Anda di halaman 1dari 11

MAKALAH SCALE UP

TAKE HOME EXAM


STUDI SCALE UP PROSES GRANULASI MELALUI PENDEKATAN
DIMENSIONAL ANALYSIS COLLETTE GRAL MIXERS (8, 25, 75 DAN 600 L)

Asti Aprilia Putri 168115087

Program Studi Profesi Apoteker


Fakultas Farmasi
Universitas Sanata Dharma
2017

I. PENDAHULUAN
Proses scale up merupakan proses ataupun prosedur transfer teknologi yang
merupakan hasil penelitian dan pengembangan (dalam hal ini biasanya terkait
pada pengembangan produk) pada skala laboratorium ke skala yang lebih besar,
yaitu skala pilot dan pada akhirnya mencapai skala produksi (Levin, 2016). Proses
scale up pada suatu produk, bukanlah suatu proses yang mudah, sehingga
dibutuhkan analisis terhadap beberapa aspek produksi agar proses scale up dapat
berjalan lancar.
Pada makalah ini akan dibahas proses scale up pada proses granulasi basah,
dikarenakan proses granulasi basah merupakan proses yang sangat penting dalam
produksi tablet. Salah satu persyaratan tablet yang baik dan bermutu adalah
disolusi tablet di dalam cairan tubuh, dimana disolusi tablet sangat dipengaruhi
oleh ukuran distribusi dan ukuran partikel dari granul yang merupakan komponen
penyusun tablet. Jika terjadi penyimpangan pada hasil uji disolusi tablet maka
dapat dipastikan bahwa terjadi kesalahan pada proses granulasi sehingga granul
yang dihasilkan tidak memenuhi syarat (Levin, 2016).
Berdasarkan hal tersebut, maka studi analisis ini bertujuan untuk melakukan
analisis mengenai proses scale up terutama pada proses granulasi basah yang akan
menjadi dasar pengembangan produk (dalam hal ini tablet) sehingga dapat
dipastikan bahwa proses scale up dapat berjalan lancar.
II. ANALISIS PROSES DAN SIMILITUDE MIXER
1. Analisis Proses (Pujara, 2007).
Proses granulasi basah pada umumnya dengan tujuan meningkatkan sifat alir,
meningkatkan homogenitas, mengendalikan kecepatan pelepasan obat,
mengurangi dusting pada saat proses dan meningkatkan penampilan dari
tablet. Collette Gral Mixer yang digunakan dalam studi kali ini merupakan tipe
high-shear granulation mixer. Adapun proses granulasi basah menggunakan
high-shear granulation mixer, meliputi :
- Campur bahan kering pada kecepatan impeller rendah untuk beberapa
menit (2-5 menit).

- Dilakukan penambahan cairan pengikat pada kecepatan impeller yang


spesifik.

- Massa granul yang telah basah dicampur dengan kecepatan impeller yang
spesifik dan kecepatan chopper (selama 1 10 menit)

- Massa granul tersebut kemudian dikeringkan.

- Dilakukkan milling pada granul yang telah kering.

Jika endpoint yang diinginkan belum tercapai, maka proses penambahan


cairan pengikat dan pencampuran massa basah, dapat diulangi.

Adapun, beberapa parameter kritis yang perlu diperhatikan pada saat


dilakukan proses granulasi adalah :

2
- Kecepatan impeller semakin cepat kecepatan impeller maka semakin
halus (tidak berpori) dan kecil granul yang dihasilkan.

- Kecepatan chopper kecepatan chopper sebenernya tidak terlalu


berpengaruh terhadap ukuran granul dan densitasnya, namun jika ukuran
cjopper cukup besar, maka chopper tersebut dapat berperan sebagai
secondary impeller.

- Jumlah dan metode penambahan cairan pengikat parameter ini


merupakan parameter yang cukup kritis terhadap kualitas granul. Jumlah
dan metode penambahan cairan pengikat harus dipertimbangkan dengan
baik sehingga pembasahan dapat merata terhadap seluruh massa granul.
(optimasi yang telah dilakukan menunjukkan bahwa penambahan
sebaiknya dilakukan selama 2 5 menit).

- Waktu massing (pembentukan massa basah) waktu normal yang


dibutuhkan untuk massing time adalah 1 10 menit. Waktu massing time
yang terlalu lama (>20 menit) dapat menimbulkan penurunan tingkat
disolusi akibat penurunan fungsi disintegran ataupun perubahan formasi
dalam granul.

