Anda di halaman 1dari 34

PROPOSAL PENELITIAN

KOMPLIKASI PENDERITA SIROSIS HATI


YANG DIRAWAT DI RSUD KOJA

Imelda

102014030

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS KRISTEN KRIDA WACANA
JAKARTA
2017
KATA PENGANTAR

Puji dan syukur kepada Tuhan Yang Maha Esa, sebab oleh berkat dan
rahmat-Nya proposal penelitian ini dapat terselesaikan.
Proposal yang berjudul Komplikasi Penderita Sirosis Hati yang Dirawat
di RSUD Koja ini dibuat dengan tujuan sebagai salah satu syarat untuk mencapai
gelar sarjana kedokteran pada Program Pendidikan Dokter Umum Fakultas
Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana.
Pada kesempatan ini penulis mengucapkan terima kasih yang sebesar-
besarnya kepada dr. Suzanna Ndraha, SpPD-KGEH, FINASIM sebagai
pembimbing penelitian di Departemen Penyakit Dalam RSUD Koja. Penulis juga
berterima kasih kepada DR. dr. Mardi Santoso, DTM&H, SpPD-KEMD,
FINASIM, FACE selaku Dekan dan Kepala Bagian Departemen Penyakit Dalam
Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana.
Penulis menyadari bahwa masih banyak kekurangan dari proposal
penelitian ini. Untuk itu sangat diharapkan saran dan kritik yang membangun agar
penelitian ini dapat dilaksanakan dengan lebih baik. Penulis berharap proposal
penelitian ini dapat diterima dan selanjutnya penelitian ini dapat dilakukan.

Jakarta, Februari 2017

Penulis
DAFTAR ISI

KATA PENGANTAR
DAFTAR ISI
BAB I PENDAHULUAN
I.1 Latar Belakang
I.2 Rumusan Masalah
I. 3 Pertanyaan Penelitian
I.4 Tujuan Penelitian
I.5 Hipotesis Penelitian
I.6 Manfaat Penelitian
I.7 Keaslian Penelitian
BAB II TINJAUAN PUSTAKA, KERANGKA TEORI DAN
KERANGKA KONSEP
II.1 Tinjauan Pustaka
II.2 Kerangka Teori
II. 3 Kerangka Konsep
BAB III METODE PENELITIAN
III.1 Desain Penelitian
III. 2 Tempat dan Waktu
III.3 Populasi dan Sampel
III. 4 Besar Sampel
III. 5 Kriteria Inklusi dan Eksklusi
III. 6 Identifikasi Variabel
III.7 Batasan Operasional
III.8 Alur Penelitian
III. 9 Cara Kerja
III. 10 Analisis Data
III. 11 Masalah Etika
III. 12 Jadwal Penelitian
DAFTAR PUSTAKA
LAMPIRAN
1. Anggaran Penelitian
2. Personalia Peneliti
3. Formulir Isian Penelitian
ABSTRAK

Sirosis hati merupakan keadaan patologis dimana hati mengalami


kerusakan dan fungsinya terganggu. Di Indonesia, sirosis hati dengan
komplikasinya merupakan masalah kesehatan yang masih sulit diatasi. Hal ini
ditandai dengan angka kesakitan dan kematian yang tinggi.
Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui persentase berbagai
komplikasi yang timbul pada penderita sirosis hati rawat inap di Rumah Sakit
Umum Daerah Koja yang bersifat observasional.
Hasil penelitian
ABSTRACT
Lembar Pengesahan

LEMBAR PENGESAHAN NASKAH PROPOSAL

Judul : Komplikasi Penderita Sirosis Hati yang Dirawat


di RSUD KOJA
Penyusun : Imelda
NIM : 102014030
Pembimbing I : dr. Suzanna Ndraha, SpPD, KGEH
Pembimbing II : dr. Marshell Tendean, SpPD
Tanggal Ujian :

Jakarta, Februari 2017


Disetujui oleh :

