2 NMERO

VOLUME 3 NUMBER 21 2.
1oSTTRIMESTRE
QUARTER 1999
1998

Editorial Neste nmero

Pistas para o Diagnstico de Reaces Adversas
Medicamentosas Editorial
Pistas para o Diagnstico de Reaces Adversas
Medicamentosas (RAM) p. 1
Perante a suspeita de uma RAM, importante ter uma
noo da incidncia relativa de base dos sintomas de apre- Suspenso da Comercializao da
sentao, uma vez que estes podem surgir associados Trovafloxacina/Alatrofloxacina p. 2
toma de um placebo ou num contexto de ausncia de qual-
Nimesulide Peditrico:
quer teraputica em curso.1,2
Suspenso da Comercializao p. 2
A relao entre a toma de um frmaco e a ocorrncia de
uma RAM muito difcil de estabelecer, sendo frequente- Corticosterides Nasais e de Inalao: Efeitos Sistmicos
mente impossvel chegar-se a uma concluso definitiva. na Teraputica Prolongada e com Doses Elevadas p. 3
Para alm da variabilidade intrnseca relao frmaco-
indivduo, h a acrescentar a variabilidade interobservador3, Metamizol: Qual o Risco de Agranulocitose? p. 4
no esquecendo que a maioria das RAM simulam fenme- Frmacos em Estudo p. 4
nos de doena natural.
Apesar de tudo, vrios autores recomendam uma abor-
dagem por etapas que permite, em cada caso, fazer uma 7. H alguma possibilidade de ter havido uma interac-
avaliao preliminar da probabilidade de um determinado o entre o frmaco suspeito e outro que o doente
quadro ser na realidade a expresso de uma reaco tivesse tomado, ou entre o frmaco suspeito e deter-
adversa a um medicamento.3,4,5,6 Assim: minado alimento ou dispositivo?

1. O medicamento prescrito foi realmente o que foi 8. H nveis sricos do frmaco quantificveis (nos
tomado/administrado ao doente? raros casos em que tal seja possvel e til)?

2. A potencial RAM teve mesmo incio depois da 9. Existe uma causa alternativa mais provvel para
toma do medicamento e no antes? o quadro clnico observado?

3. Qual o intervalo de tempo decorrido entre o incio

do tratamento e o incio da RAM suspeita?
4. O doente melhorou com a suspenso do medica-
mento?
5. A reaco suspeita repetiu-se ou voltou a exacerbar-
se com a re-exposio ao medicamento (nos
casos em que tal seja possvel ou tenha acontecido
acidentalmente)?
6. A RAM suspeita vem descrita no Resumo das
Caractersticas do Medicamento ou na litera-
tura? (ateno: as reaces idiossincrticas - tipo B
- tm menor probabilidade de estar previamente des-
critas, sendo to ou mais importante notific-las!)
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
1. Green DM. Pre-existing conditions, placebo reactions, and side
effects. Ann Intern Med 1964;60:255-265.
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3. Karch FE, Smith CL, Kerzner B, Mazzullo JM, Weintraub M, Lasagna L.
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5. Goldman SA, Kennedy DL, Graham DJ, Gross TP, Kapit RM, Love LA,
White GG. The clinical impact of adverse event reporting. FDA
MedWatch Oct 1996; 4-6.
6. Maria VAJ. Sistema de notificao espontnea e gerao de sinais
(editorial). Boletim de Farmacovigilncia 1998; 2(1):1-2.

