Syndroma Nefrotik

Insiden hiponatremia pada sindrom nefrotik lebih rendah dari gagal jantung
kongestif atau sirosis, kemungkinan besar sebagai konsekuensi dari tekanan
darah tinggi, GFR yang lebih tinggi, dan gangguan yang lebih sederhana di
Na dan ekskresi air daripada di kelompok pasien lain. Berrkurangnya
ekskresinair bebas pertama kali dicatat pada anak-anak dengan sindrom
nefrotik, dan sejak itu, peneliti lain telah mencatat peningkatan kadar AVP
pada pasien ini. Mengingat perubahan dalam kekuatan Starling yang
menyertai hipoalbuminemia dan memungkinkan transudasi garam dan air
melintasi membran kapiler ke ruang interstitial, pasien dengan sindrom
nefrotik telah diyakini memiliki kontraksi volume intravaskular. Mekanisme
intrarenal mungkin menyebabkan retensi Na ', seperti yang telah dijelaskan
dalam model eksperimental sindrom nefrotik. Dalam dua model dari sindrom
nefrotik diinduksi dengan baik aminonucleoside puromycin atau doxorubicin
(adriamycin), ekspresi saluran air menurun.

Gagal Ginjal

Hiponatremia dengan edema dapat terjadi oleh karens gagal ginjal akut atau
kronis. Hal ini jelas bahwa dalam pengaturan baik penyakit ginjal
eksperimental atau manusia, kemampuan untuk mengeluarkan air bebas
dipertahankan lebih baik daripada kemampuan untuk menyerap air.
Meskipun demikian, tingkat GFR pasien masih menentukan tingkat maksimal
pembentukan air bebas; dengan demikian, setiap kali minimal osmolalitas
urin berkurang untuk 150 sampai 250 mOsm / kg H20 dan fraksi ekskresi air
mendekati 20% sampai 30% dari beban yang disaring, pasien uremik dengan
GFR dari 2 mL / menit dapat mengekskresikan hanya 300 mL / hari. Asupan
cairan lebih memuncak pada hiponatremia. Dengan demikian, penurunan
dalam tingkat GFR dengan peningkatan rasa haus mendasari hiponatremia
pasien dengan insufisiensi ginjal.

Konsekuensi klinis Proteinuria

Kehilangan albumin dan protein lain dalam urin adalah ciri khas dari sindrom
nefrotik dan penyebab langsung atau berkontribusi terhadap hampir semua
komplikasi sistemik gangguan ini. Seperti digambarkan dalam Gambar 26-4
dan rinci kemudian, peningkatan filtrasi dari kontribusi protein plasma untuk
hipoalbuminemia dan komplikasinya, untuk hiperlipidemia, untuk perubahan
dalam faktor-faktor koagulasi, dan perubahan dalam imunitas seluler, status
hormonal, dan mineral dan metabolisme elektrolit.

GAMBAR 26-4 Patofisiologi sindrom nefrotik. Semua kelainan berasal dari

peningkatan permeabilitas glomerulus terhadap protein plasma;
hipoalbuminemia memulai manifestasi utama.
HYPOALBUMINEMIA

Pathogenesis of Hypoalbuminemia

Kehilangan kebutuhan tubuh tambahan0. Besarnya hipoalbuminemia

cenderung meningkat dengan meningkatnya proteinuria, namun hubungan
ini tidak konsisten. Kehilangan dalam kemih saja tidak harus mengarah pada
hipoalbuminemia karena hati dapat dengan mudah meningkatkan sintesis
albumin dan dengan demikian mengkompensasi kehilangan tersebut. Bukti
untuk meningkatkan hilangnya albumin intestinal, atau meningkat
katabolisme albumin, dalam sindrom nefrotik tidak kuat. Seperti dibahas
kemudian, katabolisme albumin ginjal meningkat, sehingga berkontribusi
untuk kecenderungan yang lebih besar untuk hipoalbuminemia.

Sintesis Albumin Hati. Sintesis albumin hati tidak terganggu dan, pada
kenyataannya, dapat meningkat secara signifikan pada sindrom nefrotik.
Pada nefrotik rats, pelepasan albumin hati ditingkatkan, dan tingkat sintetik
relatif albumin yang nyata meningkat, dengan peningkatan yang sebanding
dalam mRNA albumin. Tekanan onkotik mungkin berperan dalam sintesis
albumin, sebagai ekspresi gen albumin berbanding terbalik dengan tekanan
onkotik dalam model eksperimental. Bahwa proses transkripsi terutama
bertanggung jawab disarankan oleh temuan bahwa kedua tingkat mapan dan
tingkat transkripsi mRNA albumin meningkat dalam hati tikus nefrotik.
Namun, peningkatan sintesis albumin hati tidak memadai untuk tingkat
hipoalbuminemia; dengan demikian, tingkat respon sintetis albumin relatif
terganggu.

Albumin Katabolisme. Di beberapa negara hipoalbuminemia, tarif katabolik

albumin berkurang. Sebaliknya, kemungkinan bahwa hipoalbuminemia
mungkin diperburuk oleh peningkatan maladaptif di katabolisme albumin
disarankan oleh Katz dan rekan, yang berspekulasi bahwa peningkatan beban
albumin urin mungkin up-mengatur tubular albumin katabolisme. Dalam hal
ini, yang paling disaring albumin akan dikatabolisme, dan dengan demikian
albumin urin akan mewakili hanya sebagian kecil dari beban disaring. Dalam
konfirmasi gagasan ini, tubulus tarif reabsorpsi albumin meningkat pada tikus
nefrotik, meskipun bervariasi. Dukungan tambahan untuk konsep berasal dari
bukti dari sistem transportasi ganda untuk penyerapan albumin dalam
terisolasi kelinci perfusi tubulus proksimal. Model ini menunjukkan kedua
sistem berkapasitas rendah yang menjadi jenuh sekali beban protein melebihi
tingkat fisiologis dan berkapasitas tinggi, sistem afinitas rendah yang
memungkinkan tingkat reabsorpsi tubulus albumin meningkat sebagai beban
meningkat disaring. Dengan demikian, peningkatan tingkat katabolik
pecahan dapat terjadi pada sindrom nefrotik. Terlepas dari apakah
katabolisme pecahan normal atau meningkat, jumlah toko albumin tubuh
yang nyata menurun. Hasil akhirnya adalah bahwa tingkat katabolik mutlak
normal atau menurun. Pertimbangan gizi mempengaruhi proses ini. Pada
tikus nefrotik, tarif katabolik mutlak yang menurun pada tikus yang diberi diet
protein memadai tetapi meningkat pada tikus menerima diet rendah protein.
Meskipun penurunan katabolisme dapat berfungsi untuk mempertahankan
jumlah toko albumin, itu jelas tidak cukup untuk mempertahankan
homeostasis albumin.

Distribusi albumin. Dalam sindrom nefrotik, kolam albumin ekstra-vaskular

bahkan lebih habis dari kolam intravaskular. Mobilisasi albumin
ekstravaskular merupakan respon awal untuk kerugian albumin akut, tetapi
mekanisme kompensasi ini jelas tidak memadai dalam pengaturan terus
kehilangan albumin, seperti dalam sindrom nefrotik.

Regulasi Metabolisme Albumin pada Syndrome Nefrotik

Beberapa faktor yang berkontribusi terhadap pengaturan metabolisme

albumin dan disregulasi di sindrom nefrotik. Faktor yang paling banyak
dipelajari mengatur sintesis albumin yang tekanan onkotik serum dan status
gizi. Tarif sintetis albumin tidak sesuai dengan baik konsentrasi albumin
serum atau tekanan onkotik di patients.6 nefrotik Telah mendalilkan bahwa
tingkat sintetis albumin hati yang lebih langsung ditentukan oleh perubahan
dalam hati ekstravaskuler interstitial renang albumin daripada dengan
karakteristik plasma dan hati ini Kolam renang tidak habis dalam sindrom
nefrotik dan sintesis sehingga albumin tidak dirangsang. Baru-baru ini, telah
menyarankan bahwa beberapa faktor serum atau faktor di negara-negara
hypooncotic dapat merangsang sintesis albumin. Untuk mendukung hipotesis
ini, inkubasi hepatosit tikus dengan serum dari tikus nefrotik menyebabkan
peningkatan albumin dan sintesis Ferrin trans, bahkan ketika tekanan onkotik
di media itu dinormalisasi.

