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Neuroproteccin

1. Cascada Isqumica
2. Objetivos de la neuroproteccin
3. Terapia multimodal
4. Medicamentos neuroprotectores que actan en la fase de activacin de la va apopttica
5. Neuroproteccin Fsica
6. Bibliografa

El sistema nervioso es un rgano muy sensible, las neuronas no sobreviven si les falta oxgeno, glucosa y
otras sustancias que transporta la sangre, excepto que el dficit ocurra en pocos minutos. Otra situacin que
ocurre y est genticamente determinada, es el suicidio (apoptosis) de las neuronas. La neuroproteccin es
una estrategia teraputica til para tratar de evitar los daos que se producen luego de una isquemia
cerebral, la misma est encaminada a detener o enlentecer los mecanismos biomoleculares que llevan a la
injuria celular. Muchas investigaciones se han realizado y otras se encuentran en curso encaminadas a la
bsqueda de frmacos para tales fines, con toda seguridad en los prximos aos la farmacologa ofrecer
nuevos compuestos con los que se pueda alcanzar una neuroproteccin efectiva. El tiempo en que se inicie
la neuroproteccin (ventana teraputica) es muy importante, as como caracterizar las rutas intracelulares e
individualizar cada paciente, con el propsito de seleccionar el mejor tratamiento. Quizs la neuroproteccin
permitir ganar esta batalla y a ella nos referiremos. Abordaremos el tema sin entrar en enfermedades
especificas por que los objetivos as como las estrategias son muy parecidas y comunes lo que si
tomaremos como prototipo es el da isqumico por ser el ms estudiado y comprendido. Es un tema muy
complejo; buscaremos simplificarlo siguiendo la intencin de este captulo.

Cascada Isqumica
El concepto de neuroproteccin en su forma ms simple se refiere al conjunto de medidas teraputicas
destinadas a prevenir o limitar el dao del tejido cerebral que ocurre en zonas con flujo sanguneo
disminuido, interfiriendo con uno o ms componentes de la cascada bioqumica que se desencadena tras
una isquemia aguda como ocurre en enfermedades del sistema nervioso central de diferentes orgenes,
como por ejemplo el ictus, el neurotrauma y las enfermedades neuroinflamatorias y neurodegenerativas. El
objetivo fundamental de la neuroproteccin en la isquemia cerebral es proteger la zona de penumbra
isqumica.
Cuando el tejido cerebral sufre las consecuencias de la isquemia aguda ocurre un dao inmediato que es
irreversible, este dao ocurre en el rea que circunda al vaso ocluido, donde el flujo sanguneo se acerca a
cero y se denomina CORE. Rodeando a este centro hay un rea llamada ZONA DE PENUMBRA, cuyo flujo
sanguneo ha disminuido notablemente, aunque sin llegar a desaparecer. En esta zona se producen
cambios de tipo funcional, si no se restituye el flujo sanguneo cerebral con brevedad el dao celular se
hace permanente (dao tardo). Como se puede apreciar este fenmeno de isquemia cerebral es un
PROCESO el cual debemos de modificar su curso con nuestro accionar y donde el TIEMPO es un factor de
vital importancia. Ver figura 1
Cuando el flujo sanguneo cerebral se interrumpe por debajo de 25 % del valor normal ocurre una
interrupcin abrupta del aporte energtico debido a la severa hipoxia, esta deplecin de energa conduce a
un metabolismo anaerbico con acumulacin de cido lctico, acidosis, adems de las alteraciones que
ocurren en los gradientes inicos y en la membrana celular con liberacin de aminocidos excitatorios,
apertura de los canales de calcio, que permiten la penetracin de este in y la consecuente activacin de
enzimas destructoras celulares, liberacin de cido araquidnico, radicales libres e inicio de una cascada
inflamatoria que induce adems un proceso de quimiotaxis por parte de neutrfilos, macrfagos y plaquetas
que producen oclusin microvascular, empeorando el fenmeno isqumico y ocasionando daos
irreversibles en las neuronas. Todo este proceso anaerbico conduce a la aparicin de cambios celulares
como hinchazn de las mitocondrias y el ncleo, disolucin de las organelas y condensacin de la cromatina
alrededor del ncleo, para finalizar con la ruptura de las membranas citoplsmica y nuclear y la degradacin
del cido desoxyrribonuclico (ADN). La consecuencia de este proceso patolgico es la aparicin de un
rea central de infarto denominada "core" o ncleo isqumico, en la cual las neuronas ms severamente
comprometidas por la anoxia, mueren a travs de un mecanismo de necrosis celular, este proceso se
cumple en un corto perodo, por lo que es muy difcil de revertir a travs del tratamiento.