FICHA TCNICA Director: Dr. Antnio Faria Vaz: Editor: Dr. Rui Pombal: Corpo Redactorial: Dr.a Adriana Gamboa (AG),
Dr.a Anabela Lima (AL), Dr.a Cristina Rocha (CR), Prof.a Doutora Cristina Sampaio (CS), Dr.a Ftima Canedo (FC), Dr.a Ftima Vaz
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Medicamento, Parque de Sade de Lisboa, Av. Brasil, N.o 53, 1700 Lisboa, Tel. (01) 798 71 00, Fax. (01) 798 73 16,
correio electrnico: infarmed@infarmed.pt.; Execuo Grfica: GRFICA MAIADOURO; Depsito Legal n.o 115699/97.
ISSN 0873-7118. Tiragem: 37.750 exs.
Suspenso da Comercializao da
Trovafloxacina /Alatrofloxacina
Na sequncia da notificao de RAM hepticas graves, o
Comit das Especialidades Farmacuticas (CEF) da Agncia
Europeia de Avaliao de Medicamentos (EMEA), recomen-
dou a suspenso da comercializao do antibitico oral, tro-
vafloxacina (Trovan da Pfizer; Turvel da Roerig) e respec-
tiva formulao intravenosa, alatrofloxacina (Trovan da
Pfizer; Turvel da Roerig). A Trovafloxacina/Alatrofloxacina
uma nova fluoroquinolona aprovada em Julho de 1998
pela Comisso Europeia para o tratamento de diversas doen-
as infecciosas, incluindo: pneumonia adquirida na comuni-
dade, pneumonia nosocomial (ligeira, moderada e grave),
exacerbao aguda da bronquite crnica, sinusite aguda,
infeces intra-abdominais complicadas, infeces plvicas
agudas, salpingite, uretrite e cervicite gonoccicas no com-
plicadas, cervicite a Clamdia e infeces cutneas e dos
tecidos moles complicados.
Desde Fevereiro de 1998, foram notificados um total de
152 casos de RAM hepticas graves, nove das quais
determinaram a morte do doente ou a necessidade de trans-
plante heptico. Cerca de um tero dos eventos hepato-
-biliares foi acompanhado de reaces de hipersensibilidade.
A ocorrncia de leses hepticas variou entre 1 e 60 dias
Nimesulide Peditrico:
Suspenso da Comercializao
O nimesulide um AINE indicado no tratamento de situa-
es que necessitam de uma actividade anti-inflamatria,
analgsica e antipirtica. considerado como um inibidor
preferencial da ciclo-oxigenase 2 (COX2), com uma fraca
actividade inibitria da COX1, isoenzima responsvel pela
produo de prostaglandinas envolvidas na proteco da
mucosa gstrica.
Desde 1993 e at Fevereiro de 1999, foram notificadas
ao Centro Nacional de Farmacovigilncia do INFARMED
reaces adversas medicamentosas (RAM) associadas ao
nimesulide, nomeadamente com expresso cutnea e hep-
tica (vide vol. 2, n.o 3). Estas RAM incluam oito casos graves
em crianas, trs dos quais foram fatais. Em dois dos casos
fatais foi feito o diagnstico de sndrome de Reye. Trata-se
de casos complexos, em que existem vrios factores de
confundimento (nomeadamente teraputica concomitante) e
em que difcil estabelecer um nexo de causalidade seguro
com a administrao de nimesulide. No foi, no entanto,
possvel excluir o seu envolvimento na ocorrncia dos efeitos
adversos observados.
Na sequncia destas ocorrncias, o Centro Nacional de
Farmacovigilncia (CNF) procedeu avaliao da relao
benefcio-risco do nimesulide na populao peditrica,
tendo aquela sido considerada desfavorvel. Os titulares de
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aps o incio do tratamento, sugerindo que o seu apareci-
mento e gravidade so imprevisveis. Com base nestes
acontecimentos, o Comit das Especialidades Farmacuticas
(CEF) da Agncia Europeia de Avaliao do Medicamento
(EMEA) decidiu reavaliar a relao benefcio-risco deste
medicamento.
Aps reviso dos dados de segurana e reavaliao do
perfil de segurana e eficcia comparativa da Trovafloxacina/
/Alatrofloxacina, o benefcio-risco foi considerado desfavor-
vel nas indicaes autorizadas e no pareceu possvel res-
tringir suficientemente as indicaes de modo a permitir uma
utilizao segura.
Em consonncia com a notificao da Comisso
Europeia, o Infarmed, no mbito das suas competncias,
desencadeou os procedimentos necessrios suspenso
destes produtos farmacuticos com efeito a partir de 15 de
Junho do corrente ano. Foram, no entanto, emitidas recomen-
daes aos doentes e prescritores no sentido de reverem o
regime teraputico. 99.Jun.28
CR
Autorizao de Introduo no Mercado (AIM), face a esta
situao, decidiram tomar a iniciativa de suspender a
comercializao das formulaes peditricas, tendo o
Infarmed deliberado, em 24 de Maro/1999, a suspen-
so da AIM das apresentaes peditricas de
nimesulide. 99.Jun.28.
CR
BIBLIOGRAFIA
Maria VJ, et al. Avaliao de benefcio-risco do nimesulide na populao
peditrica. Centro Nacional de Farmacovigilncia, INFARMED, Maro,
1999.
O sintoma no parece ser explicvel pela patologia do doente
ser uma RAM?
Para a notificao de uma reaco adversa medica-
mentosa (RAM) no necessrio provar o respectivo
nexo de causalidade basta a sua suspeita clnica,
especialmente se a RAM tiver sido grave ou inespe-
rada
Corticosterides Nasais e de Inalao:
Efeitos Sistmicos na Teraputica
Prolongada e com Doses Elevadas
O risco de efeitos sistmicos dos corticosterides intra-
nasais e de inalao tem sido extensivamente avaliado nos
ltimos vinte anos devido, em particular, utilizao cres-
cente destes frmacos em adultos e crianas no tratamento
profilctico da asma e da rinite.
O risco de ocorrncia de efeitos sistmicos aumenta com
a administrao prolongada e a utilizao de doses eleva-
das, embora a susceptibilidade a estes efeitos varie de indi-
vduo para indivduo. Estes riscos so menores com os corti-
costerides intranasais do que com as formulaes de
inalao, uma vez que as doses utilizadas na prtica clnica
so habitualmente inferiores.
A avaliao dos principais efeitos sistmicos indesej-
veis resumida na tabela seguinte
ser revista no sentido de se administrar a menor dose
eficaz para o controlo dos sintomas.
O tratamento prolongado com doses elevadas de cor-
ticosterides de inalao, ou com doses superiores s
recomendadas de corticosterides intranasais, pode
resultar em supresso adrenal clinicamente significa-
tiva. Durante perodos de grande stress ou nas cirur-
gias programadas, deve ser considerada a terapu-
tica adicional com corticosterides sistmicos.
Em Portugal, o RCM (Resumo das Caractersticas do
Medicamento) e o FI (Folheto Informativo) dos medicamen-
tos contendo estas substncias activas sero objecto de
uma alterao nos captulos da Posologia, Precaues
Particulares de Utilizao e Efeitos indesejveis.

