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Farma-14 Dr.

Guerra (el pelirrojo) En cursiva va lo que no dijo en clase y que no va a


preguntar (dijo que preguntara cualquier cosa sencilla de cosas bsicas, no ejemplos) y que sirve
como ejemplos que no me he atrevido a quitar.

FARMACOGENTICA: FUENTE DE VARIACIN EN LA


RESPUESTA A LOS FRMACOS
La farmacogentica es el estudio de las variabilidades genticas que modifican la
respuesta teraputica esperada de los frmacos. Actualmente se conoce que estas
variabilidades determinan cambios en la farmacocintica y en la farmacodinmica.
Antes se pensaba que las respuestas anormales e inexplicables que aparecan de vez en
cuando tras la administracin de determinados frmacos eran algo anecdtico y
tradicional, o bien que podran explicarse por una determinada predisposicin gentica.
Como ejemplo, tenemos el hecho de que en distintas zonas geogrficas se necesiten
distintas dosis de anticoagulantes orales para conseguir los mismos niveles de
anticoagulacin o, lo que es lo mismo, para determinadas poblaciones, las dosis
estndar provocan una alta frecuencia de efectos adversos (sangrado).
Posibles situaciones que nos podemos encontrar:
modificacin en el metabolismo.
efectos farmacolgicos no esperados.
modificacin de la respuesta.

ALTERACIONES FRMACOCINETICAS
El metabolismo de los frmacos viene determinado genticamente de forma que, si un
determinado paso metablico depende de un solo gen, tendremos una slo poblacin
para ese carcter. Diremos que el frmaco tiene un metabolismo unimodal (ej. aspirina).

ACETILACIN
El proceso de acetilacin (reaccin de fase II) sigue un metabolismo bimodal.
Existen 2 poblaciones para el carcter acetilador: rpido o lento.
La diferencia depende de la cantidad de N-acetil transferasa.
Acetilador rpido carcter autosmico dominante
Lento recesivo
Frecuencia de presentacin: 40% para los rpidos y 60% para los lentos en raza blanca
europea; en los japoneses hay un 85% de rpidos y 15% de lentos; en la poblacin
esquimal el 100% son rpidos.
CONSECUENCIAS CLNICAS DE ESTAS DIFERENCIAS
Producen una alteracin en la respuesta esperada:
-Para los acetiladores lentos: un incremento de la toxicidad (mayor vida media y
acmulo del frmaco):
mayor frecuencia de neurotoxicidad.
mayor riesgo de presentacin de cuadros lupus-like.
-Para los acetiladores rpidos: mayor frecuencia de hepatotoxicidad (forman
metabolitos hepatotxicos).
Existen frmacos cuya acetilacin est genticamente determinada: isoniacida,
hidralacina, procainamida, fenelcina, dapsona y sulfamidas.

REACCIONES DE FASE 1
Nota:
Las reacciones de fase 1 son: oxidacin, reduccin, hidrlisis.
Las reacciones de fase 2 o sintticas son: conjugacin, acetilacin.

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Estas reacciones estn controladas por determinados citocromos. En funcin de su
actividad existen dos poblaciones que arbitrariamente llamaremos metabolizadores
rpidos y lentos.
Nota: Hay citocromos que no son hepticos; los del tracto gastrointestinal (TGI) actan
como elementos limitantes de la absorcin de determinadas sustancias. P. ej. el zumo de
pomelo inactiva algunos citocromos del TGI.

LA SUPERFAMILIA DEL CITOCROMO P450 (CYP)


-Existen 20 familias, slo 13 bien descritas. Se define como perteneciente a una misma
familia a aquellos enzimas con ms de 40% de AA iguales. Se enumeran del 1 el 20
(CYP1, CYP2). Las ms importantes son las familias 1, 2 y 3.
-Existen 22 subfamilias. Se define como perteneciente a la misma subfamilia a aquellos
enzimas con ms de un 55% de AA iguales. Se nombran con letras (CYP1A,
CYP1B).
-Existen al menos 66 formas especficas (genes) bien conocidas que se numeran desde
el 1 hacia delante (CYP1A2, CYP2C9). La ms abundante es CYP3A4.

