REVIEW

ulasanKritispolifarmasiantipsikotikdalampengobatan
skizofrenia
W.WolfgangFleischhacker1*danHiroyukiUchida2,3*

1DepartemenPsikiatridanPsikoterapi,KedokteranUniversitasInnsbruck,Innsbruck,Austria2DepartemenNeuropsychiatry,
UniversitasKeioSchoolofMedicine,Tokyo,Jepang3PusatKecanduandanKesehatanMental,ProgramKesehatanMental
Geriatri,Toronto,Kanada
Abstrak

Polifarmasiantipsikotiksecaralazimmungkintelahmeningkatuntukpengobatanschizophreniadalampengaturanklinisdunia
nyata.Buktisaatinimenunjukkanbeberapamanfaatklinispolifarmasiantipsikotik,sebagaikontrolgejalayanglebihbaik
denganclozapineditambahantipsikotiklain,danmemberikanefeksampingmetabolikdenganpenggunaanbersamaaripiprazole.
Disisilain,interpretasitemuandalamliteraturharusdibuatsecarakonservatifmengingatkurangnyapenelitianyangbaikdan
berpotensiefeksampingyangserius.Juga,meskipundatayangtersediamasihterbatas,duaujiklinisskalakecilmemberikan
buktiawalbahwamengkonversipolifarmasiantipsikotikdenganmonoterapibisamenjadipilihanpengobatanyangvaliddan
wajar. Beberapa studi telah menemukan strategi untuk mengubah kebiasaan dokter sebagi pemberi resep polifarmasi
antipsikotik.Initelahmengungkapkandampakdariintervensiedukasimungkinterbatas,proseduryanglebihagresifseperti
langsung memberitahukan dokter melaui surat atau panggilan telepon dapat lebih efektif dalam mengurangi polifarmasi
antipsikotik.Kesimpulannya,polifarmasiantipsikotikdapatbekerjauntukbeberapakondisiklinissulit;Namun,halituharus
menjadipengecualiandaripadaaturandanmungkindihindaripadabanyakpasien.Lebihpentinglagi,kurangnyadatajelas
menekankanperlunyapenyelidikanlebihlanjutataskeuntungandankerugiandaripolifarmasiantipsikotik,tetapijugamengenai
intervensiyangefektifperesepanregimenpolifarmasi.
Menerima30Desember2011;PadaJanuari30,2012;Revisi17Februari2012;Diterima22Maret2012;Pertamakali
diterbitkan2Mei2012
Pendahuluan

Padadasarnyasemuapedomanyangtersediauntukpengobatanskizofreniamerekomendasikanmonoterapiantipsikotikdan
menyarankanpenggunaanduaataulebihantipsikotikhanyasebagaiupayaterakhir(Addingtonetal2005;.Argoetal2008;.
Buchananetal2010;..Falkaietal2005;NationalCollaboratingCentreuntukKesehatanMental,2010;RoyalAustraliandan
NewZealandCollegeofPsikiater,2005).Sebagaicontoh,guidelineNICEtidakmelakukankombinasiantipsikotik,kecuali
untukperiodesingkatketikamengubahobat(NationalCollaboratingCentreuntukKesehatanMental,2010).Demikianpula,
TexasMedicationAlgorithmProjectmerekomendasikanmonoterapiantipsikotikuntuktigatahappertama[tahap1,generasi
keduaantipsikotik(SGA);Tahap2,SGAtidakdicobapadastage1atau2generasipertamaantipsikotik(FGA);Tahap3,
clozapine]danhanyamengusulkanpenggunaanpolifarmasiantipsikotikpadatahap4(clozapineditambahSGA,FGAatauterapi
electroconvulsive) dan sesudahnya (Argo et al. 2008). Selain itu, guideline World Federation of Societies of Biological
Psychiatrymenekankanantipsikotikmonoterapikecualipadakasusresistenterhadapkombinasiclozapinedenganrisperidone
atausulpiridsebagaipilihanpengobatanterbaik(Falkaietal.2005).Rekomendasirekomendasitersebutmendukungterapimono
antipsikotikyangtidakberkaitandenganlingkungangeografis;faktanya,GuidelineJapanesejugamenganjurkanpenggunaan
satuobatantipsikotikuntukterapiskizoprenia.(JepangSocietyofPsychiatryandNeurology,2008).
 Terlepas dari semua rekomendasi ini, polifarmasi antipsikotik sudah umum di dunia klinis dengan tingkat prevalensi
bervariasisecaraluas(470%),tergantungpadapengaturandanpopulasipasien(Itoetal2005;..Koenetal2008;Patonetal
2003;.Procyshynetal2010;.Santoneetal2011;.Stahl&Grady,2006;Tsutsumietal2011;..Xiangetal2007).Selanjutnya,
penggunaan polifarmasiantipsikotik tampaknyameningkat dibeberapa negara. Gilmeret al. (2007)menganalisis datadari
penerimaMedicaiddenganskizofrenia(n=15.962)diSanDiegoditemukanproporsipasienyangmenerimagenerasikedua
polifarmasiantipsikotikmemilikidiberkerutdari3,3%padatahun1999menjadi13,7%padatahun2004.Treninijugadiamati
dalamstudikohortnasionaldarisemuapasienyangbarudidiagnosisdenganskizofreniadiDenmark(n=13600)antaratahun
1996dan2005;persentasepasienyangdiobatidenganpolifarmasiantipsikotikkecualiuntuksituasilintaslonjongmeningkat
16,737,1%selamaperiode10tahun(Nielsenetal.2010).Disisilain,sebuahreviewgrafikmembujurdariperiodeobservasi12
tahunmenemukanpenurunanyangcukupperawatankombinasidiAustria(Edlingeretal.2005).
Dalamtinjauanini, keuntungandankerugiandaripolifarmasiantipsikotikdirangkum. Selainitu,alasanmengapadokter
memanfaatkan polifarmasi antipsikotik juga dibahas. Akhirnya, kami menjelaskan intervensi yang berpotensi sukses untuk
mengurangipolifarmasiantipsikotik.Karenatidakadakonsensusyangjelasmengenaidefinisi'polifarmasi','terapikombinasi'
atau 'pengobatan adjuvan', kami telah mengklasifikasikan polifarmasi sebagai berikut: 'antipsikotik polifarmasi' (yaitu
penggunaansecarabersamaanlebihdarisatuobatantipsikotik)dan'polifarmasipsikotropika'(yaitukombinasiagendarikelas
yangberbedadariobatobatanpsikotropikadenganantipsikotik)sebagaitujuandariulasanini.Dalamnaskahini,kitafokuspada
polifarmasiantipsikotik.
Potensikeuntungandaripolifarmasiantipsikotik

