MEDICINA INTERNA CASO CLNICO 01 Mujer, 68 aos, niega enfermedades previas. Desde hace 6 meses presenta hincadas, adormecimiento y frialdad en pies. A predominio nocturno. En meses posteriores, sntomas alcanzan el nivel de piernas muslos glteos. Hace 3 semanas se realiz anlisis de sangre. El doctor de su posta le dijo que todo est normal, y que no tena nada. Hace 1 semana consulta con un doctor naturista quien le indica que se siente y apoye piernas y pies sobre piedras calientes. Hace 5 das pone en prctica los consejos de su doctor. CASO CLNICO CASO CLNICO 01 Paciente niega dolor, y refiere no haber notado como se produjeron dichas lesiones. Al examen: Lesiones en glteos y pies (fotos), Sensibilidad en m. inferiores, superiores y tronco sin nivel sensitivo claro; fuerza en m. inferiores. ROTs patelar y aquleo. Agudeza visual: ve borroso desde hace varios meses. Laboratorio: Glicemia en ayunas: 96 mg/dl, Hemoglobina 8 mg/dl, A1C: 8.8%,, Col. Total 257 mg/dl, LDL 180 mg/dl, TGs: 172 mg/dl, Cretinina srica: 1.6 md/dl, Urea: 64 mg/dl CASO CLNICO 02 Varn, 60 aos, sin antecedentes mdicos. Presenta desde ayer cefalea hemicrnea izquierda de inicio agudo. Hoy consult con mdico particular, quien lo enva con una notaestimado colega, necesita TC o RMN cerebral urgente para descartar: aneurisma cerebral vs. MAV blabla. Trae resultado de Glicemia 213 mg/dl. Al examen: PA 150/90 mmHg, FC 96 lpm. Diplopa y ptosis derecha, pupilas isocricas y reactivas. CASO CLNICO 02 PROBLEMAS
Diagnstico? Patogenia? Tratamiento? Pronstico? COMPLICACIONES CRNICAS DE LA DM COMPLICACIONES CRNICAS DE LA DM COMPLICACIONES CRNICAS DE LA DM
Todos los rganos se pueden ver afectados por la DM.
Se afectan: vasos sanguneos pequeos y grandes, nervios craneales y perifricos, piel, retina y cristalino del ojo => Causan HTA, ERCT, neuropata perifrica y autonmica, amputaciones, IAM, ACV, y ceguera,. Se correlacionan con la duracin de la DM posterior al inicio de la pubertad. Son ms prevalentes en la DM1: la retinopata (25% despus de 15 aos de enfermedad), nefropata, y ERCT (hasta 40%, comparado con <20% en DM2). FISIOPATOLOGA Mecanismos implicados en el dao endotelial en DM. El exceso de NADH y de especies reactivas de oxgeno [ROS] inactiva la GADPH. El G3P produce DAG, que activa la protena-cinasa C (PKC) y metilglioxal (potente glicosilador de protenas) y conduce a la formacin de los productos finales de glicosilacin avanzada (AGE). El G3P tambin puede autoxidarse. El bloqueo de la gluclisis hace que se desve el metabolismo de la glucosa hacia otras vas, como la de los polioles, que produce sorbitol por la accin de la aldosa reductasa, y la de hexosaminas, que tambin produce glicosilacin de protenas y ROS. EVIDENCIA
Diabetes Control and Complications Trial (DCCT).
1441 pacientes con DM1. La casi normalizacin de la glicemia (A1C 7.2% y Glicemia 155) retrasa el inicio, enlentece la progresin, y en 60% el riesgo de complicaciones microvasculares (retinopata, neuropata, nefropata). Reduce en 41% (no significativa) el riesgo de enfermedad macrovascular. EVIDENCIA Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC). DCCT EDIC El tratamiento intensivo significativamente el riesgo de cualquier evento cardiovascular en 42%. Este beneficio parece persistir, incluso si posteriormente el control glicmico empera. EVIDENCIA United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS). Prospectivo, multicntrico, 5 102 pacientes con DM2. El tratamiento intensivo (A1C 7%) riesgo de complicaciones microvasculares, comparado con el tratamiento convencional (A1C 7.9%). El seguimiento posterior al estudio encontr que el tratamiento intensivo de la HTA y DM significativamente el riesgo de IAM y muerte por cualquier causa. Los beneficios del control glicmico adecuado persisten incluso si ste se deteriora posteriormente. Los beneficios del control de la PA solo duran mientras la PA est controlada. EVIDENCIA THE STENO-2 STUDY. Prospectivo, randomizado, 160 pacientes con DM2 con microalbuminuria. El tratamiento intensivo multifactorial (modificacin del estilo de vida, AIC <6.5%, PA <130/80, Col. Total <175, TGs<150 mg/dl) 50% los eventos cardiovasculares (IAM, angioplastias, bypass aorto-coronario, stroke, amputaciones, cirugas vasculares) comparado con el grupo convencional. En el grupo de manejo intensivo, las tasas de nefropata, retinopata, y neuropata autonmica fueron en promedio 60% menor. EVIDENCIA
ACCORD, ADVANCE, VADT TRIALS.