- Kapasitas mixer yang digunakan pada umumnya, kapasitas mixer yang


optimal adalah 2/3 dari total volume mixer.
2. Similitude Mixer
Pada proses scale up, small scale merupakan acuan untuk scale yang lebih
besar. Berdasarkan teori modeling, maka 2 atau 3 proses dapat dikatakan
similar jika memiliki kesamaan geometris, kinematis, dan dinamis (Levin,
2016 cit. Buckingham, 1914).
- Geometrical Similarity
Dua sistem dikatakan geometrical similar jika memiliki rasio karakteristik
dimensi linear yang sama. Contohnya adalah 2 vessel cylindrical mixing
dikatakan memiliki kesamaan geometris jika memiliki rasio yang sama
dari mula tinggi, hingga diameternya.
- Kinematic Similarity

3
Dua sistem yang memiliki kesamaan geometris dapat dikatakan memiliki
kesamaan secara kinetis jika memiliki rasio yang sama pada kecepatan
antara poin pada sistem koresponden. Contohnya adalah rasio kecepatan
impeller terhadap kecepatan rotasi impeller biasanya tetap berdasarkan
diameter blade yang telah ditetapkan.
- Dynamic Similarity
Dua sistem yang memiliki kesamaan dinamis, dapat dikatakan memiliki
kesamaan dinamik jika memiliki kesamaan rasio kekuatan yang sama
terhadap poin koresponding. Kesamaan dinamik untuk proses granulasi
basah dapat menunjukkan bahwa pola aliran massa basah dalam bowl
mixer sama.
Pada penelitian yang telah dilakukan oleh Faure, et al. (1999) menunjukkan
bahwa mixer dengan tipe Collette Gral tidak memiliki kesamaan secara
geometris. Ketidaksamaan geometris ini ditunjukkan pada perbedaan skala
pada bowl mixer (tinggi dan lebar/ diameter) dan faktor distorsi. Terdapat juga
ketidaksamaan secara dinamik karena ketidaksamaan geometris menyebabkan
perbedaan peristiwa adhesi pada dinding bowl, namun hal tersebut dapat
diatasi dengan penggunaan lapisan politetrafluoroetilen (PTFE). Pada
penelitian, lapisan PTFE tersebut dipasang pada mesin dengan kapasitas 8, 25,
dan 75 L, sementara untuk kapasitas mesin 600 L tidak membutuhkan lapisan
PTFE.

III. VARIABEL PROSES DAN PARAMETER TARGET


Parameter target dalam studi kai ini adalah power consumption, sementara
variabel prosesnya adalah amount of wet mass, wet mass bulk density, wet mass
consistency, impeller rotational speed, impeller radius, bowl radius, dan

4
gravitational constant. Berikut dilampirkan parameter target dan variabel proses
beserta simbol, satuan, dan dimensinya.
No. Simbol Satuan Dimensi
1 Power consumption P W M L2 T-3
2 Amount of wet mass m Kg M
3 Wet mass bulk density kg . m-3 M L-3
4 Wet mass consistency N. m M L-1 T-1
5 Impeller rotational speed N s-1 T-1
6 Impeller radius R
M L
7 Bowl radius RB
8 Gravitational constant g m. s-2 L T-2
Parameter fisik pada tabel di atas meliputi amount of wet mass, wet mass bulk
density, wet mass consistency, dan sisanya adalah parameter proses.
IV. ANALISIS DIMENSIONAL PENETAPAN DIMENSIONLESS NUMBER
Dilakukan analisis dimensional terhadap parameter target dan variabel proses.
Dilakukan penentuan set number berdasarkan jumlah variabel dan dimensi
dasar. Pada studi kali ini ditemukan 7 variabel dikarenakan impeller radius dan
bowl radius memiliki satuan dan dimensi yang sama dan diketahui ada 3 dimensi
dasar, sehingga diperoleh set number 7 3 = 4.
Berikut adalah matriks dimensional untuk proses granulasi basah menggunakan
Collette Gral Mixers.
Core Matrix Residual Matrix
R N P m g
Mass 1 0 0 1 1 1 0
(M)
Lengt -3 1 0 2 0 -1 1
h (L)
Time 0 0 1 -3 0 -1 -2
(T)
Kemudian, dilakukan rearrangement matrix, dengan hasil sebagai berikut :
Core Matrix Residual Matrix Rearrangement
R N P m g
Mass 1 0 0 1 1 1 0 M
(M)
Lengt -3 1 0 2 0 -1 1 3M + 1L
h (L)
Time 0 0 1 -3 0 -1 -2 -T
(T)