Faktor-faktor yang berkontribusi terhadap peningkatan proteinuria dalam

pengaturan diet protein tinggi dapat mencakup peningkatan aliran darah
ginjal dan laju filtrasi glomerulus (GFR), dengan peningkatan klirens ginjal
pecahan albumin. Namun, hasil bersih adalah bahwa, meskipun ditingkatkan
sintesis albumin, peningkatan kerugian kemih mendominasi, sehingga
konsentrasi serum albumin dan albumin tubuh kolam yang jauh berkurang.
Eksperimental, blokade RAS dalam pengaturan diet protein tinggi
memungkinkan peningkatan sintesis hati tapi membatasi proteinuria,
sehingga memungkinkan beberapa perbaikan dari hipoalbuminemia tersebut.
Pada pasien nefrotik, baik pembatasan protein diet dan ACEI mengurangi
proteinuria; Namun, pembatasan protein juga mengurangi sintesis albumin
hati, sedangkan tarif sintetis albumin dipelihara dengan angiotensin-
converting enzyme (ACE) inhibitor.
Dalam keadaan nefrotik, sintesis hati mungkin sedikit meningkat, tapi kolam
albumin plasma lebih kecil karena katabolisme secara proporsional
ditingkatkan. Jumlah yang lebih besar disajikan untuk glomerulus, sehingga
menghasilkan baik peningkatan kehilangan urin dan ditingkatkan tubulus
katabolisme.

Konsekuensi dari Hipoalbuminemia

Pembentukan edema dan Darah Volume Homeostasis

Mekanisme pembentukan edema pada sindrom nefrotik yang kompleks dan

telah baru-baru Ulasan. Edema nefrotik tidak menghasilkan semata-mata dari
hipoalbuminemia. Keseimbangan kekuatan Starling pada akhir arteriol kapiler
nikmat filtrasi bersih cairan ke interstitium. Namun, transudasi cairan yang
sedang berlangsung (akumulasi edema) biasanya dibatasi oleh setidaknya
tiga mekanisme pelindung. Pertama, limfatik memperluas dan berkembang
biak sehingga meningkatkan aliran limfatik memberikan perlindungan.
Kedua, transudasi proteifree filtrasi ke dalam interstitium mengurangi
tekanan onkotik interstitial, sehingga menurunkan gradien tekanan onkotik
dan memperlambat ultrafiltrasi. Ketiga, fluks cairan cenderung meningkatkan
tekanan hidrostatik interstitial, sehingga mengurangi gradien tekanan
transcapillary dan selanjutnya melambat filtrasi. Selanjutnya, karakteristik
kepatuhan interstitium menolak akumulasi cairan. Dengan demikian,
penampilan edema di glomerulonefritis menyiratkan gangguan besar
pertahanan normal pembentukan edema; peran retensi natrium utama dalam
pengaturan ini dibahas kemudian.

Hubungan Pembentukan Edema untuk Mengurangi Tekanan onkotik plasma.

Hipoalbuminemia menurunkan tekanan onkotik koloid darah, sehingga
mendukung pergerakan air dari pembuluh darah ke ruang interstitial. Namun,
pembentukan edema berlanjut akan membutuhkan gangguan pertahanan
normal edema, dan bukti kekacauan tersebut tidak jelas ditemukan. Pasien
yang diteliti selama kambuh dan remisi menunjukkan perubahan hampir
setara tekanan osmotik interstitial dan koloid plasma. Penurunan interstitial
hasil tekanan onkotik sebagian dari percepatan aliran limfatik, yang pada
gilirannya kembali protein interstitial ke ruang intravaskular. Ia telah
mengemukakan bahwa "mencuci-down" fenomena dipicu oleh sedikit
peningkatan dalam volume interstitial dan tekanan hidrolik yang disebabkan
oleh hilangnya awal cairan ke interstitium. Tubuh kolam albumin demikian
didistribusikan sehingga sebagian besar terletak di ruang intravaskular.
Peristiwa ini sehingga berfungsi untuk mempertahankan volume darah dan
membela terhadap pembentukan edema.

Mekanisme lain yang berhubungan dengan edema nefrotik adalah temuan

bahwa kapasitas filtrasi kapiler lebih tinggi pada pasien nefrotik.
Konduktivitas hidrolik kapiler ditentukan oleh antar complexe makromolekul
antara sel-sel endotel, misalnya, persimpangan ketat terbuat dari occludins,
claudin, dan protein ZO, dan adherens persimpangan terbuat dari cadherin,
actinin, dan catenins. Ini kompleks junctional berhubungan erat dengan
sitoskeleton aktin. Seperti anism mech dapat meningkatkan konduktivitas
kapiler pada pasien nefrotik, di bawah pengaruh beredar faktor permeabilitas
seperti tumor necrosis factor-a.

Secara bersama-sama, tampak bahwa gangguan besar dari mekanisme ginjal

bertanggung jawab untuk homeostasis cairan ekstraseluler, daripada tingkat
hipoalbuminemia per se, adalah penentu utama dari tingkat keparahan
pembentukan edema. Dalam menilai kontribusi relatif dari hipoalbuminemia
pembentukan edema, perlu untuk mempertimbangkan volume intravaskular
berlaku juga.

Hubungan Formasi Edema ke Volume intravaskular yang berlaku. Satu

skenario mendalilkan menghubungkan hipoalbuminemia pembentukan
edema berkaitan dengan "mekanisme underfill." seperti yang digambarkan
dalam Gambar 26-6. Menurut skenario ini, penurunan albumin serum dan
plasma memimpin tekanan onkotik pembentukan edema, tetapi juga untuk
hipovolemia. Mengurangi volume plasma (PV) kemudian memicu mekanisme
kompensasi (misalnya. Vasopresin nonosmotic rilis, RAS, dan sistem saraf
simpatik) yang merangsang ginjal Na 'dan retensi air. Yang terakhir berfungsi
untuk mengembalikan volume intravaskular tetapi juga memperburuk
hipoalbuminemia, sehingga pembentukan edema berlanjut. Namun,
beberapa pengamatan eksperimental yang bertentangan dengan hipotesis
ini. Selain itu, kehadiran hipovolemia dipertanyakan; telah ada
ketidakmampuan untuk mendokumentasikan hipovolemia dengan
pengukuran langsung, ketidakmampuan untuk secara konsisten menemukan
perubahan hormonal modulator kompatibel dengan hipovolemia, dan
kegagalan perubahan diprediksi terjadi setelah remisi atau terapi diuretik.
Pada pasien nefrotik. PV dan volume darah biasanya tidak berkurang; pada
kenyataannya, mereka umumnya normal atau bahkan diperluas. Studi yang
tersedia dicatat berbagai PV pada pasien nefrotik, dan masalah metodelogi
dapat mengganggu interpretasi dari studi ini. Meskipun demikian, itu harus
mungkin untuk tidak langsung memperkirakan volume darah dengan
pengukuran hormon vasoaktif yang volume responsif. Bukti fungsional seperti
hipovolemia tidak konsisten ditemukan dalam sindrom nefrotik. Kegiatan
plasma renin (PRA) dan tingkat aldosteron cenderung rendah dan tidak selalu
berkorelasi dengan baik dengan perubahan PV. Demikian pula, tingkat plasma
norepinefrin, arginin vasopressin (AVP), dan atrial natriuretic peptide (ANP)
cenderung normal atau tidak konsisten berubah. Selain itu, PV ekspansi
dengan infus plasma hyperoncotic atau garam-miskin albumin dan kepala-out
perendaman air tidak teratur menyebabkan diuresis atau natriuresis. Namun
demikian, beberapa studi telah menemukan bukti yang konsisten dengan
hipovolemia dan respon natriuretik untuk manuver ini.

