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EJERCICIOS SOBRE COMPUESTOS HETEROCCLICOS

1 El carbazern es un cardiotnico con estructura de benzopiridazina, que representa a los


nuevos agentes inotrpicos de sntesis. El compuesto puede ser sintetizado a travs de la
secuencia que se muestra a continuacin. Compltala adecuadamente.

OCONHEt

N
MeO CHO H2NNH2 POCl3 H
A B Carbazern
MeO COOH

SOLUCIN

MeO MeO
MeO CHO H2NNH2 N POCl3 N
NH N
MeO MeO
MeO COOH O Cl
A B

OCONHEt
MeO
N
N N
H MeO
N Carbazern

OCONHEt

2 La azimilida es un nuevo frmaco antiarrtmico bloqueante de los canales de potasio, que se


puede sintetizar a partir del benzaldehdo. Algunos de los intermedios claves de su sntesis se
representan en el esquema que sigue. Propn las estructuras de los compuestos A, B, C y D.

Cl
O
N
O N
N
N O
N
CH3 Azimilida

O O
H2O NaOEt/EtOH NaH
H + NH2NHC NH2 A B
ClCH2CO2Et Br(CH2)4Cl
N
HN N CH3 O N
NaI
C D N
CH3COCH3 N O
N
CH3

SOLUCIN

O H2O O
O
H NNH C NH2 NaOEt/EtOH
+ NH2NH C NH2
ClCH2CO2Et
A

N N
O N NaH O N NaI
N N
H O Br(CH2)4Cl Cl O CH3COCH3
B C

N
N N
N O
O HN N CH3
N
N N O
I O
D N
H3C

3 Uno de los representantes ms caractersticos de los derivados de 2,4-diamino-quinazolina


empleados como antihipertensivos es el antagonista -adrenrgico prazosina. Escribe los
reactivos A y B necesarios para completar la siguiente sntesis de la prazosina, as como la
estructura de los productos que se obtienen en cada etapa.

1. A
CH3O 2. [Ox] CH3O NH2 5. urea CH3O N Cl
N
CH3O CHO 3. SOCl2 CH3O C NH2 6. B CH3O
4. NH3
5. H2/cat O Cl

7. NH3
O
O
8. HN N
Prazosina

SOLUCIN

CH3O HNO3 CH3O NO2 [Ox] CH3O NO2 1. SOCl2

CH3O CHO A CH3O CHO CH3O COOH 2. NH3


NH2 H
CH3O NO2 H2 CH3O NH2 NH2 CH3O N O
O
NH
CH3O C NH2 cat CH3O C NH2 CH3O
O O
O

O
HN N
O
POCl3 CH3O N Cl NH3 CH3O N Cl
NH NH
PCl5 CH3O CH3O
B Cl NH2

O
O
N
CH3O N N

NH
CH3O
NH2 Prazosina

4 Completa la sntesis del antihipertensivo losulazina.

O
N
N SO
NH 2

F3C N
F
Losulazina

EtO2C CO2Et calor


+
F3C NH2 OEt
1 2

1. KOH calor
+
2. H3O
3 4 5

POCl3

6
COCl
SO2Cl
HN +
O2 N
NH
F
7

H2 6
Losulazina
Pd-C

8 9

SOLUCIN

EtO2C CO2Et
EtO2C CO2Et
calor
+
F3C NH2 OEt F3C N OEt
H
1

O O O
CO2Et CO2H
1. KOH calor
+
F3C N 2. H3O F3C N F3C N
H 2 H 3 H
4

Cl OH
POCl3

F3C N F3C N
6 5

COCl
H SO2Cl
N O O2N
+ HN N S F
N O
H F 7

O 8 O 9
C H2 C O
N O N
N S N S
Pd
O2N O F H2N O F
6 Cl O
N
F3C N N
HN SO2

F3C N
F
Losulazina

5 La preparacin del vasodilatador perifrico y cerebral naftidrofurilo, utilizado para el


tratamiento de la insuficiencia circulatoria cerebral y perifrica, se indica a continuacin.
Completa la secuencia sinttica.

