Tidak turut menimbulkan keadaan ketosis secara bermakna pada spesies ini.

Aliran neto badan ketondari hatin ke jaringanekstra hepatikterjadi akibat

mekanisme azimatik aktif di hati untuk memproduksi badan keton, yang
digabungkan aktivitas sangat rendah pada enzim yang bertanggung jawab
ataspenggunaan badan keton tersebut. Situasi yang terbalik terjadi dalam jaringan
ekstra hepatic.

3-Hidroksi-3-Metilglutaril-KoA(HMG-KoA)
merupakan intermediate pada Lintasan Ketogenesis

Enzim yang bertanggung jawab untuk pembentukan badan keton terutama

berkaitan dengan mitokondria. Pada mulanya dianggap hanya satu molekul
asetoasetat yang terbentuk dari empat karbon terminal pada sebuah asam lemak
ketika berlangsung oksidasi. Belakangan , untuk menjelaskan baik produksi lebih
dari satu ekuivalen asetoasetat yang berasal dari asam lemak rantai-panjang,
maupun pembentukan badan keton dari asam asetat,dikemukakan bahwa unit C 2
yang terbentuk dalam -oksidasi akan terkondensasisatu sama lain hingga
terbentuk asetoasetat. Peristiwa ini dapat terjadi dengan pembalikan reaksi
tiolase, yaitu dua mollekul asetil-KoA mengadakan kondensasi untuk membentuk
asetoaseti l KoA. Lintasan tersebut melibatkan kondensasi asetoasetil-KoA dengan
molekul asetil-KoA lainnya untuk membentuk HMG-KoA,yang dikatalisis oleh enzim
3-hidroksi-3-metilglutaril-KoA sintase. Adanya enzim lain di mitokondria, yaitu
3-hidroksi-3-metilglutaril-KoA liase, menyebabkan asetil-KoA terpecah dari
HMG-KoA dengan meninggalkan asetoasetat bebas. Atom karbon yang terpecah
pada molekul asetil-KoA berasal dari asetoasetil-KoA yang asli. Kiedua enzim
harus terdapat dalam mitokondria agar ketogenesis dapat berlangsung.
Proses ini terjadi di hati dan epitel usus hewan pemamahbiak.
Asetoasetat berada dalam ekuilibrium dengan senyawa D(-)-3-hidroksibutirat
yang dikatalisis oleh enzim D(-)-3-hidroksibutirat dehidrogenase yang terdapat
di mitokondria pada banyak jaringan, termasuk hati. senyawa D(-)-3-hidroksibutirat
secara kuantatif merupakan badan keton yang dominan di darah dan urine
penderita ketosis.

Badan Keton Berfungsi sebagai Bahan Bakar bagi Jaringan Ekstrahepatik

Walaupun hati dilengkapi dengan mekanisme enzimatik yang aktif diproduksi

asetoasetat dari asetoasetil-KoA, asetoasetat yang sudah terbentuk tidak dapat
diaktivasi kembali secara langsungdi hati, kecuali di dalam sitosol tempat senyawa
tersebut merupakanprekursor pada sintesis kolesterol, yaitu suatu lintasan yang
kurang aktif. Hal ini menerangkan produksi neto badan keton oleh hati.

Sebagian besar bukti memberikan kesan bahwa ketonemia terjadi karena

peningkatn produksi badan keton oleh hati, dan bukan karena defisiensi dalam
pemakaiannya oleh jaringan ekstrahepatik.Akan tetapi, hasil-hasil eksperimen
terhadap sejumlah tikus yang telah dibuang pankreasnya mendukung
kemungkinanbahwa ketosis pada penderita diabetes bera`t dapat ditingkatkan oleh
berkurangnya kemampuan untuk mengatabolisasi badan keton. Meskipun
asetoasetat dan D(-)-3-hidroksibutirat mudah teroksidasi oleh jaringan
ekstrahepatik, senyawa aseton sulit dioksidsi secara in vivo dan nsebagian besar
akan menguap didalam paru-paru.

