7 Resistencias

libro_jornadas_VIH_2002 29/6/05 15:14 Pgina 143
Resistencias a los frmacos

antirretrovirales
Dra. Alexia Carmona

(Hospital del Mar - IMAS - Barcelona)
Resistencia a los frmacos antirretrovirales
[INTRODUCCIN]
Una de las principales causas de fracaso al tratamiento

antirretroviral observadas es la aparicin de resistencias. Las
resistencias se deben a mutaciones o cambios en el genoma
viral que se traducen en una disminucin de la sensibilidad
del VIH a uno o ms frmacos. Dichas mutaciones se
producen como consecuencia de una replicacin viral
persistente en presencia de concentraciones subptimas de
los frmacos antirretrovirales.
La dinmica de replicacin del VIH es la responsable de

que las mutaciones de resistencia puedan aparecer con
facilidad. El VIH tiene una vida media de 2 horas y una
tasa de replicacin del orden de 1010 partculas nuevas
cada dia (en un paciente no sometido a tratamiento).1 El
nmero de bases del genoma ARN es de unas 10 5. Todo
esto, unido a que la transcriptasa inversa no tiene
capacidad correctora de errores (actividad 3-5
exonucleasa)2,3 con una tasa de error por nucletido y
144 ronda de copia de 10-5 -10 -4, hace que el VIH presente una
elevada variabilidad gentica (con una probabilidad de
introducir una mutacin puntual de 10-4).
Factores como un mal cumplimiento teraputico, una

farmacocintica variable de los frmacos as como
interacciones farmacocinticas y farmacodinmicas de los
mismos y una baja penetracin en determinados
compartimentos corporales (santuarios) pueden conducir a
niveles subteraputicos in vivo, y stos a la seleccin de
resistencias, ya sean nuevas o reaparicin de otras ya
preexistentes.
El problema de las resistencias no es slo la aparicin

de las mismas ante un determinado rgimen
teraputico, sino que el desarrollo de resistencias
cruzadas puede limitar la respuesta a tratamientos
posteriores. Por ello es necesario identificarlas a travs
de estudios tanto genotpicos como fenotpicos y as
poder individualizar y optimizar al mximo cualquier
rgimen teraputico.
[2 Seminario de Atencin Farmacutica]

Grupo de Trabajo de la S.E.F.H.
[MECANISMOS DE RESISTENCIA]
Resistencia a anlogos de nuclesidos

(NRTI) y nucletidos (NtRTI)
Tanto los anlogos de nuclesidos como de nucletidos
inhiben la transcriptasa inversa del VIH por competicin directa
con el substrato de la misma: los nuclesidos naturales. Para
ello, previamente tienen que ser fosforilados en el interior
celular y pasar a su forma trifosfato. Al incorporarse a la nueva
cadena de ADN, provocan anticipadamente su terminacin.
Sin embargo, el VIH incorpora mecanismos de resistencia a

estos frmacos como por ejemplo:
Introduccin de mutaciones que permiten la discriminacin
entre nuclesidos naturales y sintticos con lo que se impide
la incorporacin del frmaco.4
Introduccin de mutaciones que conducen a un aumento de
la pirofosforolisis, con lo cual se revierte el bloqueo de la
cadena y se permite que contine la sntesis del ADN.5 Estas
mutaciones se conocen como NAM (nucleoside associated 145
mutations). En general, disminuyen la sensibilidad a casi
todos los NRTIs excepto a la lamivudina, provocando una
resistencia cruzada entre ellos en mayor o menor grado. Esto
tendr gran importancia en la eleccin de los frmacos de
este grupo que deben intervenir en la terapia.
Aumento en el nmero de enzimas (transcriptasa inversa)
presentes en el virin, con lo cual disminuye la presin
farmacolgica.6
Resistencia a no anlogos de nuclesidos

(NNRTI)
Los frmacos no anlogos de nuclesidos inhiben la transcriptasa
inversa del VIH por un mecanismo no competitivo: se unen a un
lugar prximo al centro cataltico del enzima impidiendo la
actividad de la misma con lo que se inhibe la replicacin viral.
El mecanismo de resistencia que ejerce el VIH es la

incorporacin de mutaciones en el bolsillo hidrofbico de
unin de la transcriptasa inversa con el NNRTI con lo que se

impide la unin del frmaco. En este caso, una nica
mutacin puede conferir un elevado nivel de resistencia a uno
o todos los frmacos de la misma familia.
Resistencia a inhibidores de la proteasa

(IP)
Los inhibidores de la proteasa inhiben la proteasa viral por
competencia directa con el substrato en la unin al centro
activo del enzima.
Los mecanismos de resistencia a estos frmacos estn

relacionados con mutaciones que inducen cambios en el
centro activo del enzima que hacen que se prefiera la
poliprotena viral al frmaco en s.7
Otro mecanismo se debe a cambios en los puntos de corte de

la proteasa y, aunque estos cambios por s solos no producen
146 resistencia, si que en ocasiones mejoran la cintica de la
proteasa que ya haba incorporado mutaciones de resistencia
previa. Es decir, mejoran la fitness de un virus resistente.8,9
En general se precisan al menos 3 mutaciones para observar

una prdida de sensibilidad considerable a los IP, excepto en
el caso del nelfinavir al que se puede presentar resistencia con
nica mutacin: la D30N. En cualquier caso, la interpretacin
de la resistencia en base a las mutaciones en el gen de la
proteasa es complicada y sera recomendable el consejo de
expertos para su interpretacin.
[TIPOS DE RESISTENCIAS]
El concepto de virus salvaje se refiere a aquel virus de

constitucin gentica normal, que no ha sufrido cambios en
su genoma. Por otra parte, cualquier alteracin en la
secuencia de un gen, sea por insercin, translocacin o
delecin de uno o varios aminocidos, se conoce como

mutacin. Pues bien, aparece resistencia cuando alguno de

estos cambios en el genoma viral se traduce en una reduccin
de la sensibilidad a uno o ms frmacos. Segn la forma de
expresarse estos cambios se hablar de resistencias
genotpicas, fenotpicas o celulares.
Resistencias genotpicas
Aparecen como consecuencia de mutaciones puntuales en
regiones del genoma viral que codifican protenas clave del ciclo
viral como pueden ser la transcriptasa inversa y la proteasa.
Estas resistencias se expresan como el listado de todas las

mutaciones que difieren de la cepa salvaje. Por su parte, cada
una de las mutaciones se expresa mediante un nmero
precedido y seguido de una letra. El nmero indica la
posicin en el gen donde se ha producido la alteracin y cada
letra se refiere de forma abreviada a un aminocido: la
primera indica el que debera ir en esa posicin si se tratara
del virus salvaje y la ltima el aminocido mutado. As, por 147
ejemplo, la mutacin M184V expresa que en el codn 184 del
genoma viral se ha sustituido una metionina por una valina.
El nmero de mutaciones necesario para que aparezca

resistencia puede variar entre una (como en el caso de
resistencia a la lamivudina con la mutacin M184V o a la
nevirapina con la K103N) o varias (como en el caso de los
inhibidores de la proteasa). De este modo, los antirretrovirales
pueden clasificarse en frmacos de barrera gentica baja si una
sola mutacin es suficiente para inducir resistencia, o de barrera
gentica alta si por el contrario se precisa la acumulacin de
varias mutaciones para reducir la sensibilidad al frmaco.
En general, el tiempo que tarda en producirse la resistencia es

proporcional al nmero de mutaciones requeridas para ello y,
en cualquier caso, las resistencias genotpicas siempre
preceden a las fenotpicas.
Existen mutaciones conocidas como antagnicas que revierten

la sensibilidad perdida a causa de otra mutacin(es), como en
el caso de la mutacin M184V que revierte la sensibilidad
perdida por la zidovudina con las mutaciones M41L y T215Y.