HCHO NaOEt H2 1. NaOEt


A B C
O HCl CH2(CO2Et)2 Pt/C 2. D

CO2Et
CH2 C CO2Et 1. KOH
O
CH2 2. HCl
Naftidrofurilo
3. calor

SOLUCIN

NaOEt CO2Et H2
HCHO
O CH2Cl O CH2CH CO2Et
O HCl Pt/C
A CH2(CO2Et)2 B

CO2Et
CO2Et 1. NaOEt
CH2 C CO2Et
O CH2CH CO2Et O
2. CH2
CH2Cl
C

CO2H
CH2 CH
1. KOH O
2. HCl CH2
3. calor

Naftidrofurilo

6 El timolol es un frmaco bloqueante adrenrgico con estructura de ariloxipropanolamina, de


aplicacin teraputica en el tratamiento del glaucoma. El timolol posee un carbono asimtrico,
sin embargo, slo se emplea el enantimero (S)().
a) La sntesis enantioespecfica del (S)-timolol puede llevarse a cabo a partir de D-
gliceraldehdo con terc-butilamina y posterior hidrogenacin del producto formado.

Escribe la estructura de los compuestos E y F de la secuencia descrita:

H OH t-Bu-NH2 H2 / Pd-C
C E F
HOH2C CHO

D-gliceraldehdo

b) La ltima etapa de la sntesis O


se muestra a continuacin.
Escribe la estructura del timolol Cl N
F + Timolol
con la estereoqumica adecuada.
N N
S
SOLUCIN

a) Los compuestos E y F han cambiado la notacin esteroqumica de (R) a (S), no por


reaccin en el carbono quiral sino por cambio del orden de prioridad de los sustituyentes en
dicho carbono.

H OH H OH H OH
t-Bu-NH2 H2
C C C
HOH2C CHO HOH2C CH N CMe3 Pd-C HOH2C CH2 N CMe3
H
E F

O O
H OH
H OH H
C Cl N N O N
+
HOH2C CH2 t-Bu
NH t-Bu N N N N
S S Timolol

7 El sistema de 1,4-dihidropiridina presente en la nifedipina, cabeza de serie de una de las


familias estructurales bloqueantes de los canales de calcio utilizadas teraputicamente como
vasodilatadores coronarios, es obtenido en la mayora de los casos mediante la sntesis de
Hantzsch. Sobre esta base, propn una sntesis para la nifedipina, 2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-
1,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxilato de dimetilo.

NO2
CH3CO2 CO2CH3

CH3 N CH3
H

Nifedipina
O H
NO2 base
+ CH3COCH2COOCH3 1
Adicin de
Nifedipina
Michael
NH3 + CH3COCH2COOCH3 2

SOLUCIN

NO2 CO2CH3 CO2CH3


CH3CO2
HN CH3 H2N CH3
H3C O
Imina 2 Enamina
1

8 Los sistemas 1,4-dihidropiridina se encuentran presentes en compuestos utilizados


teraputicamente como bloqueantes de los canales de iones calcio. Completa el siguiente
esquema correspondiente a la sntesis de la felodipina, dihidropiridina sustituida de forma no
simtrica, teniendo en cuenta que la obtencin se puede llevar a cabo a travs de una
modificacin de las condiciones de la reaccin de Hantzsch.

O H
Cl base
+ CH3COCH2COOMe 1
Cl
Felodipina

NH3 + CH3COCH2COOEt 2

SOLUCIN

CO2Et Cl
Cl
HN CH3 Cl
Cl
MeO2C CO2Et
MeO2C
CO2Et
H3C N CH3
H3C O H
H2 N CH3
1 Felodipina
2

9 El minoxidilo es un agente activador selectivo de los canales de potasio, lo que produce un


efecto vasodilatador, sin embargo, su empleo teraputico principal se debe a sus efectos
secundarios como antialopcico.
Una posible estrategia para la obtencin del minoxidilo podra ser a partir del cido barbitrico
como precursor. Cuando ste se trata con oxicloruro de fsforo, POCl3, se obtiene la 2,4,6-
tricloropirimidina.
Sin embargo, los tres tomos de cloro de la 2,4,6-tricloropirimidina no son igualmente reactivos
y es ms fcil sustituir los que se encuentran en las posiciones 2 y 4. As pues, el tratamiento
de la 2,4,6-tricloropirimidina con amoniaco produce la sustitucin de estos dos tomos de cloro
por grupos amino, conduciendo a la 6-cloro-2,4-diaminopirimidina.
Completa el siguiente esquema que contina la sntesis del minoxidilo partiendo de la 6-cloro-
2,4-diaminopirimidina.

Cl N NH2 N N NH2
a b c
N X Y
N
O
NH2 NH2
Minoxidilo

SOLUCIN

Primero, sustituiremos el tomo de cloro en posicin 6 de la 6-cloro-2,4-diaminopirimidina por


el nuclefilo, anin 2,4-diclorofenxido.