Bukti dari pasien yang menjalani remisi dari sindrom nefrotik juga tidak jelas.
Pada pasien responsif, terapi steroid menyebabkan diuresis dan natriuresis
sebelum perubahan dalam serum albumin. PRA dan tingkat aldosteron yang
awalnya tinggi dan jatuh selama natriuresis. Setelah resolusi edema, PRA dan
aldosteron lagi naik ke tingkat tinggi, sedangkan plasma albumin dan volume
darah tetap rendah; namun. Na * retensi tidak terjadi, dan Na *
keseimbangan dipertahankan. Secara bersama-sama, pengamatan ini
menunjukkan spektrum yang luas di PV yang berlaku. Data ini memiliki
implikasi terapeutik penting. Data menunjukkan bahwa edema tidak
diperlukan untuk pemeliharaan volume darah dan, sebagai akibat wajar,
bahwa pengobatan yang kuat dari edema dengan diuretik tidak
menyebabkan kegagalan untuk mempertahankan volume darah.

Peran Intrarenal Mekanisme. Sebagian besar bukti berimplikasi cacat

intrarenal utama dalam patogenesis edema nefrotik. Hipotesis ini, disebut
sebagai "teori overfill," adalah schematized pada Gambar 26-7. "Menurut
hipotesis ini, peningkatan utama dalam ginjal retensi Na * mengarah ke
ntracHlular ekspansi volume cairan, pasukan Starling diubah, dan
pembentukan edenva. Bukti yang mendukung mekanisme ini berasal dari
pengamatan bahwa Na * retensi hanya terjadi di ipsilateral tikus ol ginjal
dengan glomerulonefritis unilateral. Selain itu, penurunan GFR yang sering
hadir lanjut akan membatasi ekskresi Na 'dan berkontribusi retensi natrium
ginjal.

Micropuncture dan penelitian lain telah diterjemahkan Na utama

'penanganan kelainan ke nefron distal. Mengenai mekanisme, perhatian telah
difokuskan pada peran ANP. Studi klinis dan eksperimental telah mencatat
resistensi ANP ginjal (yaitu, tanggapan natriuretik tumpul atau tidak untuk
ANP) dalam sindrom nefrotik. Resistensi ANP hanya terbatas pada ginjal
ipsilateral di glomerulonefritis sepihak, sehingga menunjukkan peran hormon
ini dalam retensi primer ginjal Na '. Beberapa bukti berkaitan ini menemukan
ot ANP k-nsistance ke tinggi eferen simpatik menunjukkan bahwa masalah
dipercepat pemecahan biasanya diproduksi siklik guanosin monofosfat.

Baru-baru ini, wawasan telah diperoleh ke dalam mekanisme molekuler dari

ginjal natrium aviditas. Kegiatan hidrolitik dan transportasi natrium-kalium
adenosin trifosfatase (Namo-ATPase) meningkat di saluran mengumpulkan
kortikal pada tikus nefrotik. Meningkat proporsional Na *, K * -ATPase,
ekspresi permukaan sel, dan konten seluler Total berhubungan dengan
meningkatnya jumlah a dan B-subunit mRNA. Dalam sel utama dari tikus
nefrotik, saluran natrium epitel (ENaC) aktivitas meningkat tanpa adanya
induksi transkripsi dari mRNA yang mengkode salah satu subunit ENaC.
Meskipun jelas dipanggil dalam beberapa studi tentang sindrom nefrotik,
aktivasi dan penargetan ENaC mungkin sekunder untuk hiperaldosteronisme.
Secara keseluruhan, retensi Na * di duktus pengumpul kortikal tampaknya
disebabkan, setidaknya sebagian, untuk overactivity terkoordinasi dari Na'.K'-
ATPase dan ENaC natrium transporter. Akhirnya, peran tubulus proksimal
telah dipanggil dengan pengamatan bahwa Na * retensi juga dapat dikaitkan
dengan pergeseran dari kortikal Na '/ H' penukar NHE3 dari aktif ke kolam
renang yang aktif. Memang, baru-baru ini melaporkan bahwa NHE3 diaktifkan
pada tikus nefrotik, dan NH3 diaktifkan in vitro oleh albumin.

Sebuah hipotesis baru mengenai keterkaitan retensi natrium, peradangan

interstitial, dan edema nefrotik baru-baru ini dikemukakan oleh Rodriguez-
Iturbe dan rekan kerja. Para penulis berhipotesis bahwa peradangan
interstitial ginjal menginduksi retensi natrium primer (Gambar. 26-8).
Generasi vasokonstriktor interstitial, didorong oleh infiltrasi sel radang,
mengarah ke penurunan Kf dan SNGFR. Sebagai akibatnya, ada kenaikan
bersih tubular Na * reabsorpsi menyebabkan retensi natrium primer
("overfill"). Penurunan tekanan onkotik plasma nikmat ekstravasasi cairan
dari kompartemen intravaskular, sehingga penyangga perubahan PV
disebabkan oleh retensi natrium. Jika hipoalbuminemia parah atau infiltrasi
inflamasi tidak ada, penurunan tekanan onkotik plasma dapat menyebabkan
"underfill" dan retensi natrium kompensasi sekunder. Untuk mendukung
hipotesis ini adalah pengamatan eksperimental bahwa pemberian
mycophenolate mofetil mencegah hipertensi garam-sensitif setelah inflamasi
yang dihasilkan oleh infus angiotensin II; hipotesis belum diuji secara ketat
klinis.

GAMBAR 26-8 Patofisiologi edema pada sindrom nefrotik. Proteinuria

menginduksi peradangan tubulointerstitial, dengan stimulasi mediator
vasokonstriksi (angiotensin II, Semua) dan penghambatan mediator
vasodilatasi (misalnya, oksida nitrat [NO)). Di glomeruli, proteinuria
menyebabkan penurunan kapiler glomerulus untrafiltration koefisien (K), dan
nefron tunggal laju filtrasi glomerulus (SNGFR). Akibatnya, ada peningkatan
bersih dalam tubular Na 'reabsorpsi menyebabkan Na primer' retensi
("overfill") dan peningkatan tekanan hidrostatik kapiler (Pc). Penurunan
tekanan onkotik plasma (Pcop) nikmat gerakan cairan ke luar, sehingga
penyangga perubahan PV diinduksi oleh Na * retensi. Jika hipoalbuminemia
parah dan peradangan minimal, pengurangan Pcop dapat menyebabkan
"underfill" dan retensi Na * sekunder. (Dari Rodriguez-lturbe B, Herrera-Acosta
J, Johnson RJ: peradangan interstitial, retensi natrium, dan patogenesis
edema nefrotik:. Sebuah hipotesis pemersatu Ginjal Int 62:. 1379-1384, 2002,
dengan izin)

Meskipun belajar kurang baik, mekanisme yang mendasari kelainan pada air
handling pada sindrom nefrotik eksperimental telah mulai dieksplorasi. Studi-
studi ini telah mencatat penurunan ginjal medula ekspresi saluran air,
gangguan aquaporin dan ekspresi urea transporter, dan penurunan
kelimpahan tebal ascending limb Na * transporter.

Perubahan dalam fungsi ginjal

Persamaan Starling akan memprediksi hipoalbuminemia itu dan dengan

demikian mengurangi koloid plasma tekanan onkotik akan mengurangi
kekuatan yang berlawanan ultrafiltrasi, sehingga meningkatkan filtrasi
glomerulus. Namun, clinicaland experimentalstudies menunjukkan bahwa
seperti ini tidak terjadi dan bahwa nilai-nilai GFR yang sebenarnya berkurang
dalam kondisi mengurangi tingkat protein plasma. Baylis dan rekannya
melaporkan bahwa kegagalan SNGFR untuk bangkit dihasilkan dari
pengurangan bersamaan di Kf. Nilai-nilai berkurang dari SNGFR, terutama
disebabkan oleh penurunan Kf, kemudian telah diamati di beberapa, tapi
tidak semua, model nefrotik eksperimental; perbedaan-perbedaan dalam
SNGFR berasal, sebagian, dari ada atau tidak adanya peningkatan
kompensasi di AP. Pengamatan ini menunjukkan bahwa serum albumin per se
tidak mungkin langsung mempengaruhi Kf, atau faktor-faktor lain dapat
mengurangi dampak dari hipoalbuminemia pada Kf. Metode inovatif untuk
memperkirakan nilai SNGFR dan penentu pada manusia juga menunjukkan
bahwa pengurangan Kf umumnya menyertai glomerulonefritis klinis juga.
Misalnya, pola ini telah diamati pada pasien dengan penyakit perubahan
minimal dan nefropati membranosa.