Este hecho dificulta la interpretacin de las resistencias
generadas por un grupo de mutaciones.
Resistencias fenotpicas
Se manifiestan como la necesidad de una mayor
concentracin de frmaco in vitro (respecto a la cepa salvaje)
para inhibir en un 50% (IC50) o un 90% (IC90) el crecimiento
del VIH en un cultivo celular. Generalmente se hace
referencia a la IC50 con preferencia sobre la IC90 debido a que
la primera ofrece una menor variabilidad.
Las resistencias fenotpicas se expresan como el cambio en X

veces la concentracin IC50.
X veces = IC50 cepa del paciente / IC50 cepa viral salvaje de referencia
Las resistencias fenotpicas aparecen como consecuencia tanto

148 de resistencias genotpicas en la poblacin viral predominante
como de la presencia de resistencias celulares en el
paciente.10,11
[RESISTENCIAS CELULARES]
Aparecen como consecuencia de mecanismos reguladores a

nivel de las clulas hospedadoras (linfocitos T CD4 o
macrfagos) que disminuyen la sensibilidad a los frmacos.
Esto es, por ejemplo, lo que ocurre en pacientes tratados con

zidovudina (AZT), en los que se produce un efecto de
contrarregulacin (down-regulation) de la timidin-quinasa
celular encargada de la trifosforilacin de la misma. Este
efecto hace que se reduzca el paso de AZT a AZT trifosfato
que es la forma activa. Pero adems, como la timidin-quinasa
tambin es la responsable de la fosforilacin de la estavudina,
dicho efecto hace que la estavudina sea menos activa en
pacientes tratados previamente con AZT.12

Otro tipo de resistencia celular es la resistencia a inhibidores

de la proteasa que aparece tras una prolongada exposicin a
dichos frmacos. sta es debida a la induccin de la sntesis
de transportadores de membrana, como por ejemplo la
glicoproteina P, encargados de extraer los IP de la clula.11
Otras resistencias
En lo que respecta a resistencias del VIH a los frmacos,
aparte de las anteriores hay que destacar otros tipos:
Las resistencias naturales son las resistencias genotpicas que

aparecen en un virus a pesar de no haber estado nunca expuesto
al frmaco. Por ejemplo, el VIH-2 presenta una citosina en la
posicin 181 del gen de la transcriptasa inversa que lo hace
naturalmente resistente a los no anlogos de nuclesidos.
Las resistencias primarias son las que aparecen en un paciente

no tratado por haberse infectado con cepas del VIH que ya
haban desarrollado resistencias a algn frmaco. 149
Por el contrario, son resistencias secundarias las que se

manifiestan en la poblacin viral de un paciente como
consecuencia de la exposicin a frmacos antirretrovirales,
generalmente a niveles subptimos.
Por ltimo, cuando las mutaciones que confieren resistencia a

un determinado frmaco tambin son responsables de la
prdida de sensibilidad a otros frmacos de la misma familia
se habla de resistencia cruzada. Esto es muy importante ya
que indica que si el tratamiento no se realiza bien desde un
principio, el fracaso teraputico debido a la aparicin de
resistencias no slo invalida el tratamiento actual, sino que
compromete la eficacia de tratamientos futuros.
[PRUEBAS DE DETECCIN DE RESISTENCIAS]
Dado que la aparicin de resistencias es un hecho y que las

resistencias cruzadas pueden limitar las nuevas opciones de

tratamiento, es muy importante poder identificar dichas
resistencias para optimizar el tratamiento antirretroviral y as
obtener el mximo beneficio teraputico.
Entre las pruebas de deteccin de resistencias cabe destacar

el genotipado y el fenotipado.
Genotipado
Consiste en el anlisis de la secuencia del genoma viral, lo
cual permite la identificacin de mutaciones que han sido
relacionadas con resistencia y/o resistencia cruzada en
estudios previos.13,14
Por tanto, se identifican una por una las mutaciones que se

han asociado a cambios en la susceptibilidad del virus a los
frmacos. Para ello se requiere la tecnologa PCR (polymerase
chain reaction) para amplificar las regiones del genoma viral
150 que codifican las enzimas principales del proceso de
replicacin viral, es decir, la transcriptasa inversa y la
proteasa. Dicha tcnica tiene una limitacin importante y es
que si la carga viral es inferior a 1.000 copias de ARN viral/mL
de sangre, no es posible dicha amplificacin y por tanto no se
puede genotipar.
La secuenciacin del genoma viral se puede realizar utilizando

kits ya comercializados como Trugene HIV-1 Genotyping
KitTM de Visible Genetics, Inc. o ViroSeq HIV-1 Genotyping
SystemTM de Applied Biosystems,Inc.
En cualquier caso, un genotipado no da idea cuantitativa del

nivel de resistencia, sino que proporciona un listado de
mutaciones (fig 1) cuyo significado cualitativo se tiene que
interpretar, lo cual no es tarea fcil. Para ello, lo primero y ms
importante es conocer el significado de cada una de las
mutaciones detectadas sin olvidar que stas pueden no tener
importancia, o disminuir o incluso aumentar la sensibilidad del
virus a los frmacos (mutaciones antagnicas). Por otra parte,
constantemente se descubren nuevas mutaciones y la literatura
existente al respecto es muy voluminosa y rpidamente

Figura 1.
Figura 2.

variable, lo que hace la interpretacin an ms difcil. En base

a ello existen estudios que demuestran que la opinin de un
experto como asesor a la hora de interpretar un genotipado y
seleccionar el rgimen teraputico ms adecuado conduce,
efectivamente, a una mejor respuesta virolgica.15
Sin embargo, en la prctica clnica diaria no siempre podemos

disponer de un experto asesor, con lo cual, a efectos
prcticos, es recomendable que el laboratorio que facilita los
resultados del genotipado los acompae, a ser posible, de una
interpretacin de los mismos (fig 2). En este caso, el clnico
no debe limitarse a dicha interpretacin, sino que debe tener
constantemente presente el historial previo del paciente
(intolerancias, resistencias que desaparecen porque la cepa
viral est en proporcin minoritaria, etc.).
As pues, a la hora de interpretar un genotipado nos podemos

encontrar con los siguientes resultados (fig 1):
No evidencia de resistencia: si no se han encontrado

mutaciones que se hubieran asociado con resistencias en
estudios previos. En este caso no hay que olvidar que no se 153
detectan resistencias a tratamientos previos si hace tiempo
que no se toman o si se ha discontinuado el tratamiento ya
que probablemente no se detecten las mutaciones existentes
en las cepas que estn presentes en una proporcin
minoritaria (menor del 20-30% de la poblacin total). Por ello,
es importante no olvidar la historia previa del paciente.
Posible resistencia o resistencia parcial: las mutaciones

