Anda di halaman 1dari 12

Pendahuluan

Trombositemi/trombositosis adalah peningkatan jumlah trombosit di atas 350.000/mm3 atau


400.000/mm3. Terdapat 3 kelainan utama penyebab trombositemi, yaitu : kelainan klonal
(Trombositemi esensial/primer dan kelainan mieloproliferatif lain), familial (mutasi
trombopoietin) dan trombositosis reaktif terhadap berbagai penyebab akut dan kronis.
Trombositemi primer sering ditemukan secara tidak sengaja pada pemeriksaan
hematologi pada penderita yang asimtomatis. Trombositemi esensial pertama kali dilaporkan
oleh di Guglielmo pada tahun 1920 dan Epstein dan Goedel pada tahun 1934. Pada saat itu,
Trombositemi esensial dianggap merupakan bagian dari penyakit mieloproliferatif yang lain
(Polisitemia vera, Lekemi mielositik kronik, Mielofibrosis dengan mieloid metaplasia). Pada
tahun 1960, Trombositemi esensial ditentukan sebagai suatu penyakit mieloproliferatif yang
berbeda.1

Defisini
Trombositemi esensial adalah kelainan klonal sel induk hematopoietik multipotensial,
termasuk kelainan mieloproliferatif dengan ekspresi fenotipe predominan pada jalur
megakariosit dan trombosit.

Patofisiologi
Trombopoietin, suatu ligan reseptor faktor pertumbuhan megakariosit (c-mpl / murine
myeloproliferative leukemia virus), saat ini dikenal sebagai regulator humoral utama produksi
megakariosit dan trombosit. Trombopoietin mempengaruhi pertumbuhan megakariosit mulai dari
sel induk sampai produksi trombosit. Sitokin-sitokin lain (interlekin 1, interlekin 6, interlekin 11)
juga mempengaruhi produksi trombosit pada berbagai tingkat, kemungkinan berkerja sinergi
dengan trombopoietin.
Trombosit matur berperan penting dalam regulasi kadar trombopoietin plasma. Trombosit
mempunyai reseptor terhadap trombopoietin (c-mpl) dan memobilisasi trombopoietin dari
plasma. Pada keadaan trombositopeni, terjadi peningkatan kadar trombopoietin plasma karena
berkurangnya pengikatan trombopoietin oleh trombosit. Peningkatan kadar trombopoietin
plasma ini akan merangsang megakariopoiesis. Sebaliknya pada keadaan tombositosis, deplesi
plasma trombopoietin akan menurunkan megakariopoiesis. Mekanisme regulasi ini mengatur
produksi trombosit.2

1
Pada Trombositemi esensial, kadar trombopoietin normal atau bahkan meningkat
meskipun terjadi peningkatan massa trombosit dan megakariosit. Terjadinya disregulasi kadar
trombopoietin plasma pada trombositemi esensial diduga disebabkan karena :

Produksi trombopoieitin yang berlebihan dan/atau


Abnormalitas pengikatan dan pemakainan trombopoietin oleh trombosit dan
megakariosit. Hal ini dibuktikan dengan menurunnya ekspresi c-mpl pada trombosit
penderita trombositemi esensial .

Pada Trombositemi esensial, mekanisme mengapa terjadinya ekspresi fenotipe dominan


pada jalur megakariosit dan trombosit sebagai akibat kelainan sel induk hematopoietik
multipotensial tidak diketahui dengan pasti. Hal tersebut diduga disebabkan karena :

Perbedaan respon klon hematopoietik abnormal terhadap faktor-faktor regulator yang


cenderung berdiferensiasi menjadi jalur megakariosit-trombosit
Terjadinya mutasi pada sel multipotensial tertentu yang hanya dapat berdiferensiasi
terbatas terutama menjadi trombosit

Mekanisme lain yang berperan dalam terjadinya trombositosis pada Trombositemi primer
adalah :

Peningkatan jumlah colony-forming unit megakaryocyte (CFU-MEG)


Peningkatan pertumbuhan megakariosit tanpa adanya stimulasi faktor pertumbuhan yang
diduga disebabkan adanya :
megakariopoiesis otonom, atau
peningkatan sensitivitas klon trombosit abnormal terhadap aktivitas megakaryocyte
colony-stimulating activity
Penurunan efek inhibisi platelet inhibiting factor (TGF-1)
Defek microenvironment

Pada trombositosis esensial sering terjadi trombosis terutama di arteri dan perdarahan.
Mekanisme terjadinya trombosis dan perdarahan masih belum jelas.2 Trombosis diduga
disebabkan karena :

Peningkatan massa trombosit disertai hiperagregabilitas trombosit.