Pembimbing I, Pembimbing II,

dr. Suzanna Ndraha, SpPD, KGEH dr. Marshell Tendean,SpPD

Mengetahui,
Manager PSSK
Fakultas Kedokteran
Universitas Kristen Krida Wacana

dr. Ernawaty Tamba, MKM


BAB I
PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang


Sirosis hati merupakan keadaan dimana terjadinya kerusakan pada hati dan
fungsinya. Secara sederhana, sirosis hati dapat dikatakan sebagai penyakit liver
tingkat akhir yang terjadi ketika jaringan parut atau fibrosis menggantikan
jaringan liver yang sehat.1 Sirosis ditimbulkan dari berbagai mekanisme injury
pada liver yang menyebabkan terjadinya reaksi nekroinflamasi dan fibrogenesis.
Secara histologi, sirosis hati dikarakteristikkan sebagai regenerasi difus nodular
yang dikelilingi oleh septa fibrotik padat dengan menghilangnya beberapa
parenkim dan kolapsnya struktur liver, bersama-sama membentuk distorsi dari
vaskularisasi hepatik.2
Secara global, sirosis hati bertanggung jawab terhadap lebih dari satu juta
kematian pada tahun 2010 yang setara dengan 2% dari total mortalitas di dunia
pada tahun yang sama.1 Berdasarkan data WHO pada tahun 2012 mengatakan
bahwa kasus sirosis liver sebagian besar terjadi pada usia di atas 20 tahun dan
20%-30% kasus disebabkan oleh tingginya konsumsi alkohol. Data kejadian
sirosis liver yang tercatat di WHO 2012 menyatakan bahwa lebih banyak
penderita pria (52.7%) dibandingkan dengan wanita (16.6%) dan sebagian besar
kasus diakibatkan dari squale hepatitis.3 Indonesia merupakan negara dengan
endemisitas tinggi Hepatitis B terbesar kedua di asia tenggara setelah myanmar
dengan 28 juta penduduk terinfeksi dan 14 juta penduduk mengalami infeksi
kronik yang dapat menyebabkan sirosis liver.4 Kematian yang diakibatkan dari
liver sirosis merupakan sesuatu yang harus diperhatikan pasalnya jumlah
kematian secara global akibat sirosis hati meningkat cukup signifikan sejak tahun
1980 (1.54% mortalitas global) hingga tahun 2010 (1.98% mortalitas global)
dengan mortalitas pria dua kali wanita.5
Pasien dengan sirosis liver biasanya memiliki beragam keluhan tergantung
dari tingkat keparahan sirosis dimana sirosis bersifat dini atau terkompensasi,
adanya hipertensi portal serta kegagalan fungsi hati akibat proses kronik aktif. 2
Sebagian pasien dengan sirosis hati yang terkompensisasi sempurna asimptomatis
sehingga pada umumnya mereka tidak mengetahui mengenai penyakitnya
sebelum melakukan pemeriksaan menyeluruh. Akan tetapi, bisa juga timbul
keluhan yang tidak khas seperti merasa badan tidak sehat, kurang semangat untuk
bekerja, rasa kembung, mual, mencret kadang sembelit, tidak selera makan, berat
badan menurun, otot-otot melemah, dan rasa cepat lelah. 2,3,4 Keluhan yang timbul
baik itu sedikit atau banyak tergantung dari luasnya kerusakan pada parenkim
hati. Apabila timbul ikterus pada kulit maka dipastikan sedang terjadi kerusakan
sel hati. Tetapi, jika sudah masuk ke dalam fase dekompensasi maka gejala yang
timbul bertambah dengan gejala dari kegagalan fungsi hati dan adanya hipertensi
portal.2,6
Sirosis liver kerap kali menimbulkan berbagai komplikasi yang turut
mempengaruhi tingkat morbiditas dan mortalitas pada kasus tersebut. Beberapa
komplikasi tersering dari sirosis liver adalah hipertensi portal, asites serta
pendarahan varises.2 Sirosis hati yang disertai hipertensi portal dikarakteristikan
sebagai adanya peningkatan resistensi vaskular pada hepar disertai dengan
kontraksi aktif dari myofibroblast pada hepar. Asal dari myofibroblast tersebut
adalah sel stellate hepatic aktif (HSCs). Aktivasi dari HSC menyebabkan
fibriogenesis, produksi zat kolagen, kontraksi sel dan menstimulasi reseptor
angiotensin II tipe 1 (AT1R) pada sistem RAS yang mengembangkan gejala
hipertensi portal.2,7 Asites merupakan komplikasi sering dari sirosis dan
berasosiasi dengan prognosis yang buruk. Saat asites mencapai tingkat lanjut
pasien akan mengalami ketidaknyamanan pada abdomen serta terganggunya
sistem pernapasan sehingga membutuhkan perawatan di rumah sakit. Asites
merupakan lanjutan komplikasi dari hipertensi portal dimana terjadi peningkatan
tekanan hidrostatik dalam sinusoid hati yang menyebabkan transudasi cairan ke
dalam rongga peritoneum.8 Pendarahan varises terutama varises esophagus juga
merupakan salah satu komplikasi lanjutan dari hipertensi portal dan berasosiasi
dengan tingginya mortalitas pada setiap episode.9
Beberapa komplikasi lain juga ditemukan pada pasien dengan sirosis hati
walaupun secara statistik tidak sesering komplikasi hipertensi portal, asites dan
pendarahan varises. Komplikasi tersebut diantaranya adalah hepatic ensepalitis
dimana pasien mengalami gejala berupa gangguan kognitif terkait dengan
sirosis10, thrombosis vena portal pada pasien seirosis dekompensata 11, dan injuri
ginjal akut yang merupakan salah satu komplikasi paling parah yang dialami oleh
pasien sirosis dan biasanya sudah didahului oleh komplikasi pendarahan varises
dan peritonitis bacterial spontan.12

1.2 Rumusan Masalah


Angka mortalitas sirosis hati cukup tinggi jika disertai komplikasi dan faktor-
faktor lain yang memperberat keadaan penyakit ini. Hipertensi portal, ascites dan
varises bleeding merupakan komplikasi tersering penderita sirosis hati. Akan lebih
baik jika komplikasi tersebut dapat dicegah sehingga akan menekan mortalitas.
Data mengenai hal ini belum tercatat secara pasti khususnya di Indonesia. Pada
proposal ini akan dilakukan evaluasi mengenai komplikasi yang timbul pada
pasien sirosis hati yang dirawat di RSUD Koja. Tujuannya agar dapat mencegah
dan mengurangi mortalitas pada pasien sirosis hati.

1.3 Pertanyaan Penelitian


I.3.1 Pertanyaan Umum
1. Berapa prevalensi pasien sirosis liver yang mengalami komplikasi di RSUD
Koja?
2. Apa saja jenis komplikasi yang ditimbulkan dari sirosis liver pada pasien rawat
inap di RSUD Koja?

I.3.2 Pertanyaan Khusus


1. Bagaimana karakteristik pasien sirosis liver yang mengalami komplikasi di
RSUD Koja?
2. Bagaimana strategi penatalaksanaan komplikasi sirosis liver di RSUD Koja?

1.4 Tujuan Penelitian


I.3.1 Tujuan Umum
1. Untuk mengetahui jumlah prevalensi pasien sirosis liver yang mengalami
komplikasi di RSUD Koja
2. Untuk mengetahui jenis komplikasi yang ditimbulkan dari sirosis liver pada
pasien rawat inap di RSUD Koja
I.3.2 Pertanyaan Khusus
1. Untuk mengetahui karakteristik pasien sirosis liver yang mengalami komplikasi
di RSUD Koja
2. Untuk mengetahui strategi penatalaksanaan komplikasi sirosis liver di RSUD
Koja

1.5 Hipotesis Penelitian


Penelitian ini bersifat observational deskriptif sehingga tidak memilki hipotesis
penelitian

1.6 Manfaat Penelitian


1.6.1 Manfaat Akademis
1. Memberikan pengetahuan lebih bagi penulis mengenai komplikasi dari
sirosis hati di RSUD Koja serta menjawab pertanyaan pada rumusan
masalah yang ada.
2. Memberikan data kepada peneliti selanjutnya mengenai komplikasi dari
sirosis hati di Indonesia
1.6.2 Manfaat Klinis
1. Memberikan kontribusi berupa pengetahuan kepada masyarakat awam
mengenai sirosis hati, komplikasi, penangan serta pencegahannya
2. Mengetahui data epidemiologi sirosis hati serta gambaran spesifik dari
komplikasi sirosis hati di RSUD Koja

1.7 Keaslian Penelitian


Penelitian ini adalah penelitian yang pertama kali dilakukan di RSUD Koja.
Sebelumnya penelitian serupa belum pernah dilakukan.