detectadas se han asociado a resistencia slo en algunos
estudios previos, pero no en otros. En este caso, se hace
preferible no utilizar dichos frmacos a no ser que no se
encuentren otras alternativas.
Resistencia total: las mutaciones identificadas se han asociado

positivamente a resistencia a los frmacos indicados. Son
frmacos que se deben eliminar del rgimen teraputico ya que,
como se demostr en el estudio GART, cuanto mayor es el
nmero de frmacos de un rgimen al que el virus es resistente,
menor es la respuesta al mismo.16 Sin embargo, en el caso de
que al paciente no le queden opciones de tratamiento, tambin
hay estudios que han demostrado que, en lugar de interrumpir

el tratamiento, se obtiene mayor beneficio continuando con ste
a pesar de que el virus se haya mostrado resistente a los
frmacos.17 Esto es debido a que se mantiene como poblacin
mayoritaria un virus muy mutado que tiene la fitness disminuida
y se evita con ello un rebrote de la poblacin salvaje, con una
mayor capacidad replicativa, que llevara a un rpido y gran
incremento de la carga viral y la consiguiente deplecin de
linfocitos CD4. En las tablas 1, 2 y 3 se relacionan los cambios
de aminocidos que se asocian con resistencias a los frmacos
pertenecientes a las diferentes familias de antirretrovirales.
Tabla 1.
Cambios de aa asociados a R a NRTI
AZT M41L, D67N, K70R, L210W, T215F/Y, K219Q/E
ddC K65R, T69D, L74V, M184V
ddI K65R, L74V, M184V
3TC M184V/I (E44D, V118I)
d4T M41L, D67N, K70R, V75T/M/S/A, L210W, T215F/Y, K219Q/E
154 ABC M41L, K65R, D67N, K70R, L74V, Y115F, M184V, L210W, T215F/Y, K219Q/E
TFV K65R
3 ms NAMs M41L, K65R, D67N, K70R, L74V, Y115F, M184V, L210W,

T215F/Y, K219Q/E
Tabla 2. Cambios de aa asociados a R a NNRTI

NVP L100I, K103N, V106A, V108I, Y181C/I, Y188C/L/H, G190A
EFV L100I, K103N, V108I, Y188L, G190A/S, P225H
Tabla 3.
Cambios de aa asociados a R a IPs
SQV L10I/R/V, G48V, I54L/V, A71T/V, G73S, V77I, V82A, I84V, L90M
RTV L10I/R/V, K20M/R, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I54V/L, A71V/T, V77I, V82A/F/S/T, I84V, L90M
IDV L10I/R/V, K20M/R, L24I, V32I, M36I, M46I/L, I54V/L, A71V/T, G73S/A, V77I, V82A/F/S/T, I84V, L90M
NFV L10F/I, D30N, M36I, M46I/L, A71V/T, V77I, V82A/F/S/T, I84V, N88D/S, L90M
APV L10F/I/R/V, V32I, M46I/L, I47V, I50V, I54V/L/M, I84V
LPV/r L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54V/L, L63P, A71V/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M
3 5 de: L10F/I/R/V, M46I/L, I54V/M/L, V82A/F/S/T, I84V, L90M


Fenotipado
Proporciona la medida de la replicacin viral in vitro en presencia
de frmacos antirretrovirales, es decir, realiza una valoracin
cuantitativa directa del nivel de susceptibilidad de una muestra
viral a determinados frmacos in vitro. Los valores obtenidos de
la muestra del paciente se comparan con los de una cepa salvaje
de referencia. El grado de resistencia vendr dado por la
diferencia en la susceptibilidad a un determinado frmaco
obtenida entre ambas muestras y se expresa como el nmero de
veces que aumenta la IC50 respecto a la cepa salvaje (fig 3), es
decir, indica que es necesaria una mayor cantidad de frmaco
para inhibir el crecimiento del virus del paciente in vitro.13,14
Figura 3. Interpretacin del Fenotipado

N DE VECES QUE LA IC50 RESPECTO AL WILD TYPE
EFECTO ANTIVIRAL %
CEPA DE LABORATORIO TIPO SALVAJE

100
CEPA DEL PACIENTE
50 155
0
CONCENTRACIN
DEL FRMACO
IC50, WT IC50, PT
IC50 PT / IC50 WT = Variacin relativa

Ejemplo: IC50 PT 5M, IC50 WT 0.5M => Variacin relativa=10
El fenotipado tambin precisa de la tcnica PCR para la

ampliacin de la muestra viral que posteriormente se cultivar
in vitro en presencia de determinadas concentraciones de
frmacos. Por tanto, al igual que el genotipado tampoco se
podr realizar en pacientes con carga viral inferior a 1.000
copias ARN viral / mL y, asimismo, puede no detectarse la
resistencia presente en poblaciones virales minoritarias.
An as, la mayor limitacin se encuentra en la interpretacin

clnica del punto de corte de la IC50 ya que existe controversia en
determinar qu aumento de la IC50 se relaciona con la no
inhibicin de la replicacin viral in vivo. Este punto de corte tan
slo est disponible actualmente para determinados frmacos y

vara dependiendo de la casa que comercialice la tcnica
fenotpica. Existen varias tcnicas comercializadas de ensayos
fenotpicos, entre las que destacan PhenoSense HIV de los
laboratorios Virologic y Antivirogram de la casa Tibotec-Virco.
Sin embargo, aunque estos puntos de corte tan slo se puedan
considerar desde un punto de vista orientativo, proporcionan una
gran ayuda a la hora de determinar los frmacos a los que el virus
es menos resistente y poder as elegir un rgimen teraputico de
rescate. En la tabla 4 se reflejan los puntos de corte de resistencias
fenotpicas para diversos frmacos en funcin de la tcnica
comercial utilizada. Esta informacin tambin la proporciona el
laboratorio que realiza el test cuando facilita los resultados del
fenotipado de una muestra concreta (fig 4).
Tabla 4. Puntos de corte fenotpicos

ABC AZT D4t ddI ddC TFV 3TC APV SQV IDV LPV NFV RTV NVP EFV
A 3 4 3 3.5 3.5 4 4.5 2.5 2.5 3 2.5 5 3.5 8 6
B 4.5 2.5 1.7 1.7 1.7 1.4 2.5 2.5 2.5 2.5 10 2.5 2.5 2.5 2.5
A: Antivirogram (Virco) B: PhenoSense (ViroLogic)

156
Ventajas e inconvenientes de genotipado

y fenotipado
La eleccin de uno u otro mtodo para detectar resistencias
virales a determinados frmacos depender de diversos
factores que los diferencian (tabla 5).
Tabla 5.
Ventajas e inconvenientes del genotipado y fenotipado
GENOTIPADO FENOTIPADO
Rpido y barato Lento y caro
Tc compleja. Lab. especiales

Tc sencilla. Muchos laboratorios
Medida directa de R
No es medida directa de R Informacin sobre efecto neto de
mutaciones y R cruzadas
Patrones de mutaciones complejos e
Interpretacin fcil, pero
interacciones entre mutaciones
Valores relativos. Puntos de corte clnicos
Requiere interpretacin (difcil) aun no disponibles para todos los AR
Informacin sobre nuevos fcos.