Estudios posteriores a los anteriores. No lograron demostrar que el control casi normal de la glicemia en pacientes con DM2 reduzca los eventos cardiovasculares. COMPLICACIONES OCULARES RETINOPATA DIABTICA Aprox. 1/3 de pacientes diabticos desarrollan dao ocular por DM. El principal tejido afectado por la microangiopata es la retina. La retinopata diabtica (RD) puedes ser: proliferativa (RDP) o no proliferativa (RDNP), dependiendo de la presencia o no, de neovasos que emanan de la retina. RETINOPATA DIABTICA La prdida visual por RD puede ser secundaria a edema macular (engrosamiento de la retina y edema que afecta la mcula), hemorragia de neovasos, desprendimiento de retina o glaucoma neovascular. El edema macular puede ocurrir en cualquier etapa y es la causa ms comn de ceguera en personas con diabetes. El 30% de pacientes con RD tienen edema macular. RETINOPATA DIABTICA RETINOPATA DIABTICA RDNP: etapa ms temprana de compromiso retiniano. RDP: implica el crecimiento de capilares nuevos y tejido fibroso dentro de la retina y cmara vtrea. Se debe a la oclusin de pequeos vasos, que causa hipoxia retiniana, que a su vez estimula el crecimiento de nuevos vasos en el disco ptico o en cualquier otra parte de la retina. Antes de la proliferacin de los nuevos capilares, ocurre frecuentemente una fase preproliferativa, en la cual la isquemia arteriolar se manifiesta como manchas algodnosas (pequeas reas infartadas de la retina). La visin suele ser normal hasta que ocurre hemorragia vtrea o desprendimiento de retina. RETINOPATA DIABTICA La RD es ms comn en la DM1. La RD aparece 3-5 aos despus del diagnstico de DM1, y casi todos los pacientes estn afectados en 15-20 aos. La incidencia de RD en pacientes con DM2 es de 50-80% a los 20 aos. Hasta el 20% de pacientes con DM2 tienen RD en el momento del diagnstico (la RD comenz 4-7 aos antes del diagnstico de DM) (UpToDate 2017). Screening: consulta oftalmolgica anual para pacientes con DM1 de >3-5 aos y para todos los pacientes con DM2. GLAUCOMA Ocurre en el 6% de las personas con DM, principalmente DM2. Responde a la terapia habitual para la enfermedad de ngulo abierto. La neovascularizacin del iris en los pacientes con DM pueden predisponer a glaucoma de ngulo cerrado (poco comn). Despus de extraccin de catarata, el crecimiento de nuevos vasos progresa rpidamente, compromete el ngulo del iris y obstruye el flujo de salida. CATARATA DIABTICA DM: causa importante de cataratas prematuras y ceguera. Es ms frecuente en la DM2 (25%) que en la DM1 (8%). Se correlaciona con la duracin y la gravedad de la hiperglucemia crnica. La frecuencia de catarata es 2-5 veces mayor en diabticos; en menores de 40 aos es 15-25 veces ms frecuente. Incluso la AGA y prediabetes son factores de riesgo para catarata. NEFROPATA DIABTICA NEFROPATA DIABTICA El 30-40% de los pacientes con DM1 tienen ND despus de 20 aos. Solo el 15-20% de los pacientes con DM2 desarrollan ER clnica. Dado que hay ms casos de DM2, la ERCT