Perubahan dalam Farmakokinetik Obat

Penyakit ginjal menyebabkan perubahan dalam semua aspek obat

penanganan, termasuk perubahan dalam bioavailabilitas, volume distribusi,
metabolisme obat ginjal, dan ekskresi ginjal obat dan / atau metabolitnya.
Pedoman modifikasi dosis obat pada penyakit ginjal yang tersedia dan yang
rinci dalam Bab 57. sindrom nefrotik menimbulkan masalah-masalah khusus
dalam penanganan narkoba. Batas hipoalbuminemia situs yang tersedia
untuk protein yang mengikat, sehingga meningkatkan jumlah beredar obat
bebas dan berpotensi meningkatkan pertama-pass penghapusan obat hati.
Selain itu, pengikatan basa organik dan terutama asam dan basa diubah di
hipoalbuminemia. Pada pasien nefrotik, mengurangi hasil mengikat protein
baik dari hipoalbuminemia dan dari penurunan afinitas albumin untuk obat.
Dengan demikian, fraksi terikat obat asam, termasuk salisilat dan fenitoin,
dapat meningkat tajam. Konsekuensi klinis protein diubah mengikat mungkin
sulit untuk memprediksi: Penurunan mengikat memungkinkan untuk
konsentrasi yang lebih tinggi dari obat bebas, tetapi efek ini dapat menetral
oleh volume yang lebih besar dari distribusi dan / atau metabolisme lebih
cepat. Selanjutnya, protein yang mengikat dapat meningkatkan sekresi obat
tubulus; protein lebih rendah mengikat dalam sindrom nefrotik dapat
menyebabkan ekskresi ginjal tertunda beberapa obat. Edema dan asites
dapat meningkatkan volume jelas distribusi obat yang sangat larut dalam air
atau protein terikat, sehingga menghasilkan tingkat plasma yang tidak
memadai, efek sangat menonjol dengan antibiotik aminoglikosida.

Tindakan diuretik secara substansial diubah pada penyakit ginjal dan sindrom
nefrotik, sehingga berkontribusi terhadap ketahanan diamati obat ini dalam
kondisi ini. Fraksi terikat furosemide meningkatkan nyata pada pasien parah
hipoalbuminemia. Pasien nefrotik dengan GFR normal memberikan jumlah
normal loop ke dalam urin, namun pemberian obat menurun dalam
pengaturan insufisiensi ginjal. Ketika proteinuria hadir, sejumlah besar
furosemide dapat mengikat protein urin, sehingga mengurangi jumlah aktif,
obat yang tidak terikat dalam urin. Tubulus albumin menumpulkan efek
penghambatan furosemide pada loop pecahan CI 'reabsorpsi, sedangkan
agen yang memblokir albumin-furosomide mengikat dalam tubulus
proksimal, seperti warfarin dan sulfisoxazole, mengembalikan sebagian
tanggap diuretik pada hewan percobaan. Namun, sebuah studi yang cermat
menemukan bahwa sulfisoxazole tidak efektif pada pasien nefrotik. Pasien
nefrotik juga menunjukkan respon farmakodinamik abnormal furosemide,
sehingga respon ginjal tipis untuk obat berkurang bahkan ketika jumlah yang
cukup terikat, obat aktif mencapai situs aktif. Selanjutnya, penelitian pada
hewan menunjukkan bahwa furosemid kurang kuat dalam menghambat
reabsorpsi CI 'dalam lingkaran pada tikus nefrotik. Dengan demikian, baik
farmakodinamik dan farmakokinetik loop diuretik yang diubah dalam sindrom
nefrotik. Dosis intravena tunggal 80 sampai 120 mg mungkin diperlukan
untuk mencapai tingkat terapeutik furosemide dalam urin, tetapi dosis di atas
kisaran ini tidak mungkin untuk mencapai respon terapeutik menambahkan.

Studi pada tikus menunjukkan bahwa analbuminemic injeksi furosemide

terikat albumin menghasilkan natriuresis, dengan normalisasi tingkat
hilangnya plasma dan peningkatan ekskresi urin furosemide. Dengan
demikian, mengikat albumin plasma tampaknya diperlukan untuk pengiriman
yang efisien obat ke dalam urin. Peneliti ini kemudian diperiksa pasien
hipoalbuminemia dengan resistensi furosemide dan menemukan bahwa
menyuntikkan furosemide sebagai campuran dengan albumin molar yang
sama menghasilkan diuresis, sedangkan memberikan baik sendiri tanpa efek.
Apakah natriuresis terjadi tidak disebutkan secara spesifik. Namun, literatur
yang tersedia secara keseluruhan bertentangan mengenai kemanjuran
menggabungkan albumin dan furosemide pada pasien nefrotik. Karena
administrasi jumlah besar albumin saja baik tidak efektif dan mahal,
kombinasi terapi ini akan memerlukan validasi jelas sebelum penggunaan
rutin yang dapat direkomendasikan. Intervensi lain, seperti penggunaan
ultrafiltrasi atau menggabungkan furosemide dengan indapamide, telah
dilaporkan tetapi juga memerlukan validasi lebih lanjut.

Terapi untuk penyakit glomerular atau sindrom nefrotik juga dapat dikaitkan
dengan interaksi obat. Misalnya, kortikosteroid dapat menghambat enzim
mikrosomal hati, sehingga mengubah metabolisme obat lain. Klinis interaksi
obat penting dapat dilihat dengan obat lain imunosupresif, termasuk
siklosporin dan azathioprine, serta dengan diuretik dan obat antihipertensi.

Perubahan dalam trombosit Fungsi

Hipoalbuminemia dapat berkontribusi untuk fungsi trombosit abnormal pada

pasien nefrotik karena konversi asam arakidonat menjadi metabolit yang
agregat trombosit diatur oleh albumin. Dengan adanya hipoalbuminemia,
asam arakidonat dapat dimetabolisme zat platelet-agregasi seperti
endoperoxides dan tromboksan A2. Untuk mendukung gagasan ini, tingkat
disfungsi trombosit cenderung berkorelasi dengan keparahan
hipoalbuminemia dan proteinuria.

Trombosit dari pasien nefrotik yang refrakter terhadap stimulasi adenilat

siklase oleh prostaglandin E1, lebih meningkatkan kecenderungan meningkat
agregasi platelet. Namun, korelasi kuat antara konsentrasi albumin plasma
dan trombosit aggregability tidak mapan secara klinis.

Hiperlipidemia

Hiperlipidemia merupakan komplikasi yang sering sindrom nefrotik.

Disregulasi ditandai metabolisme lipid terjadi, dengan kedua kelainan
kuantitatif dan kualitatif dalam lipid plasma dan lipoprotein. Meskipun
hiperlipidemia dapat ditemukan dalam penyakit ginjal apapun, itu adalah
yang paling mencolok di sindrom nefrotik, di mana perubahan tersebut
terjadi bahkan ketika GFR tetap normal. Kelainan lipid utama yang tercantum
dalam Tabel 26-1 dan dijelaskan kemudian.

Tabel. Mekanisme di Patofisiologi Kelainan Lipid di Sindrom Nefrotik

Perubahan dalam low-density lipoprotein dan metabolisme kolesterol

Generasi LDL meningkat, peningkatan sintesis apo B, peningkatan aktivitas

CETP, peningkatan sintesis kolesterol, peningkatan aktivitas HMG-CoA
Penurunan kolesterol 7a-hidroksilase, Up-regulasi hati ACAT, Cacat pada izin
LDL, Pengurangan ekspresi LDL hati, Penurunan apo B katabolisme,
Perubahan dalam metabolisme density lipoprotein yang sangat rendah,

VLDL izin gangguan, Mengurangi LPL dan aktivitas lipase hepatik, reseptor
VLDL Mengurangi, pengayaan gangguan dengan apo E dan C apo,
Peningkatan produksi hepatik asam lemak dan trigliserida, aktivitas enzimatik
Peningkatan asil-CoA karboksilase dan lemak

synthase asam, Peningkatan aktivitas DJPU hati,

Perubahan dalam high-density lipoprotein,

Aktivitas LCAT berkurang

Apo A-aku pengayaan HDL *

Ekspresi mengurangi HDL (SR-Bl) reseptor

Peningkatan Lp (a) sintesis

Diamati pada tikus. Tidak seperti model eksperimental, katabolisme

pecahan dari apo AI pada pasien nefrotik meningkat karena peningkatan
CETP, yang absen pada tikus. CETP menengahi konversi HDL2 lebih besar ke
HDL3 lebih kecil, yang memiliki kurang afinitas untuk apo AI, dan dengan
demikian secara tidak langsung memfasilitasi pembersihan apo AI.