Cl
Cl
Cl N NH2 Cl OH O N NH2
N N
KOH Cl
NH2 a NH2
X

El tomo de nitrgeno de la posicin 3 se transforma en N-xido por tratamiento con MCPBA


(cido m-cloroperbenzoico). Por ltimo, se sustituye nucleoflicamente la posicin 6 por la
piperidina.

Cl
O N NH2 N N NH2
NH
MCPBA
Cl N N
b O c O
NH2 NH2
Y Minoxidilo

10 En los ltimos aos han aparecido en teraputica una serie de compuestos antibacterianos
con estructura de 4-quinolonas, cuyo mecanismo de accin, aunque no totalmente elucidado,
est relacionado la modificacin de la estructura terciaria del ADN bacteriano. Uno de los
primeros antibacterianos de esta familia fue el cido nalidxico, cuya sntesis se muestra a
continuacin. Compltala adecuadamente.
EtO2C CO2Et calor
+ A B
Me N NH2 OEt

1. HNa H3O+
C A. nalidixico
2. CH3CH2I

SOLUCIN

EtO2C CO2Et O O
CO2Et CO2Et

Me N N Me N N Me N N
H H Et
A B C

O
CO2H

Me N N
Et
A. nalidxico

11 El cido oxolnico es una quinolona antibacteriana que surgi poco despus del cido
nalidxico y, aunque presenta un perfil teraputico interesante, la rpida aparicin de resistencias y
su espectro relativamente reducido han limitado su uso. Completa adecuadamente la secuencia
sinttica que conduce al cido oxolnico.

O EtO2C CO2Et calor


+ A B
O NH2 OEt

1. HNa H3O+
C A. oxolnico
2. CH3CH2I

SOLUCIN

O O
O EtO2C CO2Et CO2Et CO2Et
O O
O N O N O N
H H Et
A B C
O
O CO2H

O N
Et
A. oxolnico

12 Cefalosporinas con utilidad teraputica, entre las cuales se encuentra la cefalotina, son
preparadas fundamentalmente mediante reacciones de acilacin del 7-ACA con diversos
derivados de cidos carboxlicos. Completa la siguiente secuencia sinttica que conduce a la
obtencin de cefalotina partiendo de tiofeno y 7-ACA.

H
H2N S
N H
O CH2OCOCH3 CH2CONH S
CO2H S
N
7-ACA O CH2OCOCH3
CO2H
Cefalotina
S

O
H H KCN 1. NaOH
A B C
S HCl 2. H3O+
(C6H5SCl)

SOCl2 7-ACA
D Cefalotina

SOLUCIN

O
H H KCN 1. NaOH
Cl CN
S S
S HCl 2. H3O+
A B

SOCl2 COCl 7-ACA


COOH
S S
C D

H
CH2CONH S
S
N
O CH2OCOCH3
CO2H
Cefalotina
13 El grupo bencenosulfonamida se encuentra presente en muchos compuestos con diferentes
actividades farmacolgicas, como agentes antibacterianos, diurticos, o antidiabticos orales.
Completa la secuencia sinttica para la obtencin de la sulfadimetoxina (madribn),
sulfonamida antibacteriana de elevada vida media, utilizada en el tratamiento de infecciones
sistmicas.

Ac2O
Anilina NHCOCH3 A

CN H2N POCl3 MeONa/MeOH


+ O B C D
COOEt H2N 2 equiv

NaOH
A + D E Sulfadimetoxina

SOLUCIN

NH2
Ac2O ClSO3H
NHCOCH3 ClSO2 NHCOCH3

Anilina A

EtOH HN H2N
CN H2N NH POCl3 N
+ O O Cl
COOEt H2N NH N
O Cl
B C

H2N
MeONa/MeOH N
OMe
2 equiv N
MeO D

OMe SO2Cl OMe


N +
N
MeO N NH2 MeO N NHSO2 NHCOCH3
NHCOCH3
E
D A
OMe

NaOH N
MeO N NHSO2 NH2

Sulfadimetoxina

14 Completa la siguiente secuencia sinttica que conduce a la obtencin de la


sulfonamida antibacteriana de accin sistmica, sulfametoxipiridazina.