2
Aktivasi hemostasis oleh lekosit polimorfonuklear. Hal ini dibuktikan dengan adanya
peningkatan elastase, mieloperoksidase, ekspresi CD11b dan LAP (leucocyte alkaline
phosphatase) antigen pada permukaan lekosit yang menyebabkan kerusakan endotel
(peningkatan trombomodulin dan faktor von Willebrand antigen) dan hiperkoagulasi
(peningkatan kompleks trombinantitrombin, fragmen protrombin 1+2, D-dimer) pada
penderita Trombositemi esensial.

Perdarahan diduga disebabkan karena abnormalitas fungsi trombosit (defek kualitatif ) atau
inhibisi koagulasi karena trombositosis. Defek kualitatif trombosit yang ditemukan pada
trombositopeni esensial adalah:

Penyakit von Willebrand didapat


Penurunan reseptor - adrenergik yang berhubungan dengan menurunnya agregasi
terhadap epinefrin
Acquired storage pool disease
Gangguan aktivitas membran prokoagulan
Defisiensi 12-lipooksigenase selektif
Glikoprotein membran abnormal
Peningkatan reseptor Fc
Penurunan reseptor prostaglandin D2

Gambaran klinis
Penderita Trombositemi esensial biasanya berusia 50-70 tahun, insidensi tidak berbeda
antara laki-laki dan perempuan. Pada beberapa literatur , Trombositemi esensial dilaporkan
ditemukan pada usia muda dan anak-anak. Berbeda dengan kelainan mieloproliferatif yang lain,
pada trombositemi esensial jarang ditemukan gejala konstitusional atau metabolik seperti
demam, berkeringat dan penurunan berat badan.2
Kelainan fisik yang dapat ditemukan :

Manifestasi perdarahan ( 13-37 % penderita) : epistaksis, easy bruising, petekie,


perdarahan traktus gastrointestinal berulang

3
Manifestasi trombosis (18-84 % penderita)
banyak ditemukan pada orang tua
trombosis vena : vena hepatica (sindroma Budd-Chiari), mesenterika, lienalis,
priapism (trombosis vena penis), emboli paru
trombosis arteri : transient cerebral ischemia, eritromelalgia (obstruksi
mikrosirkulasi jari-jari kaki/tangan), dapat berlanjut menjadi akrosianois
Spenonegali ringan dapat ditemukan pada 40 % penderita, splenonegali moderate
ditemukan pada 20-50 % penderita
Hepatomegali
Limfadenopati (jarang)
Ulkus peptikum, varises gaster dan esofagus
Gout
Abortus berulang dan gangguan pertumbuhan fetus , karena adanya infark multipel di
plasenta yang disebabkan thrombus trombosit yang mengakibatkan insufisiensi plasenta

Laboratorium
Pada Trombositemi esensial didapatkan peningkatan jumlah trombosit ynag bervariasi dari
sedikit di atas normal sampai berberapa juta /mm3 . Pada beberapa penderita juga ditemukan
anemi ringan dan lekositosis (15000- 40000/mm3 ). Kelainan laboratorium lainnya adalah :1,2

Apus darah tepi :


Eritrosit : normokrom normositer, dapat hipokrom mikrositer ( pada perdarahan
kronik)
Lekosit : dapat lekositosis, bergeser ke kiri sampai mielosit, eosinofili , basofili
ringan
Trombosit : bergumpal-gumpal, abnormalitas bentuk , ukuran dan struktur (heavy
granulation, hipo granular), giant trombocyte, kadang- kadang didapatkan
fragmen megakariosit
Sumsum tulang: hiperplasia megakariosit, kadang-kadang disertai hiperplasia granulosit
atau eritrosit, retikulin meningkat
LAP ( leucocyte alkaline phosphatase) meningkat pada 40 % penderita

4
LDH dan asam urat meningkat (pada 25 % penderita)
Pseudohiperkalemi (karena pelepasan kalium intraseluler dari trombosit dan lekosit
selama proses pembekuan invitro )
Trombopoetin normal atau meningkat
Kadar interlekin- 6 dan CRP rendah
Pemanjangan waktu perdarahan (pada < 20 % penderita
Abnormalitas agregasi trombosit :
penurunan respon agregasi terhadap kolagen, ADP dan asam arakhidonat (didapatkan
pada kurang dari 1/3 kasus)
menghilangnya respon trombosit terhadap epinefrin
hiperagregabilitas