BAB II
TINJAUAN PUSTAKA,
KERANGKA TEORI DAN KERANGKA KONSEP

2.1 Tinjauan Pustaka


2.1.1 Anatomi dan Fisiologi Hati
Hepar secara anatomis terdiri dari lobus kanan yang berukuran
lebih besar dan lobus kiri yang berukuran lebih kecil. Lobus kanan dan kiri
dipisahkan oleh ligamentum falsiforme.13 Lobus kanan dibagi menjadi
segmen anterior dan posterior oleh fisura segmentalis kanan yang tidak
terlihat dari luar. Lobus kiri dibagi menjadi segmen medial dan lateral oleh
ligamentum falsiformis yang terlihat dari luar.14 Pada daerah antara
ligamentum falsiform dengan kandung empedu di lobus kanan dapat
ditemukan lobus kuadratus dan lobus kaudatus yang tertutup oleh vena
cava inferior dan ligamentum venosum pada permukaan posterior.13
Hepar memiliki dua sumber suplai darah, dari saluran cerna dan
limpa melalui vena porta hepatica dan dari aorta melalui arteri hepatika.
Arteri hepatika keluar dari aorta dan memberikan 80% darahnya kepada
hepar, darah ini masuk ke hepar membentuk jaringan kapiler dan setelah
bertemu dengan kapiler vena akan keluar sebagai vena hepatica. Vena
hepatica mengembalikan darah dari hepar ke vena kava inferior. Vena
porta yang terbentuk dari vena lienalis dan vena mesenterika superior,
mengantarkan 20% darahnya ke hepar, darah ini mempunyai kejenuhan
oksigen hanya 70 % sebab beberapa O2 telah diambil oleh limpa dan usus.
Darah yang berasal dari vena porta bersentuhan erat dengan sel hepar dan
setiap lobulus dilewati oleh sebuah pembuluh sinusoid atau kapiler
hepatica.14 Vena porta membawa darah yang kaya dengan bahan makanan
dari saluran cerna, dan arteri hepatika membawa darah yang kaya oksigen
dari sistem arteri. Arteri dan vena hepatika ini bercabang menjadi
pembuluh-pembuluh yang lebih kecil membentuk kapiler di antara sel-sel
hepar yang membentik lamina hepatika. Jaringan kapiler ini kemudian
mengalir ke dalam vena kecil di bagian tengah masing-masing lobulus,
yang menyuplai vena hepatika. Hepar terdiri atas bermacam-macam sel.
Hepatosit meliputi 60% sel hepar, sedangkan sisanya terdiri atas sel-sel
epithelial sistem empedu dalam jumlah yang bermakna dan sel-sel non
parenkimal yang termasuk di dalamnya endothelium, sel Kuppfer dan sel
Stellata yang berbentuk seperti bintang.15
Hepar mampu bekerja sebagai tempat penampungan darah yang
bermakna di saat volume darah berlebihan dan mampu menyuplai darah
ekstra di saat kekurangan volume darah. Selain itu, hepar juga merupakan
suatu kumpulan besar sel reaktan kimia dengan laju metabolisme yang
tinggi, saling memberikan substrat dan energi dari satu sistem
metabolisme ke sistem yang lain, mengolah dan mensintesis berbagai zat
yang diangkut ke daerah tubuh lainnya, dan melakukan berbagai fungsi
metabolisme lain.13 Fungsi metabolisme yang dapat dilakukan oleh hepar
diantaranya adalah metabolisme karbohidrat untuk menympan glikogen,
konversi galaktosa, gluconeogenesis dan mempertahankan konsentrasi
glukosa tubuh. Selain itu hepar juga dapat mengoksidasi lemak, sintesis
kolesterp;, fosfolipid da sebagian besar lipoprotein serta metabolisme
protein berupa deaminasi asam amino, membentuk ureum, dan protein
plasma.16
Hepar memiliki aliran darah yang tinggi dan resistensi vaskuler
yang rendah. Kira-kira 1050 milimeter darah mengalir dari vena porta ke
sinusoid hepar setiap menit, dan tambahan 300 mililiter lagi mengalir ke
sinusoid dari arteri hepatika dengan total rata-rata 1350 ml/menit. Jumlah
ini sekitar 27 persen dari sisa jantung. Rata-rata tekanan di dalam vena
porta yang mengalir ke dalam hepar adalah sekitar 9 mmHg dan rata-rata
tekanan di dalam vena hepatika yang mengalir dari hepar ke vena cava
normalnya hampir tepat 0 mmHg. Hal ini menunjukkan bahwa tahanan
aliran darah melalui sinusoid hepar normalnya sangat rendah namun
memiliki aliran darah yang tinggi.16