KETOGENESIS DIATUR PADA TIGA TAHAP YANG MENENTUKAN

(1) Pengontrolan mula-mula dilaksanakan dijaringan adipose. Ketosis tidak

terjadi secara in vivo keculi terjadi kenaikan kadar asm lemak bebas di
dalam darah yang timbul dari proses lipolisis triasil gliserol di jaringan
adipose. Asam lemak bebas merupakan precursor badan keton di
hati, hati mengekstraksi sekitar 30% atu lebih asam lemak bebas yang
tinggi, aliran asam lemak yang melintasi hhati sangat besar. Karena itu,
factor yang menagatur mobilisasi asam lemak bebas dari jaringan
adipose sangat penting dalam mengontrol ketogenesis.
(2)Salah satu dari dua peristiwa yang akan dialami oleh asam lemak bebas
setelah ambilan dari hatidan sesudah diaktifkan menjadi asil-KoA, yaitu :
Asam lemak bebas itu mengalami -oksidasi menjadi CO2 atau
esterifikasi menjadi triasil-gliserol dan fosfolifid.Aktivitas enzim karnitin
palmitoiltransferase-I (CPT-I) akan mengatur masuknya gugus asil
rantai panjang kedalam mitokondria sebelum -oksidasi. Melanil KoA,
yaitu intermediate awal dalam biosintesis asam lemak.
(3)Selanjutnya, asetil-KoA yang terbentuk pada -oksidasi akan teroksidasi
di dalam siklus asam sitrat, atau memasuki lintasan ketogenesis untuk
membentuk badan keton. Bersamaan dengan meningkatnya kadar asam
lemak bebas serum maka secara proporsional akan lebih banyak lagi
asam lemak bebas yang di konversi menjadi badan keton dan lebih sedikit
yang teroksidasi lewat siklus asam sitrat menjadi CO2
Jadi ketogebnesis dapat di anggap sebagai suatu mekanisme yang
memungkinkan hati untuk mengoksidasi asam lemak dengan jumlah yang
meningkat di dalam system fosforilasi oksidatif yang terangkai erat tanpa
meningkatkan pengeluaran energy totalnya

ASPEK KLINIS

Gangguan oksidasi asam lemak menimbulkan penyakitg yang sering di

kaitkan dengan hipoglikemia

Defisiensi karnitin terjadi terutama pada bayi yang baru lahir khususnya bayi
premature akibat biosintesis yang tidak memadai atau kebocoran ginjal.
Kehilangan karnitin juga terjadi pada homodialisis : penderita asedoria organic
mengalami kehilangan karnitin dengan jumlah besar yang di ekskresikan dalam
bentuk terkonjugasi pada asam organic. Peristiwa ini menunjukan adanya
kebutuhan karnitin dari makanan seperti halnya kebutuhan vitamin pada beberapa
individu. Gejala dan tanda devisiensi karnitin mencangkup periode episodic
hipoglikemia akibat kurangnya glukoneugenesis yang terjadi karena gangguan pada
oksidasi asam lemak dengan terdapatnya peningkatan asam lemak bebas dalam
plasma sehingga menimbulkan akumulasi lipid dengan kelemahan otot.

Difisiensi kagnitin palmitoiltransferase-I yang diwariskan hanya

mempengaruhi hati dengan mengakibatkan penurunan oksidasi asam lemak dan
ketogenesis dengan hipoglekimia. Dilain pihak, difisiensi kagnitin
palmitoiltransferase-II terutama mempengaruhi otot skeletal dan hati.

Asiduria dikarboksilat di tandai dengan asam C6-C10-dikarboksilat dan

hipoglikemianonketosis. Keadaan ini disebabkan oleh defisiensi enzim mitokondria
asil-KoA dehidrogenase rantai sedang.

