Interaksi Obat

Sistem Syaraf Pusat

Prof. Dr. Zullies Ikawati, Apt.

Fakultas Farmasi
Universitas Gadjah Mada
Yogyakarta

Disampaikan dalam Seminar Hisfarsi PD IAI Jawa Barat

Bandung, 21 Februari 2017
 Interaksi obat ?

Perubahan aktivitas farmakologi suatu obat dengan adanya

pemakaian bersama dengan obat lain bisa meningkatkan
efek, mengurangi efek, atau meningkatkan toksisitas

Penggolongan
Interaksi obat DI

Outside Inside the

the body body

Pharmaco Pharmaco
Syringe Iv fluids
kinetic dynamic
 Interaksi Farmasetika

Interaksi fisikokimia obat sebelum masuk ke dalam tubuh

obat dengan larutan infus intravena
obat dengan obat lain dalam larutan yang sama (dalam botol
sirup atau syring yang sama)
inkompatibilitas dalam pembuatan serbuk/pulvis

Bisa berupa inkompatibilitas fisika maupun kimiawi

Contoh :
Carbenicillin menginaktivasi aminoglycosides

Hydrocortisone menginaktivasi penicillins

 INTERAKSI FARMAKOKINETIK

ditandai dengan adanya perubahan pada kinetik obat yang

dipengaruhi, meliputi absorpsi, distribusi, metabolisme dan
ekskresi (ADME) mempengaruhi bioavailabilitas obat
yang digunakan bersama-sama
Mekanisme ?
Interaksi pada fase absorpsi
Interaksi pada fase distribusi
Interaksi pada fase metabolisme
Interaksi pada fase ekskresi
 Interaksi obat pada fase absorpsi

bisa meningkatkan atau mengurangi absorpsi dari object

drug
membutuhkan keberadaan object drug dan precipitant
drug di GIT pada waktu yang sama selisih t >2 jam bisa
menghindarkan interaksi
bisa mempengaruhi kecepatan absorpsi atau jumlah total
obat yang terabsorpsi
Obat dengan T1/2 pendek atau yang perlu onset cepat
(analgetik, hipnotik) jika ka turun dosis subterapi
efek berkurang
 Mekanisme ?

Change in gastrointestinal pH
Ketoconazole needs acidic conditions in gut
Drug binding in GI tract
E.g. tetracycline/quinolone and calcium

Change in gastrointestinal flora

Antibiotics with oral contraceptives

Change in gastrointestinal motility

Metoclopramide and digoxin

Malabsorption caused by other drugs

Orlistat (Xenical) and fat soluble vitamins
Beneficial absorbtion interactions
Metoclopramide

Increases gastric
emptying

Increases
absorption of
analgesic in
treatment of acute
attack of migraine
 Interaksi pada fase distribusi

Sebagian besar obat membentuk kompleks dengan protein

(utamanya albumin) secara reversibel
obat protein kompleks obat-protein
dengan kekuatan Ka (derajat ikatan obat protein) tertentu
Ikatan obat-protein dapat didesak oleh adanya obat lain yang
afinitasnya lebih besar atau setara (kompetitif)
Memiliki arti klinik yang penting untuk obat-obat yang:
afinitas besar (> 90% terikat)

indeks terapi sempit

volume distribusi kecil (obat dlm plasma lebih besar daripada

obat dlm jaringan)
 Pengaruh pendesakan 5% pada 2 obat berbeda Ka
Sebelum Sesudah % kenaikan
pendesakan pendesakan obat bebas
Obat A
% obat terikat 95 % 90 % 100%
% obat bebas 5% 10 %
Obat B
% obat terikat 50 % 45 % 10%
% obat bebas 50 % 55%

Contoh obat dengan Ka tinggi:

- warfarin (99% terikat, Vd 9 lt)
- fenitoin (90% terikat, Vd 35 lt)
- diazoxide, metotreksat, fenilbutazon, sulfonamid, dll.
Interaksi pada fase metabolisme
 Interaksi pada fase metabolisme
Interaksi pada fase metabolisme merupakan interaksi yang
paling banyak bermakna klinis, yang diperantarai oleh
enzim pemetabolisme sitokrom P450
Substrat pada enzim pemetabolisme sitokrom P450
 Induksi enzim pemetabolisme