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Las microglias son los macrfagos residentes en el cerebro y actan como secuestradoras de radicales
libres en infecciones, inflamaciones, neurodegeneracin e isquemia. En este proceso de isquemia las
microglias tambin sufren una transformacin morfolgica que les impide seguir realizando sus funciones
celulares. Este proceso comienza luego de tan solo una hora del inicio del insulto.
Otras consecuencias son debidas a la reperfusin la cual produce una reoxigenacin que induce una serie
de alteraciones qumicas en cascada basadas en la sobrecarga celular de calcio. La recirculacin facilita la
utilizacin rpida de los cidos grasos libres, en particular el cido araquidnico, que se metaboliza va
ciclooxigenasa y lipooxigenasa, y da lugar a radicales libres, con rotura de membranas celulares, deterioro
de la microcirculacin, activacin de neutrfilos y produccin de prostaglandinas, leucotrienos, tromboxano y
factores de permeabilidad vascular, que a su vez atraen a monocitos y macrfagos que segregarn
proteasas (interleucina 8 y otras citocinas) que disuelven las membranas basales de los capilares y permiten
la aparicin de edema. La reoxigenacin restablece los depsitos de ATP mediante la fosforilacin oxidativa,
que puede producir una entrada masiva de calcio en el interior de la mitocondria y provocar su destruccin.
Tambin ocurre induccin de fenmenos de coagulacin que contribuyen al fenmeno de no reflujo, por el
cual los microvasos permanecen obstruidos tras liberarse de la obstruccin que caus la isquemia,
inicialmente.
El otro tipo de lesin, corresponde al rea denominada "zona de penumbra", donde el flujo sanguneo ha
descendido a niveles crticos alrededor de 15 a 20 cm 3/l00 g de tejido/minuto. En ella se suceden una serie
de fenmenos de tipo metablico, an reversibles, dependiendo de la magnitud en la reduccin del flujo
sanguneo cerebral, su distribucin global y focal y su duracin. Este proceso de muerte celular activa,
implica un programa de autodestruccin celular y se ha denominado, apoptosis o muerte celular
programada. A diferencia de la necrosis, que siempre es patolgica, la apoptosis puede ser fisiolgica, en
cuyo caso se desencadena para destruir clulas envejecidas y daadas, puede ocurrir en el curso de
enfermedades agudas o crnicas, originando la muerte de neuronas que no han sido severamente
afectadas por la isquemia.
En la muerte celular programada se desencadena una cascada bioqumica que activa un grupo de
proteasas cistena dependientes, conocidas como caspasas, que requieren calcio para su activacin, la
funcin principal de estas proteasas es destruir molculas indispensables para la supervivencia celular e
iniciar la mediacin de un programa de suicidio neuronal, caracterizado por una serie de sucesivas
alteraciones intracitoplasmticas y en el ncleo, que terminan con la desintegracin del ADN en "cuerpos
apoptticos". Las caspasas se encuentran en una forma latente (precursores), y se activan por diversas
sustancias como el factor de necrosis tumoral alfa, constituyendo las caspasas "iniciadoras", que a su vez
activan a otro grupo de caspasas ejecutoras que se encargan de la destruccin de substratos celulares
claves y la activacin de la maquinaria que degrada el ADN. La participacin del sistema de caspasas ha
sido demostrada en diversas afecciones neurolgicas agudas y crnicas, tales como esclerosis lateral
amiotrfica y enfermedad de Huntington y existen evidencias de su papel en la enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson y en la demencia asociada con el virus de inmunodeficiencia humana sin
embargo, su activacin fue documentada por vez primera en la isquemia cerebral.
En las neuronas apoptticas que se encuentran en la zona de penumbra isqumica, el citoplasma se
encoge, la cromatina se condensa y aparecen los cuerpos apoptticos, se mantiene intacta la membrana
plasmtica hasta el momento de la muerte; la clula se ve obligada a su autodestruccin para evitar el
vertido de su contenido intracelular potencialmente peligroso. Este fenmeno ocurre en esta rea donde an
se mantiene la integridad celular y existe energa disponible, a diferencia de lo que ocurre en las clulas
necrticas presentes en el ncleo isqumico.
Por otra parte, se ha comprobado que durante la isquemia la neurona expuesta desencadena la cascada de
muerte celular y libera interleukina IB, factor de necrosis tumoral alfa y radicales libres que intervienen en su
propia desaparicin pero tambin afectan las neuronas vecinas isqumicas, de tal manera, que una clula
expuesta a un insulto isqumico subletal, puede ser conducida a la muerte bajo la accin de los factores
txicos que han difundido desde las neuronas moribundas circundantes, fenmeno conocido como
"apoptosis contagiosa" o "efecto kindergarten". Este efecto resulta de extraordinario inters clnico y
teraputico, puesto que el empleo de un inhibidor efectivo de apoptosis no slo enlentecera o prevendra la
muerte celular de una neurona en particular, sino que, tambin protegera a las clulas circundantes de los
efectos txicos derivados de la cascada iniciada en ellas.
En esta zona de penumbra la hipoxia no es tan acentuada como habamos dicho, de tal manera, que debe
alcanzarse un umbral crtico de injuria y prolongados perodos de moderada isquemia para que se active la
cascada de las caspasas antes descrita y con ello, se facilite el desarrollo de procesos retardados como la
inflamacin y la muerte celular programada, ocurriendo entonces una etapa de disfuncin celular antes que
ocurre la muerte. Esta situacin nos ofrece un perodo til de varias horas para el rescate de las neuronas

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en el rea de penumbra isqumica, posibilitando as, la reversin del dficit neurolgico inicial y la
preservacin de tejido cerebral, objetivos claves de la neuroproteccin.