Informacin limitada para nuevos fcos.

Figura 4.
FRMACO SUSCEPTIBILIDAD
Rango normal de Muestra en el rango normal
susceptibilidad 1. de susceptibilidad 1.
Muestra por encima Muestra por encima del
del rango normal de rango normal de
susceptibilidad pero por susceptibilidad 1
debajo del punto de corte
clnico 1, 2, 3.
Veces de cambio
Veces de cambio en la IC50 con relacin al virus de referencia (log10) en la IC50.
Nombre Nombre (corte para el rango normal
comercial genrico 1 10 100 de susceptabilidad) Ref.
NRTI
Retrovir Zidovudina <0.6 (4.0)
Epivir Lamivudina >27.0 (4.5)
Videx Didanosina 0.6 (3.5)
Hivid Zalcitabina 1.6 (3.5)
Zerit Estavudina <0.4 (3.0)
Ziagen Abacavir 0.9 (3.0)
NtRTI
VireadTM Tenofovir 1.5 (3.0) 3
DF
NNRTI
Viramune Nevirapina >96.9 (8.0)
Rescriptor Delavirdina 9.7 (10.0)
Sustiva, Stocrin Efavirenz 12.0 (6.0)
PI
Crixivan Indinavir 4.3 (3.0)
Norvir Ritonavir 46.6 (3.5)
Viracept Nelfinavir 16.8 (4.0)
Invirase, Saquinavir 0.3 (2.5)

Fortovase
Agenerase Amprenavir 1.6 (2.5)
Un componente Lopinavir 3.2 (2.5) 2

de Kelatra
Por una parte, hay que destacar que el genotipado es una

tcnica ms rpida y barata que el fenotipado, lo cual es
lgico ya que el fenotipado adems de la amplificacin de la
muestra requiere un cultivo viral, lo que hace ms compleja
la tcnica. Por este mismo motivo, el fenotipado slo se
realiza en ciertos laboratorios especiales que lo hacen de ms
difcil acceso y en general, en Espaa, su uso se limita al
contexto de estudios o ensayos clnicos. El genotipado, sin
embargo, es una tcnica que se puede realizar a travs de kits
comercializados y actualmente la realizan multitud de laboratorios,
lo cual la hace mucho ms accesible, hasta el punto de que
en nuestro medio incluso se encuentra subvencionada por el
Sistema Nacional de Salud.
Sin embargo, a la hora de interpretar los resultados, no hay

que olvidar que el genotipado no es una medida directa de
resistencia, y los patrones de mutaciones son complejos
existiendo interacciones entre mutaciones, es decir, requiere
interpretacin, y preferiblemente por parte de un experto.
Adems, la informacin sobre mutaciones est en constante
evolucin, por lo que se requieren frecuentes
158 actualizaciones y matizaciones. Por su parte, el fenotipado
proporciona una medida directa y cuantitativa de resistencia,
facilitando informacin sobre el efecto neto de las
mutaciones e incluso sobre mutaciones cruzadas. Es decir,
no precisa o es de fcil interpretacin pero no hay que
olvidar que los valores que proporciona son relativos y los
puntos de corte clnicos an no estn disponibles para todos
los antirretrovirales.
Por ltimo, destacar que la informacin que pueden

proporcionar ambas tcnicas sobre los nuevos frmacos, ya
sea en estudio o recin comercializados, tambin es
diferente. As, el genotipado, que se apoya en la
interpretacin de las mutaciones en base a estudios previos,
hace que la informacin sobre nuevos frmacos sea nula o
al menos ms limitada. Por el contrario, el fenotipado al ser
una medida directa de resistencia (crecimiento directo del
VIH en presencia de determinadas concentraciones de
frmaco) nos permite una informacin clara sobre cualquier
frmaco sea nuevo o no. Este es otro de los motivos por el
cual el uso de dicha tcnica se ve ms limitado al contexto
de ensayos clnicos.

Fenotipado virtual
Para intentar suplir las limitaciones tanto del genotipado como del
fenotipado, los laboratorios Virco han desarrollado un sistema de
interpretacin de resistencias que lo que hace es predecir el
fenotipo en base a los resultados del genotipo. Para ello consta
de una exhaustiva base de datos de pacientes a los que se han
realizado ambas pruebas de manera que los resultados de cada
genotipado se relacionan con su fenotipado correspondiente.
El fenotipado virtual (VirtualPhenotype) es un sistema

rpido, objetivo y cuantitativo basado en el reconocimiento
de patrones de mutacin y su correspondencia con el
fenotipo. Para ello y a partir de la informacin existente en
la base de datos, selecciona todos los pacientes con las
mismas mutaciones reportadas para cada frmaco estudiado
y las relaciona con el resultado del fenotipo registrado en
dicha base de datos. De este modo, el programa realiza una
estimacin de la probabilidad de resistencia fenotpica, es
decir, estima si la IC50 se encuentra elevada para los frmacos
estudiados (fig 5). De hecho, en base a las mutaciones
genotpicas detectadas se predice la probabilidad de
159
resistencia y la media de la IC50 para los frmacos testados.18
El procedimiento que sigue el VirtualPhenotype es el

siguiente: ante todo se realiza una secuenciacin genotpica
de la muestra y una vez determinado el patrn de mutaciones
se coteja con la informacin genotpica registrada en la base
de datos. Una vez seleccionados los casos que coincidan, se
relacionan con el resultado que ofrecieron sus
correspondientes fenotipos y as se puede calcular las veces
de aumento medio en la IC50 y el listado de fenotipos. A
mayor nmero de casos coincidentes ms fiable ser la
informacin obtenida, por ello este dato es importante y se
refleja como tal en el informe del fenotipo virtual (fig 5).
Este tipo de prueba de deteccin de resistencias presenta varias

ventajas como, por ejemplo, que los informes proporcionan a la
vez tanto datos genotpicos como prediccin de los fenotipos y
que para ello se apoya en una amplia base de datos que se va
actualizando a tiempo real y que consta, entre genotipos y
fenotipos, de ms de 100.000 datos. Adems, cuanto mayor es el
nmero de correlaciones, mayor es la solidez de la informacin
Figura 5.
Anlisis fenotpico cuantitativo (F. virtual)
FRMACO PROPORCIN DE MUESTRAS IGUALES
En rango normal de susceptibilidad 2.
Porcentaje de rango normal de susceptibilidad 2.
Por encima de rango normal de susceptibilidad,

pero por debajo de valor clnico de corte 2, 3, 4.
Veces de cambio
en la IC50.
Nombre Nombre Pares en (corte para el rango normal
comercial genrico base de datos 25% 50% 75% de susceptabilidad) Ref.
NRTI
Retrovir Zidovudina 518 47.0 (4.0)
Epivir Lamivudina 535 5.4 (4.5)
Videx Didanosina 145 1.7 (2.0)
Hivid Zalcitabina 148 1.4 (2.0)
Zerit Estavudina 212 2.8 (1.75)
Ziagen Abacavir 162 3.1 (3.0)
NtRTI
VireadTM Tenofovir 32 3.8 (3.0) 4
DF
NNRTI
Viramune Nevirapina 12.574 1.4 (8.0)
Rescriptor Delavirdina 11.723 1.6 (10.0)
Sustiva, Stocrin Efavirenz 11.517 1.1 (6.0)
PI
Crixivan Indinavir 148 1.0 (3.0)
Norvir Ritonavir 148 1.1 (3.5)
Viracept Nelfinavir 146 1.6 (4.0)
Invirase, Saquinavir 148 0.8 (2.5)