NH2
ClCO2Et ClSO3H
A B

O
NH POCl3 NH3
C + D E F (C4H4ClN3)
NH (1 equiv)
O G
N N 1. B
H2N SO2NH OCH3 H
2. NaOH
Sulfametoxipiridazina

SOLUCIN

NHCO2Et O
NHCO2Et
OEt H2N NH2
OEt
D
SO2Cl
O
A
B C

Cl NH2 NH2
N N N
CH3ONa
N N N
G
Cl Cl OCH3
E F H

15 Las tetraciclinas constituyen una familia de antibiticos de amplio espectro. Aunque la mayora
de las tetraciclinas proceden de procesos de fermentacin a partir de especies de
Streptomyces, algunas transformaciones semisintticas son especialmente interesantes por
conducir a tetraciclinas ms estables o con propiedades fisicoqumicas ms adecuadas. Tal es
el caso de la rolitetraciclina, profrmaco de la tetraciclina que se prepara por reaccin de la
tetraciclina con formaldehdo y pirrolidina.

a) Escribe la estructura de la rolitetraciclina, explicando detalladamente la reaccin que


tiene lugar y justifica por qu, en este caso, la reaccin ocurre en el tomo de nitrgeno del
grupo carboxamido.
b) Cul es el objetivo de esta modificacin sinttica?

OH O OH O
OH CONH2 O
+ + NH Rolitetraciclina
OH H H
H
CH3 OH H N(CH3)2

Tetraciclina

SOLUCIN

a)

OH O OH O OH O
OH O OH O O N
CONH2 OH
H H N
OH H
H NH OH
H
CH3 OH H N(CH3)2 CH3 OH H N(CH3)2
Tetraciclina Rolitetraciclina

La rolitetraciclina es resultado de una reaccin de Mannich del grupo carboxamido de la


tetraciclina con la sal de iminio resultante de la condensacin entre el formaldehdo y la
pirrolidina.

O
H H + NH H2C N

Sal de iminio

OH O O
OH O
OH
OH
CONH2 H+ N N
H2C N
H
OH H OH
H Sal de iminio
H N(CH3)2
H N(CH3)2
Tetraciclina Rolitetraciclina

La conjugacin del carbonilo del grupo carboxamido con el sistema 1,3-dicetnico en el anillo
de tetraciclina, le confiere al tomo de nitrgeno de la amida una elevada nucleofilia, lo que
hace que presente una reactividad inusual.

b) La rolitetraciclina es un profrmaco de la tetraciclina, que revierte por hidrlisis a la tetraciclina,


diseado con el objeto de aumentar la solubilidad en agua de la tetraciclina para su
incorporacin en formas farmacutica acuosas

16 La pefloxacina es un antibitico perteneciente al grupo de las quinolonas antibacterianas,


activo contra las infecciones producidas por Pseudomonas aeruginosa. Estructuralmente se
caracteriza por la presencia en el anillo de quinolona de un tomo de fluor en posicin 6 y un
resto de piperazina en posicin 7, sustituyentes que favorecen que se retrase la aparicin de
resistencias bacterianas, confirindole, por tanto, una mayor utilidad teraputica. La
pefloxacina puede ser sintetizada a travs de la secuencia que se muestra a continuacin.
Dibuja la estructura de la pefloxacina y de los compuestos indicados con letras

F EtO2C CO2Et
+ calor
A B
Cl NH2 OEt
1. NaH
2. EtBr
HN NMe H3O+
Pefloxacina D C

SOLUCIN

EtO2C CO2Et
F EtO2C CO2Et F
+ calor
Cl NH2 OEt Cl N
H
A

O O
F CO2Et 1. NaH F CO2Et
2. EtBr H3O+
Cl N Cl N
H
Et
B C

O O
F CO2H F CO2H
HN NMe

Cl N N N
H N Et
D Me

Pefloxacina

17 El compuesto N es un intermedio utilizado en la preparacin de cefalosporinas semisintticas,


como por ejemplo la cefotaxima.

COOH O
COOEt H2N O
CH3O N O N O CH3
N N S
NH2 N S
N S H H
N
O CH3
Cefotaxima

Disea una sntesis que conduzca al compuesto N partiendo del compuesto P.


COOEt COOEt
CH3O
HO O N N
N
CH3 NH2
P N S

SOLUCIN
O
O
COOEt CH3 S
O CH3 COOEt
HO O O CH3O O Br2
N N
CH3 K2CO3 CH3
P

NH2
COOEt S C COOEt
CH3O O NH2 CH3O
N N N
CH2 Br (tiourea) NH2
N S

18 El desarrollo de algunos cnceres de pecho est asociado a la hormona sexual femenina,


estrgeno. Una posible terapia consiste en la administracin de compuestos que inhiban la
produccin de estrgeno. A continuacin se indica la sntesis de la aminoglutetimida,
compuesto que bloquea la biosntesis de estrgeno del organismo, inhibiendo la aromatasa,
enzima clave en la transformacin de andrgenos a estrgenos. Cul es la estructura de los
reactivos y los productos indicados con una letra?