ACAT, asetil koenzim A: kolesterol actytransferase; asil-CoA, asil koenzim A;

apo A-aku, apolipoprotein A-I; apo B, apolipoprotein B; apo C, apoli-poprotein
C; apo E. apolipoprotein E; CETP, kolesterol protein ester transferase; DJPU,
diasilgliserol acyltransferase; HDL, high-density lipoprotein; HMG-CoA, 3-
hidroksi-3-methylglutaryl koenzim A; LCAT, lesitin-kolesterol acyltransferase;
LDL, low-density lipoprotein; Lp (a), lipoprotein (a); LPL, lipoprotein lipase,
VLDL, density lipoprotein yang sangat rendah.

Kelainan lipid pada Sindrom Nefrotik

sindrom nefrotik ditandai oleh kelainan di hampir setiap aspek dari lipid dan
metabolisme lipoprotein. Peningkatan kadar apolipoprotein B (apo B)
-mengandung lipoprotein, kepadatan sangat rendah (VLDL), intermediate-
density (IDL), dan low-density (LDL) lipoprotein menghasilkan
hiperkolesterolemia, kadang-kadang dengan hypertriglyc- saya eridemia.
Kolesterol dan fosfolipid tingkat meningkat pada awal perjalanan penyakit,
sedangkan trigliserida (TG) ketinggian lebih umum ditemukan dengan
penyakit yang lebih parah. Jumlah high-density lipoprotein (HDL) tingkat
biasanya normal, tetapi pada pasien parah proteinuric, HDL mungkin akan
hilang dalam urin, dengan tingkat yang dihasilkan berkurang. Analisis subtipe
menunjukkan distribusi normal dengan pengurangan yang signifikan dalam
subtipe HDL2 pelindung. Konsentrasi plasma dari lipoprotein (a) (Lp (a)) juga
meningkat pada sindrom nefrotik. Selain itu, pasien nefrotik menunjukkan
kelainan kualitatif dalam komposisi lipoprotein. Kolesterol-to-TG rasio
meningkat pada semua kelas lipoprotein, yang juga cenderung diperkaya
dengan kolesterol ester. Fraksi yang sangat aterogenik kecil LDL-III terangkat
juga. Isi apolipoprotein juga normal, dengan mengurangi apo C dan E
meskipun ketinggian di apo B, C-II, dan E dan rasio peningkatan apo C-III
untuk apo C-II. Secara bersama-sama, kelainan ini menyebabkan profil
aterogenik meningkat.

Patogenesis nefrotik Hiperlipidemia

Hasil hiperlipidemia nefrotik dari kedua kelebihan dan gangguan katabolisme

atau komposisi lipid serum dan lipoprotein. Masalah utama adalah apakah
kelainan lipid dalam sindrom nefrotik timbul sebagai konsekuensi dari
hypoalbu-minemia atau proteinuria. Secara umum, tingkat keparahan
hiperlipidemia cenderung tocorrelate dengan keparahan hipoalbuminemia.
Selain itu, pengampunan sindrom nefrotik biasanya berhubungan dengan
penurunan kolesterol serum sebagai tingkat albumin meningkat, sedangkan
infus albumin akut menimbulkan serum albumin dan menurunkan kadar
kolesterol serum. Karena tarif sintetis hati albumin dan lipoprotein bereaksi
terhadap rangsangan yang sama dan mengikuti jalur sintetis yang sama,
telah dihipotesiskan bahwa peningkatan sintesis lipoprotein hanyalah efek
samping dari peningkatan sintesis albumin. Namun, meskipun sintesis
albumin meningkat, tidak ada korelasi yang jelas telah ditemukan antara
hiperlipidemia dan tingkat sintesis albumin pada pasien nefrotik. Kaysen dan
rekan menunjukkan bahwa kadar kolesterol serum pada pasien nefrotik
bergantung hanya pada clearance ginjal albumin dan benar-benar
independen dari tarif sintetis albumin, tetapi serum kadar TG menunjukkan
beberapa ketergantungan pada sintesis albumin. Demikian pula, tingkat lipid
serum pada tikus nefrotik berkorelasi dengan proteinuria dan tidak dengan
tingkat sintetis albumin. Stimulus alternatif mungkin penurunan tekanan
onkotik plasma. Infus baik albumin atau dekstran menjadi pasien nefrotik dan
hewan mengurangi kadar lipid serum, sehingga menunjukkan bahwa tekanan
onkotik plasma rendah dapat merangsang sintesis lipoprotein hati. Temuan
ini sesuai dengan in vitro pengamatan menunjukkan modulasi sintesis
lipoprotein di hepatosit dibudidayakan di media yang mengandung jumlah
variabel albumin.

Sekarang jelas bahwa penurunan kadar plasma albumin atau tekanan

onkotik, serta konsekuensi langsung dari proteinuria, berkontribusi perubahan
lipid dalam sindrom nefrotik. Seperti dibahas kemudian, faktor-faktor utama
beroperasi pada berbagai tingkat jalur metabolisme lipid. Metabolisme
lipoprotein terkait erat. Untuk keperluan ulasan ini, cacat dalam metabolisme
fraksi individu dibahas secara terpisah, dengan pengertian bahwa salah satu
mekanisme dapat mengubah tingkat dan komposisi beberapa lipoprotein.
Perubahan dalam Low-Density Lipoprotein dan Kolesterol Metabolisme

Peningkatan LDL dan kolesterol total di sindrom nefrotik yang disebabkan

baik peningkatan sintesis dan gangguan katabolisme. Telah terbukti bahwa
beberapa pasien nefrotik telah meningkat tarif sintetis mutlak apo B-100,
kepala apoprotein konstituen LDL. Yang penting, peningkatan LDL sintesis
apo B tidak berkorelasi dengan tingkat sintetis albumin. Selain itu, penurunan
yang signifikan pada apo B katabolisme juga telah ditunjukkan. Baris lain
bukti telah menyarankan bahwa kadar plasma dan aktivitas protein kolesterol
Transfer ester (CETP) ditingkatkan di sindrom nefrotik. Protein ini, yang hadir
pada manusia tetapi tidak pada tikus, menengahi transfer diesterifikasi
kolesterol dari HDL ke VLDL sisa-sisa untuk menghasilkan LDL.

Sintesis kolesterol hati meningkat pada sindrom nefrotik eksperimental. Studi

kompleks dengan Vaziri dan rekan kerja telah mengidentifikasi cacat
enzimatik dalam hati tikus nefrotik yang secara kolektif dapat meningkatkan
sintesis kolesterol hepatik. Studi-studi ini telah ditampilkan peningkatan
aktivitas hati dari hydroxymethylglutaryl-koenzim A (HMG-CoA) reduktase,
enzim tingkat-membatasi untuk biosintesis, pada tikus nefrotik. Perubahan ini
khas untuk fase induksi proteinuria dan diikuti oleh penurunan bertahap ke
tingkat dasar. Hal ini mungkin menjelaskan mengapa beberapa studi lain
gagal menemukan peningkatan enzim ini dalam model nefrotik. Berbeda
dengan HMG-CoA reduktase, ekspresi hati kolesterol 7a-hidroksilase, tingkat-
membatasi enzim yang bertanggung jawab untuk konversi kolesterol menjadi
asam empedu, berkurang pada tikus nefrotik.