Kriteria diagnostik
Pada tahun 1986, Murphy et al dari Polycthemia Vera Study Group membuat kriteria diagnosis
Trombositemi esensial. Barbui pada tahun 2002 membuat modifikasi kriteria diagnosis tersebut
menjadi.
Kriteria diagnostik Trombositemi Essensial :

i. Jumlah trombosit > 600.000/mm3


ii. Hematokrit < 0,46 atau massa eritrosit normal ( laki-laki < 36 ml/kg, wanita < 32 ml/kg)
iii. Cadangan Fe sumsum tulang normal (dengan pewarnaan) atau serum Feritin normal atau
MCV (mean corpuscular volume) normal
iv. Tidak didapatkan kromosom Philadelphia atau mutasi bcr/abl
v. Fibrosis kolagen pada sumsum tulang :
tidak ada atau
kurang < 1/3 area biopsi, tanpa disertai splenomegali yang menonjol dan reaksi
lekoeritroblastik
vi. Tidak didapatkan kelainan morfologi atau sitogenetik sindroma mielodisplasi
vii. Tidak didapatkan penyebab reaktif trombositosis

Diagnosis banding
Diagnosis banding trombositosis esensial adalah semua penyebab trombositosis sekunder/reaktif,
antara lain :

5
Fisiologis
latihan fisik, parturien, epinefrin
sekunder
infeksi
inflamasi
neoplasma
perdarahan
rebound setelah trombositopeni
asplenia (anatomik atau fungsional)
anemi defisiensi Fe
post operasi

Perbedaan klinis dan laboratorium antara Trombositemi esensial dan trombositosis reaktif
adalah :
Perbedaan Trombositemi esensial dan trombositosis reaktif.2

Gambaran klinis/laboratorium Trombositosis esensial Trombositosis reaktif


trombosis/perdarahan + -
splenomegali + -
peningkatan reaktan fase akut - +

(IL- 6, CRP, fibrinogen) + -


fibrosis retikulum pada sumsum
+ -
tulang
kelompok megakariosit pada + -
sumsum tulang + -
klonal hematopoiesis + -
pembentukan koloni spontan
kelainan sitogenetik

Pengelolaan
Pengelolaan Trombositosis esensial harus didasarkan pertimbangan besarnya risiko terjadinya
komplikasi trombosis. Faktor-faktor risiko yang menjadi pertimbangan adalah:3
Risiko rendah :
Umur < 60 tahun , dan
Tidak ada riwayat trombosis, dan
Jumlah trombosit < 1.500.000 /mm3
Risiko tinggi :
Usia > 60 tahun, atau
Riwayat trombosis , atau
Jumlah trombosit > 1.500.000/mm3

6
Rekomendasi pengelolaan penderita Trombositemi esensial:
Risiko rendah :

hindari obat-obatan sitoreduktif (dapat dipertimbangkan bila ada komplikasi)


aspirin dosis rendah (100-300 mg/hari) untuk gejala-gejala mikrovaskuler (misalnya
eritromelalgia)

Risiko tinggi :

Sitoreduksi
hidroksiurea sebagai pilihan pertama
pertimbangkan interferon atau Anagrelide pada penderita berusia muda ( < 40
tahun)
pertimbangkan Busulfan pada penderita usia tua ( > 70 tahun)
Aspirin dosis rendah bila ada riwayat trombosis

Obat-obat sitoreduksi :4
Hidroksiurea
Hidroksi urea menjadi pilihan terapi Trombositemi esensial karena efektivitasnya dan efek toksik
yang rendah. Dosis awal pemberian dalah 15-20 mg/kg/hari, kemudian disesuaikan untuk
mempertahankan jumlah trombosit kurang dari 400000/mm3 tanpa disertai penurunan netrofil.
Pemberian hidroksiurea menurunkan jumlah trombosit di bawah 500000/mm 3 dalam waktu 8
minggu pad 80 % penderita. Penurunan jumlah trombosit dengan pemberian hidroksiurea
berhubungan secara bermakna dengan perbaikan gejala iskemi dan perdarahan.
Pada uji klinik random terhadap 114 penderita Esensial trombositemi berusia > 60 tahun,
atau adanya riwayat trombosis , atau trombosit > 1.500.000/mm3 , pemberian hidroksiurea
selama rata-rata 27 bulan menurunkan episode trombosis sebesar 20,4 % (episode trombosis
pada kelompok hidroksiurea adalah 3,6 %, sedangkan pada kelompok kontrol 24 %). Efek
samping yang sering ditemukan adalah netropeni, anemi makrositik. Netropeni berhubungan
dengan dosis dan reversibel dengan penghentian obat selama beberapa hari.
Efek samping yang jarang terjadi adalah demam, gejala kutaneus, ulkus tungkai.
Penghentian hidroksiurea akan diikuti rebound jumlah tormbosit. Kegagalan hidroksiurea dalam
menurunkan jumlah trombosit dilaporkan antara 11-21 %.
Peningkatan risiko terjadinya lekemi pada pemberian hidroksiurea merupakan hal yang
sering dibicarakan akhir-akhir ini dan menjadi suatu pertanyaan dalam penggunaannya pada
terapi Trombositemi esensial. Hidroksiurea merupakan obat non-alkilating, pada awalnya