Pera determinar el estado metablico de un paciente (fenotipo metablico) a nivel


poblacional, damos una dosis de prueba con unos estndares y vemos cmo se
comporta. La que ms se usa en Espaa es mefenitona, pero hay otros como
debrisoquina (hipotensor no comercializado en Espaa), espartena, fenformina,
tolbutamida y cafena.
Para estudiar el carcter metabolizador a nivel individual tomamos una muestra
biolgica y, con tcnicas de restriccin de ADN y PCR, determinamos el genotipo pero
cada citocromo, no inducible ni variable.
Frecuencia de presentacin:
para daprisoquina CYP2D6 son lentos el 7-10% de los blancos y el 1,6% de los
negros americanos.
para S-mefenitona son lentos el 2-5% de los blancos, 18-23% de japoneses, 5-
17% de chinos y 0% de amerindios.
METABOLISMO DE FRMACOS POR LAS ISOFORMAS CYP
De 315 frmacos ms utilizados, el 50% se metabolizan principalmente por el
citocromo P450:
50% CYP3A4 (casi el 30% del P450 heptico).
20% CYP2D6* (casi el 2% del P450 heptico).
15% CYP2C9/2C19* (casi el 20% del P450 heptico).
15% CYP2E1, 2A6*, 1A2* (casi el 24% del P450 heptico).
*
Los genes de estas isoformas son polimrficos.
El contenido total de P450 es mayor en caucasianos (0,43 nmol/mg. de protena de
media) que en los japoneses (0,26).
El polimorfismo gentico es clnicamente importante para frmacos de uso crnico.
Factores que influyen en la actividad de las isoenzimas CYP: nutricin, tabaco, alcohol,
frmacos, medio ambiente, polimorfismo gentico.
Curiosamente, parece que CYP3A4 no tiene polimorfismo gentico (es como si, debido
a que es tan imp., hubiera ms control sobre el).
EL CYP2D6
Tiene como substratos a frmacos de familias importantes y de uso frecuente:
frmacos cardiovasc.: antiarrtmicos, -bloqueantes, antianginosos,
antihipertensivos
frmacos para el SNC: neurolpticos, antidepresivos

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otros: terolidina, fenformina, codena.
Algunos frmacos alterados por CYP2D6:
debisoquinona hipotensin, sncope.
espertina ototoxicidad.
perfenacina sndrome extrapidamidal.
flecainida arritmias.
perhexilina neuropata, hepatotoxocidad.
profapenona, metoprolol
La importancia de esto radica en que, como ya hemos visto, la mayora de la poblacin
es mebatolizador rpido para CYP2D6, pero existe una gran heterogeneidad entre los
metabolizadores lentos que, como hemos visto, tienen alterada la farmacocintica y,
por tanto, mayor riesgo de efectos adversos, sobre todo para frmacos de rango
teraputico estrecho.
En Espaa hay una frecuencia de 11-13%, semejante a la del resto de Europa.
*Consecuencias farmacocinticas del polimorfismo del citocromo P450 2D6.
Vista como rango de ratios entre los metabolizadores lentos y rpidos:
biodisponibilidad: 2-5.
Cmx: 2-6.
ABC (rea bajo la curva): 2-5.
vida media plasmtica: 2-6.
aclaramiento: 0,1-0,5.
Esto implica que el riesgo de efectos adversos aumenta 2-5 veces para los lentos.
Otro ejemplo de un frmaco metabolizado por el CYP2D6 es la perhexilina, que se
toma como prototipo de susceptibilidad gentica a la toxicidad.
Es un agente antianginoso, Ca-antag., eficaz casos refractarios.
Introducida en el mercado en 1974.
Farmococintica:
2 enantimeros activos.
muy lipoflico y con alto volumen de distribucin.
se metaboliza por hidroxilacin al metabolito M1.
alta variabilidad interindividual.
vida media de 3-5 das (en algunos casos hasta 300 das).
Problemas:
en 1982 el CSM haba recibido 104 casos de neuropata severa, casi
todos en RN.
Laplane et al (1978) publicaron un perodo de latencia de 3 semanas a
3 aos (mediana de 13 meses).
por un estudio de casos y controles se vio que en los pacientes que
desarrollaron la neuropata existan errores innatos del metabolismo.
fue retirada del mercado en 1985 por neuropata y hepatotoxicidad.
Conclusin: la neuropata inducida por perhexilina es debida a las
concentraciones plasmticas de perhexilina, resultantes de la defectuosa
eliminacin metablica causada por un error innato.
EL CYP2C19
Metaboliza frmacos como inhibidores de la bomba de protones (omeprazol) o
benzodiacepinas.
La raza caucsica es con mayor frecuencia metabolizador rpido, con variaciones,
pero los pases orientales son mayoritariamente lentos (Japn 22,5%, China 16,2%,
Indonesia 30%, Vanuatu 70,6%), y en los negros vara de Kenia (35% frecuencia de
metabolizadores lentos) a Tanzania (4,6%) o Zimbawe (4%).