Baru-baru ini, kelompok yang sama dijelaskan ditandai up-regulasi-tion dari

asetil koenzim A hati: acvltransferase kolesterol (ACAT) pada tikus nefrotik.
Enzim multifungsi ini terlibat dalam katalisis kolesterol intraseluler esterifica-
tion dan bertanggung jawab untuk menurunkan intraseluler bebas kolesterol.
Dengan menurunkan hati bebas kolesterol, ACAT up-regulasi mungkin
bertanggung jawab atas cacat tersebut di HMG-CoA reduktase dan aktivitas
7a-hidroksilase dan sintesis kolesterol ditingkatkan. Selanjutnya, kegiatan
ACAT ditingkatkan menyebabkan akumulasi intraseluler kolesterol ester.
Peningkatan konsentrasi kolesterol hati bisa berkontribusi hiperlipidemia baik
dengan meningkatkan produksi VLDL dan oleh down-mengatur ekspresi
reseptor LDL, seperti yang dibahas kemudian. Dalam sistem vaskular,
fenomena ini menyebabkan pembentukan sel busa dan aterosklerosis.
Memang, bukti terbaru telah lebih jauh menyarankan bahwa ACAT
memainkan peran penting dalam perubahan kompleks metabolisme lipid di
sindrom nefrotik, setidaknya secara eksperimental. Pengobatan tikus dengan
puromycin nephrosis dengan inhibitor ACAT mengakibatkan penurunan
kolesterol plasma dan TG, dinormalisasi total rasio kolesterol-to-HDL dan
menurunkan ACAT hati. Hal ini disertai dengan dekat normalisasi LCAT
plasma, hati SRB-1, dan reseptor LDL (lihat nanti) dan perbaikan yang
signifikan dari proteinuria dan hipoalbuminemia.

Hasil studi pada manusia yang kurang jelas. Studi omset menggunakan
gliserol radiolabeled dan mevalonate telah menyarankan peningkatan
sintesis kolesterol. Sebaliknya, serum lathosterol-to-kolesterol rasio, indeks
sintesis kolesterol, tidak meningkat dan tidak mengubah tanggapan lh ke
antiproteinuric treatment.184 Apakah meningkat cholestero-usul sebenarnya
terjadi di sindrom nefrotik manusia membutuhkan klarifikasi lebih lanjut.

Selain cacat dibahas sebelumnya, cacat diperoleh di pembukaan LDL juga

bisa bertanggung jawab untuk elevasi LDL dalam sindrom nefrotik. Beberapa
studi klinis sebelumnya telah menyarankan izin LDL berkurang reseptor-
dimediasi dengan peningkatan terkait dalam katabolisme LDL melalui jalur
alternatif. Mendukung hipotesis ini, Vaziri dan rekan kerja dijelaskan
pengurangan ditandai hati reseptor LDL ekspresi protein pada tikus nefrotik.
Perubahan ini hadir meskipun mRNA reseptor LDL normal, menunjukkan
terjemahan reseptor LDL tidak efisien atau ditingkatkan omset protein pada
tikus tersebut. Para penulis berhipotesis bahwa, selain izin LDL berkurang,
sebuah hati cacat reseptor LDL yang diperoleh bisa berkontribusi rendah
kadar kolesterol hepatoseluler dan disregulasi akibatnya hati HMG-CoA
reduktase dan 7a-hidroksilase, seperti yang dibahas sebelumnya. Cacat lain
dalam sindrom nefrotik adalah temuan mark up-regulasi LDL hati-reseptor
terkait ekspresi protein, yang sebagian terbalik dengan pemberian statin.

Perubahan dalam Sangat Low Density Lipoprotein Metabolisme

Peningkatan kadar VLDL yang di sindrom nefrotik terjadi terutama sebagai

akibat dari gangguan VLDL clearance. Studi awal menunjukkan chylomicron
izin yang rusak pada tikus nefrotik, sebuah fenomena yang berkorelasi
dengan proteinuria bukan dengan hipoalbuminemia. Selain itu, plasma
tingkat TG lebih tinggi di nefrotik dibandingkan pada tikus analbuminemic
meskipun kenaikan serupa di hati TG production.188 Cacat VLDL izin juga
telah didokumentasikan pada pasien nefrotik.

Sebagai penentu utama chylomicron dan VLDL clearance. integritas

fungsional dari lipoprotein lipase (LPL) telah menjadi fokus logis untuk studi di
daerah ini. Aktivitas LPL dikurangi pada pasien nefrotik diusulkan oleh Garber
dan rekan. Laporan sebelumnya menyarankan bahwa penurunan aktivitas
LPL mungkin berhubungan dengan peningkatan tingkat beredar asam lemak
bebas yang dihasilkan dari hipoalbuminemia dan menurunkan kapasitas
pengikatan protein plasma. Peningkatan kadar asam lemak bebas
memberikan kontribusi dengan menyediakan substrat lipid untuk
peningkatan sintesis lipoprotein hati dan dengan menyebabkan penurunan
aktivitas LPL.
LPL melekat pada endotel oleh ikatan ionik untuk matriks bermuatan negatif
dari glikosaminoglikan suchas heparan sulfat. LPL endotelium-terikat ini
adalah aktif, metabolicallv kolam renang penting, yang berkurang pada tikus
nefrotik. Ekskresi urin yang nyata meningkat pada pasien nefrotik, dan
tingkat sirkulasi heparan sulfat berkurang dalam plasma nefrotik dan
berkontribusi pada penurunan aktivitas LPL. Untuk mendukung konsep ini,
penelitian pada tikus nefrotik menunjukkan bahwa hilangnya plasma nyata
tertunda dari kilomikron radiolabeled dapat sepenuhnya dinormalisasi oleh
suntikan jumlah menit dimurnikan sulfat heparan kemih. Kekurangan sulfat
heparan mungkin juga hasil dari sintesis hati kekurangan dari
glikosaminoglikan. Sindrom nefrotik ditandai dengan kerugian kemih yang
berlebihan oro-somucoid, glikoprotein plasma disintesis oleh hati. Kerugian
kemih dapat menyebabkan peningkatan sintesis hati dengan menguras
berlebihan resultan dari intermediet gula kunci dari sel-sel parenkim hati,
sehingga membatasi substrat yang tersedia untuk sintesis sulfat heparan.
Karena kolam endotel LPL pada tikus Nagase analbuminuric berkurang ke
tingkat yang sama seperti pada tikus nefrotik tetapi tingkat TG jauh lebih
tinggi dalam model terakhir, telah dihipotesiskan bahwa, selain cacat di
endotel LPL, penentu penting lainnya dari VLDL tingkat yang hadir dalam
sindrom nefrotik.

Memang, penelitian yang lebih baru telah mengungkapkan kelainan pada

faktor penentu lain dari VLDL clearance. Dalam beberapa model sindrom
nefrotik, Liang dan Vaziri19419S menunjukkan bahwa serum kadar TG berada
di bagian disebabkan berkurangnya reseptor VLDL dan ekspresi LPL.
Penurunan protein reseptor VLDL dan mRNA yang berbanding terbalik
dengan VLDL plasma dan konsentrasi TG. Kelompok yang sama terlibat
hiperparatiroidisme sekunder dalam mengurangi LPL dan aktivitas lipase
hepatik tikus proteinuric dengan gagal ginjal yang progresif dan
menyarankan bahwa, karena menipisnya LPL hati pada tikus nefrotik, tidak
ada kompensasi hati untuk LPL defect.1 '"' Selanjutnya , izin reseptor-
mediated rusak dan cacat metabolisme dalam pengakuan dan penghapusan
oleh hati karena kekurangan lipase hepatik mungkin mendasari partikel sisa
ditinggikan di syndrome.1'17 nefrotik