Efeito Inalao Intranasais

sistmico Adultos Crianas Adultos Crianas
Supresso
adrenal ocorre em doses aprovadas (relevncia no ocorre com doses autorizadas; ocorre sem sem
clnica duvidosa) com doses maiores mas provavelmente evidncia evidncia
clinicamente irrelevante
Osteoporose alteraes da DMO com doses aprovadas no ocorre com doses autorizadas mas sem sem
DMO (pode ser significativo a longo prazo) provavelmente com doses maiores evidncia evidncia
Atraso de no aplicvel ocorre com doses autorizadas mas a no aplicvel ocorre com
crescimento estatura final no parece ser afectada doses autori-
zadas mas a
estatura final
no parece
ser afectada
Cataratas ocorre provavelmente a longo prazo sem evidncia sem sem
com altas doses evidncia evidncia
Glaucoma aparentemente existe um pequeno aumento sem evidncia sem sem
do risco a longo prazo e com altas doses evidncia evidncia

DMO: Densidade Mineral ssea

As principais concluses desta avaliao so as seguintes:
A dose utilizada deve ser a dose mais baixa com a
qual se atinja um controlo eficaz dos sintomas de
asma ou rinite.
Com os corticosterides intranasais e, sobretudo, de
inalao podem ocorrer efeitos sistmicos, particular-
mente em doses elevadas e quando prescritos por
perodos prolongados.
Os possveis efeitos sistmicos com os corticosteri-
des de inalao incluem: supresso adrenal, atraso
de crescimento em crianas e adolescentes, diminui-
o da densidade mineral ssea, cataratas e glau-
coma. Em crianas em tratamento com corticosteri-
des intranasais, em doses autorizadas, foi relatado
atraso de crescimento.
Recomenda-se a monitorizao regular da altura das
crianas a receberem tratamentos prolongados com
corticosterides de inalao e intranasais. Caso se
verifique atraso no crescimento, a teraputica deve
Salienta-se que, apesar de ser actualmente aceite a pos-
sibilidade de ocorrncia de efeitos sistmicos e de se reco-
mendar a utilizao da menor dose eficaz, o perfil benefcio-
risco destes medicamentos mantm-se favorvel. 99.Mai.14
FC
BIBLIOGRAFIA SELECCIONADA
1. Robinson DS, Geddes DM. Inhaled corticosteroids: benefits and risks.
J Asthma 1996; 33:5-16
2. Garbe E, LeLorier J, Boivin J-F, Suissa S.. Inhaled and nasal glucocor-
ticoids and the risks of ocular hypertension or open-angle glaucoma.
JAMA 1997; 277:722-727.
3. Todd G, Dunlop K, McNaboe J, Ryan MF, Carson D, Shields MD.
Growth and adrenal suppression in asthmatic children treated with
high dose fluticasone propionate. Lancet 1996; 384:27-29.
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Tattersfield AE. A cross sectional investigation of the effects of inhaled
corticosteroids on bone density and bone metabolism in patients with
asthma. Thorax 1997; 52:853-860.

