Kolinesterase Inhibitor 10

KONSEP BERFIKIR

1. Penggunaan utama klinik kolinesterase inhibitor, disebut juga antikolinesterase adalah reverse
terhadap pelumpuh otot non depolarisasi.
2. Asetilkoline adalah neurotransiter yang berada di dalam sistem saraf parasimpatis (ganglion
parasimpetetik dan sel effektor) bagian dari sistem saraf simpatis (ganglion simpatetik, medulla
adrenal dan kelenjar keringat), beberapa ganglion pada sistem saraf pusat dan innervasi saraf
somatik otot skeletal.
3. Transmisi neuromuskular terblok ketika pelumpuh otot nondepolarisasi berkompetisi dengan
asetilkolin untuk berikatan dengan reseptor kolinergik nikotinik. Kolinesterase inhibitor secara
tidak langsung meningkatkan kadar asetilkolin yang tersedia untuk berkompetisi dengan obat
nondepolarisasi, selanjutnya transmisi neuromuskular akan pulih.
4. Pada dosis yang berlebihan, asetilkolinesterase inhibitor dapat bekerja berlawanan, berpotensiasi
terhadap pelumpuh otot nondepolarisasi . pada penambahan, obat ini memperpanjang blockade
depolarisasi suksinilkoline.

Penggunaan utama klinik kolinesterase inhibitor, disebut juga antikolinesterase adalah untuk
reverse pelumpuh otot nondepolarisasi. Bagaimanapun juga kolompok obat ini memiliki efek terhadap
reseptor kolinergik di luar end plate neuromuscular. Bab ini membahas farmakoligi kolinergik,
mengupas tentang

5. Beberapa pemanjangan mula kerja pelumpuh otot nondepolarisasi disebabkan insufisiensi ginjal
dan hati yang mungkin pula menambah durasi kerja obat kolinesterase inhibitor.
6. Waktu yang dibutuhkan untuk memulihkan block nondepolarisasi secara penuh bergantung pada
beberapa factor diantaranya pemilihan dan dosis pemberian kolinesterase inhibitor , antagonis
pelumpuh otot dan luasnya block sebelum reverse.
7. Obat reverse sebaiknya diberikan secara rutin pada pasien yang mendapat pelumpuh otot non
depolarisasi kalau ingin menunjukan reverse yang penuh atau rencana operasi yang
mempertahankan intubasi dan ventilasi.
8. Dalam memonitoring pasien selama pemulihannya dari blockade neuromuscular, dianjurkan
memberikan rangsangan tetanus selama 5 menit dengan stimulasi 100Hz pada pasien teranestesi
atau dengan mengangkat kepala pada pasien yang sadar. Jika tidak berhasil pasien harus
diintubasi ulang dan ventilasi diteruskan.

Mekanisme kolinesterase inhibisi dan jenis kolinesterase yang sering dipergunakan pada klinikal
farmakologi (neostigmin, edrophonium pyridostigmin dan physostigmin).

FARMAKOLOGI
KOLINERGIK
Sebutan kolinergik bersumber dari efek neurotransmitter asetilkolin, seperti efek yang berlawanan
dengan adrenergic, noradrenalin (norepineprine). Asetilkolin di sintesa pada ujung saraf oleh enzyme
kolin asetiltransferase, dengan reaksi katalisa dikedua asetilkoenzym A dan kolin (gambar 10-1)
setelah itu lepas, asetilkolin akan cepat terhidrolisa oleh asetilkolinesterase (kolinesterase
sesungguhnya) kedalam asetat dan kolin.