2.1.2 Gambaran Umum Sirosis Hati


Sirosis adalah suatu keadaan patologis yang menggambarkan
stadium akhir fibrosis hepatik yang berlangsung progresif yang ditandai
dengan distorsi dari arsitektur hepar dan pembentukan nodulus regeneratif.
Gambaran ini terjadi akibat adanya nekrosis hepatoseluler.17 Di negara
barat penyebab dari sirosis hepatis yang tersering akibat alkoholik
sedangkan di Indonesia terutama akibat infeksi virus hepatitis B maupun
C. Hasil penelitian di Indonesia menyebutkan penyebab terbanyak dari
sirosis hepatis adalah virus hepatitis B (30-40%), virus hepatitis C (30-
40%), dan penyebab yang tidak diketahui(10-20%). Adapun beberapa
etiologi dari sirosis hepatis antara lain Virus hepatitis (B,C,dan D), Alkohol
(alcoholic cirrhosis), Kelainan metabolik ( hemokromatosis, penyakit
Wilson, defisiensi alpha-1-antitripsin, galakstosemua dan tironemia),
kolestasis, gangguan imunitas, toksisitas obay (metotreksat, amiodaron,
dan INH), sumbatan saluran vena hepatica dan kriptogeik.2
Beberapa mekanisme yang terjadi pada sirosis hepatis antara lain
kematian sel-sel hepatosit, regenerasi, dan fibrosis progresif. Sirosis
hepatis pada mulanya berawal dari kematian sel hepatosit yang disebabkan
oleh berbagai macam faktor. Sebagai respons terhadap kematian sel-sel
hepatosit, maka tubuh akan melakukan regenerasi terhadap sel-sel yang
mati tersebut. Dalam kaitannya dengan fibrosis, hepar normal mengandung
kolagen interstisium (tipe I, III, dan IV) di saluran porta, sekitar vena
sentralis, dan kadang-kadang di parenkim. Pada sirosis, kolagen tipe I dan
III serta komponen lain matriks ekstrasel mengendap di semua bagian
lobulus dan sel-sel endotel sinusoid kehilangan fenestrasinya. Juga terjadi
pirau vena porta ke vena hepatika dan arteri hepatika ke vena porta. Proses
ini pada dasarnya mengubah sinusoid dari saluran endotel yang berlubang
dengan pertukaran bebas antara plasma dan hepatosit, menjadi vaskular
tekanan tinggi, beraliran cepat tanpa pertukaran zat terlarut. Secara khusus,
perpindahan protein antara hepatosit dan plasma sangat terganggu.18,19
Berdasarkan morfologi, Sherlock membagi sirosis hepatis atas 3
jenis, yaitu : 17,20
1. Mikronodular
Yaitu sirosis hepatis dimana nodul-nodul yang terbentuk berukuran <
3 mm.
2. Makronodular
Yaitu sirosis hepatis dimana nodul-nodul yang terbentuk berukuran
> 3 mm.
3. Campuran
Yaitu gabungan dari mikronodular dan makronodular. Nodul-nodul
yang terbentuk ada yang berukuran < 3 mm dan ada yang berukuran
> 3 mm.
Secara fungsional, sirosis hepatis terbagi atas : 17,20
1. Sirosis Hepatis Kompensata
Sering disebut dengan latent cirrhosis hepar. Pada stadium
kompensata ini belum terlihat gejala-gejala yang nyata. Biasanya
stadium ini ditemukan pada saat pemeriksaan screening.
2. Sirosis Hepatis Dekompensata
Dikenal dengan active cirrhosis hepar, dan stadium ini biasanya
gejala-gejala sudah jelas, misalnya ; asites, edema dan ikterus.
Pasien sirosis stadium awal sering tanpa gejala sehingga kadang
ditemukan pada waktu pasien melakukan pemeriksaan kesehatan rutin
atau karena kelainan penyakit lain. Gejala awal sirosis hepatis meliputi
persasan mudah lelah, penurunan napsu makan, kembung, mual,
penurunan berat badan dan pada laki-laki dapat timbul pengecilan testis,
impotensi, buah dada membesar dan hilangnya gairah seksual.
Sedangkan stadium lanjut (sirosis dekompensata), memiliki gejala-gejala
lebih menonjol terutama bila timbul komplikasi kegagalan hepar dan
hipertensi portal, meliputi hilangnya rambut badan, gangguan tidur,
demam sumer-sumer, gangguan pembekuan darah, perubahan mental,
agitasi sampai koma.20 Pemeriksaan laboratorium yang bisa didapatkan
dari penderita sirosis hepatis antara lain20 :
a. SGOT (serum glutamil oksalo asetat) atau AST (aspartat
aminotransferase) dan SGPT (serum glutamil piruvat transferase)
atau ALT (alanin aminotransferase) meningkat tapi tidak begitu
tinggi. AST lebih meningkat disbanding ALT. Namun, bila enzim
ini normal, tidak mengeyampingkan adanya sirosis
b. Alkali fosfatase (ALP), meningkat kurang dari 2-3 kali batas
normal atas. Konsentrasi yang tinggi bisa ditemukan pada pasien
kolangitis sklerosis primer dan sirosis bilier primer.
c. Gamma Glutamil Transpeptidase (GGT), meningkat sama dengan
ALP. Namun, pada penyakit hati alkoholik kronik, konsentrasinya
meninggi karena alcohol dapat menginduksi mikrosomal hepatic
dan menyebabkan bocornya GGT dari hepatosit.
d. Bilirubin, konsentrasinya bisa normal pada sirosis kompensata
dan meningkat pada sirosis yang lebih lanjut (dekompensata)
e. Globulin, konsentrasinya meningkat akibat sekunder dari
pintasan, antigen bakteri dari sistem porta masuk ke jaringan
limfoid yang selanjutnya menginduksi immunoglobulin.
f. Waktu protrombin memanjang karena disfungsi sintesis factor
koagulan akibat sirosis
g. Na serum menurun, terutama pada sirosis dengan asites, dikaitkan
dengan ketidakmampuan ekskresi air bebas.
h. Pansitopenia dapat terjadi akibat splenomegali kongestif berkaitan
dengan hipertensi porta sehingga terjadi hipersplenisme.
Selain itu, pemeriksaan radiologis yang bisa dilakukan, yaitu :
a. Barium meal, untuk melihat varises sebagai konfirmasi adanya
hipertensi porta
b. USG abdomen untuk menilai ukuran hati, sudut, permukaan, serta
untuk melihat adanya asites, splenomegali, thrombosis vena porta,
pelebaran vena porta, dan sebagai skrinning untuk adanya
karsinoma hati pada pasien sirosis.