Figura 1.Cascada Isqumica en el tejido cerebral

Objetivos de la neuroproteccin
El objetivo de la neuroproteccin es lograr que las neuronas soporten mejor y durante ms tiempo el dao
derivado de la isquemia, hasta que el flujo sanguneo cerebral sea restituido bien espontneamente o por
intervencin teraputica. Se trata de que el tejido cerebral sano no se convierta en isqumico y que ste no
se convierta en necrtico. Tambin hay que destacar que se realizan investigaciones en este campo con el
objetivo de encontrar frmacos que intervengan en la cascada isqumica y reduzcan la cantidad de tejido
daado, no obstante, hasta el presente, no existe una droga que sea lo suficientemente efectiva, especfica
y de seguro acceso al encfalo, para ser usada como neuroprotector en enfermedades en etapa crnica o
aguda, pues en su mayora los que resultan efectivos en modelos experimentales de isquemia, fallan por no
ser tolerados clnicamente. Se denomina Ventana de neuroproteccin al perodo de tiempo durante el cual
una medida neuroprotectora puede reducir o impedir el dao ocasionado por la isquemia cerebral o por la
reperfusin tarda en el rea de penumbra isqumica. Tericamente es de mayor duracin que la ventana de
reperfusin, particularmente para los fenmenos de inflamacin y apoptosis, que se suceden ms
tardamente. La llamada ventana teraputica englobara a las ventanas de reperfusin y neuroproteccin.
Se ha aprendido en los modelos experimentales que debe iniciarse la terapia neuroprotectora al mismo
tiempo que la isquemia o al menos a una hora del inicio, y antes de la reperfusin, para as obtener un
beneficio mayor y una disminucin del rea de necrosis. En la clnica se ha aceptado hasta 12 horas como
el tiempo para la ventana teraputica, no obstante, existen experiencias que demuestran que el tejido
cerebral es viable en la zona de penumbra isqumica ms all de las 48 o 72 horas. Investigaciones

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recientes plantean que luego de ocurrida la isquemia cerebral los mejores resultados se obtienen en un
perodo de 3 horas.

Terapia multimodal
Existe una gran variedad de sustancias que actan en diferentes puntos de la cascada isqumica, estas
interfieren en la necrosis y apoptosis, prolongando as la vida de la neurona de aqu que la farmacoterapia
sea la ms comn como tratamiento neuroprotector. En la actualidad se ha logrado identificar las distintas
etapas en el proceso que conduce hasta la muerte de la neurona, por lo que influir en ellas ya sea
inhibiendo o atenundolas sera lo ideal. Es lgico pensar que si acturamos en distintos niveles, sera ms
efectivo alcanzar beneficios desde el punto de vista clnico. As, las estrategias usadas hasta el momento,
como la Trombolsis que provoca una reperfusin, intentan modificar la primera etapa (reduccin flujo
sanguneo), las estrategias de neuroproteccin buscan modificar la cascada a partir de la segunda etapa
(liberacin de neurotransmisores excitatorios) y en un futuro seguramente el objetivo ser investigar
opciones de intervencin a nivel gentico, como la inhibicin de la transcripcin de genes que codifican
citoquinas. A todo este enfoque teraputico secuencial y actuando en diferentes sitios a la vez es lo que
llamamos terapia multimodal. Los diferentes grupos de frmacos de acuerdo a su mecanismo de accin se
han clasificado en:
1. Moduladores del flujo de calcio transmembrana.
2. Moduladores del sistema de aminocidos excitadores.
3. Agentes anti-edema
4. Activadores metablicos.
5. Neurotrficos
6. Antiapoptticos.
7. Secuestradores de radicales libres.
8. Inhibidores de la adhesin leucocitaria.
9. Reparadores de membranas e inhibidores de su degradacin.
Las alternativas teraputicas ms estudiadas y probadas se muestran en la tabla 1. Decir adems que no
solo es til la terapia multimodal de sustancias neuroprotectoras, sino la asociacin de estas con
fibrinolticos, permite optimizar su eficacia y una mayor accin del efecto neuroprotector en el tejido
recanalizado, reduciendo el posible dao por reperfusin y, posiblemente, ampliando en el tiempo la ventana
teraputica. En el campo experimental, sustancias como el anticuerpo anti-CD18 (anticuerpo antiadhesin
de los leucocitos), en combinacin con el fibrinoltico rt-PA, han mostrado capacidad no slo de reduccin
del volumen del infarto, sino de ampliacin de la ventana teraputica frente a las sustancias utilizadas
aisladamente.