Asetilkolin adalah neurotransmitter pada sistem saraf parasimpatis (ganglion parasimpatetik

dan sel effektor) bagian dari system saraf simpatis ( ganglion simpatetik, medulla adrenal dan kelenjar
keringat) beberapa neuron dalam sistem saraf pusat dan inervasi saraf somatic otot skeletal (gambar
10-2).
Reseptor kolinergik memiliki subdivisi kedalam dua kelompok besar yang bergantung pada
reaksinya pada alkaloid muskarinik dan nikotinik (gambar 10-3). Stimulasi nikotinik pada ganglia
autonomic dan reseptor otot skeletal (reseptor) nikotinik, sedangkan aktifitas muskarinik pada sel
effektor ujung organ pada otot polos bronchial, kelenjar ludah dan sinoatrial node (reseptor muskarinik
). Reseptor nikotinik di block oleh pelumpuh otot nondepolarisasi (lihat bab 9) dan reseptor
muskarinik diblock oleh obat antikolinergik seperti sulfas atropine (lihat bab 11). Walaupun reseptor
nikotinik dan muskarinik berbeda terhadap responnya terhadap beberapa agonis (cth. Nikotin,
muskarin) dan beberapa antagonis (cth, pankuronium, atropine) keduanya respon terhadap asetilkonlin
(table 10-1). Tujuan utama reversal pelumpuh otot adalah memaksimalkan transmisi nikotinik
sementara efek samping muskarinik minimal.

MEKANISME KERJA

Transmisi neuromuscular bergantung pada asetilkolin yang terikat pada reseptor kolinergik nikotinik
pada motor end plate. Pelumpuh otot nondepolarisasi berkompetisi dengan asetilkolin untuk berikatan
pada sisi ini. Selanjutnya terjadi hambatan transmisi neuromuscular. Reversal block bergantung pada
diffuse gradual, redistribusi, metabolisme dan ekskresinya pelumpuh otot dari tubuh (reversal spontan)
atau dengan pemberian obat-obat reversal tertentu (reversal farmakologi). Kolinesterase inhibitor
secara tidak langsung meningkatkan jumlah asetilkolin yang ada untuk berkompetisi dengan pelumpuh
otot nondepolarisasi, selanjutnya neurotransmitter akan pulih kembali.
Kolinesterase inhibitor di-inaktif oleh asetilkolinesterase melalui ikatan enzym reverse.
Stabilitas ikatan yang berpengaruhi dan durasi kerja : daya tarik elektrostatik dan ikatan hydrogen
terhadap edrophonium yang bekerja singkat, ikatan kovalen neostigmin dan pyridostigmin yang
terakhir lebih panjang. Efek klinik durasi kolinesterase inhibitor, bagaimanapun kemungkinan lebih
dipengaruhi oleh jumlah obat yang sampai diplasma. Perbedaan pada durasi dipengaruhi dosis
pemulihan. Kolinesterase inhibitor reversible juga dipergunakan untuk mendiagnosa dan mengobati
myasthenia gravis.
Organofospat, kelompok lain kolinesterase inhibitor. Bentuknya sangat stabil dan ikatannya
dengan enzim bersifat irreversible. Penggunaan organofospat , seperti ekotiopat, untuk pengobatan
glukoma yang menghasilkan pemanjangan blockade suksinilkolin, sebab obat ini juga menghambat
pseudokolinesterase (kolinesterase plasma, lihat bab 38).
Mekanisme kerja lain dari asetilkolinesterase menghambat aktifitas kerja

dan pemulihan fungsi neuromuscular. Sebagai contoh, neostigmin yang langsung berefek selaras pada
reseptor nikotinik. Selanjutnya pergerakan asetilkolin dan lepasnya oleh saraf mungkin akan
meningkat (mekanisme presinaptik).
Pada dosis yang berlebihan, asetilkolinesterase inhibitor dapat bekerja berlawanan,
berpotensiasi terhadap pelumpuh otot nondepolarisasi . pada penambahan, obat ini memperpanjang
blockade depolarisasi suksinilkoline. Dua mekanisme yang dapat diterangkan efek terakhir,
meningkatnya asetilkolin (depolarisasi motor end plate yang meningkat) dan penghambatan aktifitas
kolinesterase. Neostigmin lebih kuat dari edrophonium dalam menghambat pseudokolinesterase ,
akhirnya menghambat esetilkolinesterase sehingga tidak dominant. Kemudian walaupun neostigmin
dapat sedikit memperlambat metabolisme mivacurium, efek ini berkaitan dengan kecepatan pulihnya
blockade mivacurium. Pada dosis yang besar, neostigmin sendiri menyebabkan kelemahan blockade
depolarisasi neuromuscular.