NaNH2 HNO3 NaNH2


A B C
I Et H2SO4 H2C CH COOCH3
CN

O2N
CH3COOH Et H2
Aminoglutetimida
O
H2SO4 Pd
N
H
O

SOLUCIN

NO2

NaNH2 HNO3
CN
Et I H H2SO4 CN
Et
CN H
A Et
B
NO2 O2N
OCH3 Et
NaNH2
O CN

Et COOCH3
NC
C

H2N
O2N Et
CH3COOH H2 O
Et
O N
H2SO4 Pd H
N O
H
O Aminoglutetimida

19 Propn un esquema sinttico a partir de 2-fenilacetato de etilo y los reactivos que consideres
necesarios para la obtencin del fenobarbital, barbiturato utilizado en teraputica como
antiepilptico, que estructuralmente se caracteriza por la presencia de un fenilo en la posicin
5 del ncleo del cido barbitrico, sustituyente que le confiere una actividad hipntica
prolongada y propiedades anticonvulsivantes.

O H
Et N
Fenobarbital O
Ph N
O H

SOLUCIN
O Et Ph
EtO OEt OEt
O ClCOOEt O H2N NH2 O O
BrEt Ph O
Ph
NaOEt NaOEt Et HN NH
Ph O O
OEt OEt O
Fenobarbital

20 Las benzodiazepinas constituyen uno de los grupos ms importantes de frmacos ansiolticos.


Completa la siguiente secuencia sinttica que conduce a la obtencin del diazepam
(Valium), caracterizado estructuralmente por el sistema de 1,4-benzodiazepn-2-ona, y cuya
alquilacin en el tomo de nitrgeno de la posicin 1 permite mejorar su absorcin.

CH3 O O
NH2 O S
O O CH3
O + O HCl piridina A Diazepam
Cl NH2
H3C CH3ONa
SOLUCIN

CH3
H O O
NH2 O N N
piridina (CH3O)2SO2
O + O N Cl N
Cl NH2 Cl CH3ONa
CH3
HCl A
Diazepam

21 El clordiazepxido (Librium), fue la primera 1,4-benzodiazepina descubierta, siendo su


hallazgo consecuencia de una serie de hechos fortuitos. El conocimiento de que la
actividad ansioltica del clordiazepxido era debida a la 1,4-benzodiazepin-2-ona resultante
de la hidrlisis metablica, permiti que el clordiazepxido se convirtiese en el cabeza de
serie para el desarrollo de las benzodiazepinas ansiolticas.

R
H
NHCH3 N
O N O
N
metabolismo
X N
N Cl N
Cl O
O

Estructura general de
las benzodiazepinas
Clordiazepxido

22 En una posible secuencia sinttica para la obtencin del clordiazepxido se parte de la p-


cloroanilina, la cual se acila con cloruro de benzoilo en posicin orto al grupo amino para
formar un dmero que por hidrlisis conduce a la o-benzoil-p-cloroanilina. Las etapas
siguientes se recogen en el esquema que se muestra a continuacin:

O CH2Cl
C
NH OH
NH2 O N
NH2OH Y
Z

Cl Cl
o-benzoil-p-cloroanilina

N NHCH3
CH2Cl N

Cl N
O H2NCH3 Cl N
X O

Clordiazepxido

Completa los reactivos y productos designados por las letras Z, Y, X.


SOLUCIN

OH
NH2 O NH2 N
NH2OH ClCH2COCl

Y
Cl Cl Z

O CH2Cl
C N CH2Cl
OH
NH N
NaOH N
Cl
O
X

Cl

El producto Z es la oxima que se forma al reaccionar el carbonilo de la cetona con la


hidroxilamina. El reactivo Y, ClCH2COCl, es el cloruro de cloroacetilo que transforma la amina
primaria en una amida. El reactivo X es el hidrxido de sodio, medio bsico, necesario para la
ciclacin.

23 El mtodo ms general para la obtencin de 1,4-benzodiazepinas consiste en la acilacin de


o-aminobenzofenonas con cloruro de cloroacetilo seguida de amonaco. Completa el esquema
de sntesis del prazepam, frmaco perteneciente a las 1,4-benzodiazepinas ansiolticas,
depresoras selectivas del SNC.

