina, TP y TTPK, adems de
niveles disminuidos de albmina. (Haldeman-
Englert, 2012)
Otros test pueden incluir medicin del
cobre presente en orina de 24 horas, biopsia
de hgado para histologa e histoqumica,
cuantificacin del cobre; adems de test
genticos, anlisis de haplotipo para
hermanos y anlisis de mutacin. (WDA,
2009)
El diagnstico es confirmado por la
deteccin de mutacin biallica del gen
ATP7B. (Heinz Weiss, 2013)
TRATAMIENTOS
El tratamiento de eleccin es reducir
la cantidad de cobre en los tejidos,
principalmente por quelacin, es decir ciertos
medicamentos pueden unirse al cobre y
ayudar a removerlo a travs de los riones o
intestino. Estos tratamientos deben ser de
por vida.
Los siguientes medicamentos pueden ser
usados:
Penicilamina (Cuprimine, Depen,
Sufortanon): une el cobre y gua a
incrementar la excrecin del cobre en
la orina. (IQB, 2013)
Trientina Dihydochloride (Syprine)
quela el cobre e incrementa su
excrecin a travs de la orina, es
indicado en aquellos intolerantes a
D-penicilamina o los que tienen
caractersticas clnicas que indican
una potencial intolerancia. (Roberts,
2003)
Acetato de Zinc (Galzin) bloquea la
absorcin de cobre en el tracto
intestinal. (Roberts, 2003)
Suplementos con vitamina E tambin
pueden ser usados como coadyuvante.
A veces los quelantes de cobre
(especialmente penicilamina) pueden afectar
a la funcin cerebral y al sistema nervioso.
Otros medicamentos bajo investigacin
pueden unir cobre sin afectar la funcin
neurolgica.
Una dieta baja en cobre puede ser
recomendada, las comidas evitadas incluyen:
chocolate, fruta seca, hgado u otros
rganos, championes, nueces y mariscos; al
menos en el primer ao de tratamiento. Las
dietas deficientes en cobre pueden retrasar el
inicio de la enfermedad y controlar la
progresin, pero esta debe ser un tratamiento
complementario, no uno nico.
Se debe evitar cocinar en y con
productos hechos de cobre.
Los sntomas pueden ser tratados con
ejercicios o terapia fsica. Las personas que
estn confundidas o no son capaces de
cuidarse por ellas mismos pueden necesitar
medidas especiales de proteccin.
Un trasplante de hgado puede ser
considerado en casos en los que este se
encuentre severamente daado por la
enfermedad (Roberts, 2003)
CONCLUSIONES
La enfermedad de Wilson, es un
trastorno de baja ncidencia sin embargo los
sntomas en la mayora inespecficos al
principio pueden llevar a un error en el
diagnstico, al no tener un diagnostico
certero y rpido puede llevar a la muerte, por
llo que es importante conocer acerca de esta
enfermedad, como tecnlogos mdicos nos
ayuda a saber porque ciertos exmenes
estn alterados.
Su diagnstico a travs de
gentica es muy complicado por la
amplia variedad de mutaciones que
pueden provocarlo, sin embargo el
comprender esta mutacin ayuda a
saber que tan grande es la perdida
de excrecin del cobre, si hay una
disminucin de la funcin o bien si
simplemente no habr sntesis de
celuroplasminas, presentndose
casos ms severos.
BIBLIOGRAFA
Caca, K. (2001). High prevalence of
the H1069Q mutation in East
German patients with Wilson
disease: rapid detection of
mutations by limited sequencing
and phenotype-genotype analysis. J
Hepatol , 575581.
Cullen, L. (2003). Genetic variation
in the promoter and 5' UTR of the
copper transporter, ATP7B, in
patients with Wilson disease. . Clin
Genet , 429432.
Curtis, D. (1999). A study of Wilson Mayo Clinic. (2016). Wilson's
disease mutations in Britain. Hum disease. Retrieved from Mayo Clinic:
Mutat. , 304-311. http://www.mayoclinic.org/diseases-
conditions/wilsons-disease/
DiDonato, M. (1997). Copper
transport and its alterations in NIH. (2014, Julio). National Institute
Menkes and Wilson diseases. of Diabetes and Diggestive and
Bopchimica et Biophysica Acta 1360 Kidney Diseases. Retrieved from
, 3-6. http://www.niddk.nih.gov/health-
information/health-topics/digestive-
Haldeman-Englert, C. (2012, 07 08). diseases/wilson-
The New York Times. Retrieved from disease/Pages/facts.aspx
http://www.nytimes.com/health/guid
es/disease/wilsons- NIH. (2016, Mayo 3). U.S National
disease/overview.html Library of Medicine. Retrieved from
Genetics Home reference ATP7B:
Heinz Weiss, K. M. (2013). Wilson https://ghr.nlm.nih.gov/gene/ATP7B
Disease. GeneReviews . #conditions
Holtzman, N. A. (1970). Studies on Roberts, E. A. (2003). A practice
the Rate of Release and Turnover of guideline on Wilson disease.
Ceruloplasmin and Hepatology , 1475-1492.
Apoceruloplasmin in Rat Plasma.
The Journal Of Biological Roberts, E. A. (2008). Diagnosis and
Chemestry , 2354-2358. Treatment of Wilson Disease:An
Update. AASLD PRACTICE
IQB. (2013, Noviembre 1). GUIDELINES , 2089-2111.
Vademecum. Retrieved from
http://www.iqb.es/cbasicas/farma/far Roberts, E. A. (2013). Molecular
ma04/p012.htm Genetics of Wilson Disease. eLS .

Kinnier Wilson, S. (1912). Rosencrantz, R. (2011, July). Wilson

Progressive lenticular degeneration: disease: pathogenesis and clinical
a familial nervous disease considerations in diagnosis and
associated with cirrhosis of the liver. treatment . Seminars in Liver
Brain , 295-509. Disease. , 245259.

Loudianos, G. (1999). Molecular Shyamal, K. D. (2006). Wilsons

characterization of wilson disease in disease: an update. NATURE
the Sardinian population--evidence CLINICAL PRACTICE , 482-493.
of a founder effect. Hum Mutat. ,
294-303. Tanzi, R. (1993). The Wilson disease
gene is a copper transporting
ATPase with homology to the
Menkes disease gene. Nat Genetics ,
34450.
Thomas, G. (1995). The Wilson Wu, Z. (2001). Mutation analysis
disease gene: spectrum of and the correlation between
mutations and their consequences. . genotype and phenotype of
Nat Genet , 2107. Arg778Leu mutation in chinese
patients with Wilson disease. . Arch
WDA. (2009). The Wilson Disease Neurol. , 961-966.
Associaiton. Retrieved from
http://www.wilsonsdisease.org/wilso
n-disease/wilsondisease-
diagnosis.php