Fortovase
Agenerase Amprenavir 121 0.7 (2.0)
Un componente Lopinavir 23 0.9 (2.5) 3

de Kelatra

proporcionada y gracias a ella, los complejos datos genotpicos

se simplifican en varias categoras simples (fenotipo).
Por el contrario, se pueden encontrar ciertas limitaciones como

por ejemplo que para los frmacos nuevos, el nmero de
comparaciones puede ser escaso, con lo cual la informacin no
ser muy slida. Por otra parte, la prediccin cuantitativa del
nivel de resistencia fenotpica no es posible para las variantes
minoritarias y, por ltimo, al igual que en el fenotipado, an no
se han establecido puntos de corte clnicos para cada frmaco.
[RELACIN ENTRE RESISTENCIAS

Y NIVELES PLASMTICOS]
Tanto las resistencias como los niveles subptimos de frmacos

influyen de forma independiente en la respuesta virolgica.19 Por
otro lado, el aumento de la IC50 de un frmaco, con una
disminucin de la susceptibilidad fenotpica, no siempre implica
161
resistencia, aunque la respuesta clnica se vea disminuida. De
hecho, aunque aumente la IC50 de un frmaco, si permanece por
debajo de la concentracin mnima plasmtica que alcanza el
mismo, no se perder la actividad antiviral. Por el contrario, por
muy baja que sea la IC50 de un frmaco, si la concentracin
mnima que alcanza es inferior, dicho frmaco no ser efectivo.
En el intento de relacionar ambos parmetros para poder

predecir una respuesta clnica adecuada, surge el concepto de
cociente de inhibicin (IQ), que se define como el cociente
entre la concentracin mnima del frmaco en plasma y la
concentracin necesaria para inhibir al virus (IC50).20
IQ = C valle / IC50
As, cuanto mayor sea este cociente mayor ser el margen de

seguridad del frmaco. Es decir, con un pequeo aumento de
la IC50 del virus (cepa mutante) o con una pequea disminucin
de la concentracin del frmaco, ya sea debida a una pobre
absorcin, mala adherencia, interacciones farmacolgicas, etc,
dicho frmaco podr seguir siendo efectivo (figura 6).
Figura 6. Relacin entre resistencia y niveles plasmticos

IQ = COCIENTE DE INHIBICIN = C VALLE / CI50
10 CI50 (cepa mutante)

Conc del fco (mg/mL)
IQ cepa salvaje IQ cepa mutante

1
CI50 (cepa mutante)
0,1
CI50 (cepa salvaje)
0,01
0 2 4 6 8 10 12
Horas despus de la dosis
Por el contrario, si el IQ es bajo, cualquier descenso en la

concentracin plasmtica del frmaco puede llevar a la no
supresin viral y por tanto a la aparicin de resistencias.
162 [UTILIDAD DE LOS TESTS DE RESISTENCIAS]
El hecho de disponer de tests de determinacin de

resistencias no tendra ningn valor si stos no demuestran
que, efectivamente, resultan de utilidad a la hora de predecir
la respuesta virolgica y, por tanto, mejorarla cuando se
aplica un tratamiento de rescate en base a dichos tests y no
slo en base a las pautas de tratamiento convencionales. Para
ello se han llevado a cabo estudios prospectivos y
randomizados.
Estudios genotpicos
Varios ensayos clnicos prospectivos han mostrado de forma
consistente que los resultados de un estudio genotpico son
de gran utilidad en el diseo de regmenes teraputicos de
rescate en pacientes con fracaso virolgico, resultando en
una mayor reduccin de la carga viral que si el cambio de
terapia se realiza sin tener en consideracin dichos

tests.15,16,21 Sin embargo, en pacientes con mltiples fracasos

el beneficio es ms limitado pues factores como la
resistencia a mltiples frmacos (que limita las opciones
teraputicas), las resistencias cruzadas y la adherencia
adquieren gran importancia.
El estudio VIRADAPT fue el primer ensayo prospectivo que

demostr el beneficio del genotipado en el entorno clnico
diario21. Se randomizaron 108 pacientes en fracaso a terapia
HAART incluyendo inhibidor de la proteasa a recibir
tratamiento de rescate elegido en funcin de los datos
obtenidos mediante genotipado o sin dicha informacin
(grupo control). Al cabo de 6 meses, el 32% de los pacientes
del grupo de genotipado conseguan cargas virales
indetectables (< 200 copias/mL) frente al 14% del grupo
control. Esto hizo que el comit tico suspendiera la inclusin
de pacientes en el grupo control y que se pasaran todos al
grupo de genotipado. Al cabo de otros 6 meses (tras 12 meses
de seguimiento), la proporcin de pacientes que permanecan
indetectables en el grupo del genotipado inicial se mantuvo
invariable y en el grupo que pas de control a genotipado, el
porcentaje de xito aument del 14% al 26%, con lo que el 163
genotipado demostr ser til an atrasando su aplicacin
hasta 6 meses despus.22
Paralelamente se realiz un subestudio para determinar la

importancia de los niveles plasmticos de IP en la respuesta
virolgica. En un anlisis multivariado, tanto el genotipo (p=
0,025) como las concentraciones plasmticas (p= 0,018) afectaban
independientemente a la respuesta. Este hecho apoya la hiptesis
de que la clave para obtener la supresin virolgica es el
mantenimiento de concentraciones teraputicas de los
antirretrovirales a los cuales el virus es sensible.
El estudio GART es de diseo similar y en l se comparan

los resultados obtenidos tras el cambio de tratamiento
antirretroviral si se dispona de resultados genotpicos
apoyndose en el consejo de un experto versus el cambio de
tratamiento sin informacin de resistencias ni consejo de
experto.16 El consejo de experto inclua la sugerencia del uso
de frmacos especficos no slo en base a la interpretacin
del genotipado, sino tambin del estudio de la historia
clnica del paciente.
Los resultados virolgicos a las 12 semanas

demostraron una mayor reduccin de la carga viral en
el grupo con genotipado y consejo de experto frente al
grupo control (P=0,003) y en el anlisis multivariado,
demostr ser de gran importancia el nmero de
frmacos activos (segn genotipado) prescritos en el
rgimen de rescate. As, los pacientes que slo
recibieron 1 ningn frmaco activo, prcticamente no
experimentaron ningn cambio en la carga viral, sin
embargo, los que recibieron el mayor beneficio fueron
aquellos a los que se les prescribi al menos 4
frmacos activos. Por ltimo, incidir en que el
porcentaje de pacientes con tres o ms frmacos
activos fue mayor (86%) en el grupo de genotipado que
en el control (44%, p= 0,001). 16
Otro estudio, el HAVANA 15, pretenda clarificar el papel