7
dianggap tidak bersifat mutagenik. Meskipun demikian pada pemantauan jangka panjang,
didapatkan kejadian lekemi akut antara 3,5-10 % setelah 4-10 tahun penggunaan hidroksiurea
pada penderita Trombositemi esensial dan Polisitemi vera. Risiko ini meningkat sebesar 14 %
pada penggunaan kombinasi hidroksiurea dengan obat sitotoksik lain selama 8 tahun.
Faktor-faktor yang diduga berperan dalam transformasi menjadi lekemi akut adalah :

Kelainan sitogenetik Kira-kira 5 % penderita Trombositemi esensial mempunyai kelainan


sitogenetik, terbanyak ditemukan pada kromosom 1,2,5,17,20,21. Delesi 17p merupakan
kelainan yang ditemukan pada sebagian besar kasus Trombositemi esensial yang
mengalami transformasi menjadi lekemi mieloblastik akut dan sindroma mielodisplasi
setelah terapi hidroksiurea.
Adanya mielofibrosis.
Penggunaan obat-obat sitotoksik lain.

Dengan mempertimbangkan risiko dan manfaat, dapat disimpulkan terdapat bukti bahwa
pemberian hidroksiurea pada penderita trombositemi esensial dengan risiko tinggi bermanfaat
dalam menurunkan risiko trombosis. Sebaliknya, risiko terjadinya lekemi akut pada pemberian
hidroksiurea merupakan hal yang sulit diterima pada penderita Trombositemi esensial dengan
risiko rendah. Pada saat ini hidroksiurea direkomendasikan hanya pada pengobatan penderita
Trombositemi esensial dengan risiko tinggi.

Busulfan
Busulfan merupakan obat alkilating dengan kerja spesifik terhadap proliferasi megakariosit.
Dosis yang dipergunakan antara 2-4 mg/hari, disesuaikan dengan respon hematologis dan
pemeriksaan trombosit setiap minggu. Setelah jumlah trombosit normal, kontrol jangka panjang
dapat dicapai dengan pemberian intermiten. Dengan cara pemberian ini dapat dihindari efek
samping obat yang biasa terjadi pada pemberian dosis tinggi seperti aplasi sumsum tulang,
pigmentasi kulit, amenore dan fibrosis paru.Meskipun tidak ditemukan adanya transformasi
menjadi lekemi akut pada pemberian busulfan pada Trombositemi esensial, pertimbangan adanya
kemungkinan efek lekemogenik membatasi penggunaannya hanya pada orang tua.

Interferon
Rekombinan interferon (IFN) mempunyai efek sitoreduktif tanpa efek samping mutagenik.
Dasar pertimbangan penggunaan IFN adalah efek mielosupresif dan efek antagonis PDGF
(platelet-derified growth-factor). PDGF merupakan produk megakariopoiesis yang merangsang