NH2
ClCOCH2Cl NH3 HNa
Cl O A B C
- HCl
- H2O

O
N
Cl
Cl N

Prazepam

SOLUCIN

H O H O
NH2 N N
ClCOCH2Cl CH2Cl NH3
O O N
Cl Cl Cl
- HCl
- H2O
A B
Na O
N O
N
Cl
HNa Cl N
Cl N

C Prazepam

24 El alobarbital es un barbitrico que se emplea como sedante. Partiendo del cido barbitrico
propn una sntesis del alobarbital.

H H
O N O O N O

N N
H H
O O
c. barbitrico Alobarbital

SOLUCIN
Una posible va de sntesis sera una sustitucin nucleoflica en posicin allica del bromuro de
alilo con el anin barbiturato como nuclefilo

H H
N O O N O
O
Br + NaOH
N N
H H
bromuro O O
de alilo
c. barbitrico Alobarbital

En medio bsico, el cido barbitrico pierde un protn y forma la sal sdica del anin
barbiturato, que se comporta como un nuclefilo y ataca al bromuro de alilo.

H H
O N O O N O
+ NaOH
H N H N
H H H
O O
Na

25 Los barbituratos disustituidos en posicin 5 presentan inters teraputico como hipntico-


sedantes, aunque en la actualidad debido a su toxicidad y dependencia han sido
desplazados, casi totalmente, por las benzodiazepinas, limitndose su uso fundamentalmente
al tratamiento epilptico y la anestesia quirrgica.
La obtencin de los barbituratos se puede llevar a cabo por reaccin de derivados del ster
malnico con la urea o guanidina. Sobre esta base, propn dos sntesis alternativas del
butobarbital (cido 5-butil-5-etilbarbitrico).

O H
Et N
CH3 O
N
O H
Butobarbital

SOLUCIN

EtO EtO EtO


O BrEt O BrCH2(CH2)2CH3 O
Et
Et CH3
O NaOEt O NaOEt O
EtO EtO EtO
NH
NH2 H2N
H2N NH2
O

O O
Et NH hidrlisis Et NH
CH3 O CH3 NH
NH NH
O O
Butobarbital

26 La obtencin de los barbituratos comienza, generalmente, con una sntesis malnica. El


cido malnico se transforma en el malonato disustituido, que se condensa con la urea,
segn un proceso qumico que se representa por la reaccin siguiente.

H O
NH2 HOOC R1 - 2 H2O N C
R1
O C C O
NH2 HOOC R2 R2
N C
H O
Urea cido dicarboxlico cido bartitrico
disustituido disustituido

Escribe todas las reacciones del proceso de sntesis del hipntico sedante butalbital.

H O CH3
N C CH2CH
O CH3
N C CH2CH CH2
H O Butalbital

SOLUCIN

Comenzamos con una sntesis malnica para introducir el radical isobutilo.


CH3
Br CH3 COOEt
COOEt MeO COOEt CH3
H2C CH CH CH2 C H
COOEt MeOH COOEt CH3 COOEt

Luego, condensamos el alquilmalonato de etilo con la urea.

H
CH3 COOEt O N O
NH2 NaEtO CH3
CH CH2 C H + O C
NH2 N
CH3 COOEt CH3 H
O

Por ltimo, el sustituyente allico se introduce mediante una sustitucin nucleoflica.

H H
O N O O N O
CH3 Br NaOH CH3
+
N N
CH3 H CH3 H
O O
CH2
Butalbital

27 La obtencin de los barbituratos puede plantearse desde el punto de vista sinttico por la
condensacin entre un malonato adecuadamente disustituido en posicin 2 y un derivado de
la urea. La introduccin de los radicales alquenilo en la sntesis de los derivados disustituidos
del ster malnico no suele llevarse a cabo utilizando los correspondientes haluros de alquilo,
sino cetonas. Teniendo en cuenta este hecho, completa razonadamente la sntesis del
ciclobarbital, barbitrico de accin intermedia.

O H
O -H2O N
Malonato BrEt Urea O
1 2 3 4
de dietilo N
NaOEt NaOEt O H
Ciclobarbital

SOLUCIN

EtO EtO EtO


O OH
O O -H2O O

O NaOEt O O
EtO EtO EtO
1 2
EtO O O
EtO H
O O N
BrEt H2N NH2 O
O NaOEt Et N
O O H
EtO EtO
4 Ciclobarbital
3

28 a) Completa la sntesis del barbitrico secobarbital


(cido 5-alil-5-secbutil-barbitrico).
b) Por qu se utiliza para la introduccin del radical alquilo secundario en el
malonato de dietilo, la 2-butanona (una cetona) en lugar del 2-bromobutano
(un haluro de alquilo)?