Tabla 1. Frmacos utilizados como neuroprotectores

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Frmacos
Bloqueadores de los
canales de calcio.
Tipo L,N,T,P y Q
Antagonistas del glutamato
Activadores de receptores
GABA y adenosina
Inhibidores de radicales
libres
Moduladores de la
respuesta inflamatoria
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Accin
Regulan el SNC a travs del
bloqueo de la entrada de calcio a
las neuronas por un mecanismo
de inhibicin de los canales
(despolarizacin)
Inhiben la excitotoxicidad
Se dividen en 2 grupos
Inhibidores receptores
inotrpicos
1. NMDA( selfotel, Agtiganel,
dextrorfano, Magnesio)
2. AMPA (NBQX)
Inhibidores receptores
metabotropicos
Estn ligados a la fosfolipasa C
El GABA es un neurotransmisor
inhibitorio que provoca una
hiperpolarizacion de las
membranas.
La adenosina disminuye la
liberacin de neurotransmisores
excitatorios y aumenta el flujo
sanguneo.
Disminuyen el dao por
reperfusin, as como la oxidacin
de las protenas.
Anticuerpos anti ICAM-1
disminuyen la adhesin
leucocitaria y el dao tisular al
disminuir la liberacin de
proteasas y radicales libres.
La activacin de receptores por
proliferadores de
peroxisomas( PPAR) provocan
reduccin
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inmunitaria y tienen una poderosa
accin antimflamatoria.
Comentario
Nimodipino inhibe canal L, no
ha resultado beneficioso, solo
til en la prevencin del
vasoespasmo en la HSA.
Flunaricina inhibe canal T,
tampoco ha sido til.
Selfotel, Agtiganel, Dextrorfano
no mostraron eficacia.
Magnesio debe utilizarse en la
fase hiperaguda de un ictus.
Lamotrigina disminuye el dao
isqumico en estudios
experimentales.
Clometiazol puede utilizarse
en pacientes con hemorragia
cerebral pero provoca
sedacin.
Propentofilina inhibe transporte
de adenosina pero provoca
muchos efectos indeseables.
Ebseleno protege el endotelio
y mejorlos sntomas en el
ictus.
La Desferrosamina se est
evaluando su seguridad.
La albumina se evalua su
efecto neuroprotector en un
estudio en fase III.
La simvastatina es til, mejor
los resultados neurolgicos.
Estos anticuerpos inhiben la
migracin de leucocitos hacia
el tejido isqumico. Existen
estudios clnicos en proceso.
La rosiglitazona activa a los
PPAR y se evalua como un
frmaco neuroprotector.
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Neuroproteccin primaria
Hablamos de neuroproteccin primaria cuando se utiliza un frmaco que incrementa la resistencia de la
neurona al dao isqumico, hipxico, excitotxico o metablico. Los antagonistas de receptores de
glutamato, los bloqueadores de canales de calcio, los bloqueadores de canales de sodio, los inhibidores de
la NO sintetasa neuronal, los antagonistas del factor activador de plaquetas y las sustancias fijadoras de
radicales libres tienen la capacidad de disminuir el dao cerebral si se instauran rpidamente en los
momentos iniciales de la lesin.

Neuroproteccin secundaria
La neuroproteccin secundaria se refiere a la intervencin farmacolgica que interfiere con los procesos
patognicos que se desencadenan despus de que se ha instaurado el dao neuronal. En este grupo, se
incluyen sustancias que pueden disminuir la muerte necrtica tarda, como los inhibidores de enzimas
inductoras de inflamacin como la NO sintetasa inducible o la cicloxigenasa-2, y sustancias que bloquean
las citosinas proinflamatorias. Las sustancias inhibidoras de enzimas efectoras de la apoptosis, como los
inhibidores de las proteasas de cistena y la inhibicin del factor asociado a la apoptosis disminuyen la
muerte celular programada.

Neuroproteccin terciaria
Este tipo de neuroproteccin se dirige a aumentar la capacidad de recuperacin del tejido nervioso
previamente lesionado. Se han utilizado medicamentos que incrementan la disponibilidad de aminas
bigenas como los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina, de noradrenalina o las
anfetaminas. Los factores trficos, como el factor de crecimiento de fibroblastos, el factor de crecimiento
endotelial y la eritropoyetina, entre otros, han incrementado la recuperacin despus de una lesin cerebral,
no slo por su capacidad de neovascularizacin, sino tambin por un efecto trfico directo sobre la neurona
a travs de genes que facilitan la reparacin y la supervivencia. El mecanismo mediante el cual estas
sustancias mejoran la plasticidad neuronal y la recuperacin del tejido an no se ha dilucidado.

Los tipos de muerte neuronal descritos habamos dicho que son dos: necrosis y apoptosis, las cuales
presentan disparidad morfolgica y bioqumica. La va apopttica presenta tres etapas, activacin, decisin
y ejecucin, y es esta va la que permite la intervencin farmacolgica en alguna de estas etapas. En la
primera etapa (activacin) participan segundos mensajeros como el calcio, el sodio y los radicales libres del
oxgeno de forma concomitante al proceso excitotxico. La segunda etapa (decisin) se piensa que est
regulada por la estabilidad de la mitocondria, ya que ciertos cambios en la permeabilidad de las
membranas mitocondriales constituyen el punto de no retorno.
Finalmente, en la etapa de ejecucin, intervienen complejos enzimticos encargados de la degradacin,
como es el caso de las caspasas, calpanas y endonucleasas. Basado en estos conocimientos es que nos
referiremos a la terapia neuroprotectora, a los principales frmacos utilizados, los que han perdido utilidad y
los que se encuentran en estudio, porque hay que decir que este tema es uno de los que an hay mucha
ciencia por recorrer.

Medicamentos neuroprotectores que actan en la fase de

activacin de la va apopttica
Se incluyen dentro de este grupo los frmacos que bloquean el paso de iones como calcio y sodio al interior
de la neurona, los antagonistas de los receptores de glutamato y aquellos que previenen el dao oxidativo.
Una de las estrategias farmacolgicas de neuroproteccin ms revisadas es la regulacin de la entrada de
calcio a las neuronas. Los canales de calcio son importantes reguladores del sistema nervioso y pueden ser
de varios tipos (L,N,T,P y Q). El nimodipino inhibe a los canales tipo L de calcio y algunos estudios le
atribuan beneficio, sin embargo un metaanlisis sobre el nimodipino, no demostr que este frmaco,
administrado por va oral, fuera eficaz, aunque en el subgrupo de pacientes tratados en las primeras horas
se constat una mejora. El estudio VENUS (Very Early Nimodipine Use in Stroke), planificado para
confirmar esta hiptesis, se interrumpi antes de lo previsto por falta de beneficio. Tambin se ha planteado
que la administracin intravenosa de nimodipino resultaba perjudicial, debido a sus efectos hemodinmico.
Se encuentran en modelos de experimentacin otros frmacos que provoquen bloqueo de los restantes tipo
de canales de calcio. La flunaricina, que acta principalmente sobre los canales tipo T, tampoco ha
resultado eficaz como neuroprotector en el ictus isqumico. Otra estrategia seria bloquear el aumento de la