por DM2 es ms prevalente. La ND se manifiesta inicialmente con proteinuria, y tardamente con hiperazoemia. Hasta un 30% de los casos de nefropata en personas con DM pueden tener una etiologa no diabtica. NEFROPATA DIABTICA La proteinuria de 24-horas es muy variable. Es preferible una relacin albmina (ug/L)/creatinina (mg/L) en una orina matutina. Normal: < 30 ug/mg (mg/g) Microalbuminuria: 30-299 ug/mg (mg/g). Macroalbuminuria: 300 ug/mg (mg/g). El diagnstico de microalbuminuria requiere al menos 2 resultados de albuminuria anormal en un periodo de 3-6 meses. Pueden causar albuminuria transitoria: hiperglicemia, ejercicio, ITU, ICC, menstruacin, y fiebre. La microalbuminuria persistente predice ERCT subsecuente. NEFROPATA DIABTICA
THE JOURNAL OF CLINICAL HYPERTENSION 2004; 3 (6)
DIAGNSTICO DE NEFROPATA DIABTICA NEFROPATA DIABTICA El control glicmico intensivo y una ingesta proteica de 0.8 g/kg/d puede la hiperfiltracin y microalbuminuria en los pacientes en estadios tempranos de DM y aquellos con ND incipiente. El control estricto de la HTA es igualmente importante para prevenir la ND o detener su progresin. Los antihpertensivos disminuyen la microalbuminuria. Algunos estudios apoyan un rol especfico de los IECAs en la de la PIG, aparte de la disminucin de la PA. Los IECA (captopril, 50 mg bid) en diabticos normotensos evita la progresin a proteinuria y previenen el incremento en la tasa de excrecin de albmina. NEFROPATA DIABTICA Meta de PA? La mayora de las guas recomiendan para personas con DM: PAS 130-140 y PAD 80 mmHg. En presencia de ND es preferible una meta de PA <130/80 mm Hg (Farreras-Rozman 18Ed, 2016). Gua JNC8, 2014: Meta para pacientes de cualquier edad (18 aos) con DM y/o ERC <140/90 mmHg. Gua ESH & ESC, 2013: Meta para diabticos y/o ERC PAS <140 mmHg y PAD <85 mmHg. NEFROPATA DIABTICA Medir la creatinina srica para calcular la TFG y la microalbuminuria anualmente en toda persona con DM2 a partir del diagnstico y en toda persona con DM1 a partir de los 5 aos de evolucin o cuando se encuentre hipertensin arterial. Iniciar tratamiento con IECA o ARA II cuando se detecte microalbuminuria persistente, aun en ausencia de HTA. NEUROPATA DIABTICA NEUROPATIA DIABTICA La disfuncin endotelial es una de las principales causas de la neuropata diabtica y por ello se clasifica como una microangiopata, El estrs oxidativo y las sustancias txicas que produce como ROS, AGE y sorbitol pueden causar dao orgnico/estructural del nervio con desmielinizacin segmentaria progresiva, atrofia y prdida axonal. El dao ocurre en todos los nervios, pero afecta ms a los que tienen los axones ms largos. NEUROPATIA DIABTICA La Neuropata Diabtica (ND) es la complicacin ms comn de la DM. Afecta hasta el 50% de los pacientes con DM2. ND Neuropata Perifrica - Polineuropata Simtrica Distal - Neuropata Perifrica Aislada Neuropata Autonmica DIAGNSTICO DIFERENCIAL DE LA NEUROPATIA DIABTICA POLINEUROPATIA SIMTRICA DISTAL
Forma ms comn de ND Perifrica.
