Injeksi Sperma Intrasitoplasma pada Infertilitas dengan Faktor Non-

Pria: Sebuah Opini

The Practice Committees of the American Society for Reproductive Medicine and
Society for Assisted Reproductive Technology

Injeksi sperma intrasitoplasma (ISIS), meski sementara efektif untuk mengatasi

rendahnya atau tidak adanya fertilisasi dengan parameter semen, saat ini sering
digunakan bersamaan dengan teknologi reproduksi berbantu untuk etiologi infertilitas
lain dengan parameter semen yang normal. Pendapat komite ini menyajikan tinjauan
kritis dari literatur untuk mengidentifikasi keadaan ini sebagai keadaan yang
menguntungkan atau tidak.

Injeksi sperma intrasitoplasma (ISIS) diperkenalkan pertama kali pada tahun

1992 untuk meningkatkan fertilisasi pada pasangan dengan infertilitas yang disebabkan
faktor pria yang menjalani fertilisasi in vitro (IVF) atau pada pasangan dengan
kegagalan fertilisasi sebelum menjalani IVF tanpa abnormalitas semen yang tidak
diketahui (1-3). Sementara kriteria diagnosis yang digunakan untuk mengidentifikasi
infertilitas yang disebabkan faktor pria gagal untuk memperkirakan rendah atau tidak
adanya fertilisasi secara akurat dalam teknologi reproduksi berbantu (TRB) (4-7),
beberapa penelitian terbaru mendukung keamanan dan efektivitas ISIS dalam
mengobati beberapa keadaan faktor infertilitas pada pria.
Penggunaan ISIS pada pasien dengan parameter semen normal atau dalam nilai
ambang telah umum digunakan (8,9). Indikasi penggunaan ISIS adalah: infertilitas yang
tidak dapat dijelaskan, kualitas oosit yang buruk, hasil oosit yang rendah, usia ibu yang
lanjut, kegagalan fertilisasi sebelumnya dengan inseminasi konvensional, penggunaan
rutin pada seluruh siklus IVF, uji genetik preimplantasi, fertilisasi setelah maturasi in
vitro, dan fertilisasi oosit kriopreservasi. Alasan rasional dari indikasi ini, kecuali pada
uji genetik preimplantasi, adalah untuk menghindari kegagalan fertilisasi. Ketika akan
menggunakan ISIS pada keadaan yang telah disebutkan di atas, kemungkinan kegagalan
fertilisasi harus seimbang dengan risiko yang mungkin muncul saat prosedurnya dan
dampak yang akan ditimbulkan.