2.1.3 Komplikasi Sirosis Hati dan Penatalaksanaannya


Sirosis hati yang berjalan lama akan menimbulkan berbagai komplikasi
yang akan mempengaruhi morbiditas dan mortalitas dari sirosis hati itu
sendiri. Komplikasi pada pasien sirosis hati lebih sering terjadi pada pria
dan usaia lanjut. Sebuah studi menunjukkan kecenderungan komplikasi
pada pasien sirosis hati terjadi pada pria (75%% Vs 25%%) dan usia dia
atas 60 tahun (62.5% Vs 37.5%).21 Beberapa komplikasi yang akan di
bahas dalam proposal ini adalah :
1. Hipertensi Porta
Hipertensi porta adalah komplikasi mengganggu yang dihasilkan dari
onstruksi aliran darah portal khususnya pada kasus sirosishati.
Peningkatan resistensi vaskular intrahepatik hingga peningkatan tekanan
portal dapat menyebabkan hipertensi porta pada kasus sirosis hati.7,21
Meskipun data epidemiologi masih belum tersedia secara pasti, hipertensi
portal dapat dinyatakan sebagai salah satu komplikasi yang sering
ditemukan dan menyebabkan sindrom severe pada pasien dengan sirosis
hati yang dikarakterisasikan dengan peningkatan gradient tekanan vena
hepatic diatas 5mmHg.22 Hipertensi portal pada pasien sirosis hati
dikarakteristikan sebagai adanya peningkatan resistensi vaskular pada
hepar disertai dengan kontraksi aktif dari myofibroblast pada hepar. Asal
dari myofibroblast tersebut adalah sel stellate hepatic aktif (HSCs).
Aktivasi dari HSC menyebabkan fibriogenesis, produksi zat kolagen,
kontraksi sel dan menstimulasi reseptor angiotensin II tipe 1 (AT1R) pada
sistem RAS yang mengembangkan gejala hipertensi portal. 2,7 Selain itu,
aktivasi HSC nenegang peran mayot dalam mensintesis komponen
matriks ekstraselular salah satunya adalah Protease Activated Reseceptor
(PARs) yang merupakan anggota dari kelompok G-protein coupled
receptor. PAR teridiri dari PAR1, PAR3,dan PAR4 yang dapat diaktivasi
oleh trombin dan PAR2 yang diaktivasi oleh faktor Xa dan tripsin. Pada
liver yang mengalmi injuri kronik seperti sirosis, produksi PAR
meningkat sehingga meningkatkan pula zat aktovator seperti thrombin
dan faktor Xa sehingga menyebabkan terhjadinya formasi trombus dan
oklusi dari vena kecil intrahepatic dan sinusoid yang menyebabkan
distorsi vaskular dan hilangnya jaringan parenkim sehingga terjadi
peningkatan resistansi vaskular intrahepatic yang berujung pada
hipertensi portal.23 Pada pasien dengan sirosis hati, terjadi juga penurunan
produksi/biovailibility dari NO dikarenakan adanya inhibisi dari enzyme
endothelial NO synthase (eNOS) oleh caveolin-1 yang kadarnya
meningkat pada pasien sirosis hati. Berfungsi sebagai zat vasodilator,
penurunan NO menyebabkan terjadinya vasokontriksi yang juga dapat
meningkatkan resistensi vaskular intrahepatik.21

Gambar 1. Sirosis hati menghasilkan peningkatan resistansi vaskular intrahepatic sehingga meny
Hipertensi portal yang signifikan secara klinis dan dapat

menimbulkan keluhan terjadi apabila gradient tekanan dari porta hepatik


10mmHg.24 Ketika tekanan porta hepatic melebihi 10mmHg maka
pasien akan mengalami pembentukan varises esopagus dan saat
tekanannya melebihi 12mmHg maka pasien akan mengalami resiko
pendarahan akibat pecahnya varises.24,25 Gejala lain yang tercatat muncul
pada pasien dengan hipertensi portal adalah adanya pembuluh darah
kolateral pada dinding usus, splenomegali dan trombositopenia. Dapat
juga dilihat adanya spider angiomata dan ginekomastia.25 Hipertensi porta
dapat diukur dengan mengukur gradient tekanan vena hepatica dengan
menggunakan prosedur invasif. Apabila pasien alergi terhadap kontras,
memiliki riwayat aritmia jantung, atau trombositopeni pasien tidak boleh
melakukan pengukuran HVPG sehingga dapat dilakukan prosedur non
invasif seperti ultrasonografi yang akan memperlihatkan adanya rata-rata
aliran portal <12cm/s, diameter vena portal >13mm dan nampaknya
kolateral portosistemik.24,25
Gambar 2. (kiri) gambaran spider nevi/spider angiomata pada
pasien yang mengalami sirosis hati disertai hipertensi porta. (kanan)
gambaran temuan USG pada pasien dengan hipertensi porta yang
menunjukkan pelebaran diameter pembuluh darah disertai dengan adanya
kolateral vessel.25
Penanganan hipertensi porta meliputi penggunaan beberapa obat yang
dipercaya dapat menurunkan gejala maupun me-reverse kondisi dari
hipertensi porta terkait dengan mekanisme terjadinya penyakit ini.
Berdasarkan mekanisme terjadinya hipertensi portal akibat penurunan
produksi NO, maka simvastatin dan beta bloker dapat digunakan untuk
mengatasi hipertensi portal.21,26 Simvastatin dipercaya dapat meningkatkan
produksi NO pada sel endotel sinusoid sehingga dapat menurunkan
tekanan vaskular intrahepatic. Penelitian yang dilakukan oleh Flores dkk
menunjukkan bahwa setelah mengamati pasien hipertensi portal selama 3
bulan menggunakan simvastatin 40mg/hari terjadi penurunan tekanan
HVGP secara signifikan hingga 20% batas normal atau <12mmHg setelah
pengobatan dibandingkan dengan placebo (p=0.036).22 Beta bloker
diyakini dapay menurunkan tekanan porta dengan menurunkan kardiak
output dan vasokontrikssi pada pembuluh splanchnic apabila digunakan
dalam dosis maksimal dapat menurunkan tekanan porta secara signifikan
dalam pemakaian minimal 1 bulan (p<0.05). 26 Sedangkan, terkait dengan
mekanisme munculnya hipertensi porta akibat meningkatnya trhombin
dan faktor koagulasi Xa, maka penggunaan anti koagulan seperti
rivaroxaban yang mengahambat faktor Xa secara langsung maupun
heparin yang memiliki efek anti Xa dan anti trhombin dapat
dipertimbangkan. Sebuah penelitian menunjukkan penggunaan
rivaroxaban 20mg/kg/hari dalam waktu 2 minggu dapat menurunkan
tekanan porta tanpa mengubah aliran darah porta akibat menurunnya
stress oksidatif dan meningkatnya bioavalibilitas NO serta memperbaiki
disfungsi endothelial (p=0.001).23