Primariamente sensitiva. Al momento del diagnstico de DM: 10-18% tienen evidencia de dao nervioso. Tanto la conduccion nerviosa motora y sensitiva estn retrasadas en los nervios perifricos. POLINEUROPATIA SIMTRICA DISTAL El compromiso sensitivo ocurre primero: bilateral, simtrico, y de predominio nocturno. Se manifiesta como adormecimiento, hormigueo, calor, o dolor. El dolor puede variar de leve a incapacitante. El deficit sensitivo puede ser tan severo que ya no sienta dolor. Se asocia a percepcin alterada de vibracin y temperatura. Los axones ms largos se afectan primero => prdida sensorial tpica en calcetn-guante. POLINEUROPATIA SIMTRICA DISTAL
El compromiso motor con debilidad ocurre en el mismo patrn, pero es
ms tardo y en casos severos. ROT aquleos: precoz; ROT de forma ms difusa: tardo. Prediabetes y TAG se pueden presentar con dolor intenso en pies. Algunos pacientes tienen pocas molestias pero el examen clnico revela prdida sensitiva leve a moderadamente severa. COMPLICACIONES La PNPD es de inicio insidiosa y puede llevar a la formacin de lceras en los pies y enfermedad muscular y articular. La prdida sensitiva progresiva predispone a formacin de lceras. Las lceras se clasifican en 2 grupos: lceras agudas secundarias a abrasion drmica por calzado inapropiado lceras plantares crnicas (reas que soportan peso). COMPLICACIONES Prdida axonal motora distal => atrofia de msculos intrnsecos => disbalance entre flexores y extensores del pie => flexin metatarso-falngica (deformidad en garra) => desvo del peso a las cabezas de los metatarsianos => presin plantar => callos, fisuras, infeccin y ulceracin => Artropata de Charcot, esclerosis sea, neoformacin sea, subluxacin, dislocacin, y fracturas por estrs. Luxacin Rgida de la Articulacin Astrgalo-escafoidea = Pie en Mecedora = Astrgalo Vertical = Rocker Bottom Deformity. DIAGNSTICO Test de screening Test del Dipason Consenso de San Antonio Criterios de la Clnica Mayo Criterios de Toronto United Kingdom Michigan lcera diabtica del pie sobre la cabeza del primer metatarsiano (flecha). TEST DEL DIPASON Simple, breve, vlido, y confiable. Se examina la percepcin de la vibracin con un diapason de 128 Hz. Se coloca el diapason en la articulacin IF del hallux derecho. Si siente vibracin en el hallux, el diapason an vibrante se coloca inmediatamente en la mueca dorsal. Score: No siente vibracin: 2 puntos (Dficit Severo). La vibracin se siente ms fuerte en la mueca: 1 punto (Dficit Leve). La vibracin se siente igual: 0 puntos (Normal). UK SCREENING TEST Score de Sntomas: Qu siente? Quemazn, entumecimiento, hormigueo en los pies (2 puntos); fatiga, calambre, o molestia (1 punto). Mximo 2 puntos. Cul es la localizacin de los sntomas? Pies (2 puntos); pantorrillas (1 punto); otro lugar (0 puntos). Mximo 2 puntos. Los sntomas te han despertado durante la noche alguna vez? Si (1 punto). Cmo es la presentacin de los sntomas? Peor en la noche (2 puntos); presente da y noche (1 punto); presente solo durante el da (0 points). Mximo 2 puntos. Cmo se alivian los sntomas? Caminando (2 puntos); ponindose de pie (1 punto); sentndose o acostndose o no alivio (0 puntos). Mximo 2 puntos. UK SCREENING TEST Score de Hallazgos Fsicos: Cmo est el reflejo aquleo? Ausente (2 puntos por cada pie); presente con reforzamiento (1 punto por cada pie). Cmo est la sensacin vobratoria? Ausente o reducida (1 punto para cada pie). Cmo est la sensibilidad a los pinchazos? Ausente o reducida (1 punto por cada pie). Cmo est la sensibilidad a la temperatura? Reducida (1 punto por cada pie). UK SCREENING TEST
Score Total de Sntomas: Score Total de Signos:
0-2 puntos: Normal 0-2 puntos: Normal 3-4 puntos: Neuropatia Leve 3-5 puntos: Neuropatia Leve 5-6 puntos: Neuropata Moderada 6-8 puntos: Neuropata Moderada 7-9 puntos: Neuropata Severa 9-10 puntos: Neuropata Severa UK SCREENING TEST
Diagnstico de Neuropata Perifrica:
Signos moderados o Severos (6 puntos), incluso si no hay sntomas Signos Leves (3 puntos) + Sntomas Moderados (5 puntos).