Polifarmasidenganclozapine
Meskipunpolifarmasiantipsikotikseringdigunakanuntukpengobatanskizofrenia,datayangdikendalikanterbatas.Clozapine
adalahantipsikotikyangsejauhinipalingbanyakdigunakankebanyakanstudikombinasiada.Berikutsejumlahlaporankasus
danserikasus,plasebopertamayangdikendalikan,percobaanklinisacak(RCT)dilakukanolehShilohetal.(1997),yang
melaporkanefekmenguntungkandarikombinasiclozapine/sulpiridpadapasienyangmemilikitidakmenanggapimonoterapi
clozapine. Kombinasi quent paling fre dikaji adalah clozapine dan risper idone. Sejumlah kecil, percobaan terbuka yang
diterbitkandalamabadterakhirdiikutiolehRCTdoubleblind,yangtidakmeyakinkan.SementaraFreudenreichetal.(2007)dan
Josiassenetal.(2005)menemukankeuntungansaatmenambahkanrisperidoneuntukclozapinelebihkelompokkontrolplasebo
diRCTdoubleblind(n=40dann=24,masingmasing),inihasilpositiftidakdapatdikonfirmasikanolehRCTlain(n=30)
olehAnilYagciogluetal.(2005)danAkdedeetal.(2006).Dalamsampelterbesardievaluasisejauhini,Honeretal.(2006)
membandingkankeampuhanterdistribusikandariclozapinedikombinasikandenganrisperidoneuntukclozapinusditambah
plasebopada68pasiendenganskizofreniayangsebelumnyagagalmenanggapimonoterapiclozapinedalam8minggudouble
blindRCT.Tidakadaperbedaansignifikanantarakelompokditemukanuntukkeuntungangejala:enamdari34(17,6%)pasien
receiveringrisperidonetambahandansembilandari34(26,5%)pasienyangmenerimaaddonplasebomeresponterhadap
pengobatan.PerbedaanrataratadalamperubahanSyndromePositifdanNegatifSkala(PANSS)totalskormenjadikelompok
tweenhanyasebesar0,1[95%confidenceinterval(CI)x7.3ke7,0].
Zinketal.(2009)menambahkanbaikziprasidone(n=12)ataurisperidone(n=12)untukclozapinedalamRCTpasien
skizofreniayangresistenterhadapterapidanmenemukanperbaikanpadakeduakombinasi.Temuaninisulituntukmenafsirkan
mengingatkurangnyakelompokkontrolterapimono.
SebuahtinjauanCochranemenyimpulkanbahwa, meskipun beberapa uji klinis telah menunjukkan kemanjuran clozapine
ditambahobatantipsikotiklain,itutidakmungkinuntukmenunjukkanapakahstrategikombinasitertentulebihungguldaripada
orang lain(Cipriani etal. 2009). Namun, perbedaan antarahasil mungkindisebabkan desainstudi yangberbeda, terutama
mengenaidurasistudi.Patonetal.(2007)metamenganalisisdatadariempatRCT(166pasien);duastudidengandurasiO10wk
disukaipolifarmasiantipsikotikdenganclozapinedalamhal'respon'didefinisikansebagaipenguranganO20%diPANSSatau
BriefPsychiatricSkalaPenilaian[tingkatrespons:42%vs9%;risikorelatif(RR)4,41,95%CI1,3814,07,p=0,01],sedangkan
duastudidari<10minggu'durasitidak(26%vs27%;RR0,59,95%CI0,271,30).Barubaruini,Correlletal.(2009)con
menyalurkanmetaanalisisdari19studi(1229pasien),termasuk28monoterapidan19lengancopengobatan,danefekterapi
dan merugikan dibandingkan menjadi polifarmasi antipsikotik tween dan monoterapi pada skizofrenia. Antipsikotik yang
digunakanpalingclozapineitu(11penelitian,542pasien).antipsikotik
Polifarmasiditemukan unggul mono terapi berkaitan dengan semua penyebab penghentian (RR 0,65, 95% CI 0,540,78, p
<0,00001). Namun, mengingat jumlah kecil dari percobaan termasuk dan inhomogeneity siderable con mengenai studi
metodologiyang,sertakurangnyadatagangguanyangcukupdaninformasidosis,temuaniniperluditerpreteddenganbanyak
hatihati. Terutama, kemampuan tidak tersedianya data efek samping menjadi perhatian mengingat perlunya pengobatan
antipsikotikjangkapanjanguntukskizofrenia(Uchidaetal.2011).Selainitu,mayoritasdataberasaldarisatuwilayahtertentu
(Cina),yangmembatasigeneralisasidata.Selainitu,iniadalahcampurandaripercobaandimanapasienmulaipengobatan
kombinasidanstudidimanaobatkeduaditambahkankemudian.Mengingatketerbatasanini,penulissederhanamenyimpulkan
bahwa polifarmasi antipsikotik mungkin unggul dengan monoterapi dalam situasi klinis tertentu meskipun database tunduk
mungkinbiaspublikasidanterlaluheterogenuntukmembenarkanrekomendasirekomendasiklinis.Akhirnya,dalam,prospektif,
studiobservasionaljangkapanjangbesarpengobatanskizofrenia(yangSkizofreniaRawatJalanKesehatanHasilStudiyang
disponsoriolehEliLilly),pengobatandenganlebihdarisatuobatantipsikotikdikaitkandengankemungkinanlebihrendahdari
pemulihanpadabulan36dibandingkandenganolanzapine[oddsratio(OR)0,564,95%CI0,3630,876,
Tabel1.pengaruharipiprazoletentangefeksampingyangdisebabkanolehberkelanjutanantipsikotikobat
Pengarang(yr)nDuration
Dasar
metabolikAPAddonAP
parameterEPS
Shimetal.(2007)568wkHPDAPZ
PLB
Penurunandwarves
Changetal.(2008)628wkCLZAPZ
PLB
PenurunanTG>ns
Hendersonetal.(2009)1610wkOLZAPZ
PLB
ns
Kaneetal.(2009)32316wkRIS
QTP
naBW>
TG>VLDL>APZ
RISkelompok:
nsnsPLB
menurunFleischhackeretal.(2010)207
16wkCLZAPZ
nsPLB
Chenetal.(2010)248mingguRIS
ASPSLP
naBW>
TC>LDL>kelompokAPZRIS:
nsnsmenurun
YasuiFurukorietal.(2010)16816mingguRISAPZPenurunannana
AP,antipsikotik;EPS,ekstrapiramidalefeksamping;HPD,haloperidol;APZ,aripiprazole;PLB,plasebo;CLZ,clozapine;OLZ,
olanzapine;RIS,risperidone;QTP,quetiapine;ASP,amisulpiride;SLP,sulpirid;TG,trigliserida;BW,beratbadan;VLDL,
sangatrendahdensitylipoprotein;TC,kolesteroltotal;LDL,lowdensitylipoprotein;na,tidaktersedia;ns,tidaksignifikan.
Antipsikotikpolifarmasi1085
p=0,0108;Novicketal.2009),meskipunrinciantentangkombinasiobatantipsikotikyangtidakdilaporkan(Haroetal.2003).
Selainitu,antipsikotikfarmasipolitidaklangsungdibandingkandenganmonoterapidenganantipsikotiklainnya.
Jadi, meskipun temuan ini tidak selalu ent konsisten dan clozapine ditambah dengan obat antipsikotik lain mungkin
bermanfaatuntukkontrolgejala.
Sejumlahpertimbanganfarmakologis,walaupunspekulatif,telahdiajukanuntukmenjelaskanbeberapaefekklinisyangpositif
darimenggabungkanclozapinedenganantipsikotiklainnya.Misalnya,clozapinerendahdopaminD
2
blokadebisaaugdiimbangidenganmenambahkanantipsikotik,terutamadalamkasusyang
kuatdanspesifikD
2
blockers seperti benzamides. Khasiat unggul juga dapat dijelaskan oleh fakta bahwa
menggabungkanduaantipsikotikmengarahkedosiskeseluruhanyanglebihtinggichlorpromazinesetara(Procyshynetal2010;.
Suzukietal2004.).Akhirnya,khasiatlanjutanyangbisamenjadihasildariinteraksifarmakokinetikyangmengarahketingkat
plasmayanglebihtinggidariobatantipsikotikmasing.
Nonclozapinepolifarmasi
Karenamekanismeyangunikdaritindakan,aripiprazoledapatmembalikkanmetabolismeefeksampingyangdisebabkanoleh
pengobatanantipsikotikyangsedangberlangsung.SepertiterlihatpadaTabel1,
Prolaktintingkat
prolaktinelevasidanmetabolismeefeksampingtelahterbuktisepenuhnyaatausebagiandiperbaiki(Changetal2008;..Chenet
al2010;Fleischhackeretal2010;.Hendersonetal2009;.Kaneetal2009;.Shimetal2007;.YasuiFurukorietal2010)..
Misalnya,16wkdoubleblind,acakterkontrolplasebodenganfaseekstensiopenlabeldari12wkmenelitiefekpenggunaan
adjunctivearipiprazole(515mg/d)keluarpasiendenganskizofreniayangmenerimaclozapinedanmengalamikenaikanberat
kgo2.5(Fleischhackeretal.2010).Sebuahperbedaanyangsignifikandalampenurunanberatbadandilaporkanuntukaddon
aripiprazolevsplasebo.Seiringpenggunaanaripiprazolejugamengakibatkanpenurunanyangsignifikandalamtotaldanlow
density lipoprotein (LDL) kolesterol. Hasil ini menunjukkan bahwa Menggabungkan berbagai aripiprazole dan clozapine
mengakibatkanberatbadanyangsignifikan,indeksmassatubuh(BMI)danmanfaatkolesterolpuasauntukpasienyangdiobati
denganclozapine.Namun,tidakadaperbedaanmengenaipengobatanoutdatangantarakelompokyangdiukurdenganPANSS
tersebut.Kaneetal.(2009)tidakmenemukanpenurunanyangsignifikandalamberatbadan,totalkolesterolatauLDLdiRCT
doubleblindlainaripiprazoletambahanpadapasiendenganskizofreniaataugangguanskizoafektifdiobatidenganquetiapine
ataurisperidone(aripiprazole,n=126;plasebo,n=118),meskipunkombinasimengakibatkanpenurunankadarprolaktinserum
padakelompokrisperidone.SebuahRCTbarubaruiniyangmenelitiefekberalihdariolanzapine,quetiapineatauidonerisper
untukaripiprazolemenunjukkanbahwasaklarantipsikotikdikaitkandenganpenurunanberatbadandanserumtrigliserida,
dibandingkan dengan tinggal di antipsikotik yang sama (Stroup et al. 2011) . Semua bukti yang diambil bersamasama
menegaskanprofilmetabolikyangmenguntungkandariaripiprazoletapitidakmemberikanalasanuntukkombinasiclozapine/
aripiprazoledariperspektifkhasiat.
Potensirendahobatantipsikotiksepertipinusquetiatampaknyadimanfaatkanselainpsikotikantilainnyauntukmendapatkan
efekpenenanguntukmengatasiagitasi,kegembiraandaninsomnia.Disectionalstudimengungkapkanbahwa64%dariquetia
pinusdirawatdipasiendengandiagnosacampuranrerimaobatsebagaiprorenata(prn)dosisdisebuahrumahsakitjiwa
perawatanacutediAS(Philipetal.2008).Alasanpalingumumuntukmemesanprnquetiapineadalahagitasi(75%),diikuti
olehinsomnia(9%)danagitasi/kecemasan(8%).SurveireseplaindiASMedicaidpenerimadengandiagnosisskizofrenia
menunjukkanbahwaquetiapineitulebihmungkinterkaitdenganfarmasipoliantipsikotik(Gangulyetal.2004).Daritotal1086
31435WWFleischhackerdanH.Uchida
pasien dengan skizofrenia, prevalensi jangka panjang (yaitu berlangsung> 2 bulan) antipsikotik farmasi poli adalah 23%;
potensirendahobatantipsikotiksepertiquetiapinedanklorpromazinyangsangatterkaitdenganpolifarmasiantipsikotikjangka
panjang.
Kesimpulannya,penelitianyangadamenunjukkanbahwatampaknyaadabeberapamanfaatklinispolifarmasiantipsikotik
dalamkondisiklinisyangsulit.Namun,temuaniniperluditafsirkandenganbanyakhatihatidalamterangkekurangandata
dikendalikandanpotensiefeksamping,sepertidijelaskandibawah.
Potensikerugiandaripolifarmasiantipsikotik