O H
CH3COCH2CH3 H2 BrCH2CH=CH2 N
Malonato -H2O Urea O
de dietilo 1 2 3 4
NaOEt cat NaOEt N
O H

Secobarbital

SOLUCIN

a)

EtO OH OEt EtO


O O O
CH3COCH2CH3 -H2O
O O O
EtO NaOEt OEt EtO
1 2

O O
H2 OEt BrCH2CH=CH2 OEt

cat OEt NaOEt OEt


O O
3 4

O O H
N
H2N NH2 O
N
O H
Secobarbital

b) Cuando se requiere la introduccin en el malonato de dietilo de una cadena lateral


ramificada, si sta se lleva a cabo con el haluro de alquilo secundario correspondiente tiene
lugar de forma preferente una reaccin de eliminacin, en lugar de la esperada reaccin de
sustitucin.

29 A continuacin se indica la estructura del barbiturato amobarbital. Sugiere alguna sntesis


tomando como materiales de partida urea, malonato de dietilo y cualquier otro compuesto
que no contenga ms de tres tomos de carbono.
H
O N O
CH2CH3 Amobarbital
N (Amital)
H CH2CH2CH CH3
O
CH3

SOLUCIN
CO2Et
CO2Et CO2Et BrCH CH CO2Et
EtONa 2 3 EtONa C CH2CH3
CH2 CH CH CH2CH3
EtOH EtOH CO2Et
CO2Et CO2Et CO2Et
Malonato
de dietilo
BrCH2CH2CH(CH3)2

H O
O N O CO2Et
H2N NH2
CH2CH3 (CH3)2CHCH2CH2 C CH2CH3
N
H CH2CH2CH(CH3)2 (urea) CO2Et
O
Amobarbital

- Sntesis del bromuro de isopentilo

O
Mg 1.
BrCH(CH3)2 BrMgCH(CH3)2 HOCH2CH2CH(CH3)2
2. H3O+
PBr3

BrCH2CH2CH(CH3)2
bromuro de isopentilo

30 Propn dos posibles vas de sntesis del nitrazepam, benzodiazepina utilizada


teraputicamente como hipntico.

H
O
N

O2N N

Nitrazepam

SOLUCIN

Va A
O
NH2 HN Br
BrCOCH2Br NH3
O
O2N
O2 N O

O H O
HN Br N
- HBr N
NH O2N Nitrazepam
O2N

31 El derivado tricclico del pirrol, cuya estructura aparece ms abajo, es un frmaco que suele
emplearse en el tratamiento de la esquizofrenia.

O CH3
H
CH3
N
CH3
N
H H

Teniendo en cuenta que se puede preparar mediante la sntesis de Knorr de pirroles, en la que
tiene lugar una condensacin de una cetona con una -aminocetona. Cules son las
estructuras de los dos materiales de partida y de la enamina intermedia?

SOLUCIN

La condensacin de la dicetona A con la 2-amino-3-pentanona da lugar a la enamina, que no


se asla, porque inmediatamente se cicla formando el frmaco.
O O
H H
CH3 O CH3 O
N CH3 N CH3
+
O H2N CH3 - H2O N CH3
H H
H
A

O O CH3
H H
CH3 O CH3
N CH3 N
CH3
N CH3 - H2O N
H H
H H

32 El compuesto M es un antidepresivo que puede sintetizarse en dos etapas: en la primera


etapa se forma el triciclo mediante la sntesis de indoles de Fischer, a partir de fenilhidrazina
y ciclooctanona; en la segunda reaccin se alquila convenientemente el nitrgeno. Escribe la
sntesis completa de M.
M
N

NMe2

SOLUCIN

O
NHNH2 +
N
H

CH3
Cl N
CH3 N
NaH CH3
N
CH3

33 La cloroquina es un derivado de la 4-aminoquinolena utilizado para el tratamiento de la


malaria, cuya introduccin en teraputica fue resultado del desarrollo de anlogos de la
quinina por simplificacin del anillo de quinuclidina y que acta por intercalacin con los
pares de bases del ADN del plasmodio. Completa la siguiente ruta sinttica correspondiente
a la cloroquina.

- H2O - EtOH
F CO2Et
+ A B
Cl NH2 O CO2Et calor
1. NaOH
- CO2 2. H3O+

Cloroquina C
calor

SOLUCIN

CO2Et

CO2Et CO2Et
O CO2Et
Cl NH2
- H2O Cl N CO2Et Cl N CO2Et
H
A
O

Cl N CO2H
- EtOH O H
1. NaOH

calor OH
Cl N CO2Et 2. H3O+
H
B
Cl N CO2H

- CO2 OH

calor
Cl N

Cloroquina

34 La bromocumarina es un compuesto que exhibe actividad biolgica contra los trematodos


parsitos que causan la esquistosomiasis, una enfermedad muy comn en los trpicos.