VLDL diisolasi dari tikus nefrotik menghidrolisis pada tingkat yang berbeda in
vitro daripada yang dilakukannya dalam kontrol animals.198 Shearer dan
'associates199 perfusi hati dari normal, analbuminemic, dan nefrotik tikus
dengan kilomikron dan menemukan izin identik partikel tersebut pada tikus
analbuminemic dan nefrotik yang diperbaiki dengan albumin. Sebaliknya,
pengikatan VLDL dari tikus nefrotik ke tikus berbudaya sel endotel aorta
berkurang dibandingkan dengan mengikat pada tikus analbuminemic.
Pengamatan ini menunjukkan bahwa struktur diubah atau komposisi
lipoprotein TG-kaya harus memainkan peran dalam diubah VLDL clearance.
Dalam kedua studi, cacat di lipoly-sis pada tikus nefrotik dikoreksi oleh HDL
normal, sehingga menunjukkan bahwa komponen dalam HDL berperan dalam
asal-usul perubahan ini. Untuk memudahkan VLDL izin reseptor-mediated dan
LFL-dimediasi, HDL memasok VLDL dengan sebagian besar apo E dan C. apo
Perubahan dalam ini mole-, Cules di sindrom nefrotik telah dijelaskan; apo E
berkurang dalam HDL tikus nefrotik dan dalam VLDL pasien nefrotik. "'7 Apo
C telah ditemukan nyata berkurang per unit dari VLDL di nefrotik patients'86
'67 meskipun kadar plasma normal atau bahkan meningkat. Penurunan di
VLDL apo C dan apo E berkorelasi dengan partikel size.167 The signifikan
'cance dari perubahan dalam apo konten E di VLDL telah lebih saya baru-baru
ini lebih ditekankan.' "" Para penulis telah menunjukkan yang normal
mengikat dari baru lahir VLDL dari hati dari nefrotik . tikus ke sel endotel
Namun, inkubasi sebelum; dari baru lahir VLDL dengan HDL nefrotik
berkurang mengikat dalam hubungan f dengan rendah apo E konten cacat itu
cor | rected oleh reintroduksi E apo dan menunjukkan kegagalan;. HDL
nefrotik untuk memperkaya VLDL dengan apo E. Dengan demikian, selain
saya untuk kegiatan LPL berkurang, VLDL cukai di sindrom nefrotik tertunda
karena komposisi diubah.

VLDL sintesis juga telah dievaluasi. Peningkatan produksi hepatik asam lemak
dan TG telah dibuktikan dalam berbagai model nefrotik. "" 1201 Peningkatan
produksi hepatik asam lemak pada tikus nefrotik telah terbukti disebabkan
oleh j aktivitas enzimatik peningkatan asil-CoA karboksilase dan lemak,
synthase asam, enzim kunci dalam biosintesis asam lemak. Baru-baru ini,
kemungkinan peran asil CoA: acyltransferase diasilgliserol (DJPU) telah
dipelajari dalam konteks ini. DJPU adalah enzim mikrosomal yang
bergabung asil CoA ke 1,2-f diasilgliserol untuk membentuk TG. Tikus nefrotik
menunjukkan up-regulasi hati DJPU-1 dan aktivitas, yang dapat memberikan
kontribusi pada hipertrigliseridemia terkait dengan J- meningkatkan TG
synthesis.202 Meskipun berkurang izin saya VLDL tampaknya memainkan
peran utama dalam hipertrigliseridemia, sedikit meningkatkan atau bahkan
TG sintesis normal dalam menghadapi berkurang izin VLDL,
didokumentasikan sebelumnya, | juga bisa berkontribusi.

Perubahan di High-Density Lipoprotein

Sindrom nefrotik berhubungan dengan kelainan tertentu dalam fungsi

enzimatik yang diperlukan untuk fungsi efektif HDL. Aktivitas berkurang dari
acyltransferase enzim lesitin-kolesterol (LGAT) muncul untuk berkontribusi
pada kelainan lipoprotein dalam sindrom nefrotik. LCAT terlibat dalam
mengkatalisis esterifikasi kolesterol dan penggabungan menjadi partikel HDL,
serta konversi HDL3 untuk HDL2. Tingkat LCAT rendah akan mengganggu
pematangan HDL ini, pada gilirannya mengurangi transfer apo C-II untuk
VLDL dan sehingga menghambat katabolisme lipoprotein TG-kaya. Pasien
nefrotik memiliki distribusi di isoform HDL yang sesuai dengan cacat LCAT;
semakin tinggi berat molekul; HDL2 berkurang dan digantikan oleh
peningkatan HDL3 rendah berat molekul. Kekurangan LCAT pada tikus
nefrotik adalah karena losses.204 kemih Namun, hipoalbuminemia juga
mungkin memainkan peran dengan meningkatkan tingkat bebas (tidak
terikat). lisolesitin. inhibitor LCAT.

Peningkatan produksi hepatik dan tingkat CETP plasma tinggi dapat

menyebabkan kelainan HDL pada pasien nefritis. Sebagai mediator transfer
esterifikasi kolesterol dari HDL ke VLDL, tingkat CETP tinggi mungkin
berkontribusi terhadap pengayaan kolesterol dari TG-kaya lipoprotein, serta
pengurangan diamati dalam HDL2.

Ditinggikan HDL pada tikus nefrotik berhubungan dengan apo AI pengayaan

partikel HDL. Kelainan ini telah dikaitkan dengan hipoalbuminemia dan
mengurangi tekanan onkotik, dan akumulasi apo AI-kaya HDL adalah karena
peningkatan sintesis hati dan mengurangi katabolisme HDL dan apo AI.
Selain itu, studi terbaru menunjukkan bahwa HDL secara struktural diubah
oleh tingkat albuminuria, terkait dengan perubahan konsentrasi apo A-1V, E
apo, apo A-Il, apo C-II, dan apo C-III.209 penting, relevansi pengamatan ini
untuk studi manusia tidak diketahui. Tidak seperti model eksperimental,
katabolisme pecahan dari apo AI pada pasien nefrotik meningkat karena
peningkatan CETP yang tidak ada dalam rats.-CETP menengahi konversi
HDL2 lebih besar ke HDL3 lebih kecil, yang memiliki kurang afinitas untuk
apo AI, dan dengan demikian secara tidak langsung memfasilitasi
pembersihan apo AI.

Akhirnya, tingkat HDL plasma diubah dan komposisi pada tikus nefrotik
setidaknya sebagian disebabkan berkurangnya ekspresi protein dari SR-B1.
Molekul ini telah diidentifikasi sebagai reseptor HDL bertanggung jawab atas
pembersihan partikel-partikel ini. Situasi ini mirip dengan cacat pada reseptor
LDL pada tikus nefrotik, dijelaskan sebelumnya. Dikombinasikan LDL dan HDL
defisiensi reseptor telah diusulkan sebagai faktor penting untuk
pengembangan hiperkolesterolemia di sindrom nefrotik.

Lipoprotein (a)

Lp (a) meningkat pada patients.162,163,164 nefrotik Mengingat potensi

aterogenik Lp (a), temuan ini penting. Mekanisme utama yang mengarah ke
peningkatan dalam Lp (a) tampaknya akan meningkat sintesis. Lp (a) adalah
terkait dengan apo sintesis B pada manusia nefrotik. Seperti yang
ditunjukkan oleh Noto dan rekan kerja, Lp (a) tingkat pada anak nefrotik
terbalik berkorelasi dengan apo (a) ukuran isoform dan albumin plasma
tingkat, tetapi tidak dengan proteinuria.