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concentracin del calcio intracelular, actualmente se estn llevando estudios en fase III con quelantes del
calcio que prometen una mejora significativa, pero an no hay una confirmacin de la eficacia. Tambin se
han estudiado otros antagonistas del calcio como el isradipino, sin obtener resultados satisfactorios. Por lo
tanto, hasta ahora no hay datos que apoyen la utilidad de los antagonistas del calcio en el infarto cerebral.
El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio del sistema nervioso central. Las acciones del
glutamato estn mediadas por su interaccin con receptores postsinpticos de tipo ionotrpico de respuesta
rpida N-metil-D-aspartato (NMDA) y AMPA-kainato que controlan el flujo de iones y receptores
metabotrpicos (mGluR), ligados a la fosfolipasa C y a la movilizacin intracelular de calcio o a la
modulacin de la adenilato ciclasa. Un flujo sanguneo cerebral por debajo de 22 mL/100 g/min da lugar a la
liberacin de grandes cantidades de glutamato y de otros aminocidos neuroexcitadores que inducen ondas
de despolarizacin recurrentes en la zona de penumbra isqumica. Si el aumento del glutamato es excesivo
puede provocar la muerte de las neuronas por un proceso conocido como excitotoxicidad.
Los primeros frmacos neuroprotectores probados en estudios clnicos sobre el
ictus fueron los antagonistas del receptor NMDA . Antagonistas competitivos (selfotel) y no competitivos
(dextrorfano, aptiganel y eliprodil) no mostraron
eficacia alguna o sus efectos adversos fueron muy importantes. Como la activacin del receptor NMDA
requiere la presencia de glicina, un estudio internacional, el Glycine Antagonist in Neuroprotection (GAIN),
evalu la eficacia de la administracin de un inhibidor selectivo del sitio de unin de la glicina, el gavestinel
(GV 150526), en las primeras 12 horas tras un accidente vascular cerebral. Los resultados mostraron que el
gavestinel tuvo buena tolerancia, pocos efectos adversos, y una tendencia a un mejor pronstico en el
grupo tratado, pero sin alcanzar significacin estadstica.
Otro frmaco modulador del receptor de NMDA es el catin divalente magnesio (Mg2+). El magnesio es
capaz de bloquear los receptores NMDA, por lo que podra ser de utilidad en la reduccin del dao cerebral
isqumico.
Sin embargo, el estudio clnico IMAGES (Intravenous Magnesium Efficacy in Stroke), donde los pacientes
recibieron magnesio en las primeras tres horas del ictus, no encontr ningn beneficio. Otro estudio, el Field
Administration of Stroke Therapy-Magnesium (FAST-MAG), obtuvo resultados satisfactorios mediante la
administracin de Mg2+ durante un promedio de 26 minutos en la fase hiperaguda del ictus. Clnicamente,
los pacientes experimentaron una mejora en un 20% de los casos y un empeoramiento solo de un 7%. El
FAST-MAG en fase III evala la eficacia del sulfato de magnesio cuando su administracin se inicia ya por el
equipo de primeros auxilios en la fase hiperaguda y en la mejora de los resultados funcionales a largo plazo
en pacientes con ictus agudo.
Entre los antagonistas no competitivos de los receptores NMDA, el antitusgeno dextrometorfano y su
metabolito, el dextrorfano, demostraron ventajas neuroprotectoras en diversos modelos experimentales, sin
embargo, el estudio se suspendi por la falta de eficacia y la presencia de mltiples efectos adversos en
humanos. Otros frmacos como la dizolcipina y el cerestat, han tenido la misma suerte cuando se
evaluaron en estudios clnicos.

La lamotrigina, un anticonvulsionante cuyo mecanismo de accin se relaciona con la inhibicin de la

liberacin de glutamato, gracias al bloqueo de los canales de sodio dependientes de voltaje, disminuye el
dao isqumico en clulas del hipocampo en estudios experimentales , aunque su utilidad en los seres
humanos tendr que demostrarse en ulteriores estudios. Otro bloqueador de los canales de sodio es la
fosfenitona, su utilidad en la isquemia cerebral aguda se evalu en un estudio clnico en fase III, que se
interrumpi prematuramente por la presencia de efectos indeseables y por la falta de evidencias positivas.
Lo mismo sucedi con la propentofilina, un inhibidor del transporte de adenosina.
El lubeluzol es otro bloqueador de los canales de sodio que inhibe la liberacin de glutamato al espacio
extracelular en la zona de penumbra y reduce la excitotoxicidad postisqumica. En un estudio de fase III
llevado a cabo en EE. UU. se encontr una mejora significativa en pacientes tratados con lubeluzol.
En un estudio ms reciente, en el que se tom como principal variable de valoracin la evolucin funcional,
el lubeluzol no demostr su eficacia ni su seguridad, otros ensayos clnicos posteriores no han encontrado
efectos ni en la reduccin de la mortalidad ni en la mejora de los sntomas.
El receptor AMPA es el principal mediador de la rpida neurotransmisin excitatoria. Este canal est
acoplado a ligandos catinicos y es ms permeable al sodio que al calcio. La primera generacin de
antagonistas de dichos receptores fueron inhibidores competitivos, como la 2,3-dihidroxi-6-nitro-7-sulfamoil-
benzo[f]quinoxalina-2,3-diona (NBQX). La NBQX mostr una notable neuroproteccin en una gran
diversidad de modelos animales, sin embargo, su aplicacin se restringi debido a su baja hidrosolubilidad
y a su precipitacin en el rin. Disponemos de una segunda generacin de frmacos antagonistas
competitivos, que no presentan este inconveniente, pero ninguno se ha utilizado en la prctica clnica. Entre