Injeksi Sperma Intrasitoplasma pada Infertilitas yang Tidak Dapat Dijelaskan

Injeksi sperma intrasitoplasma telah dianjurkan untuk digunakan pada pasien
dengan infertilitas yang tidak dapat dijelaskan, sejak penggunaannya dapat menembus
sawar infertilitas yang dapat saja menjadi sebab infertilitas yang tidak dapat dijelaskan
ini. Dua penelitian pada pasien dengan infertilitas yang tidak dapat dijelaskan
penyebabnya membandingkan inseminasi konvensional dengan ISIS menggunakan
sibling oocyte. Tingkat fertilisasi setelah ISIS, meski oosit imatur yang tidak termasuk
dalam ISIS dimasukkan, lebih tinggi dibanding kelompok inseminasi buatan: 65,3% vs.
48,1%, P<0.001 dan 61,0% vs. 51,6%, P<0.001 untuk masing-masing kedua studi
(10,11). Kegagalan fertilisasi muncul terutama pada kelompok inseminasi dibandingkan
kelompok ISIS: 0% vs. 16,7%, P<0.002 dan 0,8% vs. 19,2%, P<0.001 masing-masing
(10,11). Penelitian lain telah membenarkan temuan ini (12-16). Meski demikian,
dikarenakan penelitian ini menggunakan sibling oocytes dan embrio yang dipindahkan
merupakan campuran dari kelompok inseminasi dan ISIS, tidak ada informasi mengenai
dampak inseminasi atau ISIS terhadap keluaran klinis seperti implantasi, kehamilan,
atau angka kelahiran hidup yang dapat ditentukan dari penelitian ini.
Sebuah studi yang terdiri dari 60 perempuan dengan infertilitas yang tidak dapat
dijelaskan mengkategorikan pasien secara acak untuk menjalani IVF dengan inseminasi
konvensional atau injeksi sperma intrasitoplasma (17). Studi ini menemukan tidak ada
perbedaan signifikan dalam hasil primer (tingkat fertilisasi 77,2% vs 82,4%) atau pada
hasil sekunder: kualitas embrio, tingkat implantasi (38,2% vs 44,4%), tingkat kehamilan
klinis (50% pada tiap kelompok), atau angka kelahiran hidup (46,7% vs. 50%).Terdapat
dua kasus kegagalan fertilisasi pada kelompok inseminasi konvensional.Studi ini
terbatas dengan jumlah sampelnya yang kecil. Studi serupa, yaitu sebuah percobaan
acak yang membandingkan inseminasi konvensional dengan injeksi sperma
intrasitoplasma pada 100 pasangan dengan infertilitas yang tidak dapat dijelaskan
penyebabnya menunjukkan tidak ada perbedaan dalam tingkat kehamilan antara dua
kelompok tersebut (IVF 32%, ISIS 38%; risiko relatif (RR) 083 [interval kepercayaan
95% 048 - 145]) (18). Kegagalan fertilisasi muncul hanya pada satu pasangan (dari
48 pasangan) pada kelompok inseminasi konvensional.
Secara keseluruhan, bukti terbaru terkait penggunaan rutin ISIS pada infertilitas
yang tidak dapat dijelaskan adalah terbatas dan tidak menunjukkan peningkatan hasil
keluaran klinis.Studi lebih lanjut dibutuhkan untuk menentukan peran injeksi sperma
intrasitoplasma pada populasi ini.

Injeksi Sperma Intrasitoplasma pada Oosit Kualitas Rendah

Oosit dengan morfologi abnormal (abnormalitas pada nuklear, sitoplasmik, atau
zona pelusida) dengan parameter semen yang normal menimbulkan tantangan
klinis.Tidak ada studi yang berhasil kami identifikasi yang menunjukkan penggunaan
injeksi sperma intrasitoplasma pada kasus tersebut meningkatkan hasil keluaran klinis.

Injeksi Sperma Intrasitoplasma pada Jumlah Oosit Rendah

Injeksi sperma intrasitoplasma umum digunakan pada kasus jumlah oosit
rendah, dalam teori disebutkan bahwa tujuannya adalah untuk meningkatkan jumlah
embrio yang berhasil dibanding dengan yang diperkirakan pada inseminasi
konvensional.Sebuah percobaan terkontrol acak pada 96 pasien tanpa faktor pria yang
memiliki enam atau kurang oosit pada injeksi sperma intrasitoplasma atau inseminasi
konvensional (19). Ketika membandingkan ISIS dan inseminasi konvensional, rata-rata
usia pasien (35,3 dan 36,7 tahun, masing-masing) dan rata-rata jumlah oosit yang
diambil (4,4 dan 4,5 oosit, masing-masing) serupa. Injeksi sperma intrasitoplasma
menyajikan hasil yang serupa secara statistik ketika dibandingkan dengan kelompok
inseminasi konvensional dalam hal tingkat fertilisasi (77,7% vs. 70,2%), kegagalan
fertilitas (11,5% vs. 11,5%), kualitas embrio, rata-rata embrio per pasien (2,5 vs. 2,2),
tingkat kehamilan klinis (17,3% vs. 21,1%), dan tingkat keguguran (33,3% vs. 36,4%).
Sebuah studi analisis retrospektif besar membenarkan temuan ini (20).