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En Japn se ha realizado un estudio que correlaciona el genotipo para CYP2C19 y el
efecto antisecretor del omeprazol:
de 15 pacientes 9 eran rpidos y 6 lentos.
estos metabolizadores lentos no tienen ningn problema si no inhibimos la
secreccin protones de forma crnica (que a veces es lo desesable). En ese caso
para estos pacientes se controlaran con menos dosis de lo habitual.
conclusin: es posible que genotipando pacientes se pueda optimizar la terapia
antisecretora.
EL CYP2C9
Metaboliza frmacos como la tolbutamida (antidiabtico oral), fenitona y warfarina.
La isoforma CYP2C9 tiene 3 alelos y por tonto 3 posibles poblaciones:
CYP 2C9*1: afinidad normal por su sustrato y Vmx relativa del 100%.
CYP 2C9*2: afinidad disminuida.
CYP 2C9*3: afinidad virtualmente 0 y Vmx del 4- 6%.
La mayora de la poblacin mundial es un metabolizador rpido (CYP 2C9*1), slo un
1,3% es lento (variedades hipofuncionantes CYP 2C9*2 y *3) y se concentran
fundamentalmente en Oriente.
Los individuos homocigotos para CYP2C9*3 requieren dosis menores de 0,5 mg. de
warfarina porque, al tener una Vmx y una afinidad disminuidas, van a metabolizar
menos el frmaco, favoreciendo su acmulo (mayor vida media) y sus efectos adversos.
En 1999 se public en el Lancet un estudio que pretenda genotipar a aquellos
pacientes que requeran dosis bajas de warfarina para estar anticoagulados, porque a
las dosis normales presentaban una alta incidencia de sangrado. Comprobaron que los
necesitaban las dosis ms bajas eran aqullos que portan los alelos hipofuncionantes.
EJEMPLOS RECIENTES DE ASOCIACIN ENTRE POLIMORFISMO GENTICO Y
RESPUESTA FARMACOLGICA DIFERENCIAL
-Aumento de mortalidad con sotalol y estado hidroxilador.
-Aumento de la toxicidad de encainida y estado oxidativo.
-Estado acetilador y tolerancia a altas dosis de cotrimoxazol en VIH.
-Respuesta a tacrina en el Alzheimer.
-Aclaramiento de perfenazina y zuclopentixol y expresin del CYP2D6.
-Respuesta al tacrolimus en el rechazo a trasplante renal.
-Presencia de receptores genotpicamente diferentes y respuesta a salbutamol: existen 9
tipos de receptores en el rbol bronquial de asmticos, pero slo 4 producen
manifestaciones clnicas. Se diferencian slo por un nico AA en la secuencia (AA 16
Arg por Gly). Los que producen clnica adems hacen que la respuesta al salbutamol
sea hasta 4 veces menor.
-Asociacin entre sensibilidad a la warfarina y expresin del CYP2C9.
-Polimorfismo gentico y presencia de discinesia tarda en el tratamiento con
clozapina.
-Polimorfismo gentico y cncer de pulmn.
-Polimorfismo gentico y enfermedad de Parkinson.

ALTERACIONES FARMACODINMICAS
Son cambios en la farmacodinmica determinados genticamente (posibles defectos
enzimticos) que hacen a determinados sujetos particularmente sensibles a ciertos
frmacos.
Ejemplos:

DEFECTOS EN EL METABOLISMO CELULAR ERITROCITARIO


DEFICIT DE GLUCOSA-6-FOSFATO DESHIDROGENA (G6PDH)

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Frecuencia de presentacin: muy rara en blancos caucsicos, 10-20% en negros y 50% en judos
sefarditas de origen asitico.
Puede provocar un cuadro de hemlisis tras la exposicin a determinados frmacos.
Los frmacos ms frecuentemente implicados son nitrofurantona, fenacetina, primaquina, probenecid y
sulfamidas (sulfasolacina, sulfapiridina y sulfafurazol) y, menos frecuentemente, aspirina y salicilatos,
cloroquina, quinina, otras sulfamidas, cloranfenicol, quinidina, dapsona y vitamina K.
DFICIT DE GLUTATION REDUCTASA
Tambin produce cuadros de hemlisis.
Los frmacos ms frecuentemente implicados son fenilbutazona y warfarina.
DEFICIENCIA DE METAHEMOGLOBINA REDUCTASA
Los nitritos y los frmacos anteriores pueden desencadenar episodios de metahemoglobinemia.

RESISTENCIA A LOS EFECTOS DEL FRMACO


RESISTENCIA A ANTICOAGULANTES CUMARNICOS
Su aparicin es excepcional.
El mecanismo por el que se produce es desconocido, pero se sabe que se transmite de forma autosmica
dominante.
RESISTENCIA A LOS EFECTOS DE LA VITAMINA D
Tambin es de mecanismo desconocido, pero es relativamente frecuente.
Se transmite de forma dominante ligada al sexo.