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ellos cabe destacar el ZK 200775 y el YM872 (zonampanel), que debido a la aparicin de efectos
secundarios, como la sedacin, y reacciones adversas asociadas al sistema nervioso central limit la dosis
mxima y dio lugar al cese de su utilizacin.
La minociclina es un antibitico de la familia de las tetraciclinas que, independientemente de sus
aplicaciones teraputicas como antibitico, ha demostrado ejercer una accin neuroprotectora en modelos
de isquemia y modula la transmisin glutamatrgica. En octubre de 2007 se publicaron los datos del nico
estudio concluido hasta la fecha en el que se demuestra una mejora significativa de los pacientes que
recibieron minociclina (200 mg/da durante 5 das), en comparacin con placebo, entre las 6 y 24 horas
siguientes al accidente vascular cerebral. Por ltimo, los posibles efectos neuroprotectores de la minociclina
tanto en traumatismos cerebrales como medulares han suscitado que en estos momentos haya en curso
estudios para validar estas afirmaciones. El clometiazol es un agonista del cido gamma-aminobutrico que
tiene la propiedad de incrementar la resistencia a la toxicidad celular inducida por glutamato. El estudio
clnico CLASS (Clomethiazole Acute Stroke Study) no confirm la eficacia de este frmaco. Es interesante el
hecho de que el clometiazol puede utilizarse en pacientes con hemorragia cerebral. Aunque la sedacin es
su principal efecto adverso.
La citicolina, un precursor de la fosfatidilcolina, reduce la lesin de las membranas neuronales mediante el
aumento de la sntesis de los fosfolpidos y la disminucin de las concentraciones de cidos grasos libres.
La citicolina es un frmaco seguro y, al menos en los estudios iniciales, se sugiri que pudiera ser
beneficiosa en las primeras horas de un infarto cerebral sin embargo despus del anlisis de otros estudios
se ha concluido que la citicolina aunque es segura, no es eficaz. En la actualidad, un ensayo clnico en fase
III, de distribucin aleatoria y controlado con placebo estudio ICTUS pretende demostrar la utilidad de la
citicolina en el ictus isqumico grave cuando se administra precozmente.
Se conoce que los radicales libres de oxigeno (generados cuando se reinstaura el flujo sanguneo) son los
causantes principales del dao por la reperfusin. Aquellos compuestos con capacidad de eliminar
radicales libres se han evaluado como posibles frmacos neuroprotectores. Entre ellos se encuentran
(tirilazad, ebseleno), los quelantes de hierro (deferoxamina) o los quelantes de radicales libres, as como la
albmina y las estatinas.
El ms estudiado de ellos es el tirilazad un 21-aminoesteroide o lazaroide, sintetizado a partir de la
metilprednisolona. En el anlisis de los pacientes incluidos en el estudio RANTASS II ( Randomized Trial of
Tirilazad Mesylate in Patients with Acute Stroke II) se encontr un mayor nmero de pacientes con evolucin
favorable a los tres meses de evolucin y, aunque las diferencias no fueron estadsticamente significativas,
stas probablemente sern objeto de confirmacin en un estudio con mayor nmero de casos.
Por otro lado, el ebseleno, un compuesto orgnico de selenio con capacidad antioxidante, s mejor los
sntomas del ictus isqumico en un estudio clnico, este frmaco produjo una reduccin significativa en el
volumen del infarto cerebral y una mejora en los sntomas de los pacientes que empezaron el tratamiento
durante las primeras seis horas desde el comienzo de los sntomas. La administracin de ebseleno durante
seis semanas puede proteger el endotelio e inhibir el remodelado vascular.
El potencial neuroprotector del quelante de hierro desferoxamina se debe a sus propiedades antioxidantes,
de su potencial para prevenir la reaccin de Fenton y a su capacidad de estabilizar la expresin de la
protena factor-1 inducible por la hipoxia (HIF-1). En modelos animales, el tratamiento con desferoxamina
disminuye de manera muy significativa la amplitud del dao cerebral despus de una isquemia, y mejora el
comportamiento y la recuperacin sensomotora. En estos momentos se est evaluando la seguridad de la
desferoxamina en pacientes mayores de 50 aos con ictus y sin sobrecarga de hierro conocida.
Estudios preclnicos sugieren que la albmina presenta efectos potencialmente neuroprotectores por su
capacidad de unirse a los cidos grasos libres e inhibir la produccin de radicales libres. Una investigacin
en fase I/II recientemente publicada confirm los efectos beneficiosos de la albmina administrada durante
las primeras 24 horas tras el comienzo de los sntomas y mostr que estos efectos estn relacionados con
la dosis y la duracin de la administracin, a pesar del moderado edema pulmonar que puede provocar. En
estos momentos, se est llevando a cabo un estudio en fase III (Albumin in Acute Stroke) para corroborar
estos resultados.
Las estatinas son otro grupo de frmacos con actividad antioxidante. Adems de su funcin profilctica en el
ictus isqumico, pueden ser tambin neuroprotectoras. En el estudio de los NIH de EE. UU., Suburban
Hospital Stroke Program, un 22% de los pacientes tomaba estatinas cuando fueron ingresados. En este
estudio observacional, el 51% de los pacientes que tomaban estos frmacos present un mejor pronstico,
comparado con el 38% de aquellos que no los utilizaban Adems, los resultados preliminares de un estudio
clnico piloto apuntan a que la terapia con simvastatina iniciada en la fase aguda del ictus isqumico puede
mejorar tambin los resultados neurolgicos.