del experto a la hora de interpretar el genotipado. Para
ello randomiz los pacientes tanto del 1, 2 como del
3 fracaso en 4 ramas: control (ni genotipo ni consejo
164 de experto), slo genotipo, slo consejo de experto (sin
genotipo) y genotipo con consejo de experto (fig 7).
Los resultados a las 24 semanas demostraron que el
porcentaje de pacientes con cargas virales indetectables
(<400 copias/mL) era superior tanto en el grupo de slo
genotipado (46%) (fig 8) como en el de slo consejo de
experto (49%) (fig 9), respecto al control (36%). La
mejor respuesta se consegua en el grupo que
combinaba el genotipado con el consejo de experto
(69% de pacientes con carga viral indetectable). Por
otra parte, al comparar la respuesta obtenida
dependiendo de que los pacientes se encontraran en el
primer, segundo o tercer fracaso teraputico (fig 10), se
observ que la posibilidad de rescate era similar en los
dos primeros grupos mientras que tras el tercer fracaso
las posibilidades de rescate se encuentran limitadas
independientemente de disponer de datos genotpicos o
no. Este resultado es explicable dado que a mayor
nmero de fracasos, mayor ser el nmero de
mutaciones de resistencia acumuladas y menor el de
frmacos activos que se puedan incluir en el rgimen
de rescate.

Figura 7. Estudio Havanna: diseo

VL> 1.000 COPIES/ML TTO AR ESTABLE >6 M.
1 fracaso 2 fracaso 3 fracaso
G+ G- G+ G- G+ G-
G+CE- G+CE+ G- CE- G-CE+ G+CE- G+CE+ G- CE- G-CE+ G+CE- G+CE+ G- CE- G- CE-
Figura 8. Genotipo vs No Genotipo

ENDPOINTS = PROPORTION OF PATIENT WITH pVL < 400 copies/ml (Intention to treat)
Genotype
100
% with pVL < 400 copies/ml
No Genotype
90
80
70
60
50
40
30
20 165
10
0
12 24
Genotype No Genotype
n = 161 n = 165
Wk 12 54,6% 46,6%
Wk 24 48,5% 36,6%
Figura 9. Consejo de experto vs NO consejo

PROPORTION OF PATIENT WITH PVL <400 COPIES/ML
100 Expert Advice
90 No Expert Advice
80
70
p=ns
60 p=ns
50
40
30
20
10
0
Time (weeks)
Expert Advice n=164 NO Expert Advice n=162
Wk 12 53.4% 47.8%
Wk 24 47.2% 37.4% C Tural. AIDS 2002
Figura 10. 1 fracaso vs 2 vs 3

PROPORTION OF PATIENT WITH PVL <400 COPIES/ML
firts failure
100 (INTENTION TO TREAT) second failure
90 Third failure
80 p<0.05
70 p<0.05
60
50
40
30
20
10
0
12 24
Time (weeks)
1st F n =64 2nd F n=78 3rd F =184
Wk 12 64.1% 65.4 % 39.7%
Wk 24 59.4% 53.8.7% 31.5%
C Tural. AIDS 2002
Por ltimo, en el estudio ARGENTA23, se compar el xito

virolgico obtenido tras el tratamiento de rescate en
166 pacientes con mltiples fracasos previos, en funcin de
disponer o no de estudios de resistencia. En este estudio, al
igual que en los anteriores, se evidenci una mejor
respuesta en el grupo de genotipado al evaluar los datos a
los 3 meses. Sin embargo, a los 6 meses las diferencias
pasaron a no ser significativas, con una prdida de
efectividad virolgica en ambas ramas. Al analizar esto
ltimo en un subanlisis, se puso de manifiesto la
importancia de la adherencia para alcanzar la respuesta
virolgica. De este modo, los pacientes con genotipado y
buena adherencia mostraron las mejores respuestas (25%)
frente al grupo con genotipado y mala adherencia (19%) y
los malos adherentes sin genotipado (7%).
Estudios fenotpicos
Al igual que con el genotipo, tambin se han desarrollado
estudios prospectivos randomizados encaminados a validar
la utilidad del fenotipo en el manejo clnico del paciente
VIH. Sin embargo, y a diferencia del genotipado, slo un
estudio ha mostrado un claro beneficio del uso del

fenotipo. Por otra parte, dada su complejidad, estos

estudios se han realizado con posterioridad a los
genotpicos y aunque se dispone de datos preliminares se
hacen necesarias nuevas comparaciones.
El estudio VIRA300124 incluy pacientes tras un primer fracaso

a terapia HAART con un IP y los randomiz a cambiar de
tratamiento en base a la realizacin o no de un fenotipado,
valorando la respuesta antirretroviral obtenida a la semana 16.
Al cabo de dicho perodo, la rama de fenotipado mostr una
respuesta virolgica significativamente mayor en el anlisis de
pacientes en tratamiento. En el anlisis por intencin de tratar
dicha respuesta tambin fue mejor aunque no
estadsticamente significativa, sin embargo, al estratificar los
pacientes en relacin a la carga viral basal tambin result una
diferencia con significacin estadstica.
Sin embargo, como se ha comentado anteriormente, no todos

los estudios han demostrado una clara superioridad en la
respuesta obtenida en base al fenotipado. As, en el estudio
NARVAL25 que pretenda establecer diferencias entre el uso del
genotipo, el fenotipo y el cambio de tratamiento sin 167
informacin de resistencias, no pudo demostrar diferencias
estadsticamente significativas. Este estudio inclua pacientes
con fracaso a tres o ms regmenes teraputicos conteniendo
al menos el ltimo de ellos un IP. A las 12 semanas de
tratamiento el porcentaje de pacientes con carga viral inferior
a 200 copias/mL fue del 35%, 44% y 36% en los grupos de
fenotipado, genotipado y control, respectivamente, con lo que
no se establecan diferencias entre las ramas. Sin embargo, al
realizar el anlisis a la semana 24, dichos porcentajes se
situaban en 29%, 39% y 31% respectivamente, con lo que la
nica rama que pareca salir beneficiada era la del genotipo
(no as la del fenotipo). Estos resultados se explicaban por el
tipo de pacientes incluidos en el estudio, con mltiples
fracasos y pocas opciones teraputicas que, como se ha
comentado, los tests de resistencia no pueden modificar, y
tambin porque probablemente, los puntos de corte
establecidos para la IC50 de determinados frmacos no fueran
los adecuados (dado que an no estn perfectamente
establecidos para todos los frmacos) y esto llevara a un
sobreuso de frmacos relativamente inactivos en el grupo del
fenotipado.
[RECOMENDACIONES PARA EL USO DE LOS

TESTS DE RESISTENCIAS]
Una vez establecido el beneficio que proporcionan los tests

de resistencias, diferentes paneles de expertos se han
reunido para consensuar la actitud a seguir en la prctica
clnica diaria. De este modo, en base a la evidencia que
proporcionan los datos existentes se establece la
recomendacin del uso de dichos tests en determinadas
situaciones clnicas o se sugiere que se consideren si no hay
suficientes datos que avalen su uso.
Recomendaciones de la International AIDS