Pertama,polifarmasiantipsikotiktelahdilaporkanberhubungandengantotaldosispsikotikterlalutinggianti(alProcyshynet
2010;.Suzukietal2004.),Yangpadagilirannyadiharapkandapatmeningkatkanrisikodosisterkaitefeksamping,termasuk
ekstrapiramidalbermotorefeksampingsertagangguankognitif(Jesteetal1995;.Lemmensetal1999;..Sakuraietal2012).
Sebuah survei resep yang termasuk 435 out pasien dengan diagnosa campuran di Kanada antara tahun 2005 dan 2006
menemukanbahwaresephariandosis:didefinisikandosisharian(unitinternasionalpemanfaatanobatyangtelahdisetujuioleh
WHO)rasiountukpasienyangmenerimapoliantipsikotikfarmasisecarasignifikanlebihbesardariituuntukmerekayang
menerimamonoterapiantipsikotik(1.940.12vs0.940.04,p<0,005;Procyshynetal2010.).Temuanserupajugadiamatidalam
studikontrolcaseretrospektifdaribeberapavspengobatanantipsikotiktunggaldalam140jiwadipasiendengandiagnosa
campuran(Centorrinoetal.2004).Merekamengungkapkanbahwa,sementaradosisawalmedianhampiridentiksaatmasuk
untukkeduapolifarmasidanmonoterapikelompok(200mg/dvs201mg/dchlorpromazinsetara),mediantotalakhirdosis
antipsikotikdidebitadalah78%lebihtinggibagimerekayangmenerimaantipsikotikpolifarmasivsmonoterapi(475mg/dvs
267mg/dchlorpromazinesetara).Temuaninimenggarisbawahibahwaantihasilpolifarmasipsikotikdikenaikantotaldosis
antipsikotik. Oleh karena itu, dalam teori, penggunaan beberapa obat antipsikotik diharapkan menyebabkan peningkatan
tergantungdosisantipsikotikefeksamping(Jesteetal1995;.Lemmensetal1999;.Sakuraietal2012.).
Kedua,akumulasibuktipadasubstrat,induserdaninhibitordalamsistemsitokromP450
jelasmenunjukkanbahwapenggunaanduaataulebihobatdapatmenyebabkaninteraksiobatyangrelevan.Contohnya,CYP3A4
danCYP2D6terlibatdalammetabolismeobatantipsikotikyangseringdigunakan(Urichuketal.2008).Interaksiobatdapat
mengakibatkankenaikantakterdugadalamkonsentrasiobatperifer,yangdapatmengakibatkankejadianyanglebihbesardan/
ataukeparahanefeksamping.Demikianpula,interaksiobattersebutjugadapatmengakibatkanpenurunandarikandunganobat,
denganpengobatanyangtidakmemadaisebagaikonsekuensimungkin.
Ketiga,mengingatbiayapengobatan,polifarmasiantipsikotik,terutamadenganSGAs,menjadiperhatianseriusdalamhal
efektivitasbiaya.Stahl&Grady(2006)menelitibiayaobatantipsikotikdiresepkanuntuk4795keluarpasienyangmenerimaanti
polifarmasipsikotik,denganmenggunakandatadariCaliforniaMedicaidfeeforserviceklaimfarmasi.Polifarmasibiayahingga
tigakalilebihperpasiendarimonoterapi;jumlahrataratadibayarperpasienuntukjangkawaktu75duntukpasienyang
menerimamonoterapiadalah$2382danbahwauntukpasienyangtelahmenerimapolifarmasiantipsikotiksetinggi$7.536.
Biayatinggiyangterkaitdenganfarmasipoliantipsikotikjugatelahdikonfirmasiolehlaporandaripengaturanklinislain
(Baandrupetal2011;.Zhuetal2008.);initampaknyakecenderunganyangkonsistenterlepasdariwilayahgeografis.
Keempat,polifarmasiantipsikotikdapatdiasosiasikandenganpeningkatanrisikokematian,meskipuntemuantidakkonsisten.
Misalnya,10yrstudiprospektifyangtermasukkelompokdari88dipasiendenganskizofreniadiIrlandiamenunjukkanbahwa
39dari88pasienmeninggal;jumlahmaksimumantipsikotikdiberikanbersamaanuntuksetiapindividudiperkirakanberkurang
survival(RR2,46,95%CI1,105,47,p=0,03;Waddingtonetal1998.).Sebuahstudiberbasispopulasidarikohort7217
Finlandiamenunjukkantemuanserupa(Joukamaaetal.2006).Selama17yrtindaklanjut,39dari99orangdenganskizofrenia
meninggal;setelahpenyesuaianuntukusia,jeniskelamin,penyakitsomatikdanfaktorrisikopotensiallainnyauntukkematian
dini,RRmeningkatdarikematianalamiadalah2,50(95%CI1,464,30)persatuagenantipsikotikditambahkankerejimen.
Antipsikotikfarmasipoliseringdikaitkandenganjumlahyanglebihbesardarijumlahdosisantipsikotik(Procyshynetal2010;.
Suzukietal2004.). Hubunganantaratingkatyanglebihbesardaripaparanobatantipsikotikdanrisikolebihtinggiuntuk
kematian jantung mendadak telah dilaporkan untuk kedua obat antipsikotik tipikal dan atipikal (Ray et al. 2009).
Dikombinasikan,temuaninimenunjukkanbahwadosisantipsikotikberlebihankarenapolifarmasi
antipsikotikpolifarmasi1087
dapatmengakibatkanpeningkatanrisikokematianmendadakjantung,yangdapatmenjelaskanhubunganyangdiamatiantara
polifarmasiantipsikotikdanpeningkatanangkakematian.Disisilain,populationbesarberdasarkan,bersarangstudikasus
kontrolbelummengkonfirmasipeningkatanrisikokematianpadapasienyangdiobatidenganpolifarmasiantipsikotik(Baandrup
etal.2010b).Daripopulasi27.633pasiendenganphreniaschizoataupsikosisnonafektifdiDenmark,193yangmeninggal
karenasebabalamiahdalamjangkawaktu2tahundan1.937kontrolusiadangendercocokyangidentified.Risikokematian
alami tidak meningkat dengan jumlah obat antipsikotik secara bersamaan digunakan dibandingkan dengan monoterapi
antipsikotik(tidakadaantipsikotik:OR1,48,95%CI0,892,46;2antipsikotik:OR0,91,95%CI0,611,36;o3antipsikotik:OR
1,16,95%CI0,682,00).Olehkarenaitu,meskipunkemungkinanuntukkematianmeningkatkarenapolifarmasiantipsikotik
masihtidakmeyakinkan,dokterperlumenyadaririsikoyangseriusini.
Akhirnya, rejimen rumit polifarmasi antipsikotik dapat mencegah pasien dari mengambil pil yang diresepkan. Meskipun
hubunganantarakepatuhandanpolifarmasibelumdivestigateddalamskizofrenia, laporansebelumnyadipenyakitkronis
lainnya seperti diabetes dan hipertensi telah menunjukkan bahwa penggunaan beberapa kation obat sering menurunkan
kepatuhanpasienkationobat,mengakibatkanmiskinhasil(Benneretal2009;..vanBruggenetal2009).Benneretal.(2009)
mengevaluasihubunganantararesepburdendankepatuhanpengobatandi5759pasienyangmemulaiterapiantihipertensidan
penurunlipiddiAS.Diantarapasienyangdiobatidengantidakada,satudanduaobatpadatahunsebelummemulaiterapi,41,
35dan30%masingmasingpasienyangpatuh.Selanjutnya,diantarapasiendenganobatO10,hanya20%yangpatuh.Iniulang
lationshipjugatampaknyaberlakuuntukpasiendengandiabetes;hubunganterbalikdiamatiantarajumlahobatdanpasien
kepatuhanpengobatandi1283pasiendiBelanda(vanBruggenetal.2009).Jikahubunganinijugaberlakuuntukskizofrenia,
dampaknegatifdarimenggunakanbeberapaantipsikotikpadaperilakukepatuhanakanviousdiamati.
Singkatnya,polifarmasiantipsikotikdapatmenyebabkanberbagaimasalahdarisegikeamanan,penerimaan,biayadanhasil.
Meskipunbeberapatemuanyangtidakkonsisten,dokterharusmencatatefeksampingpotensialiniketikamempertimbangkan
farmasipoli.
Mengapadoktermeresepkanpolifarmasi?