2. Pendarahan Varises Gastroesophageal


Varises esophagus merupakan salah satu komplikasi lanjutan dari
hipertensi porta pada pasien sirosis. Ketika pasien dengan hipertensi porta
tekanan portanya sudah mencapai 10mmHg maka pasien sudah memiliki
resiko untuk terbentuknya varises esopagus, sedangkan ketika tekanan
melebihi 12mmHg kemungkinan untuk varises tersebut pecah dan
mengalami pendarahan menjadi tinggi.24,25 Pada penderita sirosis hati
yang mengalami hipertensi portal, akan terbentuk pembuluh darah
kolateral portosistemik yang membagi darah portal ke sirkulasi sistemik
tanpa melewati liver. Kolateral yang paling sering terbentuk adalah
varises gastroesopageal yang merupakan pembuluh darah yang ringkih
dan rentan terhadap kebocoran darah dan rupture sehingga menyebabkan
pendarahan traktus gastrointestinal bagian atas. Selain munculnya varises
gastroesopageal, kolateral ini juga memungkinkan lewatnya berbagai
substansi seperti obat, racun, hormon, produk bakteri, amonia ke sirkulasi
sistemik padahal seharusnya substansi tersebut masuk ke liver, hal ini
bertanggung jawab atas terjadinya komplikasi lain seperti ensepalopati
hepatik, bacterial peritonitis atau bahkan sepsis.27 Terbentuknya kolateral
terjadi akibat adanya perubahan tekanan portal yang pertama kali
dideteksi oleh vaskular mikrosirkular intestine diikuti oleh arteri pada
sirkulasi splancinc. Vaskular terbeut membentuk beberapa faktor
angiogenik seperti VEGF dan PIGF yang memulai terbentuknya kolateral
portosistemik.21,27 Hal ini diketahui dari adanya penelitian yang
menunjukkan penurunan pembentukan kolateral portosistemik sebesar
18%-78% dengan pemberian anti VEGFR2 dan anti PIGF.21
Perkembangan dari varises gastroesopagheal pada pasien sirosis hati
terjadi dengan laju 7% per tahun dengan laju jumlah pendarahan pada 1
tahun pertama setelah diagnosis adalah sekitar 12% (5% untuk varises
kecil hingga 15% untuk varises besar). Kejadian varises gastroesopageal
dan pendadrahan akibat rupturnya varises tersebut merupakan suatu hal
yang lethal yang harus mendapatkan penanganan serius.28 Beberapa
medikamentosa digunakan dengan tujuan untuk mengurangi tekanan
portal seperti nonselective beta bloker untuk memberikan efek
vasokontriksi pada splanchnic, nitrat dan simvastatin untuk meningkatkan
penghantaran NO, serta ACE-inhibitor dan ARB untuk memblokade
RAAS. Terapi ini diharapkan dapat mencegah rupturnya varises
esophageal dengan mengontrol tekanan porta.28,29 Terapi definit yang
ditujukan langsung terhadap varises gastroesopageal itu sendiri adalah
prosedur endoskopi yang dugunakan untuk meletakkan pita elastik pada
varises (ligasi varises) atau menginjeksikan agen sklerosing pada varises
atau menginjeksikan bahan pelekat jaringan (obturasi varises).28
Mangaement dari pendarahan akut varises esopagus dilakukan dengan
menanam atau memasangkan stent pada esopagus selama 7 hari.
Pendarahan akan berhenti langsung setelah stent dipasang hingga di
lepas.29

Gambar 3. Gambar representative dari endoskopi saat


melakukan menanganan varises esopagus. A. pendarahan dari
esophageal tanpa hemostatis etelah dilakukan ligasi dengan pita
elastik. B. esopagus langsung setelah pemasangan stent. C. esopagus
7 haru setelah pemasangan stent c. esopagus setelah pelepasan stent.
3. Asites
Asites adalah penimbunan cairan secara abnormal dirongga
peritoneum.. Pada penderita penyakit hati, cairan merembes dari
permukaan hati dan usus. Hal ini dipengaruhi oleh faktor-faktor sperti
hipertensi portal, menurunnya kemampuan pembuluh darah untuk
menahan cairan , tertahannya cairan oleh ginjal , perubahan dalam
berbagai hormon dan bahan kimia yang mengatur cairan tubuh. 24
Hipertensi portal meningkatkan tekanan hidrostatik dalam sinusoid hati
dan menyebabkan transudasi cairan ke dalam rongga peritoneum, selain itu
trombosis vena hepatik akut menyebabkan hipertensi portal postsinusoidal,
biasanya berhubungan dengan asites. Sel endotel sinusoidal membentuk
pori-pori membran ekstrim yang hampir sepenuhnya permeabel terhadap
makromolekul, termasuk protein plasma. Sebaliknya, kapiler splanknikus
memiliki ukuran pori 50-100 kali lebih rendah dari sinusoid hepatik.
Akibatnya, gradien tekanan onkotik trans-sinusoidal dalam hati hampir nol
ketika dalam sirkulasi splanknikus yaitu 0,8-0,9 (80% -90% dari
maksimum).21 Gradien tekanan onkotik seperti ujung ekstrim pada efek
spektrum minimal terhadap perubahan konsentrasi albumin plasma
tersebut terhadap pertukaran cairan transmicrovascular. Oleh karena itu,
konsep lama yang menyatakan asites dibentuk sekunder terhadap
penurunan tekanan onkotik adalah palsu, dan konsentrasi albumin plasma
memiliki pengaruh kecil pada laju pembentukan ascites.24 Hipertensi portal
sangat penting terhadap perkembangan asites, dan asites jarang terjadi
pada pasien dengan gradien vena portal hepatik <12 mmHg. Sebaliknya,
insersi dari samping ke sisi portacaval shunt menurunkan tekanan portal
sering menyebabkan resolusi dari ascites.21,24,25 Perkembangan
vasokonstriksi renal pada sirosis yang terkomplikasi hipertensi porta
adalah sebagian respon homeostatis yang melibatkan peningkatan aktivitas
simpatik ginjal dan aktivasi sistem renin-angiotensin untuk menjaga
tekanan darah selama vasodilatasi sistemik. Sirosis dikaitkan dengan
peningkatan reabsorpsi natrium baik pada tubulus proksimal dan tubulus
distal. Peningkatan reabsorpsi natrium di tubulus distal adalah karena
peningkatan konsentrasi aldosteron di sirkulasi. Peningkatan reabsorbsi
natrium secara bersamaan akan meningkatkan reabsorpsi cairan sehingga
menyebabkan terjadinya asites pada pasien sirosis.30
Management pasien dengan asites meliputi istirahat karena pada
pasien dengan sirosis dan asites, asumsi postur tegak dikaitkan dengan
aktivasi renin-angiotensin-aldosteron dan sistem saraf simpatik,
pengurangan di tingkat filtrasi glomerulus dan ekskresi natrium, serta
respon menurun terhadap diuretik. Efek ini bahkan lebih mencolok dalam
hubungan dengan latihan fisik moderat. Data ini sangat menyarankan
bahwa pasien harus diobati dengan diuretik saat istirahat. 30,31 Pasien juga
dianjurkan untuk meretriksi konsumsi garam dengan melakukan diet
garam. Diet garam harus dibatasi, 90 mmol/hari (5,2 g) garam dengan
menerapkan pola makan tidak tambah garam dan menghindari makanan
olahan.32 Untuk pendekatan medikamentosa, pasien dengan asites diterapi
dengan tujuan mengeluarkan cairan dari rongga peritoneum sehingga obat-
obatan diuretik menjadi pilihan pengobatan. Spironolactone merupakan
antagonis aldosteron, bekerja terutama pada tubulus distal untuk
meningkatkan natriuresis dan mempertahankan kalium. Spironolactone
adalah obat pilihan di awal pengobatan asites karena sirosis. Dosis harian
inisial 100 mg bisa ditingkatkan sampai 400 mg untuk mencapai
natriuresis adekuat. Furosemid adalah diuretik loop yang menyebabkan
tanda natriuresis dan diuresis pada subyek normal. Hal ini umumnya
digunakan sebagai tambahan untuk pengobatan spironolactone karena
keberhasilan rendah bila digunakan sendirian pada sirosis. Dosis awal
frusemid adalah 40 mg/hari dan umumnya meningkat setiap 2-3 hari
sampai dosis tidak melebihi 160 mg/hari.30,31 Tindakan yang dapat
dilakukan untuk mengatasi asites adalah terapi paracintesis yaitu dengan
menarik keluar cairan yang berada di rongga peritoneum. Apabila dengan
paracintesis asites masih berulang maka dapat dilakukan Transjugular
Intrahepativ Portosystemic Shunt (TIPS) dengan tujuan mengurangi
tekanan portal sehingga asites dapat dikurangi.32