FARMAKOLOGI KLINIK

Karakteristik Farmakologi Umum

Meningkatnya asetilkolin menyebabkan efek kolinesterase inhibitor lebih dari reseptor nikotinik pada
otot skeletal. (table 10-2). Kolinesterase inhibitar bersifat seperti reseptor kolinergik pada beberapa
sistem organ, termasuk diantaranya :
Reseptor kardiovaskular efek muskarinik yang agak dominant pada jantung adalah vagal,
seperti bradikardi yang secara cepat menjadi sinus arrest. Efek ini pernah dilaporkan pada transplantsi
yang baru (denervated) jantung, tapi ini lebih mirip pada transplantasi yang lebih dari 6 bulan pertama
(reenirvated)
Reseptor pernafasan, stimulasi muskarinik dapat menghasilkan bronkospasme (kontraksi otot
polos) dan meningkatkan sekresi saluran nafas.
Reseptor serebral, physostigmin adalah kolinesterase inhibitor yang dapat melewati sawar
darah otak dan dapat menyebabkan aktifitas difusi elektroensepalogram oleh perangsangan reseptor
muskarinik dan nikotinik dalam susunan saraf pusat. Tidak aktifnya reseptor nikotinik asetilkolin pada
susunan saraf pusat menyebabkan terjadinya anestesi umum (lihat bab 7).
Reseptor gastrointestinal, stimulasi pada muskarinik menyebabkan meningkatnya aktifitas
peristaltic (esophagus, lambung dan usus) dan sekresi kelenjar (cth, ludah dan parietal). Bocornya
anastomosis usus saat operasi , mual dan muntah serta tertahannya kotoran yang dapat disebabkan dari
penggunaan kolinesterase inhibitor.
Efek samping muskarinik yang tidak diinginkan diperkecil dengan pemberian terlebih dahulu
obat-obatan antikolinergik seperti sulfas atropine atau glikopirulat (lihat bab 11).
Durasi kerja kolinesterase inhibitor kedua serupa. Pembuangan keduanya melalui metabolisme
di hati (25-50%) dan ekskresi di ginjal (50-75%). Kemudian ada yang memperpanjang kerja pelumpuh
otot nondepolarisasi, yaitu insufisiensi ginjal dan hati, memberikan kemungkinan untuk
memanjangnya durasi obat kolinesterase inhibitor.
Dosis kolinesterase inhibitor yang diperlukan bergantung pada tingkatan block neuromuscular
yang harus di reverse. Biasanya bergantung pada respon terhadap rangsangan saraf perifer, sebagai
ketentuan tidak ada nilai kolinesterase inhibitor yang dapat diberikan segera untuk mereverse terhadap
block maka perhatian ditujukan kepada ada tidaknya respon terhadap stimulasi tetanik saraf perifer.
Dosis yang besar kolinesterase inhibitor menyebabkan pemanjangan masa pemulihan. Waktu yang
diperlukan untuk proses reverse terhadap pelumpuh otot nondepolarisasi ada beberapa factor,
termasuk pemilihan dan dosis kolinesterase inhibitor yang diberikan, antagonis pelumpuh otot dan