Injeksi Sperma Intrasitoplasma pada Usia Maternal Lanjut

Oosit yang diambil dari perempuan berusia lebih tua secara teori akan memiliki
defek struktural pada zona pelusida atau sitoplasma yang dapat menurunkan
keberhasilan fertilitas dengan inseminasi konvensional. Pada praktiknya, tingkat
fertilitas oosit pada perempuan di atas usia 35 tahun yang menggunakan inseminasi
konvensional mirip dengan tingkat fertilitas pada perempuan yang lebih muda (16).
Tidak ada penelitian berhasil diidentifikasi untuk studi ini yang menguji keuntungan
injeksi sperma intrasitoplasma pada kelompok spesifik ini terhadap hasil keluarannya
seperti kualitas embrio atau keberhasilan implantasi.

Injeksi Sperma Intrasitoplasma pada Kegagalan Fertilitas Sebelumnya dengan

Inseminasi Konvensional
Penggunaan injeksi sperma intrasitoplasma pada IVF sebelum adanya kegagalan
fertilitas total dengan analisis semen normal pada siklus IVF sebelumnya dianjurkan
untuk mengurangi risiko kegagalan fertilitas berikutnya. Beberapa studi retrospektif
menunjukkan bahwa pada siklus dengan kegagalan fertilitas total pada IVF/inseminasi
konvensional, tingkat fertilitas berikutnya menggunakan IVF/inseminasi konvensional
sekali lagi berada pada rentang 30-97% (21-23). Kegagalan fertilisasi total berikutnya
berhubungan dengan jumlah folikel, oosit yang diambil, dan oosit matur. Pada sebuah
studi prospektif, sister oocytes ditempatkan pada inseminasi konvensional dan ISIS
dalam siklus IVF setelah kegagalan fertilisasi total dengan IVF/inseminasi konvensional
(24).Pada studi ini inseminasi konvensional berikutnya menghasilkan 78/162 oosit yang
difertilisasi dengan IVF/inseminasi konvensional dan 78/162 (48%) yang difertilisasi
dengan IVF/ISIS.Meski kegagalan fertilisasi berikutnya dapat berhubungan dengan
kualitas stimulasi IVF, penggunaan IVF/ISIS dapat menurunkan risiko kegagalan
fertilisasi yang buruk berikutnya.

Injeksi Sperma Intrasitoplasma pada Penggunaan Rutin

Penggunaan rutin ISIS untuk seluruh oosit, terlepas dari etiologi infertilitasnya
telah diajukan (25,26).Alasannya adalah untuk mengurangi kemungkinan kegagalan
fertilisasi dan berpotensi untuk meningkatkan jumlah embrio.Sebuah percobaan
terkontrol acak yang diadakan oleh beberapa sentra penelitian terbaik membandingkan
hasil setelah inseminasi konvensional atau ISIS pada 415 pasangan dengan faktor
infertilitas yang tidak disebabkan oleh pria (27).Tingkat fertilitas untuk setiap oosit yang
diambil lebih tinggi pada keompok inseminasi konvensional dibandingkan dengan ISIS
(58% vs 47%, P<0.0001).Kegagalan fertilisasi terdapat pada 5% (11/206) dan 2%
(4/209) pada kelompok inseminasi konvensional dan kelompok ISIS, masing-
masingnya.Berdasarkan data ini, jumlah yang perlu ditangani dengan ISIS untuk
mencegah satu kasus kegagalan fertilisasi dengan inseminasi konvensional adalah
33.Sebagai tambahan, penelitian ini melaporkan tingkat kehamilan klinis yang serupa
antara inseminasi konvensional dan ISIS (33% vs. 26%, RR 1.27 [95% CI 0.95
1.72]).Studi ini menyimpulkan bahwa penggunaan ISIS harus dilakukan hanya untuk
infertilitas faktor pria.Beberapa studi tidak acak yang membandingkan penggunaan
inseminasi konvensional dengan ISIS rutin menemukan bahwa tidak ada perbedaan
signifikan dalam tingkat fertilisasi, kegagalan fertilisasi, tingkat kehamilan, atau angka
kelahiran hidup (28-31).Meski risiko kegagalan fertilisasi rendah, hal ini muncul dalam
frekuensi serupa pada kedua kelompok inseminasi konvensional dan ISIS.Biaya
finansial dan emosional kegagalan fertilisasi harus dipertimbangkan.
Penggunaan ISIS rutin pada seluruh oosit tidak dapat dibenarkan pada kasus
tanpa infertilitas faktor pria atau riwayat kegagalan fertilisasi sebelunya berdasarkan
bukti yang ada.