Gambar 4. Gambaran mekanisme terjadinya asites pada pasien dengan


sirosis hati kronik. 30

2.2 Kerangka Teori


Hipertensi Portal

Pendarahan
Varises
Jenis Komplikasi
Asites

Komplikasi
Tanpa Komplikasi
Lainnya
pasien Sirosis Hati
Dengan
Usia
Komplikasi
Karakteristik
Pasien
Jenis Kelamin

Farmako
Penatalaksanaan
yang diterima
Non Farmako
2.3 Kerangka Konsep

Tanpa Karakteristik
Komplikasi Demografis
Pasien Sirosis
Hati
Dengan
Jenis Komplikasi
Komplikasi

Penatalaksanaan

BAB III
METODE PENELITIAN

3.1 Jenis Rancangan Penelitian


Penelitian ini menggunakan rancangan penelitian observasional deskriptif
dengan pendekatan cross-sectional dimana peneliti akan melakukan pengumpulan
data pada satu saat tertentu, yang dalam hal ini bukan berarti semua subjek
diamati tepat pada satu saat yang sama, tetapi pengumpulan data pada
setiap subjek hanya dilakukan satu kali saja. Penelitian dilakukan dengan
menggunakan pendekatan retrospektif yakni pengumpulan data dimulai dari
efek atau akibat yang telah terjadi, kemudian ditelusuri penyebab atau
variabel-variabel yang mempengaruhi efek tersebut. Data yang diperoleh dari
rekam medis pasien tersebut kemudian akan didapatkan gambaran
karakteristik subjek yang mengalami sirosis hati.

3.2 Subjek dan Sampel Penelitian


3.2.1 Variabilitas Populasi
Target populasi dalam penelitian ini adalah seluruh pasien sirosis hati di
Jakarta. Populasi sampel yang digunakan adalah semua pasien sirosis hati di
Bagian Ilmu Penyakit Dalam RSUD Koja Jakarta selama Maret 2017 - Desember
2017. Sampel penelitian adalah pasien sirosis hati pada populasi sampel yang
memenuhi kriteria inklusi.
3.2.2 Kriteria Subjek
a. Kriteria inklusi : semua pasien sirosis hati yang mengalami
komplikasi di Bagian Ilmu Penyakit Dalam RSUD Koja Jakarta.
b. Kriteria eksklusi : Pasien sirosis hati yang tidak mengalami komplikasi

3.2.3 Besaran Sampel


Perkiraan besar sampel yang diperlukan dalam penelitian dengan pendekatan
cross-sectional menggunakan rumus (Sastroasmoro dan Ismael, 2011) :
n = Z2..p.q
d2
= (1,96)2. (0,49).(0,51)
(0,1)2
= 96
Keterangan :
n : estimasi besar sampel minimal yang diperlukan untuk penelitian
Z : deviat baku normal untuk , dalam hal ini digunakan sebesar 0,05, maka
Za = 1,96
p : proporsi pasien sirosis hati yang mengalami komplikasi yang diteliti diambil
dari literature sebelumnya dimana proporsi bernilai sebesar 0,49
q : 1 p = 1 0,49 = 0,51
d : tingkat ketepatan / presisi absolut yang dikehendaki, dalam hal ini
digunakan d sebesar 0,1
Dari hasil perhitungan tersebut maka diketahui bahwa jumlah sampel minimal
dalam penelitian ini adalah sebanyak 96 sampel

3.2.4 Teknik penentuan sampel


Pengambilan sampel dilakukan dengan menggunakan metode random
sampling, dimana subjek pada populasi sampel yang memenuhi kriteria
inklusi dan eksklusi dimasukkan secara acak ke dalam penelitian

3.3 Variabel Penelitian


3.3.1 Identifikasi Variabel
1 Sirosis hati
2 Usia
3 Jenis kelamin
4 Jenis Komplikasi
5 Penatalaksanaan

3.3.2 Definisi Operasional Variabel


Variabel Definisi Cara Alat Hasil Ukur
Ukur Ukur
Sirosis penyakit liver tingkat akhir informasi Rekam a Sirosis Hati
Hati yang terjadi ketika jaringan pada data Medis Kompensata
b Sirosis Hati
parut atau fibrosis rekam Dekompensata
menggantikan jaringan liver medis
yang sehat. pasien.

Usia merupakan usia pasien saat informasi Rekam a kelompok umur muda
pertama kali didiagnosis pada data Medis (40 tahun)
b kelompok umur tua
menderita komplikasi sirosis rekam (41-69 tahun)
hati, yang dinyatakan dalam medis c Kelompok umur sangat
tua (70 tahun)
satuan tahun pasien.

Jenis sifat fenotipe seseorang informasi Rekam a. Laki-laki.


b. Perempuan
Kelamin yang didapatkan pada data Medis
berdasarkan catatan rekam rekam
medis pasien medis
pasien.