luasnya blockade yang perlu dipulihkan. Sebagai contoh, edrophonium memulihkan lebih cepat dari
neostigmin, dosis besar neostigmin akan lebih cepat memulihkan dari pada dosis kecil, pelumpuh otot
kerja sedang akan lebih cepat dibanding pelumpuh otot yang bekerja panjang, block yang ringan akan
mudah dipulihkan dari pada block yang dalam. ( misal tingginya getaran <10%). Pelumpuh otot yang
singkat dan sedang diperlukan dosis yang kecil untuk reverse (untuk tingkatan blockade yang sama),
dibandingkan obat yang bekerja panjang dan ekskresi yang bersamaan atau metabolisme yang
proporsional kecepatan pemulihannya pada obat yang bekerja singkat dan sedang. Ini merupakan
keuntungan yang dapat hilang pada keadaan yang terjadi bersama penyakit organ yang berat. (contoh,
penggunaan vecuronium pada pasien dengan gangguan fungsi hati) atau defisit enzyme (contoh,
mivacurium pada pasien dengan kelainan homozygous atypical pseudokolin esterase). Bergantung
pada dosis pelumpuh otot yang diberikan, perbaikan yang spontan menuju kepada keadaan yang
adekuat dengan pemulihan farmakologi yang memerlukan beberapa waktu pada pelumpuh otot yang
bekerja lama sebab metabolismenya tidak signifikan dan ekskresi yang lambat. Factor-faktor yang
mempercepat proses pemulihan berkaitan dengan berkurangnya angka kejadian residu kelumpuhan di
ruang pemulihan dan rendahnya angka komplikasi respirasi post operasi.
Walau waktu pemulihan fungsi neuromuscular tidak bergantung secara signifikan ketika
reverse diberikan, beberapa klinikus merekomendasikan untuk menunggu adanya pemulihan yang
spontan (misal getaran yang besarnya 10%). Obat reverse sebaiknya diberikan secara rutin pada pasien
yang mendapat pelumpuh otot non depolarisasi kalau ingin menunjukan reverse yang penuh atau
rencana operasi yang mempertahankan intubasi dan ventilasi. Pada akhirnya sedasi yang adekuar perlu
diberikan.
Penggunaan stimulator saraf tepi untuk memonitor proses pemulihan dari blockade
neuromuscular dibahas pada bab 6 dan 9. secara umum, besarnya stimulasi frekuensi yang lebih besar
dengan sensitifitas tes (tetani 100Hz > 50Hz train of four > gelombang tunggal). Sejak stimulasi saraf
tepi tidak nyaman, alternative tes fungsi neuromuscular harus dilakukan pada keadaan pasien bangun.
Hal ini juga sangat sensitif (mengangkat kepala > kekuatan respirasi > kapasitas vital > volume tidal).
Untuk itu disarankan pada akhir pemulihan diberikan rangsangan tetani selama 5 detik dengan respon
stimulasi 100Hz pada pasien teranestesi atau dengan mengangkat kepala pada pasien yang bangun.
Jika pada saat akhir ini tidak berhasil maka pasien harus diintubasi kembali dan ventilasi harus
diteruskan.