Injeksi Sperma Intrasitoplasma untuk Uji Genetik Preimplantasi

Injeksi sperma intrasitoplasma digunakan pada kasus yang membutuhkan uji
genetik preimplantasi embrio. Alasan penggunaan ISIS adalah untuk memastikan
fertilisasi monospermia dan eliminasi kontaminasi paternal yang mungkin ada dari
sperma lain (extraneous sperm) yang melekat pada zona pelusida (32,33). Sementara
tidak ada percobaan terkontrol acak, perhatian mengenai hasil yang tidak tepat akibat
kontaminasi sperma lain dengan uji genetik preimplantasi membenarkan penggunaan
ISIS pada keadaan ini.

Injeksi Sperma Intrasitoplasma Setelah Maturasi In Vitro

Proses maturasi in vitro dapat menyebabkan perubahan dalam zona pelusida
yang mengurangi potensi fertilisasi oosit menggunakan inseminasi konvensional
(34,35). Sebuah penelitian yang secara acak memasukkan oosit matur setelah
kehilangan sel kumulusnya (denuded oocyte) ke dalam inseminasi konvensional atau
ISIS. Oosit yang dibiarkan untuk matur in vitro dengan atau tanpa kompleks
kumulusnya memliki tingkat fertilitas yang jauh lebih rendah dibanding dengan ISIS
(56,3% vs. 84,1%, P<.01 and 39,5% vs. 84,5%, P<.01, masing-masing) (34). Sebuah
studi tambahan secara serupa menunjukkan tingkat fertilisasi inseminasi konvensional
dari oosit matur adalah 37,7% (meskipun maturitas oosit tidak dinilai hingga uji
fertilisasi 18 jam setelah inseminasi), dibandingkan dengan tingkat fertilisasi 69,3%
menggunakan ISIS oosit metafase II. Sementara tingkat kehamilan mirip diantara kedua
kelompok inseminasi konvensional dan ISIS (23,8% dan 17,1% masing-masing, P=
tidak signifikan), implantasi oosit yang difertilisasi dengan teknik inseminasi standar
lebih tinggi dibanding dengan yang menggunakan ISIS (24,2% vs. 14,8%, P<.05) (25).
Sementara ISIS memungkinkan peningkatan tingkat fertilisasi dari oosit matur in vitro,
studi lebih lanjut diperlukan untuk menguji hipotesis ini.

Injeksi Sperma Intrasitoplasma Untuk Oosit Kriopreservasi

Secara umum, kriopreservasi oosit melibatkan pelepasan sel kumulus sebelum
dibekukan.Hal ini dapat menyebabkan perubahan dalam zona pelusida yang dapat
menurunkan tingkat fertilisasi dengan inseminasi konvensional.Untuk alasan ini, ISIS
merupakan metode yang lebih dipilih pada fertilisasi oosit yang dilakukan
kriopreservasi.Terdapat keterbatasan data yang membandingkan inseminasi
konvensional dan ISIS pada oosit yang dilakukan kriopreservasi (36).