Surveitelahmengidentifikasiberbagaialasanuntukpenggunaanpolifarmasiantipsikotik(Correlletal2011;.Itoetal2005;.
Sernyak&Rosenheck,2004).Sernyak&Rosenheck(2004)mewawancaraipsikiatrimengobati66pasiendenganskizofrenia
yang ulangobat antipsikotikbeberapa yangdirasakan didua pusatkesehatan VeteransAdministration diAmerika Serikat.
Alasan paling umum untuk penggunaan farmasi poli antipsikotik adalah mengurangi gejala positif (61%), diikuti dengan
mengurangigejalanegatif(20%),deberkerutjumlahtotalobat(9%)danpenguranganinggejalaekstrapiramidal(5%).Selain
itu,gejalakejiwaandianggaptelahrefrakterterhadapdurasidandosismonoterapiantipsikotikyangmemadaidi65%daripasien.
Menariknya,meskipunpolifarmasiantipsikotikinidimaksudkanuntukmenjaditransisiselamaprosesswitchantipsikotikdi39%
daripasien,switchtelahberhasildiselesaikanhanya46%daripasiensetelah612bulan.Disisilain,tidakhanyapsikiatertetapi
jugaperawatmungkinterlibatdalamprosespengambilankeputusan.Itoetal.(2005)contohINEDfaktoryangterkaitdengan
farmasipoliantipsikotikdandosisberlebihandalam96pasiendenganskizofreniadi19unitkejiwaanakutdiJepangdan
dijelaskan'permintaandanpsikiater'perawatkarakteristikdanpersepsidarireseplatihandanalgoritma.Analisisregresilogistik
menunjukkanbahwapenggunaanbeberapaobatantipsikotikdandosiscessivemantandipengaruhiolehpsikiaterskeptisisme
terhadappenggunaanalgoritma('Sayameragukanvaliditasdanbuktialgoritma')danperawat'permintaanuntukobatlebih('
sayainginmemintachiatristpsyuntukmeningkatkandosissaatiniataumenambahkanobatlain').Sebuahsurveidarisikap
prescriberterhadapantipolifarmasipsikotikolehCorrelletal.(2011)providedinformasitambahanmengenaialasandan
kekhawatiransekitarpraktekini.Empatpuluhempatpsikiateryangberpartisipasidalamsurveiinidilaporkanmenggunakan
polifarmasiantipsikotikdi17,0%dariantipsychoticpasienyangdiobati.Merekadinilaiketikamerekamerasaresepobat
antipsikotikbeberapadibenarkan(0=0%sampai10=100%),danseberapapedulimereka(0=tidakada10=ekstrim)pada
skala10point.Alasanyangdiberikantingkatterbesarpembenaranadalahcrosstitrasi(9.21.4,mean