OBAT ANTIKOLINERGIK SPESIFIK

NEOSTIGMINE

Struktur fisik
Neostigmin terbentuk dari karbamat dan group ammonium quarternary (gambar 10-4). Bentuk
kovalennya berikatan dengan asetilkolinesterase. Yang terakhir ini membuat molekul bersifat lipid-
insoluble, oleh karena itu ia tidak dapat melewati sawar darah otak.

Dosis & Kemasan

Dosis maksimal neostigmin yang direkomendasikan adalah 0.08 mg/kg (hinga 5 mg pada dewasa),
tetapi jumlah yang lebih kecil sudah mencukupi (tabel 10-3). Neostigmin biasanya dikemas dengan
konsentrasi larutan 1mg/ml dalam 10 ml, ada juga dengan konsentrasi larutan 0.5mg/ml atau
0.25mg/ml.

Pertimbangan Klinik

Efek neostigmin (0.04mg/kg) biasanya terlihat dalam 5 10 menit dan lebih dari sejam. Pada pasien
pediatrik dan orang tua terlihat lebih sensitif terhadap efek ini, pengalaman onset yang lebih cepat
pada pemberian dosis yang lebih kecil. Durasi obat memanjang pada pasien geriatri. Efek samping
muskarinik akan minimal dangan pemberian obat antikolinergik yang bersamaan. Mula kerja
glikopirolat (0.2mg glikopirolat dalam 1mg neostigmin) mirip seperti neostigmin yang menyebabkan
sedikit takikardi pada pemberian bersama atropin (0.4mg atropin dalam 1 mg neostigmin). Telah
dilaporkan neostigmin dapat melewati sawar plasenta pada bayi yang menyebabkan bradikardi.
Selanjutnya atropin merupakan obat antikolinergik pilihan dari pada pasien gravida yang menerima
neostigmin. Neostigmin juga dipergunakan untuk pengobatan miastenia gravis, atonia kandung kemih
dan ileus paralitik. Neostigmin (50-100g) telah dipergunakan sebagai tambahan pada pemberian
anestesi intratekal yang memanjangkan blockade sensori dan motorik, diperkirakan dengan inhibisi
sehingga pelepasan asetilkolin terhenti. Bagaimanapun juga, efek samping berupa mual, muntah, sulit
buang air besar, masa pulih yang lebih lama dan bradikardi yang resisten terhadap atropin,pada
neostigmin dosis besar (200g)

PYRIDOSTIGMIN

Struktur Fisik
Pyridostigmin tersusun seperti neostigmin hanya pada ammonium quarternary berikatan dengan cincin
phenol. Pyridostigmin seperti kovalen neostigmin yang berikatan dengan kolinesterase dan merupakan
lipid solubility.

Dosis dan kemasan

Pyridostigmin potensinya seperlima dari neostigmin dan mungkin diberikannya dalam dosis hingga
0.4mg/kg (total 20mg pada orang dewasa). Dikemas dalam konsentrasi 5mg/ml.

Pertimbangan Klinik
Mula kerja pyridostigmin lebih lambat (10-15 menit) dari pada neostigmin dan durasinya sedikit lebih
lama (>2 jam), dosis sama pada pengobatan antikolinergik yang diberikan untuk mencegah bradikardi.
Sekali lagi, glikopirolat (0.05mg dalam 1mg pyridostigmin) lebih disukai karena onsetnya lebih
lambat dari atropin (0.1mg dalam 1mg pyridostigmin).

EDROPHONIUM

Struktur Fisik
Karena merupakan grub karbamat yang lemah, edrophonium harus diberi bersama ikatan nonkovalen
pada enzym kolinesterase. Grub ammonium quarternary merupakan larutan lemak terbatas.

Dosis dan Kemasan

Edrophonium kurang dari sepersepuluh potensinya dibanding dengan neostigmin. Dosis yang
direkomendasikan adalah 0.5-1 mg/kg. Edrophonium yang tersedia larutan dengan 10mg/ml. sediaan
ini sudah dikombinasi dengan obat atropin (Enlon-plus ; 10mg edrophonium dan 0.14mg atropin per
milliliter

Pertimbangan Klinik
Edreophonium memiliki mula kerja yang paling cepat (1-2 menit), dan durasi yang pendek terhadap
efek kolinesterase inhibitor. Dosis kecil tidak dapat diberikan karena pelumpuh otot yang bekerja
panjang tidak berefek terhadap edrophonium. Dosis yang lebih besar memperpanjang durasi yang
lebih sejam. Pada pasien yang usia tua atau pada pasien yang sensitif terhadap reverse edrophonium
(tidak sama dengan neostigmin). Edrophonium tidak lebih efektif dari pada neostigmin dalam
mereverse blockade neuromuskular tapi mungkin lebih efektif dalam mereverse blockade mivacurium.
Pada dosis yang sama, efek muskarinik edrophonium lebih kecil dibanding neostigmin atau
pyridostigmin, obat antikolinergik yang diperlukan hanya setengahnya. Edrophonium ber-onset cepat
sebanding atropin (0.014mg atropin dalam 1 mg edrophonium). Walaupun glikopirolat (0.007mg
dalam 1 gram edrophonium) dapat juga dipergunakan akan tetapi memerlukan waktu beberapa menit
lebih dahulu dari edrophonium untuk menghindari kemungkinan bradikardi.