Konsekuensi klinis nefrotik Hiperlipidemia

Banyak kelainan lipid dalam sindrom nefrotik merupakan faktor risiko yang
signifikan untuk aterosklerosis kardiovaskular (CV) penyakit pada populasi
umum, termasuk peningkatan kolesterol total, LDL dan VLDL-kolesterol, apo
B, dan Lp (a) dan penurunan kolesterol HDL2 . Selanjutnya, faktor risiko
tambahan, seperti hipertensi, disfungsi endotel, dan hiperkoagulabilitas, juga
dapat menyebabkan risiko penyakit aterosklerosis CV. Sebuah studi kecil
menemukan peningkatan kadar homosistein plasma pada pasien nefrotik
juga. Meskipun demikian, bukti bahwa risiko CV memang meningkat pada
pasien ini masih kontroversial, dan data jangka panjang calon tidak tersedia.
Studi mencoba untuk menentukan risiko CV pada pasien nefrotik telah cacat
oleh dimasukkannya pasien dengan penyakit perubahan minimal, yang
biasanya menyetor; diabetes, yang secara inheren aterogenik; atau
kegagalan untuk mengendalikan adanya faktor risiko lain. Memang, risiko
penyakit CV pada orang dewasa dengan riwayat kambuh sindrom nefrotik
selama masa kanak-kanak adalah mirip dengan populasi umum. Pengamatan
ini setuju dengan studi awal, termasuk pasien relatif muda, mengandung
sejumlah kecil, dan retrospektif dalam desain, tetapi juga tidak seragam
menemukan peningkatan risiko kejadian CV. Namun, dalam analisis
retrospektif dari 142 pasien saat nefrotik tanpa diabetes, Ordonez dan rekan
menemukan bahwa, setelah koreksi untuk hipertensi dan merokok, risiko
relatif infark miokard meningkat 5,5 kali lipat dan bahwa kematian koroner
meningkat 2,8 kali lipat dibandingkan dengan kontrol non-nefrotik. Selain itu,
Falaschi dan rekan dievaluasi ketebalan karotid dinding intima-media (IMT)
pada pasien muda dengan lupus sebagai penanda aterosklerosis dini dan
risiko CV. Pasien dengan nefrotik-range proteinuria memiliki 1MT signifikan
lebih tinggi daripada mereka yang tidak. IMT tidak berkorelasi dengan skor
aktivitas lupus atau faktor risiko lain yang mungkin kecuali untuk proteinuria,
sehingga menunjukkan risiko yang lebih tinggi dari aterosklerosis dini bahkan
dalam kelompok ini usia muda.

Penelitian terbaru telah berfokus pada perubahan dalam fungsi endotel

berhubungan dengan sindrom nefrotik. Perubahan kompleks dengan etiologi
multifaktorial mungkin denominator umum dari konsekuensi klinis sindrom
nefrotik, seperti aterosklerosis, hipertensi, dan hiperkoagulabilitas. Pasien
nefrotik mungkin menunjukkan tergantung endotelium gangguan relaksasi
dan penurunan jumlah potensi antioksidan plasma. Hiperlipidemia sendiri
juga merupakan faktor risiko untuk gangguan fungsi endotel. Memang,
pengobatan dengan HMG-CoA reduktase mengakibatkan pengurangan yang
signifikan dalam hiperkolesterolemia telah dikaitkan dengan peningkatan
substansial dalam tergantung endotelium vasodilatasi pada pasien dengan
sindrom nefrotik. Metabolisme lysophosphatidylcholine berubah, terkait
dengan kedua hiperlipidemia dan hipoalbuminemia, adalah faktor lain
bertanggung jawab untuk disfungsi endotel dalam sindrom nefrotik.
Hiperlipidemia mungkin memberikan kontribusi untuk konsekuensi yang
merugikan lainnya dari sindrom nefrotik. Agregasi trombosit meningkat
cenderung berkorelasi dengan besarnya hiperlipidemia. Hiperlipidemia juga
dapat berkontribusi pada peningkatan kerentanan pasien nefrotik infeksi
karena serum dari pasien nefrotik menghambat proliferasi limfosit dalam
menanggapi rangsangan antigen spesifik dan nonspesifik. Selain
meningkatkan risiko penyakit CV, Lp (a), yang dapat bertindak untuk
menghambat plasminogen, bisa berkontribusi hiperkoagulabilitas. Akhirnya,
peran hiperlipidemia sebagai faktor risiko untuk perkembangan penyakit
ginjal kronis dibahas secara rinci dalam Bab 47 dan 48.

Terapi untuk nefrotik Hiperlipidemia

Mengingat besarnya risiko CV dalam populasi ini, studi lebih lanjut diperlukan
untuk menetapkan kebutuhan terapi hipolipidemik agresif. Upaya untuk
memodifikasi profil lipoprotein mungkin bermanfaat pada pasien dengan
sindrom nefrotik tak henti-hentinya, terutama jika faktor risiko CV lain yang
hadir. Prinsip-prinsip terapi adalah sama dengan yang di populasi lain dan
termasuk perubahan dalam diet, penggunaan agen farmakologis, dan
perhatian terhadap faktor risiko CV lainnya. Meskipun beberapa studi telah
secara sistematis melihat dampak dari terapi diet standar pada pasien
proteinuric, pengurangan moderat dalam asupan kolesterol makanan
tampaknya menjadi relatif tidak efektif. Studi dari diet vegetarian kedelai
yang rendah protein dan kaya tak jenuh tunggal dan lemak tak jenuh ganda
asam telah menunjukkan perbaikan dalam serum kolesterol, LDL, dan apo B
pada pasien dengan proteinuria.Supplementation diet ini dengan minyak ikan
adalah tidak ada manfaat tambahan, meskipun dapat memberikan beberapa
efek menguntungkan pada tingkat TG. Turunan asam fibric memiliki efek
lebih menonjol pada metabolisme TG dari pada kolesterol. Dalam salah satu
penelitian terhadap 11 pasien yang diobati dengan gemfibrozil, tingkat TG
jatuh dan tingkat HDL meningkat, dengan sedikit perubahan dalam kadar
kolesterol total atau LDL-kolesterol tingkat. Dikontrol studi prospektif telah
menunjukkan bahwa colestipol dan Probucol juga mungkin memiliki efek
hipolipidemik sederhana.

Agen pilihan pada pasien nefrotik adalah HMG-CoA reduktase, yang

menginduksi efek hipolipidemik terbesar dan paling konsisten. Eksperimental,
statin telah terbukti memperbaiki reseptor LDL hati dan kekurangan reseptor
HDL dan menurunkan kolesterol total plasma, LDL, dan total rasio kolesterol-
to-HDL-kolesterol. Secara klinis, obat ini menurunkan kadar kolesterol total,
LDL. apo B- 100, dan TG, dan meningkatkan HDL. Lp (a) tingkat juga dapat
dikurangi bystatins tapi literatur mengenai Lp (a) tidak konsisten, ltr studi
dilaporkan terbesar, Olbricht dan rekan melakukan, acak, percobaan
terkontrol plasebo calon dari 102 pasien dengan glomerulonefritis dan
setidaknya 3 g proteinuria per hari. Dengan simvastatin, berarti perubahan
dari baseline kolesterol total. LDL-kolesterol, HDL-kolesterol, dan serum TG
adalah -39%, -47%, + 1%, dan -30%; serum Lp (a) tidak terpengaruh. Studi
lain menunjukkan manfaat yang mungkin dari kombinasi statin dengan fibrat.
Selain menurunkan lipid, efek menguntungkan dari statin dapat dikaitkan
dengan pleiotropic, efek-non-lipid menurunkan mereka dan mungkin
termasuk pengurangan agregasi platelet dan faktor prokoagulan,
penghambatan proliferasi mesangial sel dan akumulasi matriks, dan efek
anti-inflamasi. Penggunaan ezetejjiibe di hiperlipidemia nefrotik belum
dilaporkan.

Selain terapi hipolipidemik standar, intervensi yang mengurangi proteinuria

mungkin juga secara tidak langsung meningkatkan profil lipid serum.
Beberapa penelitian dari ACEI atau terapi ARB telah menunjukkan perbaikan
dalam profil lipid, termasuk pengurangan Lp (a). Akhirnya, beberapa laporan
mengindikasikan efek menguntungkan dari lipoprotein apheresis pada pasien
nefrotik berat hiperlipidemia, meskipun bukti hasil jangka panjang dari
intervensi ini sedang kurang.

HIPERTENSI

Hipertensi sering menyertai penyakit glomerulus. Hipertensi dengan tidak

adanya insufisiensi ginjal lebih mungkin untuk hadir dalam penyakit
glomerular primer dari penyakit asal tubulointerstitial. Hubungan antara
hipertensi dan penyakit glomerulus telah menjadi subyek dari banyak ulasan
dan dibahas secara rinci dalam Bab 43 dan 47. Pada sindrom nefrotik, pasien
hipertensi juga tampak jatuh pada kelompok dengan ekspansi volume
plasma, dengan tekanan darah jatuh setelah remisi atau terapi diuretik.
Meskipun tidak belajar dengan baik, kehilangan urin zat antihipertensi adalah
sebuah kemungkinan.