Beberapa obat bersifat sebagai induser enzim CYP 450

Jika ada obat yang merupakan substrat bagi enzim yang diinduksi
jml enzim meningkat inaktivasi obat bioavailabilitas obat
akan turun efek berkurang
karena melibatkan protein sintesis, interaksi ini tjd secara lambat dan
membutuhkan waktu sampai 3 minggu untuk mendapatkan efek
maksimal
suatu obat dapat berefek terhadap dirinya sendiri berkaitan dengan
induksi enzim (autoinduksi) menimbulkan toleransi (dibutuhkan
konsentrasi obat meningkat untuk memperoleh efek yang sama)
contoh: toleransi pada penggunaan barbiturat, karbamazepin,
rifampisin
Pengatasannya tidak bisa hanya dengan memberikan obat dengan
selang waktu
 Induser enzim pada setiap subtipe

Beberapa obat sistem syaraf yang bersifat induser :

Karbamazepin (1A2, 2B6, 2C9, 3A4,5,7)
Fenobarbital (2B6, 2C9, 3A4,5,7)

Fenitoin (2B6, 3A4,5,7)

Enzyme Induction

Effect of phenobarbital (60 mg qd) on dicumarol plasma concentrations and

prothrombin time. From: Cucinell SA, et al. Lowering effect of phenobarbital on plasma levels of
dicumarol and diphenylhydantion. Clinical Pharmacology & Therapeutics 6:420-429, 1965.
 Inhibisi enzim pemetabolisme

penghambatan enzim pemetabolisme menyebabkan proses

inaktivasi terhambat ketersediaan obat dalam bentuk aktif

lebih besar dapat meningkatkan efek atau menyebabkan
intoksikasi

efek inhibisi enzim dapat terjadi secara cepat karena merupakan

kompetisi secara langsung 2 obat yang berinteraksi

inhibisi dpt terjadi thd reaksi MFO atau jalur metabolisme lain

Obat-obat sistem syaraf yang merupakan inhibitor kuat enzim

CYP P450 adalah golongan antidepressan SSRI

Inhitor enzim pemetabolisme CYP 450
 Contoh interaksi obat pada penggunaan
obat anti epilepsi
Beberapa obat anti epilepsi adalah induser kuat CYP P450
jika digunakan bersama obat lain yg merupakan substrat enzim
CYPP450, bioavailabilitas obat lain akan turun
Sebaliknya, bioavailabilitas obat anti epilepsi juga bisa
dipengaruhi oleh obat lain yang bersifat induser/inhibitor,
sehingga efek dan risiko toksisitas meningkat

+ = ??
Enzim Inhibition

20 Control
Clearance (ml/min)
Cimetidine
15

10

0
D DZD CZD OXM

Effect of cimetidine on the clearance on diazepam (D),

desmethyldiazepam (DZD), chlordiazepoxide (CZD) and oxazepam
(OXM). CZD values are x10, while OXM values are 1/10. Data from:
Somogyi A, Gugler R: Drug interactions with cimetidine. Clin Pharmacokinet 7:23, 1982.
Current Neuropharmacology, 2010, Vol. 8, No. 3
 Perubahan aliran darah hepatik

perubahan aliran darah hepatik dapat mempengaruhi prosen

obat yang termetabolisme
aliran darah >> laju metabolisme meningkat bioavailabilitas
berkurang efek terapi <<
memiliki arti penting bagi obat dengan rasio ekstraksi hepatik
tinggi (extensive first-pass metabolism)
contoh: propanolol, petidin, lidokain, propoksifen
obat yang menaikkan/menurunkan aliran darah hepatik dpt
mempengaruhi metabolisme obat lain yang digunakan bersama
berinteraksi
Contoh : cimetidin menurunkan aliran darah hepatik
menurunkan inaktivasi propanolol bioavailabilitas propanolol
meningkat
 Interaksi pada fase ekskresi obat

Ekskresi ginjal merupakan rute terbesar eliminasi

sebagian besar obat
Proses ekskresi ginjal meliputi:
filtrasi glomerulus

reabsorpsi tubular pasif

sekresi tubular aktif

 Mekanisme interaksi dalam fase ekskresi

Perubahan sekresi aktif tubular

Perubahan pH urin
Perubahan aliran darah ginjal
Ekskresi empedu dan sirkulasi enterohepatik