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El cido arndico (ONO-2506) es un nuevo frmaco inhibidor de la activacin astrocitaria, que mejora la
viabilidad neuronal despus del ictus, evitando la produccin de la protena S-100 en los astrocitos que
durante la isquemia se encuentra sobreexpresada. El cido arndico reduce el volumen del infarto cerebral
y mejora la funcin neurolgica en modelos de roedores sometidos a isquemia, su eficacia debe confirmarse
en investigaciones futuras.

La protena p53, tambin conocida como guardin del genoma, se activa por seales de estrs como la
hipoxia y lesiones del ADN. La regulacin de las funciones de la p53 est controlada por mecanismos como
la trascripcin y transduccin de la p53, la estabilidad de la protena, las modificaciones postransduccionales
y la localizacin subcelular. Estudios preclnicos demuestran la eficacia de un inhibidor de la p53 en modelos
animales de ictus y de alteraciones neurodegenerativas. Esto sugiere que estos frmacos inhibidores de la
p53 podran reducir la extensin del dao cerebral en algunas enfermedades neurodegenerativas. La
pifitrina inhibe la p53. Se han diseado, sintetizado y ensayado anlogos de dicha sustancia, y se ha
comprobado en el laboratorio que las neuronas expuestas a distintas sustancias txicas sobreviven ms
tiempo cuando han entrado en contacto con estos nuevos frmacos.
Los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR) son actores protectores endgenos en
la isquemia cerebral. La activacin de PPAR- mediante pioglitazonas o tiazolidinedionas puede reducir
tambin las reacciones inmunitarias y, al mismo tiempo, muestra un poderoso potencial antiinflamatorio en
cerebros isqumicos. La activacin de PPAR- atena la expresin de ICAM-1, la metaloproteinasa de
matriz MMP-9 y varias citocinas en el tejido cerebral isqumico. Adems, los agonistas de PPAR disminuyen
la expresin de COX-2, una enzima que participa en la produccin de radicales libres, e incrementan la
expresin de antioxidantes como la superxido dismutasa Cu/Zn. Estos agonistas PPAR-, como la
rosiglitazona, podran ser nuevos frmacos neuroprotectores.

Medicamentos neuroprotectores que actan en la fase de

decisin de la va apopttica
El principal puente entre las seales de estrs celular y la apoptosis es la mitocondria por lo que esta etapa
de decisin se lleva a cabo en este organelo.
La translocacin del citocromo c desde la mitocondria hasta el citoplasma es un paso clave para la iniciacin
y la amplificacin de la apoptosis. La liberacin del citocromo c inducida por calcio como ocurre en las
neuronas durante el insulto
isqumico, implica la rotura de la membrana mitocondrial externa y este proceso puede bloquearse por
inhibidores de la formacin del poro de permeabilidad transitoria mitocondrial (PPTM). Los bloqueadores de
este poro, como la ciclosporina A, ha demostrado tener efectos neuroprotectores, as como los inhibidores
de la liberacin de citocromo c. Se han identificado varios frmacos, entre los que se incluyen
antidepresivos y antipsicticos, que podran retardar la formacin del PPTM. Por ejemplo, la prometacina
en dosis utilizadas en la clnica inhibe el poro y ejerce efectos neuroprotectores tanto en modelos in vitro
como en animales de experimentacin. La minociclina, antes citada como modulador de la transmisin
glutaminergica, puede tambin prevenir la formacin del PPTM. Recientemente, en un estudio clnico de
diseo abierto y evaluacin ciega, se ha investigado el efecto de una dosis de 200 mg de minociclina
administrada por va oral durante cinco das, comenzando entre 6 y 24 horas despus del ictus y los
pacientes presentaron una mejora en comparacin con los que recibieron placebo.

Medicamentos neuroprotectores que actan en la fase de decisin de la va apopttica

Se incluyen dentro de este grupo los frmacos inhibidores de enzimas efectoras apoptticas, como los
inhibidores de las proteasas caspasas y calpanas. Se conocen dos isoformas principales de las calpanas:
la microcalpana (-calpana), o calpana-I, y la milicalpana (m-calpana), o calpana-II, las cuales requieren
concentraciones micromolares de calcio bajas y altas, respectivamente, para su activacin. La calpana
parece tener selectividad para algunas protenas celulares, entre ellas, protenas del citoesqueleto
(espectrina), receptores de membrana (como el receptor del factor de crecimiento epidrmico), protenas
dependientes de la calmodulina, protenas G, enzimas implicadas en seales de transduccin (como la
protena cinasa C) y muchos otros factores de trascripcin. Actualmente se conoce que una excesiva
activacin de la calpana ejerce un papel importante en la fisiopatologa de la isquemia cerebral. Hay un
gran nmero de medicamentos inhibidores de la calpana descritos en estudios preclnicos. La mayora de
ellos tienen como diana la molcula de calpana pero son poco selectivos (actan sobre otras proteasas). El

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ms potente es su inhibidor natural endgeno, la calpastatina. Todos ellos presentan el inconveniente de su

escasa permeabilidad celular, lo que los convierte en malos candidatos a futuros frmacos neuroprotectores.