5
Core Matrix Residual Matrix
R N P M g
Mass 1 0 0 1 1 1 0
(M)
Lengt 0 1 0 5 3 2 1
h (L)
Time 0 0 1 3 0 1 2
(T)

P
1 = 5
R N
3 = Np

m
2 = R B3 = fill ratio , RB merupakan bowl radius ,sehingga persamaan

m
V

juga dapat ditulis sebagai berikut : RB =
RB

R2 N
3 = R2 N = Re -1
= Re =

g R N2
4 = R N2 = Fr-1 = Fr = g

V. HUBUNGAN ANTARA DIMENSIONLESS NUMBER


Tahapan analisis selanjutnya adalah menetapkan hubungan antara dimensionless
number.
1. Penetapan Newton Number
Bilangan Newton, merupakan bilangan yang menunjukkan hubungan
dengan force (gaya) yang bekerja pada luas impeller dan tekanan di dalam,
dan power yang dibutuhkan untuk mengatasi masalah dalam aliran massa
dalam vessel. Dalam proses granulasi dengan menggunakan Collette Gral
Mixer, bilangan Newton dapat ditentukan dari power consumption impeller
ataupun power consumption motor.
2. Penetapan Reynolds Number

6
Bilangan Reynolds menunjukkan hubungan dengan kekuatan dalam
mixer tersebut (inertial force) dan viscous force. Bilangan Reynolds pada
umumnya digunakan untuk menggambarkan proses mixing dan viscous flow,
terutama di bidang chemical engineering.
Dalam menetapkan bilangan Reynolds dibutuhkan data wet mass bulk
density, wet mass consistency yang menggambarkan tingkat viskositas dari
massa basah, kecepatan dan impeller radius dan bowl radius.
Fungsi dari bilangan Reynolds adalah untuk menentukan tipe impeller,
faktor koreksi untuk tipe impeller dan kecepatannya, juga dapat ditentukan
rasio antara impeller terhadap diameter mixing vessel.
3. Penetapan Froude Number
Bilangan Froude menunjukkan pengaruh gaya sentrifugal dan gaya
sentripental yang diberikan oleh dinding mixer, sehingga menghasilkan
compaction zoneI. Data yang dibutuhkan untuk mengetahui bilangan Froude
adalah data kecepatan dan impeller radius.
Variabel target, dalam studi kasus ini adalah P (power consumption)
merupakan fungsi dari variabel lainnya, dan dapat ditulis sebagai berikut :
0 = f (1 . 2 . 3), sehingga Np = f (Re . Fr . fill ratio) Np = f (Re . Fr .

m
R B ).
3

Persamaan ini akan dijadikan dasar dalam membuat kurva hubungan jika telah
diperoleh data empiris pada proses analisis pendekatan scale up.
VI. ANALISIS PENDEKATAN SCALE UP
Dilakukan eksperimen untuk mendapatkan data empiris sebagai dasar untuk
melakukan analisis pendekatan scale up. Mixer yang digunakan adalah Collette
Gral Mixer dengan 4 ukuran yaitu volume 8, 25, 75, 600 L, dengan spesifikasi
sebagai berikut (Faure, et al., 1999). (Kondisi spesifikasi yang ditampilkan pada
tabel 2 merupakan kondisi pada saat running mixing pada eksperimen).
Berikut adalah tahapan-tahapan eksperimen yang dilakukan untuk mendapatkan
data empiris :

7
1. Dilakukan orientasi mesin mixing, menggunakan bahan yang hampir sama

dalam proses produksi.


Orientasi mesin mixing juga bertujuan untuk memperoleh data impeller power.
Data impeller power baseline diperoleh pada saat orientasi mesin mixing
dengan menggunakan massa kering tanpa penambahan cairan pengikat.
2. Dilakukan sampling pada wet mass pada waktu tertentu (sebanyak mungkin),
dengan selalu melakukan pencatatan pada impeller power tiap kali sampling.
3. Dihitung selisih antara impeller power baseline dengan impeller power yang
tercatat saat dilakukan pengambilan sampel.
4. Dari hasil tersebut, dapat dihitung nilai viskositas dan densitas dari wet mass.
5. Hasil yang diperoleh pada umumnya menunjukkan bahwa semakin kecil
kapasitas mesin, maka semakin banyak running proses mixing yang harus
dilakukan, sehingga data yang diharapkan tidak dapat diperoleh hanya dengan
1 kali runnnig proses mixing. Hal tersebut dapat meningkatkan risiko variasi
data, karena semakin banyak proses runnning mixing yang terjadi maka
semakin besar kemungkinan perbedaan data yang diperoleh antara proses
mixing pertama dan proses berikutnya.
6. Dilakukan perhitungan set number untuk masing-masing data yang
diperoleh (1 kali proses running mixing akan diperoleh 1 set data, tiap 1 set
data dilakukan perhitungan set number nya).
7. Dibuat kurva hubungan. Kurva hubungan pada awalnya dibuat antara nilai
bilangan Newton dan Reynolds. Kurva hubungan dibuat dalam bentuk log.
Jika dalam bentuk log hasil yang diperoleh belum superimpossed /
berhimpitan, terjadi kemungkinan tidak adanya similaritas pada profil data
yang dihasilkan oleh tiap mesin, maka dilakukan pembuatan kurva hubungan
dengan bilangan lain (Froude).