Un Score de Signos Neurolgicos 8 indica un ALTO RIESGO DE
ULCERACIN de los pies. NEUROPATA PERIFRICA AISLADA La mononeuropata o mononeuritis multiplex se caracterizan por inicio sbito. Se debe a isquemia vascular o dao traumtico. Afecta los nervios craneales y femorales, y predominan las alteraciones motoras. La forma ms frecuente de mononeuropata es la que afecta a los nervios craneales. Los nervios de la musculatura ocular extrnseca son los que se lesionan con mayor frecuencia. La parlisis aislada del III PC es el tipo ms frecuente de mononeuropata diabtica, seguido de VI PC, y IV PC. Parlisis del III PC: inicio agudo de diplopa, ptosis, cefalea ipsilateral, la pupila no se ve afectada. Infrecuentemente, puede haber una pupila dilatada no reactiva (Acta Diabetol 2009; 46:2326). Ocurre recuperacin completa de la funcin en 6-12 semanas (hasta 6 meses). NEUROPATA DEL TERCER PAR CRANIAL Parlisis Diabtica usualmente NO altera el reflejo pupilar. Las fibras parasimpticas pupilomotoras se disponen en la periferie del nervio; la lesin isqumica es fundamentalmente a nivel centrofascicular. Si alteracin del reflejo pupilar => Descartar Causa Estructural (compresin). NEUROPATIA DIABTICA DOLOROSA Sndromes Neuropticos Diabticos Agudos Dolorosos: Neuropata Diabtica inducida por el Tratamiento: se presenta en el escenario de control glicmico rpido. Caquexia Diabtica Neuroptica: ocurre en el escenario de prdida de peso grave e involuntaria. Anorexia Diabtica: neuropata diabtica que se en prdida intencional de peso. Se caracterizan por dolor neuroptico severo, disfuncin autonmica, y curso potencialmente reversible que puede durar por varios meses. AMIOTROFIA DIABTICA Neuropata motora proximal Ocurre en pacientes mayores con DM2. Comienza con dolor intenso asimtrico en caderas, nalgas y muslos con debilidad muscular proximal progresiva, fasciculaciones, ROT rotuliano, y atrofia muscular (cudriceps). La debilidad se presenta algunos das o semanas despus del inicio del dolor. Puede haber fallo autonmico y prdida de peso. La progresin ocurre durante meses y se sigue de recuperacin parcial en la mayoria de pacientes. Los sntomas mejoran en 6-24 meses. NEUROPATA AUTONMICA En DM de larga data. Afecta diversas funciones viscerales incluyendo la PA, FC, actividad GI, funcin vesical, y funcin erctil. El compromiso simptico se manifiesta principalmente por hipotensin ortosttica (PAS >20 mm Hg y/o PAD >10 mm Hg al pasar rpidamente de la posicin supina a la de pie). El compromiso del TGI se manifiesta como nuseas, vmitos, llenura precoz, reflujo o disfagia, constipacin o diarrea (o ambas), e incontinencia fecal. La disfuncin erctil puede ser consecuencia de causas neurolgicas, psicolgicas, o vascular, o una combinacin de estas. La neuropata del SNA se asocia con intolerancia al ejercicio, IAM silencioso y muerte sbita. MONITOREO Debido a las potenciales compliaciones severas (amputacin por lceras infectadas que no curan) es importante la deteccin temprana de PNPD. Las intervenciones teraputicas incluyendo educacin, vigilancia regular de los pies, control glicmico adecuado, pueden disminuir la morbilidad. Sospechar ND en cualquier paciente con DM1 de ms de 5 aos de evolucin y en todo paciente con DM2. Sospechar Neuropata por Pre-Diabetes en cualquier paciente con neuropata idioptica dolorosa. El 40-50% de pacientes con neuropata idioptica tienen pre-diabetes, comparado con el 14% de la poblacion general pareada por edad. RECOMENDACIONES ADA Screening para ND: al momento del diagnstico de DM2 y 5 aos despus del diagnstico de DM1. Despus del screening inicial, al menos anualmente, examen de funcin sensitiva de los pies y de reflejos aquleos. Se puede usar uno o ms de los siguientes tests: 1) test con alfiler, 2) temperatura, 3) percepcin de vibracin (usando un diapason de 128 Hz), 4) sensacin de presin (usando un monofilamento de 