S.
D.),
Diikuti dengan percobaan gagal clozapine (8.22.2), acak, terkontrol bukti uji klinis (8.02.0), dan
intoleransiclozapine(7.72.6).Resepmerasacukup(5.01.9)prihatintentangpolifarmasiantipsikotik,sebagianbesarkarena
efeksampingkronis(7.62.0),kurangnyabukti
1088WWFleischhackerdanH.Uchida
Tabel2.Karakteristikterkaitdenganpolifarmasiantipsikotik
Demografidanstatuspekerjaan
PriaLajangPengangguranmuda
gejalagejala
psikopatologiyangparahgejalapsikotikResidualMiskinfungsikognitifwawasanMiskinkeHadiratpenyakitcomorbiditas
psikiatri
pengaturanPengobatandankondisi
rumahsakitPsychiatricdalampasienInvoluntarymasuklebihseringpenerimaanPenggunaandepot
Biancosinoetal.(2005),Chakosetal.(2006),Grech&Taylor(2012),Morratoetal.(2007),Santoneetal.(2011),Simetal.
(2004),Xiangetal.(2007).
(7.12.2),risikononkepatuhan(6.72.3),risikokematian(6.73.2),peningkatanbiaya(4.92.5)dandosistotalantipsikotikyang
lebihtinggi(4.22.9).
Dengandemikian,surveiinimenunjukkanbahwapsikiatermengakumemanfaatkanpolifarmasiantipsikotiksebagaiupaya
terakhir, terutama untuk mencoba untuk mengelola sulit untuk mengobati pasien dengan skizofrenia. Memang, penggunaan
farmasipoliantipsikotiktelahdilaporkanberhubungandengansituasisulitklinis,termasukpatologipsikologisyangparah,
gejalapsikotiksisa,wawasanyangburukmenjadisakitdanmasukpaksa(Tabel2;Biancosinoetal2005;.Chakosetal.2006;
Grech & Taylor, 2012; Morrato et al 2007;. Santone et al 2011;. Sim et al 2004;.. Xiang et al 2007). Namun, yang anti
polifarmasipsikotikbenarbenardigunakansebagaijalanterakhir?Jawabannyamungkin"tidak"dalambanyakkasus.Menurut
tinjauansistematisbarubaruiniresepantipsikotiklongitudinalpadakeluarpasiendenganskizofreniadiTokyo,34,1%dari208
pasienyangmemulaiterapimonomenyerahmonoterapidenganawalantipsikotikmendukungsaklarantipsikotik(27,4%)dan/
atau polifarmasi (17,8%) dalam waktu 2 tahun (Tsutsumi et al. 2011). Alasan utama untuk beralih adalah 'efektivitas in';
Menariknya,initerjadimeskipunfaktabahwadosismonoterapibawahreyangdipujirentangdosisdi47,4%daripasienyang
beralih. Selain itu, dalam subkelompok 100 pasien yang antipsikotik bebas, polifarmasi dimulai setelah median dari satu
antipsikotik
telahmencobaselamaratarata84d.Temuaninimeningkatkankekhawatiranbahwapsikiatermungkinmulaipolifarmasitanpa
menjelajahiseluruhrentangdosislebihdarisatuantipsikotikyangberbeda.
Beralihdaripolifarmasimonoterapiujiklinis

Sementarabuktitentangbagaimanaantipsikotikfarmasipolidigunakandalampraktekklinistelahterkumpullated,datatentang
bagaimanauntukmenanganipasiendenganskizofreniayangdirawatdenganbeberapaobatantipsikotikyangmasihlangka.
Suzukietal.(2004)melakukanujicobaopenlabelpragmatisuntukconpolifarmasiantipsikotikvertkemonoterapipada47
pasiendenganskizofreniakronissecarameruncingsilang.Duapuluhempatpasien(54,5%)kembalimainedstabil,10pasien
(22,7%)membaikdan10(22,7%)memburuk.Secarakeseluruhan,fungsisosial,dievaluasiolehGlobalAssessmentBerfungsi
danClinicalGlobalImpression,tetaptidakberubah.10pasienmemburukditingkatkanlagitaklamasetelahreintroduksirejimen
pengobatanyangpertama.Essocketal.(2011)telahmelaporkanRCT6bulan,dimana127keluarpasiendenganphreniaschizo
yang menerima dua antipsikotik yang baik beralih ke monoterapi dengan menghentikan satu antipsikotik atau tinggal di
polifarmasi. Waktu untuk semuapenyebab penghentian pengobatan lebih pendek pada kelompok monoterapi. Selanjutnya,
pengobatan tinuation discon secara signifikan lebih sering pada kelompok monoterapi dibandingkan kelompok polifarmasi
(31,0% vs 14,3%). Namun, melihat dari sudut yang berbedabeda, duapertiga dari pasien ditugaskan untuk kelompok
monoterapi berhasil beralih ke monoterapi. Selain itu, tidak ada perbedaan signifikan yang diamati antara dua kelompok
berkaitandenganperubahangejalakejiwaanataukejadianisasirumahsakit.Selanjutnya,BMImenurunsecarasignifikanpada
kelompokmonoterapi,dibandingkandengankelompokfarmasipolimer.
Meskipundatamasihterbatas,mengingatkelayakanberalihpasiendaripolifarmasimonoterapi,sertamanfaatpotensialyang
terkaitdenganswitch,tantanganberikutnyaakandiingprediktabilitasyangharusdipertahankanpadapolifarmasidanyangdapat
diaktifkanmonoterapi.
Althoughfurtherinvestigationsareclearlywarranted,thecurrentavailableevidencesuggeststhatconvertingantipsychotic
polypharmacytomonotherapycouldbeausefulandreasonabletreatmentoptioninschizophrenia.Moreover,eventhoughthere
isacertainriskofclinicalworseningfollowinga
Antipsychoticpolypharmacy1089
switchtomonotherapy,cliniciansalwayshavetheoptiontoreinstatepolypharmacy.
Interventionstomodifyphysicians'prescribinghabitsregardingpolypharmacy