20
clearance (ml/min)
Salicylic acid renal

Renal clearance of salicylate

16 in 11 yo child with rheumatic
12 fever treated with an antacid.
8 Data from Levy G, Lampman
T, Kamath BL, Garrettson LK.
4 Decreased serum salicylate
0 concentrations in children
4 5 6 7 8 with rheumatic fever treated
with antacid. N Engl J Med
Urine pH 293:323-325, 1975.
 INTERAKSI FARMAKODINAMIK
Adalah keadaan di mana efek suatu obat berubah dengan adanya obat
lain di tempat aksinya, tanpa perubahan konsentrasi obat atau
farmakokinetik object drug-nya
langsung : terjadi pada tempat aksi yang sama (sinergisme atau
antagonisme) atau beraksi pada tempat yang berbeda tetapi
menghasilkan efek terapetik yang sama
tidak langsung: efek farmakologi, terapetik atau toksik dari precipitant
drug dalam beberapa hal mengubah efek terapetik atau toksik dari
object drug, tetapi dua efek itu sendiri tidak saling berhubungan atau
tidak saling berinteraksi
Mekanisme ?
Efek additif atau sinergistik atau toksisitas terkombinasi
Efek antagonistik
Perubahan mekanisme transport obat
 Contoh efek additif atau sinergistik atau
toksisitas terkombinasi

Intoksikasi antikolinergik : efek sinergistik antikolinergik dapat

terjadi jika obat antidepresan trisiklik diberikan bersama dengan
obat anti parkinson menyebabkan peningkatan efek kolinergik
seperti mulut kering, gangguan penglihatan, delirium, konstipasi,
dll.
Serotonin syndrome dapat terjadi jika obat-obat yang dapat
meningkatkan kadar serotonin (misal antidepresan SSRI)
digunakan bersama dengan obat-obat agonis reseptor serotonin
(triptan) maupun yang beraksi menghambat reuptake serotonin
(opioid, stimulan CNS, dll)
Aksi sinergistik yang menguntungkan
 Efek antagonistik
jika dua obat yang memiliki efek berlawanan digunakan
bersama

Obat 1 Obat 2 Hasil interaksi

Warfarin Vitamin K efek antikoagulan
terlawan
Obat kortikosteroid efek hipoglikemi
hipoglikemi terlawan
Obat kafein efek hipnotik
hipnotik terlawan
levodopa haloperidol efek antiparkinson
terlawan
 Evaluasi interaksi obat

Kemaknaan/signifikansi interaksi

Peringkat Keparahan Dokumentasi

signifikansi

1 Major Suspected
2 Moderate Suspected
3 Minor Suspected
4 Major/moderate Possible
5 Minor Possible
 Penjelasan

Major = efek yang terjadi potensial mengancam jiwa atau dapat

menyebabkan kerusakan yang menetap
Moderate = efek dapat menyebabkan perubahan status klinis,
penambahan pengobatan, perpanjangan rawat inap di RS
Minor = efek biasanya ringan, efek terapetik tidak bermakna.
Biasanya tidak perlu terapi tambahan
Probable : sangat mungkin terjadi, tetapi tidak ada bukti klinis
Suspected : mungkin terjadi, terdapat beberapa data yang
baik, tetapi membutuhkan penelitian lebih lanjut
Possible : dapat terjadi, tapi data masih sangat terbatas
 Bagaimana peran farmasis dalam
penatalaksanaan interaksi obat ?

Banyak kejadian interaksi obat yang sebenarnya dapat

dihindari dan ditangani dengan baik jika farmasis
mengambil tindakan yang tepat dan dilakukan pada
waktu yang tepat
Cara yang paling berhasil adalah dengan memantau
terapi dan memberikan konseling pada pasien
mengenai cara menggunakan obat dengan benar
 Penatalaksanaan

Perlu dilakukan pemantauan secara simultan dan

prospektif mengenai pasien, penyakit, dan terapinya
dengan parameter tertentu, dan kaitkan dengan hasil lab
Interaksi obat biasanya terjadi beberapa hari setelah
digunakan bersama-sama amati
Jika ada dua atau lebih obat yang diketahui berpotensi
tinggi untuk berinteraksi lakukan pemantauan ketat
jika terjadi gejala akibat interaksi sampaikan ke dokter
Kemungkinan tindakan: distop, disesuaikan dosis, diatur
cara pemakaiannya
 Penutup

Farmasis perlu memahami tentang farmakologi obat-obat sistem

syaraf pusat dan interaksinya
Farmasis bisa berkontribusi dalam mencegah dan
menatalaksana interaksi obat untuk meningkatkan keselamatan
pasien
Farmasis perlu meningkatkan kegiatan pemantauan terapi obat
pasien untuk dapat mengidentifikasi kejadian interaksi obat dan
memberikan solusinya
Nyatakan dengan data, bukan hanya literatur, karena implikasi
kejadian interaksi obat bersifat individual
Farmasis perlu meningkatkan kemampuan berkomunikasi
dengan tenaga kesehatan lain untuk untuk mendiskusikan
tentang kemungkinan terjadinya interaksi obat
Selesai, terimakasih atas
perhatiannya