10g). RECOMENDACIONES ADA Realizar anualmente una historia y examen clnico completo enfocado en sntomas y signos de neuropata perifrica. En cada consulta, debe examinarse los pies en busca de deformiades neuropticas, infeccin, y ulceracin; y se debe examiner el calzado. El paciente debe examinar cuidadosamente sus pies diariamente. Todos los pacientes con neuropata, incluyendo los asintomticos deben recibir educacin en el cuidado de pies. CONTROL GLICMICO El primer paso en el manejo de pacientes con PNPD sintomtica debe buscar el control glicmico ptimo y estable (ADA). El control glicmico ptimo retrasa el inicio de la neuropata, al menos en la DM1 (DCCT/EDIC) y se asocia con mejora de los sntomas. La ND establecida no es reversible incluso con control glicmico intensivo. CONTROL DEL DOLOR Antidepresivos: ADT (amitriptilina, desipramina, nortriptilina, doxepina), IRSN (duloxetina), venlafaxina Anticonvulsivantes: pregabalina, valproato. Otros: carbamazepina, topiramato. Gabapentina??? Opioides: dextrometorfano, tramadol, oxicodona, morfina. Tpicos: capsaicina, lidocaina, dinitrato de isosorbide en spray, cido alfa- lipoico. AINE: ibuprofeno, sulindaco. Estimulacin elctrica nerviosa transcutnea Efecto teraputico de los ADT: 2-6 semanas. Amitriptilina y nortriptilina estn contraindicadas en enfermedad cardiaca. ADT se puede combinar con pregabalina o anticonvulsivantes, pero no con duloxetina. COMPLICACIONES MACROVASCULARES COMPLICACIONES MACROVASCULARES El IAM es 3-5 veces ms frecuente en diabticos. El 80% de personas con DM 2 fallecen por causa CV. El riesgo de enfermedad cardiovascular es mayor en DM1, aunque el riesgo absoluto es menor comparado con DM2. Causa de Muerte: DM1: complicaciones debido a ERCT. DM2: IAM y stroke. COMPLICACIONES MACROVASCULARES La Gua NCEP considera La DM como Equivalente de Riesgo Coronario y recomienda como metas para el paciente diabtico: LDL colesterol <100 mg/dL (70 mg/dL si diabtico con mltiples factores de riesgo cardiovasculares). La ADA recomienda PAS <140 mm Hg y PAD 90 mm Hg en los pacientes con DM. Para los pacientes ms jvenes se recomienda PAS 130 mm Hg y PAD 80 mm Hg. Los pacientes con DM2 que ya tiene enfermedad CV o microalbuminuria deben tratarse con IECAs. Se necesitan ms estudios para dilucidar si los pacientes con DM2 que no tiene ECV o microalbuminuria se benefician del tratamiento con IECAs. COMPLICACIONES MACROVASCULARES
Enfermedad Vascular Perifrica.
La aterosclerosis est marcadamente acelerada en las grandes arterias. Es frecuentemente difusa localizada preferentemente en ciertas reas de flujo sanguneo turbulento (bifurcacin de aorta u otros grandes vasos). Las manifestaciones clnicas de enfermedad vascular perifrica incluyen isquemia de extremidades inferiores, disfuncin erctil, y angina intestinal. La incidencia de gangrena de los pies en diabticos es 30 veces ms frecuente. OBJETIVOS DE CONTROL METABLICO ADA IMC <25 kg/m2. Glucemia basal 90-130 mg/dL. Glucemia postprandial <180 mg/dL. HbA1c <6,5-7%. PA <130/80 mmHg. En pacientes con nefropata y proteinuria franca (>1 gr/da), <125/75 mmHg. LDL colesterol <100 mg/dL (si enfermedad cardiovascular establecida <70 mg/dL). Triglicridos <150 mg/dL. HDL >40 mg/dL en hombres o 50 mg/dL en mujeres. COMPLICACIONES MACROVASCULARES Aspirina (81 -325 mg/d) morbilidad y mortalidad CV en pacientes con stroke o IAM previo (prevencin secundaria). Es incierto si la aspirina previene los eventos CV primarios en pacientes con DM. La recomendacin actual es dar aspirina a los diabticos con un riesgo de eventos CV a 10 aos > 10%. Tpicamente esto incluye a la mayora de hombres diabticos 50 aos o mujeres diabticas 60 aos con uno o ms factores de riesgo CV adicional (tabaquismo, HTA, dislipidemia, historia familiar de enfermedad CV prematura, o albuminuria). No existe contraindicacin para el uso de aspirina en pacientes con RD. GRACIAS