Interventionstochangephysicians'prescribinghabitsconstituteanotherstrategytoreduceantipsychoticpolypharmacy.Factors
involvedinprescribingpatternsarecomplex.Availabilityanddisseminationoftreatmentguidelinesandrecommendations
havenotalwaysproducedthedesiredchangeinphysicians'prescribingbehaviours(Chenetal.2000;Leslie&Rosenheck,2004;
Patonetal.2008;Sernyaketal.2003).Baandrupetal.(2010a)foundthatmultifacetededucationalinterventionsfailedto
decrease antipsychotic coprescribing in schizophrenia in Denmark. The intervention was aimed at psychiatric healthcare
providersandconsistedof1dofdidacticlectures,six3heducationaloutreachvisitsandanelectronicautomaticreminder
duringdrugprescribing.However,nosignificantdifferenceintheprevalenceofantipsychoticpolypharmacywasobserved
betweentheinterventionandcontrolgroups. In the UK, anauditofantipsychoticprescriptionsfollowedbyfeedbackof
benchmarked data and delivery of bespoke change interventions did not reduce the prevalence of high dose therapy and
antipsychoticpolypharmacy(baseline43%;reaudit39%)either(Patonetal.2008).Ontheotherhand,Thompsonetal.(2008)
demonstratedadecreaseinantipsychoticpolypharmacyprescribingwithasomewhatmoreaggressiveinterventionintheUK.In
this controlledstudy witha 5monthfollow up, theintervention includeda 30minstructured personalvisit toconsultant
psychiatrists,disseminationofaworkbookfordoctorsandnursesandreminderstickersonchartsforpatientswhowere
receivingmultipleantipsychoticdrugs. Wardpharmacistsappliedremovablereminderstickerstomedicationchartswhen
patientsweregivenpolypharmacyandthestickersremainedaslongastwoormoreantipsychoticdrugswereused.Atthe5
monthfollowup,theprevalenceofantipsychoticpolypharmacyhadmodestlydecreasedintheinterventiongroup(from47.8to
40.4%). In an earlier study, Laska et al. (1980) had demonstrated that educating clinicians to reduce the use of multiple
antipsychoticsinthetreatmentofschizophreniahadonlyamodestimpactinastatepsychiatriccentreintheUS.Subsequently,a
computerized drug review system was implemented, which notified clinicians of medication orders deviating from clinical
guidelines,
whichresultedinadrastic10folddecreaseintherateofantipsychoticpolypharmacyprescribing.Hazraetal.alsoexaminedthe
impactofactiveprescriptionmonitoringanddirectfeedbackfrompharmacistsonantipsychoticpolypharmacyinapsychiatric
hospitalinCanada(Hazraetal.2011).Asaresult,athreefolddecreaseintheprevalenceratesofpolypharmacywasobserved
after2yrandcoprescriptionsofthreeantipsychoticswereeffectivelyeliminated.Thesefindingssuggestthatactivemonitoring
ofprescribingpatterns,inconjunctionwithtargetededucationalinterventions,canhaveasignificantimpactonprescribing
practices.
Insummary,whileeducationalinterventionsthatarepassivehaveonlyaccountedforsmalleffects,amoreactiveformof
interventionsuchasdirectlynotifyingphysiciansbylettersorphonecallscandecreasetheuseofantipsychoticpolypharmacy,
evenifitmaybeperceivedasfosteringa'bigbrother'likeatmosphere(Laskaetal.1980).
Conclusions

Becauseofthelimitedevidenceonantipsychoticpolypharmacy,especiallywithregardtoitspotentialefficacy,itisnotpossible
todrawfirmanddefinitiveconclusionsonthismodeoftherapy.Efficacyadvantagesofclozapineplusanotherantipsychotic
andareversalofmetabolicsideeffectswiththeconcomitantuseofaripiprazolemayapplyinclinicallydifficultsituations.On
theotherhand,sideeffectsassociatedwithantipsychoticpolypharmacyaswellasincreasedtreatmentcosthaveconsistently
beenreported.Moreover,clinicaltrialshaveshownthatpolypharmacycouldbeconvertedtomonotherapyinamajorityof
casesalthoughtheavailabledataarestilllimited.Furthermore,antipsychoticpolypharmacycanbereducedthroughchangesin
physicians'prescribinghabitswithappropriateinterventions.Wethereforetentativelyconcludethatantipsychoticpolypharmacy
may work for some difficult to treat patients. However, it should be the exception rather than the rule and judicious
safety/tolerabilitymonitoringisessential. Thenecessityofmaintainingpatientsonsuchatreatmentregimenneedstobe
regularlyreevaluated.Sincethetopicsthatarecoveredinthisreviewareextensiveandthequalityoftheavailablereportsis
veryvariable,wehaveconductedasyntheticreview.Duetothenatureofsuchareview,thearticlescitedmayreflectacertain
selectionbiasoftheauthors,althoughwehavestrivedforbalance.Giventhepaucityofavailabledata,furtherstudiesonthis
clinicallyhighlyrelevantissuearewarranted.
1090WWFleischhackerandH.Uchida
Acknowledgement

TheauthorsthankDrTakefumiSuzukiforhisinsightfulcomments.
StatementofInterest

DrFleischhackerhasreceivedresearchgrantsfromAlkermes,JanssenCilag,EliLilly,BMS/OtsukaandPfizer.Hehasreceived
honorariaforeducationalprogrammesfromJanssen,PfizerandAstraZeneca,speakingfeesfromAstraZeneca,Pfizer,Janssen
Cilag,Roche,Lundbeck,BMS/OtsukaandadvisoryboardhonorariafromBMS/Otsuka,Wyeth,JanssenCilagNeurosearch,
Amgen,Lundbeck,Endo,UnitedBiosource,Targacept,MedAvanteandAstraZeneca.DrUchidahasreceivedgrantsfromPfizer,
speaker'shonorariafromOtsukaPharmaceutical,EliLilly,NovartisPharma,Shionogi,andJanssenPharmawithinthepast2yr.
References

AddingtonD,BouchardR,GoldbergJ,HonerB,etal.

(2005).Clinicalpracticeguidelines:treatmentofschizophrenia.CanadianJournalofPsychiatry50(13Suppl.1),7S57S.
AkdedeBB,AnilYagciogluAE,AlptekinK,TurgutTI,etal.(2006).Adoubleblindstudyofcombinationofclozapinewith
risperidoneinpatientswithschizophrenia:effectsoncognition.JournalofClinicalPsychiatry67,19121919.AnilYagcioglu
AE,KivircikAkdedeBB,TurgutTI,
TumukluM,etal.(2005).Adoubleblindcontrolledstudyofadjunctivetreatmentwithrisperidoneinschizophrenicpatients
partiallyresponsivetoclozapine:efficacyandsafety.JournalofClinicalPsychiatry66,6372.ArgoTR,CrismonML,Miller
AL,MooreTA,etal.(2008).
TexasMedicationAlgorithmProjectProceduralManual:SchizophreniaAlgorithm.Austin,TX:TexasDepartmentofState
HealthServices.BaandrupL,AllerupP,LublinH,NordentoftM,etal.
(2010a).Evaluationofamultifacetedinterventiontolimitexcessiveantipsychoticcoprescribinginschizophreniaoutpatients.
ActaPsychiatricaScandinavica122,367374.BaandrupL,GasseC,JensenVD,GlenthojBY,etal.
(2010b).Antipsychoticpolypharmacyandriskofdeathfromnaturalcausesinpatientswithschizophrenia:apopulationbased
nestedcasecontrolstudy.JournalofClinicalPsychiatry71,103108.BaandrupL,SorensenJ,LublinH,NordentoftM,etal.
(2011).Associationofantipsychoticpolypharmacywithhealthservicecost:aregisterbasedcostanalysis.EuropeanJournalof
HealthEconomics.Publishedonline31March2011.doi:10.1007/s1019801103080.
BennerJS,ChapmanRH,PetrillaAA,TangSS,etal.(2009).