Pertimbangan Lain Injeksi Sperma Intrasitoplasma Pada Infertilitas Faktor Non-

Pria
Keamanan ISIS pada infertilitas faktor yang tidak disebabkan oleh pria belum
pernah diuji.Meski demikian, pada penelitian mengenai infertilitas faktor pria, ISIS
telah dikaitkan dengan sedikit peningkatan risiko hasil yang tidak diinginkan pada
keturunan.Risiko ini secara umum dikaitkan dengan faktor pria yang mendasari.Tidak
diketahui bagaimana risiko ini dapat berhubungan dengan ISIS pada pasien dengan
faktor non-pria (37-46).
Sebuah studi kohort populasi besar dengan 308.000 kelahiran, dengan lebih dari
6100 dari ART, menyatakan bahwa risiko kelainan kelahiran utama setelah IVF (dengan
atau tanpa ISIS) memiliki odds ratio 1,2 (95% CI, 1.09 hingga 1.41) setelah
penyesuaian untuk beberapa pecampuran (47). Ketika perempuan yang menjalani IVF
sendiri dipisahkan dengan yang juga menjalain ISIS, hanya yang menjalani ISIS yang
masih memiliki peningkatan odds ratio defek kelahiran (1.57; 95% CI, 1.30 hingga
1.90).Meski demikian, studi ini memasukan laki-laki dengan dan tanpa hitung sperma
normal.Peningkatan defek kelahiran setelah IVF pada laki-laki dengan analisis semen
abnormal telah cukup diketahui, dengan pertimbangan adanya abnormalitas kromosom
yang diketahui pada laki-laki tersebut, dan tidak diharapkan pada studi ini.Namun, studi
ini memberikan catatan peringatan tambahan dalam penggunaan ISIS yang
sembarangan pada semua siklus IVF.
Injeksi sperma intrasitoplasma membutuhkan keahlian laboratorium tambahan,
sumber daya, usaha, dan waktu.Dengan demikian, penggunaan luas ISIS meningkatkan
kompleksitas dan biaya IVF.

Ringkasan
Injeksi sperma intrasitoplasma merupakan terapi yang aman dan efektif untuk
penatalaksanaan infertilitas faktor pria.
Injeksi sperma intrasitoplasma dapat meningkatkan tingkat fertilisasi ketika harapan
fertilisasi rendah atau kegagalan fertilisasi yang telah ada dengan inseminasi
konvensional.
Injeksi sperma intrasitoplasma pada infertilitas yang tidak dapat dijelaskan tidak
meningkatkan hasil keluaran klinis.
Injeksi sperma intrasitoplasma pada jumlah oosit yang rendah dan usia maternal
 lanjut tidak meningkatkan hasil keluaran klinis.
Injeksi sperma intrasitoplasma dapat meningkatkan tingkat fertilisasi pada siklus
berikutnya setelah kegagalan fertilisasi total sebelum siklus IVF/inseminasi
konvensional, meski kegagalan fertilisasi tampaknya berhubungan dengan stimulasi
ovarian yang buruk.
Injeksi sperma intrasitoplasma pada penggunaan rutin dapat menurunkan kegagalan
fertilisasi yang tidak diharapkan; meski demikian, lebih dari 30 pasangan akan
menjalani ISIS yang tidak diperlukan untuk mencegah satu kegagalan fertilisasi.
Injeksi sperma intrasitoplasma dapat bermanfaat pada pasien yang menjalani IVF
dengan uji genetik preimplantasi, oosit matur in vitro, dan kriopreservasi oosit
sebelumnya.

Kesimpulan
Tidak ada data yang mendukung penggunaan rutin ISIS pada infertilitas faktor non-
pria
Injeksi sperma intrasitoplasma dapat bermanfaat pada pasien yang menggunakan
uji genetik preimplantasi, oosit matur in vitro, dan kriopreservasi oosit sebelumnya.
Keamanan dan biaya ISIS pada keadaan infertilitas faktor non-pria harus
dipertimbangkan.