Society (IAS): IAS-USA Consensus Panel on
Resistance Testing.26
La IAS recomienda el uso de los tests de resistencias
como apoyo en la toma de decisin frente a un cambio
168 teraputico en tres situaciones concretas, y siempre sin
olvidar factores como el historial del paciente, carga
viral, tolerancia, adherencia, medicacin concomitante,
otras enfermedades y niveles plasmticos de frmacos en
caso de estar disponibles. Estas situaciones son: primer
fracaso virolgico, fracaso tras mltiples tratamientos y
en el embarazo. En otras situaciones, se limita a sugerir
que se tenga en consideracin el posible uso de los tests.
A continuacin se explican los argumentos que justifican
cada caso.
Tras el primer fracaso teraputico se recomienda realizar un

test de resistencias dado que se pueden documentar dichas
resistencias y excluirlas del tratamiento de rescate. Por el
mismo motivo se recomienda en fracaso mltiple, ya que
adems se puede optimizar el nmero de frmacos activos en
la nueva terapia. Sin embargo, cabe resaltar que en pacientes
que han presentado fracaso con prcticamente todos los
frmacos disponibles, la existencia de mltiples cepas
(mutantes o no) y la limitacin en nuevos frmacos
disponibles como alternativa hacen que la informacin
obtenida sea poco til.

En embarazadas siempre se recomienda realizar un test de

resistencias pues es imprescindible optimizar el tratamiento de
la madre para minimizar el riesgo de transmisin vertical al
neonato.
En otras situaciones como en el caso de infeccin primaria, en el

que no existe tanta evidencia de la utilidad de los tests, se
aconseja al clnico tener en consideracin la determinacin de
resistencias aunque no se recomienda su uso. Esta decisin se
basa en que es posible detectar la transmisin de virus resistentes
y favorecer un rpido descenso de la carga viral con lo que se
preservan los linfocitos CD4 helper. Sin embargo, es importante
no retrasar el inicio del tratamiento y en caso necesario
optimizarlo cuando se disponga de los resultados del test.
Cuando se trata de infeccin crnica no tratada se aconseja

considerar la realizacin del test tan slo si la prevalencia de
transmisin de resistencias es superior al 5-10%. Dicha
recomendacin se argumenta en que es posible detectar la
transmisin de virus resistentes, aunque, por otra parte, en la
infeccin crnica la cepa salvaje probablemente haya
reemplazado a las cepas resistentes durante el tiempo sin 169
tratamiento. Es por ello que en este caso slo se habla de
considerar y no de clara recomendacin.
Recomendaciones de las Guas Europeas

(EuroGuidelines Group for HIV Resistence).27
Las recomendaciones de este grupo son similares a las
anteriores, tanto en infeccin primaria, en infeccin
crnica sin tratamiento, en embarazo y en cambio de
terapia tras fracaso teraputico. Sin embargo, tambin
incluyen recomendaciones para otros grupos de pacientes
como son los peditricos y la profilaxis post-exposicin.
En nios con viremia detectable siempre se recomiendan la

realizacin de test de resistencias, a pesar de encontrarse ya
en tratamiento, puesto que se pretende la optimizacin del
mismo. No obstante, la utilidad de dichos tests en en fracaso
teraputico peditrico todava no ha sido determinada y est
siendo evaluada en diversos estudios.
Respecto a la profilaxis post-exposicin (PPE) tanto el

tratamiento como los tests de resistencias reflejados en la
historia clnica del caso ndice pueden ser de gran utilidad
a la hora de disear un tratamiento profilctico. En caso de
desconocer este dato, se recomienda realizar el test de
resistencias en el paciente que ha sido la fuente de
infeccin pero no por ello se retrasar el inicio del
tratamiento profilctico sino que, en todo caso, se
modificar en funcin de los resultados del test. Por otra
parte, si la probabilidad de contagio es baja, se puede
almacenar la muestra del paciente fuente y no realizar el
test a no ser que se confirme la primoinfeccin.
Recomendaciones del DHHS (Department of

Health and Human Services).28
Estas recomendaciones son muy similares a las de la IAS-USA,
con la diferencia de que en la infeccin crnica generalmente
no recomienda la realizacin de pruebas de resistencia. Esto
170 se debe a que considera que las posibles resistencias
transmitidas quedan enmascaradas por la cepa salvaje que
prolifera en ausencia de tratamiento. En la Tabla 6 se resumen
las recomendaciones de los distintos paneles de expertos.
Tabla 6.
Recomendaciones para la realizacin de estudios de resistencias.
SITUACIN CLNICA IAS-USA DHHS GUAS EUROPEAS
Primoinfeccin Considerar Considerar Recomendar si riesgo

de transmisin de
cepas resistentes: alta
prevalencia o
transmisin de un
paciente tratado.
Infeccin crnica Considerar Generalmente NO Considerar o

sin tratamiento recomendado almacenar muestra
por si no responde al
primer tratamiento
Primer fracaso Recomendar Recomendar Recomendar

virolgico
Fracaso mltiple Recomendar Recomendar Recomendar
Embarazo Recomendar Recomendar Recomendar
PPE Recomendar
Pediatra Recomendar

[BIBLIOGRAFIA]
1- Coffin JM. HIV population dynamics in vivo: implications for genetic

variation, pathogenesis, and therapy. Science 1995;267:483-9.
2- Domingo E, Holland J. RNA virus mutations and fitness for survival. Annu
Rev Microbiol 1997;51:151-78.
3- Soriano V, Domingo E. Importancia clnica de la variabilidad gentica del

VIH. Med Clin (Barc) 1996;107:460-3.
4- Loveday C. Nucleoside reverse transcriptase inhibitor resistance. J AIDS

2001;26 (supl):10-24.
5- Meyer P, Matsuura S, Mian A, et al. A mechanismof AZT resistance: an increase in

nucleotide-dependent primer unblocking by mutant HIV-RT. Mol Cell 1999;4:35-43.
6- Peters S, Muoz M, Yerly S, et al. Resistence to nucleoside analogue

reverse transcriptase inhibitors mediated by HIV-1 p6 protein. J Virol
2001;75:9644-53.
7- Mahalingan B, Louis J, Reed C, et al. Structural and kinetic analysis of drug 171
resistant mutants of HIV-1 protease. Eur J Biochem 1999;263:235-8.
8- Zhang Y, Imamichi H, Imamichi T, et al. Drug resistence during indinavir

therapy is caused by mutations in the protease gene and its gag substrate
cleavage sites. J Virol 1997;71:6662-70.
9- Doyon L, Croteau G, Thibeault D, et al. Second locus involved in HIV-1

resistance to protease inhibitors. J Virol 1996;70:3763-9.
10- Friedland A, Paibir S, Srinivas M, et al. Involvement of an active efflux

pump in the cellular resistance of antiretroviral nucleoside analogs.
Antiviral Res 1998;37:40-3.
11- Lee C, Gottesman M, Cardarellir C, et al. HIV-1 protease inhibitor are substrates
for the MDR1 multidrug transporter. Biochemistry 1998;37:3594-601.
12- Sommadossi J. Comparison of metabolism and in vitro antiviral activity of