Associationbetweenprescriptionburdenandmedicationadherenceinpatientsinitiatingantihypertensiveandlipidlowering
therapy.AmericanJournalofHealthSystemPharmacy66,14711477.BiancosinoB,BarbuiC,MarmaiL,DonaS,etal.
(2005).
Determinantsofantipsychoticpolypharmacyinpsychiatricinpatients:aprospectivestudy.InternationalClinical
Psychopharmacology20,305309.BuchananRW,KreyenbuhlJ,KellyDL,NoelJM,etal.
(2010).The2009schizophreniaPORTpsychopharmacologicaltreatmentrecommendationsandsummarystatements.
SchizophreniaBulletin36,7193.CentorrinoF,GorenJL,HennenJ,SalvatoreP,etal.(2004).Multiplevs.singleantipsychotic
agentsforhospitalizedpsychiatricpatients:casecontrolstudyofrisksvs.benefits.AmericanJournalofPsychiatry161,700
706.ChakosMH,GlickID,MillerAL,HamnerMB,etal.(2006).Baselineuseofconcomitantpsychotropicmedicationstotreat
schizophreniaintheCATIEtrial.PsychiatricServices57,10941101.ChangJS,AhnYM,ParkHJ,LeeKY,etal.(2008).
Aripiprazoleaugmentationinclozapinetreatedpatientswithrefractoryschizophrenia:an8week,randomized,doubleblind,
placebocontrolledtrial.JournalofClinicalPsychiatry69,720731.ChenCK,HuangYS,ReeSC,HsiaoCC(2010).Differential
addoneffectsofaripiprazoleinresolvinghyperprolactinemiainducedbyrisperidoneincomparisontobenzamide
antipsychotics.ProgressinNeuropsychopharmacologyandBiologicalPsychiatry34,14951499.ChenRS,NadkarniPM,
LevinFL,MillerPL,etal.(2000).
Usingacomputerdatabasetomonitorcompliancewithpharmacotherapeuticguidelinesforschizophrenia.PsychiatricServices
51,791794.CiprianiA,BosoM,BarbuiC(2009).Clozapinecombined
withdifferentantipsychoticdrugsfortreatmentresistantschizophrenia.CochraneDatabaseofSystematicReviews,CD006324.
CorrellCU,RummelKlugeC,CorvesC,KaneJM,etal.(2009).Antipsychoticcombinationsvs.monotherapyinschizophrenia:
ametaanalysisofrandomizedcontrolledtrials.SchizophreniaBulletin35,443457.CorrellCU,ShaikhL,GallegoJA,Nachbar
J,etal.(2011).
Antipsychoticpolypharmacy:asurveystudyofprescriberattitudes,knowledgeandbehavior.SchizophreniaResearch131,58
62.EdlingerM,HausmannA,KemmlerG,KurzM,etal.
(2005).Trendsinthepharmacologicaltreatmentofpatientswithschizophreniaovera12yearobservationperiod.Schizophrenia
Research77,2534.EssockSM,SchoolerNR,StroupTS,McEvoyJP,etal.
(2011).Effectivenessofswitchingfromantipsychoticpolypharmacytomonotherapy.AmericanJournalofPsychiatry168,702
708.FalkaiP,WobrockT,LiebermanJ,GlenthojB,etal.(2005).
WorldFederationofSocietiesofBiologicalPsychiatry(WFSBP)guidelinesforbiologicaltreatmentof
Antipsychoticpolypharmacy1091
schizophrenia,Part1:acutetreatmentofschizophrenia.WorldJournalofBiologicalPsychiatry6,132191.FleischhackerWW,
HeikkinenME,OlieJP,LandsbergW,
etal.(2010).Effectsofadjunctivetreatmentwitharipiprazoleonbodyweightandclinicalefficacyinschizophreniapatients
treatedwithclozapine:arandomized,doubleblind,placebocontrolledtrial.InternationalJournalofNeuropsychopharmacology
13,11151125.FreudenreichO,HendersonDC,WalshJP,CulhaneMA,
etal.(2007).Risperidoneaugmentationforschizophreniapartiallyresponsivetoclozapine:adoubleblind,placebocontrolled
trial.SchizophreniaResearch92,9094.GangulyR,KotzanJA,MillerLS,KennedyK,etal.(2004).
Prevalence,trends,andfactorsassociatedwithantipsychoticpolypharmacyamongMedicaideligibleschizophreniapatients,
19982000.JournalofClinicalPsychiatry65,13771388.GilmerTP,DolderCR,FolsomDP,MastinW,etal.(2007).
AntipsychoticpolypharmacytrendsamongMedicaidbeneficiarieswithschizophreniainSanDiegoCounty,19992004.
PsychiatricServices58,10071010.GrechP,TaylorD(2012).Longtermantipsychotic
polypharmacyhowdoesitstart,whydoesitcontinue?Psychopathology2,511.HaroJM,EdgellET,JonesPB,AlonsoJ,et
al.(2003).TheEuropeanSchizophreniaOutpatientHealthOutcomes(SOHO)study:rationale,methodsandrecruitment.Acta
PsychiatricaScandinavica107,222232.HazraM,UchidaH,SprouleB,RemingtonG,etal.(2011).
Impactoffeedbackfrompharmacistsinreducingantipsychoticpolypharmacyinschizophrenia.PsychiatryandClinical
Neurosciences65,676678.HendersonDC,FanX,CopelandPM,SharmaB,etal.
(2009).Aripiprazoleaddedtooverweightandobeseolanzapinetreatedschizophreniapatients.JournalofClinical
Psychopharmacology29,165169.HonerWG,ThorntonAE,ChenEY,ChanRC,etal.(2006).
Clozapinealonevs.clozapineandrisperidonewithrefractoryschizophrenia.NewEnglandJournalofMedicine354,472482.
ItoH,KoyamaA,HiguchiT(2005).Polypharmacyand
excessivedosing:psychiatrists'perceptionsofantipsychoticdrugprescription.BritishJournalofPsychiatry187,243247.
JapaneseSocietyofPsychiatryandNeurology(2008).
TreatmentGuidelinesforSchizophrenia,theSecondEdition.Tokyo:IgakuShoin[inJapanese].JesteDV,CaligiuriMP,Paulsen
JS,HeatonRK,etal.(1995).Riskoftardivedyskinesiainolderpatients.Aprospectivelongitudinalstudyof266outpatients.
ArchivesofGeneralPsychiatry52,756765.JosiassenRC,JosephA,KohegyiE,StokesS,etal.(2005).
Clozapineaugmentedwithrisperidoneinthetreatmentofschizophrenia:arandomized,doubleblind,placebocontrolledtrial.
AmericanJournalofPsychiatry162,130136.
 JoukamaaM,HeliovaaraM,KnektP,AromaaA,etal.(2006).Schizophrenia,neurolepticmedicationandmortality.British
JournalofPsychiatry188,122127.KaneJM,CorrellCU,GoffDC,KirkpatrickB,etal.(2009).
Amulticenter,randomized,doubleblind,placebocontrolled,16weekstudyofadjunctivearipiprazoleforschizophreniaor
schizoaffectivedisorderinadequatelytreatedwithquetiapineorrisperidonemonotherapy.JournalofClinicalPsychiatry70,
13481357.KoenL,MagniP,NiehausDJ,leRouxA(2008).
AntipsychoticprescriptionpatternsinXhosapatientswithschizophreniaorschizoaffectivedisorder.AfricanJournalof
Psychiatry11,287290.LaskaE,SiegelC,SimpsonG(1980).Automatedreviewsystemforordersofpsychotropicdrugs.
ArchivesofGeneralPsychiatry37,824827.LemmensP,BrecherM,VanBaelenB(1999).Acombined
analysisofdoubleblindstudieswithrisperidonevs.placeboandotherantipsychoticagents:factorsassociatedwith
extrapyramidalsymptoms.ActaPsychiatricaScandinavica99,160170.LeslieDL,RosenheckRA(2004).Adherenceof
schizophreniapharmacotherapytopublishedtreatmentrecommendations:patient,facility,andproviderpredictors.Schizophrenia