Penyakit refsum merupakan gangguan neurologi yang jarang dijumpai dan terjadi
akibat akumulasi asam fitanat yang terbentuk dari senyawa fitol,yaiitu suatu unsure
klorofil yang di temukan pada bahan pangan nabati. Asam fitanat mengandung
sebuah gugus metal pada atom karbon 3 yang menyekat -oksidasi .

Sindrom zellweger (serebrohepatorenal) terjadi pada orang yang tidak memiliki

peroksisom disemua jaringan tubuhnya, kelainan yang langka ini bersifat di
wariskan. Kelainan ini menyebabkan akumulasi asam pelienoat C 26-C38 dijaringan
otak sebagai akibat ketidakmampuan untuk mengoksidasi asam lemak rantai
panjang didalam peroksisisom disamping menunjukan pula penurunan fungsi
peroksisom yang menyeluruh, misal sintesis asam empedu serta eterlipid yang
terganggu.

Ketoasidosis terjadi akibat ketosis yang memanjang

Keadaan terdapatnya badan keton dengan jumlah yang lebih tinggi daripada nilai
normalnya di dalam darah menunjukan ketonemia (hiperketonia). Sementara
peningkatan pada kadar badan keton di urine di namakan ketonuria. Keseluruhan
keadaan tersebut disebut ketosis. Asam asetoasetat serta 3-hidroksibutirat
merupakan asam yang cukup kuat dan keduanya akan didapar jika terdapat di
dareah atau jaringan lainnya. Meskipun demikian, ekskresinya yang terus menerus
akan menyebabkan hilangnya sejumlah kation pendapar (kendati terdapat produksi
ammonia oleh ginjal) yang secara proggresif menimbuylkan berkurangnya
simpanan alkali sehingga terjadi ketoasidosis.

RANGKUMAN

1. Oksidasi asam lemak di dalam mitokondria menyebabkan pembentukan

sejumlah besar ATP melalui proses yang di sebut -oksidasi yaitu proses
yang akan memisahkan unit-unit asetil-KoA secara sekuansial dari rantai asil
 lemak. Asetil-KoA di oksidasi pada siklus asam sitrat yang akan memproduksi
ATP berikutnya.
2. Oksidasi asam lemak degan jumlah atom karbon yang ginjal akan
menghasilkan asetil-KoA di tambah 1 molekul propionil-KoA yang bersifat
glukogenik.
3. Peroksisom mampu mengoksidasi asam lemak dengan rantai yang sangat
panjang, tetapi kemampuannya ini hanya sampai oktanoil-KoA yang
kemudian harus di pindahkan ke mitokondria untuk menjalani oksidasi
selanjutnya.
4. Badan keton (asetoasetat, 3-hidroksibutirat dan aceton) di bentuk di
mitokondria hati jika terdapat oksidasi asam lemak dengan kecepatan yang
tinggi. Lintasan ketogenik tersebut melibatkan sintesis dan pemecahan 3-
hidroksi-3-metilglutaril-KoA (IIMG-KoA) oleh dua buah enzim ketogenik yang
penting, yaitu IIMG-KoA sintase sereta HMG-KoA liase.
5. Badan keton merupakan bahan bakar yang penting pada jaringan
ekstrahepatik.
6. Ketogenesis di atur pada tiga tahap menentukan :
a. Pengontrolan mobilisasi asam lemak bebas dari jaringan adipose
b. Aktivitas karnitin palmitoiltransferase-1 di hati, yang menentukan proporsi
aliran asxam lemak yang teroksidasi dan bukan teresterifikasi.
c. Partisi aseti-KoA antara lintasan ketogenesis dan sikus asam sitrat
7. Penyakit yang berkaitan dengan gangguan oksidasi asam lemak akan
menimbulkan keadaan hipoglikemia, infiltrasi lemak pada berbagai organ dan
hipoketonemia.
8. Kektosis yang ringan terjadi pada keadaan kelaparan, tetapi ketosis yang
berat ditemukan pada penyakit diabetes mellitus dan ketosis ruminant
( ketosis pada hewan pemamah biak)