stavudine versus other 2,3-dideoxynucleoside analogues. J Infect Dis
1995;171 (Suppl 1):88-92.
13- Wilson JW, Bean P. A physicians primer to antiretroviral drug resistence

testing. AIDS Reader 2000;10:469-78.
14- Hanna GJ, DAquila RT. Clinical use of genotypic and phenotypic drug
resistence testing to monitor antiretroviral chemotherapy. Clin Infect Dis
2001;32:774-82.
15- Tural C, Ruiz L, Holtzer C, et al. Clinical utility of HIV-1 genotyping and
expert advice: the Havana trial. AIDS 2002;16:209-18.
16- Baxter JD, Mayers DL, Wentworth DN, et al. A randomized study of
antiretroviral management based on plasma genotypic antiretroviral
resistance testing in patients failing therapy. CPCRA 046 Study Team for
the Terry Beirn Community Programs for Clinical Research on AIDS. AIDS
2000;14:F83-F93.
17- Deeks SG, Wrin T, Liegler T, et al. Virologic and immunologic consequences
of discontinuing combination antiretroviral-drug therapy in HIV-infected
patients with detectable viremia. N Engl J Med 2001;344:472-80.
18- Larder B, De Vroey V, Dehertogh P, Kemp S, Bloor S, Hertogs K.

Predicting HIV-1 phenotypic resistance from genotype using a large
phenotype-genotype relational database. Antivir Ther 1999;4 (suppl 1):41.
19- Durant J, Clevenbergh P, Garraffo R, et al. Importance of protease inhibitor

plasma levels in HIV-infected patients treated with genotypic-guided therapy:
172 pharmacological data from the VIRADAPT Study. AIDS 2000;14:1333-9.
20- Hill A. Inhibitory quotients (IQs): interpretations and limitations. Antiviral

Ther 2000;5 (Supl 3):50.
21- Durant J, Clevenbergh P, Halfon P, et al. Drug-resistance genotyping in

HIV-1 therapy: the VIRADAPT randomised controlled trial. Lancet
1999;353:2195-9.
22- Clevenbergh P, Durant J, Halfon P, et al. Persisting long-term benefit of

antiretroviral genotypic guided treatment for HIV-infected patients failing
HAART: the VIRADAPT study, week 48 follow-up. Antivir Ther
1999;4(suppl 1):42.
23- Cingolani A, Antinori A, Rizzo MG, et al. Usefulness of monitoring HIV

drug resistence and adherence in individuals failing highly active
antiretroviral therapy: A randomized study (ARGENTA). AIDS 2002;16
(3):369-79.
24- Cohen C, Kessler H, Hunt S, et al. Phenotypic resistance testing

significantly improves response to therapy: final analysis of a randomized
trial (VIRA3001 ). Antivir Ther 2000;5(suppl 3):67.

25- Meynard JL, Vray M, Morand-Joubert L, et al. Impact of treatment guided

by phenotypic or genotypic resistance tests on the response to
antiretroviral therapy: a randomized trial (NARVAL, ANRS 088). Antivir
Ther 2000;5(suppl 3):67.
26- Hirsch MS, Brun-Vezinet F, D'Aquila RT, et al. Antiretroviral drug

resistance testing in adult HIV-1 infection: recommendations of an
International AIDS Society-USA panel. JAMA 2000;283:2417-26.
27- Clinical and laboratory guidelines for the use of HIV-1 drug resistance
testing as part of treatment management: recommendations for the
European setting. AIDS 2001;15:309-20.
28- US Dept of Health and Human Services. Guidelines for the use of
antiretroviral agents in HIV-infected adults and adolescents. Washington,
DC: US Dept of Health and Human Services; February 4, 2002. En:
http://hivatis.org
173

7 Resistencias

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

7 Resistencias

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

libro_jornadas_VIH_2002 29/6/05 15:14 Pgina 143

Resistencias a los frmacos

Dra. Alexia Carmona

Resistencia a los frmacos antirretrovirales

Una de las principales causas de fracaso al tratamiento

La dinmica de replicacin del VIH es la responsable de

Factores como un mal cumplimiento teraputico, una

El problema de las resistencias no es slo la aparicin

[2 Seminario de Atencin Farmacutica]

Resistencia a anlogos de nuclesidos

Sin embargo, el VIH incorpora mecanismos de resistencia a

Resistencia a no anlogos de nuclesidos

El mecanismo de resistencia que ejerce el VIH es la

Resistencia a los frmacos antirretrovirales

unin de la transcriptasa inversa con el NNRTI con lo que se

Resistencia a inhibidores de la proteasa

Los mecanismos de resistencia a estos frmacos estn

Otro mecanismo se debe a cambios en los puntos de corte de

En general se precisan al menos 3 mutaciones para observar

El concepto de virus salvaje se refiere a aquel virus de

[2 Seminario de Atencin Farmacutica]

mutacin. Pues bien, aparece resistencia cuando alguno de

Estas resistencias se expresan como el listado de todas las

El nmero de mutaciones necesario para que aparezca

En general, el tiempo que tarda en producirse la resistencia es

Existen mutaciones conocidas como antagnicas que revierten

Resistencia a los frmacos antirretrovirales

perdida por la zidovudina con las mutaciones M41L y T215Y.

Las resistencias fenotpicas se expresan como el cambio en X

Las resistencias fenotpicas aparecen como consecuencia tanto

Aparecen como consecuencia de mecanismos reguladores a

Esto es, por ejemplo, lo que ocurre en pacientes tratados con

[2 Seminario de Atencin Farmacutica]

Otro tipo de resistencia celular es la resistencia a inhibidores

Las resistencias naturales son las resistencias genotpicas que

Las resistencias primarias son las que aparecen en un paciente

Por el contrario, son resistencias secundarias las que se

Por ltimo, cuando las mutaciones que confieren resistencia a

[PRUEBAS DE DETECCIN DE RESISTENCIAS]

Dado que la aparicin de resistencias es un hecho y que las

Resistencia a los frmacos antirretrovirales

resistencias cruzadas pueden limitar las nuevas opciones de

Entre las pruebas de deteccin de resistencias cabe destacar

Por tanto, se identifican una por una las mutaciones que se

La secuenciacin del genoma viral se puede realizar utilizando

En cualquier caso, un genotipado no da idea cuantitativa del

[2 Seminario de Atencin Farmacutica]

Resistencia a los frmacos antirretrovirales

[2 Seminario de Atencin Farmacutica]

variable, lo que hace la interpretacin an ms difcil. En base

Sin embargo, en la prctica clnica diaria no siempre podemos

As pues, a la hora de interpretar un genotipado nos podemos

No evidencia de resistencia: si no se han encontrado

Posible resistencia o resistencia parcial: las mutaciones

Resistencia total: las mutaciones identificadas se han asociado

Resistencia a los frmacos antirretrovirales

hay estudios que han demostrado que, en lugar de interrumpir

ddC K65R, T69D, L74V, M184V

ddI K65R, L74V, M184V

3TC M184V/I (E44D, V118I)

d4T M41L, D67N, K70R, V75T/M/S/A, L210W, T215F/Y, K219Q/E

3 ms NAMs M41L, K65R, D67N, K70R, L74V, Y115F, M184V, L210W,

Tabla 2. Cambios de aa asociados a R a NNRTI