PHYSOSTIGMIN

Struktur Fisik
Physostigmin berupa amin tertiary yang merupakan grub karbamat tetapi bukan ammonium
quarternary. Selanjutnya physostigmin larutan dalam bentuk lemak dan hanya tersedia sebagai obat
kolinesterasi inhibitor untuk penggunaan klinik yang dapat melewati sawar darah otak.
Dosis dan Kemasan
Dosis physostigmin adalah 0.01-0.03mg/kg. sediaannya dalam larutan yang mengandung 1mg/ml.

Pertimbangan Klinik
Physostigmin merupakan larutan lemak dan masuk ke SSP yang berguna untuk mereverse blockade
nondepolarisasi. Dengan alasan yang sama, physostigmin efektif untuk pengobatan toksisitas
kolinergik sentral yang disebabkan atropin atau scopolamin ( lihat bab 11). Sebagai tambahan,
physostigmin mereverse beberapa depresi SSP dan delerium yang ditimbulakan benzodiazepin dan
volatile anestesi. Physostigmin (0.04mg/kg) menunjukan efektif dalam mencegah menggigil setelah
operasi. Dilaporkan physostigmin merupakan antogonis morphin yang menyebabkan depresi
pernafasan, sepertinya disebabkan morphin mengurangi lepasnya asetilkolin di dalam otak. Efek ini
bersifat sementara, dosis ulangan mungkin diperlukan. Bradikardi jarang terjadi pada pemberian dosis
yang tepat. Tetapi atropin atau glikopirolat harus segera diberikan. Sebab glikopirolat tidak melewati
sawar darah otak, ini tidak bisa mereverse efek SSP oleh physostigmin (lihat bab 11), efek samping
muskarinik yang lain yang mungkin terjadi diantaranya salivasi yang banyak, muntah dan kejang. Hal
lain yang jelas dari kolinesterase inhibitor , physostigmin kebanyakan dimetabolisme di dalam plasma
esterase, karena itu ekskresi ginjal tidak begitu penting.

DISKUSI KASUS:
GAGAL NAFAS
DI RUANG PEMULIHAN

Wanita ,66 tahun dengan berat badan 85 kg dibawa ke ruang pemulihan setelah menjalani operasi
cholecystectomy. Dia menerima teknik anestesi diantaranya isofluran dan pancuronium untuk
pelumpuh otot. Kesimpulan prosedur yang dijalankan, anestesiologist memberikan morphin 6 mg
untuk pengontrolan nyeri post opersi dan 3mg neostigmin dengan 0.6mg glikopirolat untuk mereverse
sisa blockade neuromuskular. Dosis kolinesterase inhibitor sudah sesuai petunjuk dasar klinikal.
Walaupun ia sudah nafas spontan secara normal saat tiba di ruang pemulihan, volume tidal pasien
secara cepat menurun. Analisa gas darah arteri menunjukan PaCO2 62mmHg, PaO2 110mmHg dan
pH 7.21 dengan FiO2 (fraksi oksigen inspirasi) 40%.

Obat yang mana yang dapat menjelaskan mengapa pasien ini mengalami hipoventilasi.
Isofluran, morphine sulfat dan pancuronium semua intervensi dengan pasien menjaga respon
ventilasi yang normal pada peningkatan PaCO2.

Mengapa pernafasan pasien memburuk saat di ruang pemulihan.

Hal yang mungkin termasuk memperlambat onset kerja morphine sulfat, kurangnya stimulasi
sensori di sekitar pemulihan, fatiqnya otot pernafasan dan balutan yang menyebabkan nyeri perut
bagian atas.

Apakah pasien tetap mempunyai resiko blockade pelumpuh otot yang tersisa.