Jenis merupakan macam informasi Rekam a Hipertensi Portal


b Pendarahan Varises
Komplika komplikasi yang diderita pada data Medis
c Asites
si oleh pasien yang tertera rekam d Komplikasi Lainnya
e Tidak ada
pada rekam medis medis
komplikasi
pasien.

Penatalak tindakan yang dilakukan informasi Rekam Tidak ada klasifikasi


sanaan untuk mengatasi komplikasi pada data Medis khusus, penatalaksanaan
yang muncul pada pasien rekam di catat sesuai dengan
dengan sirosis hati medis yang tertera di rekam
pasien. medis pasien meliputi
jenis obat, dosis dan
lama penggunaan yang
tercatat

4 Bahan dan Instrumen Penelitian


Penelitian ini menggunakan data sekunder yaitu data yang diperoleh dari
rekam medis pasien sirosis hati di Bagian Ilmu Penyakit Dalam RSUD Koja
Jakarta periode Maret 2017 Desember 2017. Data yang diambil dari rekam
medis meliputi nomor rekam medis, nama, umur , jenis kelamin, jenis
komplikasi, dan penatalaksanaan komplikasi.

3.5 Lokasi dan Waktu Penelitian


Penelitian ini dilakukan di Bagian Ilmu Penyakit Dalam RSUD Koja
Jakarta dengan mengambil data pasien sirosis hati yang tercatat pada bulan
Maret 2017 Desember 2017.

3.6 Prosedur Pengambilan atau Pengumpulan Data


Proses pengumpulan data dalam penelitian ini akan dilaksanakan sebagai
berikut :
1. Pengajuan izin ethical clearance untuk prosedur penelitian yang akan
dilakukan kepada Komisi Etika Penelitian Kedokteran Fakultas Kedokteran
Universitas Kristen Krida Wacana.
2. Peneliti mengajukan permintaan surat pengantar dari bagian akademik
Program Studi Pendidikan Dokter FK Ukrida untuk dapat melakukan
penelitian di Bagian Ilmu Penyakit Dalam RSUD Koja Jakarta.
3. Peneliti meminta data register pasien sirosis hati beserta dengan nomor
rekam medisnya yang tercatat di Bagian Ilmu Penyakit Dalam RSUD Koja
Jakarta periode Maret 2017Desember 2017.
4. Peneliti meminta izin kepada bagian penyimpanan rekam medis RSUD Koja
untuk melakukan pengambilan data pasien sirosis hati sejak Maret 2017
Desember 2017 yang akan digunakan sebagai instrumen penelitian.
5. Peneliti akan melihat karakteristik pasien sirosis hati dengan komplikasi sejak
Maret 2017Desember 2017 yang tercantum pada rekam medis dan
menentukannya sebagai sampel jika memenuhi kriteria inklusi dan tidak
memenuhi kriteria eksklusi.
6. Peneliti mencatat data karakteristik pasien sirosis hati dengan komplikasi
pada Maret 2017Desember 2017 ke dalam form penelitian, berupa nomor
rekam medis, nama, umur , tipe sirosis hati, jenis kelamin, jenis komplikasi, dan
riwayat penatalaksanaan komplikasi.
3.7 Alur Penelitian

Populasi Target:
Pasien Sirosis Hati di Jakarta

Populasi Sampel
Pasien kanker paru di bagian Ilmu Penyakit Dalam di RSUD Koja

Data Rekam Medis Pasien:


Kriteria Inklusi dan Ekslusi

Sampel Penelitian

Pencatatan Data dari Rekam Medis

Analisis Data Dengan SPSS

Laporan Akhir Penelitian


3.8 Cara Pengolahan dan Analisis Data
Semua data yang dikumpulkan berasal dari data sekunder melalui data
rekam medis pasien nomor rekam medis, nama, umur , tipe sirosis hati, jenis
kelamin, jenis komplikasi, dan riwayat penatalaksanaan komplikasi. Data yang
terkumpul kemudian dicatat dan diolah secara manual. Prosedur pengolahan
data yang dilakukan melalui tahap cleaning (melakukan pembersihan data),
editing (menyunting data), coding (membuat lembaran kode), dan entering
(memasukkan data ke dalam tabel).
Peneliti kemudian menggunakan software SPSS 17.0 untuk menganalisis data
yang telah dikumpulkan secara statistik deskriptif. Hasil pencatatan akan
disajikan dalam bentuk tabel dan grafik distribusi frekuensi untuk
menggambarkan karakteristik pasien sirosis hati dengan komplikasi dan
variabel-variabel yang mempengaruhinya.

3.9 Masalah Etika


Akan dimintakan kaji etik dari Panitia Tetap Penilai Etik Penelitian FK UKRIDA.
Penelitian ini diawali dengan memberi penjelasan kepada pasien yang menjadi
subjek
penelitian. Data rekam medik yang dipergunakan dijaga kerahasiaannya.

3.10 Jadwal Penelitian


Direncanakan dalam 6 bulan kalender yaitu 13 Maret 2017 31 Agustus 2017
Kegiatan September oktober nopember desember januari februari
Kegiatan Maret April Mei Juni Juli Agustus

Proposal
Pengumpulan data
Pengolahan Data
Analisis Data
Publikasi
1. Proposal
a. Membuat judul
b. Membentuk tim
c. Mengumpulkan literature
d. Membuat Pendahuluan
e. Membuat Tinjauan Pustaka
f. Membuat Metoda Penelitian
g. Membuat Anggaran
2. Pengumpulan Data
a. Memilih mahasiswa asisten peneliti
b. Mengkoordinasikan kegiatan penelitian dengan internis di Koja
c. Melatih mahasiswa untuk mengumpulkan data
d. Membagi tugas mahasiswa untuk menjaring pasien di Poli Penyakit Dalam
dan Instalas Gawat Darurat RS Koja
e. Mendata semua pasien yang masuk kriteria inklusi
f. Mengambil hasil laboratorium
3. Pengolahan Data
a. Menginput data kedalam bentuk excel
b. Memproses data dengan menggunakan SPSS 20
c. Melakukan konsultasi dengan pakar statistik
4. Analisis Data
a. Membuat tabulasi hasil penelitian
b. Melakukan konsultasi dengan pakar tropik-infeksi
c. Membuat artikel penelitian
5. Publikasi
a. Menetapkan jurnal ilmiah kedokteran untuk publikasi artikel
b. Mengirim artikel