Neuroproteccin Fsica

Neuroproteccin e hipotermia
La hipotermia es el mtodo conocido ms eficaz para proteger el cerebro contra la lesin isqumica. Se
conoce que la hipotermia profunda reduce el metabolismo cerebral de manera importante y retrasa el inicio
del fallo energtico, mientras que con la hipotermia ligera la reduccin del metabolismo es escasa, por lo
que este no debe ser el nico mecanismo que explique su efecto beneficioso. Un posible mecanismo de
neuroproteccin podra ser la disminucin de la concentracin de estos aminocidos excitadores en el
lquido intersticial. Probablemente la hipotermia, por su accin depresora de la actividad celular, impide el
desarrollo de procesos activos, que son necesarios para que las clulas desarrollen apoptosis y
posiblemente necrosis secundaria, en respuesta a la hipoxia y a la reoxigenacin .Ver cuadro 1. El
enfriamiento fisiolgico del cerebro se realiza a travs de 3 mecanismos: el enfriamiento de la sangre
venosa y arterial cerebral a travs de la piel, el enfriamiento de la cabeza a travs del crneo y el
enfriamiento por prdida de calor a travs de la va area superior. El grado de hipotermia influye en el
efecto neuroprotector, de manera que una disminucin moderada de la temperatura corporal (4-6 C o), es
ms eficaz que una disminucin leve (1-3 C o), mientras que una hipotermia profunda (menos 15-20 C o)
puede producir efectos secundarios importantes, como como la disminucin de la respuesta inmunitaria y el
aumento de las infecciones.

Cuadro 1. Mecanismos neuroprotectores de la Hipotermia

Disminuye el consumo cerebral de oxgeno.

Enlentece la disminucin de fosfocreatina/fsforo inorgnico.
Suprime la actividad citotxica de los aminocidos excitadores y suprime la apoptosis.
Inhibe la actividad de la sintetasa del xido ntrico y disminuye el nivel de interleukina-1Beta.
Disminuye la liberacin de citokinas txicas por la microglia/gla.
Suprime la actividad de los radicales libres y disminuye la permeabilidad de la barrera
hematoenceflica.
Disminucin de la presin intracraneal y el edema cerebral.

Existen dos modalidades de producir hipotermia una local o selectiva de la cabeza utilizando un gorro
alrededor de la cabeza por el que circula agua a 10 C o y una sistmica donde se utilizan mantas alrededor
del cuerpo del paciente conectadas a un sistema de enfriamiento. Hay que tener presente que el perodo de
recalentamiento constituye una fase similar al perodo de reperfusin con todos los procesos bioqumicos
posteriores que este conlleva, por lo que hay que tener especial precaucin.
Neuroproteccin y campo magntico
Existen evidencias cientficas y experimentales que demuestran la influencia del campo magntico en
procesos propios de la cascada isqumica, y en el mejoramiento de signos clnicos del ictus, de aqu su
potencial como terapia neuroprotectora. A nivel clnico todava no existe ninguna evidencia del uso del
campo magntico como neuroprotector en la fase aguda de la enfermedad, sino como posible terapia
durante el proceso de rehabilitacin. Sin embargo se conocen efectos tales como la disminucin de
procesos inflamatorios, del edema, cambios en la produccin de xido ntrico, as como su influencia en el
transporte de iones a travs de la membrana. La estimulacin magntica transcraneal debe realizarse con
un campo magntico de frecuencia extremadamente baja y baja intensidad. (CMFEB) de 2mT, 40 Hz.
Neuroproteccin endgena

En la isquemia tambin se activan mecanismos endgenos protectores. Se ha descubierto que la isquemia

repetitiva induce un dao mayor que la suma total en tiempo de los insultos, y que la aplicacin de un
insulto subletal provoca en el tejido cambios que lo capacitan para resistir insultos letales posteriores. Esto
provoca la induccin selectiva de genes especficos que actan de forma concertada para incrementar el
potencial de supervivencia de las neuronas y promover la recuperacin funcional. La administracin de

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algunos de estos genes o de las protenas que codifican, entre las que se destacan los factores
neurotrficos, ha permitido la obtencin de resultados interesantes en modelos experimentales de isquemia
global y focal, que se relacionan, sobre todo, con la inhibicin de la apoptosis neuronal inducida por la
isquemia. La comprensin de estos mecanismos nos permitir en el futuro inducir proteccin en pacientes
como una estrategia nueva ya que los resultados mencionados demuestran que las clulas del cerebro no
slo desafan mecanismos deletreos sino que tambin activan programas innatos que las protegen de la
isquemia.

Bibliografa
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Segura T, Calleja S, Jordan J. Recommendations and treatment strate- gies for the management of acute
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Autor:
Dr. Alexis Morales Valdera
alexismv@hamc.vcl.sld.cu

Especialista 2do grado en Medicina Intensiva.

Especialista 1er grado Medicina Interna.
Master Urgencias y Emergencias

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