CUADROS DE PORFIRIA (causa o agravamiento del cuadro)


Estos pacientes tienen la actividad de la ALA sintetasa aumentada.
Relativamente frecuente.
El mecanismo es dudoso pero se asocia a frmacos inductores enzimticos, que al aumentar la actividad
de los enzimas proximales al defecto provocan un acmulo mayor de precursores agravando el cuadro.
Los frmacos que se consideran dainos son:
alcohol, barbitricos, rifampicina, carbamacepina, derivados ergticos, eucalipto, estrgenos,
anticonceptivos orales, imipramina y tolbutamida.
clordiacepxido, glutetimida, griseofulvina, hidantonas, meprobamato, metildopa,
succinamida, sulfonamidas: precipitan la porfiria aguda intermitente (PAI), pero no la porfiria
cutnea tarda (PCT).
clorpropamida, cloroquina: precipitan la PCT, pero no la PAI.

HIPERTERMIA MALIGNA
Cuadro importante en anestesia. Frecuencia: 1/20000.
El mecanismo es desconocido, se transmite de forma autosmica dominante.
Se asocia principalmente a halotano, metoxifluorano y succinilcolina.

CONSORCIO SNP
Hoy existe una organizacin, el Consorcio SNP (Single Nucleotide Polimorfism,
polimorfismo en nucletidos simples) en el que participan compaas farmacuticas,
centros de investigacin y una institucin benfica, que intenta obtener, a partir de
poblacin sana, previo consentimiento informado, un mapa gentico de SNP (ser el
patrn de la poblacin sin enfermedad) con aquellas secuencias del genoma que
condicionan una mayor susceptibilidad o la probabilidad de padecer determinadas
enfermedades.
Se basa en el hecho de que, de los 3 billones de pares de bases que tiene el ADN
humano, compartimos el 99%. Lo que nos diferencia los unos de los otros se concentra
en el 1% de nuestro genoma. Si lo mapeamos localizaremos los puntos SNPs donde hay
diferencias de una nica base entre distintos individuos; suponiendo que el responsable
de los distintos fenotipos fuera ese nico nucletido, podramos conocer la causa y, por
tanto, un tratamiento, e incluso un diagnstico precoz para esas enfermedades.
La misin de este consorcio es avanzar en el campo de la medicina humana y el
desarrollo de tcnicas diagnsticas y teraputicas basados en la gentica a travs de la
creacin de un mapa de SNPs del genoma humano.

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Los objetivos a cumplir seran identificar hasta 300000 SNPs y mapear al menos
150000 en dos aos, y hacerlo un bien pblico para que sea de libre acceso para la
investigacin biomdica mundial.
CMO SER USADO EL MAPA DE SNPs?
Para identificar los genes responsables de la susceptibilidad tenemos, por un lado, el
perfil SNP de la poblacin sin enfermedad y, por otro lado, perfiles de SNP de
poblacin enferma. Las diferencias en los genotipos SNP que son ms frecuentes en la
poblacin con enfermedad identifican pequeas zonas del genoma que van a contener
los genes determinantes de la enfermedad. Despus se identificarn y mapearn esos
genes.
Pero se pretende ir ms all. Con muestras de suero de poblacin sana que se estn
consiguiendo en todo el mundo a partir de voluntarios sanos que se presentan a ensayos
clnicos, previo consentimiento informado (y pasta para el bolsillo), se pretende, dentro
de unos aos, compararlas con muestras de aquellas mismas personas pero que han
desarrollado una determinada enfermedad y, mediante un estudio de casos y controles,
generar hiptesis acerca de la relacin causal entre determinados polimorfismos y la
aparicin de enfermedad.
Los SNP tienen que estar sujetos o un control tico muy riguroso ya que, por ejemplo, si
mapeamos sistemticamente todos los SNP de la poblacin, podremos encontrar
determinados marcadores de enfermedades crnicas o incurables que supongan un
problema importante para el paciente; por ejemplo, y aunque no sea lo ms importante,
que las aseguradoras no los quieran como cliente (aun as, yo creo que prevendramos
conductas de riesgo que potenciaras dichas enfermedades 04-05).
En la actualidad existen datos para plantearnos 4 hiptesis como 4 posibles factores de
riesgo, a nivel epidemiolgico:
gen APOE para la enfermedad de Alzheimer. Es un gen polimrfico.
locus en el CR3 para la psoriasis.
CR19 para la migraa.
CR12 para DMNID.
NOTA
La FDA recomienda que los ensayos clnicos realizados fuera de EE.UU. sean
realizados nuevamente en EE.UU., ya que las diferencias genticas entre los
estadounidenses y otros grupos poblacionales pueden hacer que los resultados no sean
extrapolables.

* Se supone que el futuro de la farmocogentica oncolgica va por ah. Tener un


genotipado de cada individuo y administrarle un determinado quimioterpico en funcin
de su patologa y sus caractersticas genotpicas (sumaramos el mayor efecto frente al
tumor ms los menores efectos secundarios).