8
8. Jika hasil yang diperoleh sudah berhimpitan (profil data yang dihasilka sudah
sama), maka dapat disimpulkan bahwa tidak ada masalah yang berbeda terkait
kapasitas mesin, sehingga proses scale up dapat dilakukan.
Pada proses eksperimen yang telah dilakukan pada penelitian sebelumnya oleh
Faure, et al, (1999), pada mesin mixer dengan kapasitas 8 L dan 25 L, sampling
hanya dilakukan 1 kali pada akhir proses granulasi, kemudian dilakukan
perhitungan selisih baseline impeller power dengan impeller power saat sampling,
dan dilakukan perhitungan hingga diperoleh hasil regresi untuk mixer dengan
kapasitas 8 L dan 25 L. Tahap selanjutnyaa dilakukan pengujian untuk mesin
mixer dengan kapasitas 75 L, dan diperoleh hasil yang menunjukkan bahwa
fenomena adhesi pada dinding mesin mixer terutama pada kecepatan
pencampuran mixer yang rendah. Hasil lain menunjukkan bahwa kecepatan
chopper dan impeller yang tinggi dapat memperburuk fenomena ini. Fenomena
wall adhesion cenderung terjadi pada mesin dengan kapasitas yang kecil. Dalam
studi kali ini, fenomena tersebut hanya terjadi pada mesin dengan kapasitas 8 L,
25 L dan 75 L. Fenomena ini tidak ditemukan pada mesin dengan kapasitas 600 L,
sehingga tidak diperoleh data eksperimen untuk mesin 600 L terkait fenomena ini.
Di dalam jurnal, tidak ditampilkan data empiris hasil eksperimen berupa nilai
densitas dan viskositas dari setiap proses pengambilan sampel.
Eksperimen pada mesin dengn kapasitas 600 L menunjukkan bahwa pola
aliran pada massa basah (wet mass flow) pada bowl dengan kapasitas 600 L,
dengan bowl pada mesin dengan kapasitas 8, 25, dan 75 L memiliki pola aliran
yang sama pada pengujian secara statistik, terlepas dari faktor distorsi yang
ditemukan pada analisis similaritas sebelunya. Dilakukan juga pembuatan kurva
utama dengan menggabungkan data mesin mixer dengan kapasitas 600, 75, 25,
dan 8 L (yang menggunakan lapisan PTFE), dimana hasil yang diperoleh
menunjukkan bahwa persamaan yang diperoleh adalah :

akan tetapi data dari 36 cuplikan (hasil sampling) yang dilakukan terhadap ke -4
mesin mixer tersebut tidak ditampilakn, sehingga data yang diperoleh hanya
berupa persamaan yang diimplementasikan menjadi kurva utama. Kurva utama
tersebut sebagai berikut.

9
Berdasarkan
kurva utama
tersebut, dapat dilihat
bahwa hasil
dari data tersebut
sudah

berhimpitan,

sehingga dapat disimpulkan bahwa profil data yang dihasilkan oleh mesin mixer
Collette Gral Mixers dengan kapasitas volume 8, 25, 75, dan 600 L adalah sama,
sehingga proses scale up dapat dilakukan.
VII. KESIMPULAN
Berdasarkan analisis yang telah dilakukan, maka dapat disimpulkan bahwa
mesin Collette Gral Mixer dengan kapasitas 8, 25, 75, dan 600 L memiliki
similaritas geometris. Hal tersebut juga ditunjukkan dari hasil kurva utama,
dimana profil ke-4 mesin dengan kapasitas yang berbeda tersebut menunjukkan
hasil yang berhimpitan (superimpossed) yang menunjukkan juga bahwa tidak ada
masalah terkait perbedaan dengan kapasitas mesin, sehingga proses scale up
menggunakan mesin mixer Collette Gral Mixers (8, 25, 75, dan 600 L) dapat
dilakukan.
VIII. DAFTAR PUSTAKA
Faure, A., Grimsey, I. M., Rowe, R. C., York, P., and Cliff, M. J., 1999.
Applicability of a Scale-Up Methodology for Wet Granulation Processes in
Collette Gral High Shear Mixer Granulators. European Journal of
Pharmaceutical Sciences 8, 85-93.

10
Levin, M., 2016. How to Scale-Up a Wet Granulation End Point Scientifically.
Milev, LLC, Pharmaceutical Technology Consulting Measurement Control
Corporation (MCC), Elsevier, pp. 4-5, 50-51.
Pujara, C., 2007. Granulation : Preparation, Evaluation and Control : High
Shear Granulator, Processes and Parameters. 5th Annual Garnet E. Peck
Symposium, West Lafayette, IN.

11