Volume 3, Nmero 2, 2.o Trimestre1999 3

 NOMES COMERCIAIS DE CORTICOSTEROIDES NASAIS OU DE INALAO COM
AIM EM P ORTUGAL : Beclometasona - Aldecina, Becloasma,
Beclotaide, Beconase, Ciclobron, Clenil Compositum,
Ventaide; Budesonido - Pulmicort; Flunisolide - Paftec,
Syntaris; Fluticasona - Asmatil, Asmo-lavi; Brisovent,
Flixotaide, Nixol, Rinivent, Rontilina.
Est na dvida se deve ou no notificar uma reaco
adversa suspeita?
Ligue para o Centro Nacional de Farmacovigilncia
atravs do (01) 798 71 40 ou pelo endereo de cor-
reio electrnico do Director: faria.vaz@infarmed.pt

Metamizol:
Qual o Risco de Agranulocitose?
O metamizol (dipirona; sulfato de sdio ou magnsio da
aminopirina) um analgsico e antipirtico pirazolnico que
se encontra aprovado em Portugal para o tratamento sinto-
mtico da dor aguda, incluindo a dor ps-operatria e ps-
traumtica, e da hipertermia resistente a outras tera-
puticas.
O metamizol tem sido comercializado em Portugal e nou-
tros pases desde a dcada de 60, sendo bem conhecido o
risco de agranulocitose (de mecanismo provavelmente
imunoalrgico). No entanto, a sua relao benefcio-
risco nunca foi objecto de consenso por parte das vrias
autoridades de sade a nvel mundial, tendo as autoridades
suecas de farmacovigilncia vindo a expressar srias preo-
cupaes quanto real magnitude do risco de agranuloci-
tose.
Em Portugal, o Centro Nacional de Farmacovigilncia
recebeu, at data, apenas uma notificao de agranuloci-
tose associada utilizao de metamizol. semelhana de
Portugal, os dados disponveis de outros Estados Membros
da UE ( excepo da Sucia) sugerem, aparentemente,
uma baixa frequncia da notificao deste tipo de efeitos
adversos.
No entanto, a presente situao implica uma reavalia-
o da relao benefcio-risco do metamizol, a qual ir ser
efectuada pelo Centro Nacional de Farmacovigilncia (CNF),
bem como, a nvel europeu, pelo Grupo de Farmaco-
vigilncia do Comit de Especialidades Farmacuticas da
Agncia Europeia de Avaliao de Medicamentos.
Neste sentido, o CNF considera necessrio alertar os
profissionais de sade para esta situao, solicitando a
notificao de eventuais reaces adversas associa-
das a este frmaco, para um adequado conhecimento da
verdadeira frequncia destes eventos em Portugal. Reitera-
se, ainda, que a utilizao do medicamento dever efectuar-
se de acordo com o estabelecido no Resumo das
Caractersticas do Medicamento e Folheto Informativo e sob
vigilncia mdica, uma vez que se trata de um medica-
mento sujeito a prescrio mdica obrigatria.
99.Abr.29
A. Faria Vaz
NOMES COMERCIAIS DE METAMIZOL COM AIM EM PORTUGAL: Conmel,
Dolocalma, Nolotil, Novalgina.

Frmacos em Estudo*
abacavir AINE (no sujeitos a receita mdica) albumina alendronato amoxicilina + cido clavul-
nico anestsicos halogenados anorexgenos antagonistas dos receptores dos leucotrienos aproti-
nina benfluorex bromocriptina cnfora carvedilol cetorolac cidofovir clopidogrel clozapina
contraceptivos orais corticosterides intranasais e de inalao dipiridamol ebrotidina enta-
capone fenilpropanolamina + pseudoefedrina heparinas de baixo peso molecular imunoglobulinas IV
inibidores da protease inibidores selectivos da recaptao da serotonina (ISRS) isotretinona loraze-
pam malatio meios de contraste de alta osmolaridade meloxicam metamizol metoxipsoraleno
nefazodone nevirapina nicotina nimesulide nitratos nucleosidos (anlogos) olanzapina rituxi-
mab sertindole sildenafil tacrolimus tamoxifeno teraputica hormonal de substituio tiagabina
tiomersal trovafloxacina vacina anti-gripe vigabatrim zolpidem

* Em destaque os frmacos abordados neste nmero. A lista corresponde aos frmacos que se encontram presentemente a ser alvo
especial de estudo (monitorizao/informao) por parte do Centro Nacional de Farmacovigilncia. Aqueles frmacos, no entanto,
no correspondem necessariamente a produtos com problemas que venham a implicar alguma alterao nos respectivos Resumos
das Caractersticas do Medicamentos (RCM) ou nas Autorizaes de Introduo no Mercado (AIM).

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