Bulletin30,649658.MorratoEH,DoddS,OderdaG,HaxbyDG,etal.(2007).
Prevalence,utilizationpatterns,andpredictorsofantipsychoticpolypharmacy:experienceinamultistateMedicaidpopulation,
19982003.ClinicalTherapeutics29,183195.NationalCollaboratingCentreforMentalHealth(2010).
TheNICEGuidelinesonCoreInterventionsintheTreatmentandManagementofSchizophreniainPrimaryandSecondaryCare
(update).London:TheBritishPsychologicalSocietyandtheRoyalCollegeofPsychiatrists.NielsenJ,leQuachP,EmborgC,
FoldagerL,etal.(2010).10yeartrendsinthetreatmentandoutcomesofpatientswithfirstepisodeschizophrenia.Acta
PsychiatricaScandinavica122,356366.NovickD,HaroJM,SuarezD,VietaE,etal.(2009).
Recoveryintheoutpatientsetting:36monthresultsfromtheSchizophreniaOutpatientsHealthOutcomes(SOHO)study.
SchizophreniaResearch108,223230.PatonC,BarnesTR,CavanaghMR,TaylorD,etal.(2008).Highdoseandcombination
antipsychoticprescribinginacuteadultwardsintheUK:thechallengesposedbyprnprescribing.BritishJournalofPsychiatry
192,435439.PatonC,LelliottP,HarringtonM,OkochaC,etal.(2003).Patternsofantipsychoticandanticholinergic
prescribingforhospitalinpatients.JournalofPsychopharmacology17,223229.PatonC,WhittingtonC,BarnesTR(2007).
Augmentation
withasecondantipsychoticinpatientswithschizophreniawhopartiallyrespondtoclozapine:ametaanalysis.Journalof
ClinicalPsychopharmacology27,198204.PhilipNS,MelloK,CarpenterLL,TyrkaAR,etal.(2008).Patternsofquetiapine
useinpsychiatricinpatients:an
1092WWFleischhackerandH.Uchida
examinationofofflabeluse.AnnalsofClinicalPsychiatry20,1520.ProcyshynRM,HonerWG,WuTK,KoRW,etal.
(2010).Persistentantipsychoticpolypharmacyandexcessivedosinginthecommunitypsychiatrictreatmentsetting:areviewof
medicationprofilesin435Canadianoutpatients.JournalofClinicalPsychiatry71,566573.RayWA,ChungCP,MurrayKT,
HallK,etal.(2009).
Atypicalantipsychoticdrugsandtheriskofsuddencardiacdeath.NewEnglandJournalofMedicine360,225235.Royal
AustralianandNewZealandCollegeofPsychiatrists
(2005).RoyalAustralianandNewZealandCollegeofPsychiatristsclinicalpracticeguidelinesforthetreatmentofschizophrenia
andrelateddisorders.AustralianandNewZealandJournalofPsychiatry39,130.SakuraiH,BiesRR,StroupST,KeefeRS,et
al.(2012).DopamineD2receptoroccupancyandcognitioninschizophrenia:analysisoftheCATIEdata.SchizophreniaBulletin.
Publishedonline30January2012.doi:10.1093/schbul/sbr189.SantoneG,BellantuonoC,RucciP,PicardiA,etal.(2011).
Patientcharacteristicsandprocessfactorsassociatedwithantipsychoticpolypharmacyinanationwidesampleofpsychiatric
inpatientsinItaly.PharmacoepidemiologyandDrugSafety20,441449.SernyakMJ,DauseyD,DesaiR,RosenheckR(2003).
Prescribers'nonadherencetotreatmentguidelinesforschizophreniawhenprescribingneuroleptics.PsychiatricServices54,246
248.SernyakMJ,RosenheckR(2004).Clinicians'reasonsfor
antipsychoticcoprescribing.JournalofClinicalPsychiatry65,15971600.ShilohR,ZemishlanyZ,AizenbergD,RadwanM,et
al.
(1997).Sulpirideaugmentationinpeoplewithschizophreniapartiallyresponsivetoclozapine.Adoubleblind,placebo
controlledstudy.BritishJournalofPsychiatry171,569573.ShimJC,ShinJG,KellyDL,JungDU,etal.(2007).
Adjunctivetreatmentwithadopaminepartialagonist,aripiprazole,forantipsychoticinducedhyperprolactinemia:aplacebo
controlledtrial.AmericanJournalofPsychiatry164,14041410.SimK,SuA,FujiiS,YangSY,etal.(2004).Antipsychotic
polypharmacyinpatientswithschizophrenia:amulticentrecomparativestudyinEastAsia.BritishJournalofClinical
Pharmacology58,178183.StahlSM,GradyMM(2006).Highcostuseofsecond
generationantipsychoticsunderCalifornia'sMedicaidprogram.PsychiatricServices57,127129.StroupTS,McEvoyJP,Ring
KD,HamerRH,etal.(2011).
Arandomizedtrialexaminingtheeffectivenessofswitchingfromolanzapine,quetiapine,orrisperidonetoaripiprazoletoreduce
metabolicrisk:comparisonofantipsychoticsformetabolicproblems(CAMP).AmericanJournalofPsychiatry168,947956.
SuzukiT,UchidaH,TanakaKF,NomuraK,etal.(2004).
Revisingpolypharmacytoasingleantipsychoticregimen
forpatientswithchronicschizophrenia.InternationalJournalofNeuropsychopharmacology7,133142.ThompsonA,Sullivan
SA,BarleyM,StrangeSO,etal.
(2008).TheDEBITtrial:aninterventiontoreduceantipsychoticpolypharmacyprescribinginadultpsychiatrywardsacluster
randomizedcontrolledtrial.PsychologicalMedicine38,705715.TsutsumiC,UchidaH,SuzukiT,WatanabeK,etal.(2011).
Theevolutionofantipsychoticswitchandpolypharmacyinnaturalpracticealongitudinalperspective.SchizophreniaResearch
130,4046.UchidaH,SuzukiT,TakeuchiH,ArenovichT,etal.(2011).Lowdosevs.standarddoseofantipsychoticsfor
relapsepreventioninschizophrenia:metaanalysis.SchizophreniaBulletin37,788799.UrichukL,PriorTI,DursunS,BakerG
(2008).Metabolismofatypicalantipsychotics:involvementofcytochromep450enzymesandrelevancefordrugdrug
interactions.CurrentDrugMetabolism9,410418.vanBruggenR,GorterK,StolkRP,ZuithoffP,etal.(2009).
Refilladherenceandpolypharmacyamongpatientswithtype2diabetesingeneralpractice.PharmacoepidemiologyandDrug
Safety18,983991.
Antipsychoticpolypharmacy1093
WaddingtonJL,YoussefHA,KinsellaA(1998).Mortality

inschizophrenia.Antipsychoticpolypharmacyandabsenceofadjunctiveanticholinergicsoverthecourseofa10year
prospectivestudy.BritishJournalofPsychiatry173,325329.XiangYT,WengYZ,LeungCM,TangWK,etal.(2007).
ClinicalandsocialdeterminantsofantipsychoticpolypharmacyforChinesepatientswithschizophrenia.Pharmacopsychiatry40,
4752.YasuiFurukoriN,FurukoriH,SugawaraN,FujiiA,
etal.(2010).Dosedependenteffectsofadjunctivetreatmentwitharipiprazoleonhyperprolactinemiainducedbyrisperidonein
femalepatientswithschizophrenia.JournalofClinicalPsychopharmacology30,596599.ZhuB,AscherSvanumH,FariesDE,
CorrellCU,etal.
(2008).Costofantipsychoticpolypharmacyinthetreatmentofschizophrenia.BMCPsychiatry8,19.ZinkM,KuwilskyA,
KrummB,DressingH(2009).Efficacy
andtolerabilityofziprasidonevs.risperidoneasaugmentationinpatientspartiallyresponsivetoclozapine:arandomised
controlledclinicaltrial.JournalofPsychopharmacology23,305314.