Br COOCH3CH3
Bromocumarina
O O

a) Realiza el anlisis retrosinttico de esta lactona.

b) Propn una sntesis de la bromocumarina, utilizando malonato de dietilo como


compuesto de partida.

SOLUCIN

a) Anlisis retrosinttico.
Br CHO

Br COOEt Br COOEt
OH
COOEt COOEt
O O OH
CH2
COOEt
Sintones

b) Condensacin de Knoevenagel.

OH - H2O
Br CHO COOEt Br COOEt
NaEtO
+ CH2
COOEt
OH COOEt OH
- H2O - EtOH
Br COOEt Br COOEt

COOEt
OH O O

35 Completa el siguiente esquema sinttico que conduce a la obtencin del intermedio B,


utilizado en la preparacin del antihelmntico activo frente a Enterobius vermicularis y
Strongyloides stercularis pamoato de pirvinio.

H3C OH
COOH N
CH3
OH
CH2 N CH3
OH CH3 N
H3C
COOH
1/2
Pamoato de pirvinio

O
CH3
H N
Sntesis de Paal-Knorr CH3
Anilina + Hexano-2,5-diona A B
POCl3

SOLUCIN

O O
O
CH3 CH3
CH3
CH3 N CH3 H N
Hexano-2,5-diona
- 2 H2O CH3
NH2 Sntesis de
Paal-Knorr
POCl3

Anilina

O
H

CH3 N CH3

36 El cardiotnico y broncodilatador proxifilina es una base xntica que puede obtenerse por
dos mtodos diferentes.
En ambas sntesis se parte del producto natural teofilina. En una de las estrategias
sintticas la teofilina reacciona con un derivado clorado, segn se recoge en el siguiente
esquema.

OH
O H O CH2 CH
CH3 N CH3 CH3
N CH3 N N
+ Cl NaOH
O N N OH N
O N
CH3 CH3
Teofilina Proxifilina

Propn un sustrato, para la otra estrategia sinttica, que al reaccionar con la teofilina produzca
tambin la proxifilina.

SOLUCIN

El segundo mtodo de sntesis se basa en la apertura de un epxido, el metiloxaciclopropano.

La teofilina en medio fuertemente bsico forma una sal, cuyo anin se comporta como un
nuclefilo atacando el epxido por el lado menos impedido y produciendo su apertura. La
hidrlisis posterior conducir a la proxifilina.

O H O
CH3 N CH3 N
N N
+ NaOH Na
O N N O N N
CH3 CH3

OH
O Na O CH2 CH CH3
CH3 N CH3 CH3 N
N H2O N
+
O N N O O N N
CH3 CH3

Proxifilina

37 La almitrina es un frmaco estimulante respiratorio, utilizado para el tratamiento de la


depresin respiratoria por intoxicacin con depresores del SNC (alcohol, anestsicos, etc).
En su estructura molecular tiene un anillo de triazina trisustituido.

F
NH
N
CH N N N Almitrina
N
NH
F
a) Aplicando el anlisis retrosinttico, dibuja sobre la molcula las desconexiones que consideres
ms adecuadas.
b) Escribe la sntesis completa de la almitrina.

SOLUCIN

a) Anlisis retrosinttico:
Almitrina

F NH
3 1
2 N
CH N N N
N 1

NH
F

1 desconexin

F
Cl
F NH N
N CH N N N
CH N N N N
Cl
N F
F NH
2 NH2
2 desconexin

F F
Cl Cl
N N
CH N N N CH N NH + Cl N
N N
Cl Cl
F F

3 desconexin

F F
NH
N Cl
CH CH + NH NH

F
F

b) Sntesis de la almitrina. En la primera etapa partimos de piperazina y de un derivado


halogenado del difenilmetano.
F
F

Cl
H N N H + CH
H N N CH

F F

La reaccin con la triclorotriazina del sintn formado, completa la estructura del sistema anular
de esta molcula.

Cl
F N
Cl N F
N Cl
Cl N
HN N CH CH N N N
N
Cl
F F

Por ltimo, la sustitucin nucleoflica de los dos tomos de cloro restantes en el anillo de
triazina por alilamina conduce a la formacin del frmaco.

Almitrina

F F NH
Cl
N NH2 N
CH N N N CH N N N
N N
Cl NH
F F