8
proliferasi fibroblas . Dosis interferon yang digunakan berkisar antara 21- 35 juta unit/ minggu
pada fase induksi , biasanya berlangsung 4-6 minggu. Repon komplit dan parsial biasanya di atas
80 %. Dosis pemeliharaan adalah dosis minimal yang diperlukan untuk mempertahankan respon
komplit ( trombosit < 450000/mm3) atau parsial ( trombosit < 600000/mm3 ), biasanya 3 juta unit
3 kali seminggu sampai 3 juta unit/hari. Penggunaan IFN pada Trombositemi esensial telah
diteliti pada berberapa penelitian kohort. Pada 90 % dari 212 penderita, didapatkan penurunan
trombosit < 600000/mm3 setelah 3 bulan pemberian IFN dengan dosis rata-rata 3 jutaIU/hari.
Waktu dan derajat penurunan trombosit pada fase induksi bergantung kepada dosis. Selama fase
pemeliharaan, dosis IFN dapat diturunkan. Penghentian IFN menyebabkan rebound pada
sebagian besar pasien. IFN tidak berefek teratogenik dan tidak melalui plasenta, karena itu IFN
digunakan untuk terapi Trombositemi esensial pada kehamilan. Efek samping yang sering terjadi
adalah demam, flu like symptoms, kelemahan , mialgia, penurunan berat badan, rambut rontok,
depresi berat, gejala gastrointestinal dan kardiovaskuler, tiroiditis atau terbentuknya antibody
tiroid. Efek-efek samping ini menyebabkan penghentian pemakaian IFN pada 25 % kasus. Tidak
ditemukan efek lekemogenik pada pemberian IFN.Meskipun adanya efek samping dan harga
yang mahal, IFN merupakan pilihan terapi terutama pada penderita Trombositemi esensial usia
muda.

Anagrelide
Anagrelide merupakan senyawa imidazo (2,1-b) quinazolin-2-one dengan efek inhibisi agregasi
trombosit melalui penghambatan cyclic nucleotide phosphodiesterase dan phospholipase A2.
Pada dosis yang lebih rendah , anagrelide mempunyai efek menurunkan jumlah trombosit.
Mekanisme kerja anagrelide dalam menurunkan jumlah trombosit tanpa mempengaruhi lekosit
dan eritrosit belum sepenuhnya diketahui. Data-data menunjukkan , kerja utama anagrelide
adalah inhibisi maturasi megakariosit. Efektivitas anagrelide telah diteliti dalam beberapa
penelitian non komparatif. Respon didefinisikan sebagai penurunan jumlah trombosit <
500000/mm3 atau 600000/mm3 atau penurunan 50 % jumlah trombosit. Respon pemberian
anagrelide berkisar antara 60 93 %. Rata-rata dosis yang diperlukan untuk mengontrol jumlah
trombosit adalah 2-2,5 mg/hari dan rata-rata respon dicapai dalam waktu 11 hari. Enam puluh
delapan penderita Trombositemi esensial yang refrakter terhadap hidroksiurea memberikan
respon dengan pemberian anagrelide. Dosis awal anagrelide yang direkomendasikan adalah 4 x
0,5 mg, kemudian dosis disesuaikan untuk mempertahankan trombosit < 600000/mm 3 . 11,12,13

9
Peningkatan dosis tidak boleh melebihi 0,5 mg/hari dalam waktu 1 minggu. Dosis tidak boleh
melebihi 10 mg/hari atau 2,5 mg dalam 1 kali pemberian. Efek samping yang paling serius
adalah efek kardiak , termasuk palpitasi (27 %), takikardi atau aritmia lain (< 10 %) dan gagal
jantung kongestif (2%). Efek vasodilatasi anagrelide menimbulkan sakit kepala (> 1/3 penderita),
retensi cairan dan edema (24 %), dizziness (15 %), hipotensi postural. Efek samping yang lebih
jarang adalah efek gastrointestinal (nausea, nyeri abdomen, diare), rash 8,14 Sekitar 16 % dari
424 penderita penyakit mieloproliferatif, termasuk 262 penderita Trombositemi esensial
menghentikan anagrelide karena efek sampingnya. Tidak didapatkan transformasi menjadi
lekemi akut selama pemantauan sampai 55 bulan pengobatan. Efektivitas dan keamanan jangka
panjang anagrelide telah diteliti pada 35 penderita Trombositemi esensial usia muda (rata-rata 38
tahun) selama periode rata-rata 10,8 tahun. Respon didapatkan sebesar 94 %, penurunan
trombosit dapat dipertahankan pada 66 % penderita selama penelitian. Dua puluh empat persen
penderita mengalami penurunan hemoglobin > 3 gr% dan 9 % menghentikan pengobatan karena
toksisitas. Dua puluh persen penderita mengalami trombosis, 20 % penderita mengalami
komplikasi perdarahan mayor. Penelitian ini menunjukkan bahwa komplikasi trombohemoragik
kemungkinan disebabkan karena kurang optimalnya penurunan trombosit. Tidak ada penderita
yang mengalami transformasi menjadi lekemi akut. Penempatan anagrelide dalam strategi terapi
Trombositosis esensial masih harus ditentukan dalam penelitian klinis terkontrol seperti
penellitan PT 1 yang sedang berlangsung di Inggris dan penelitian MRC Primary
Thrombocythaemia yang membandingkan hidroksiurea dan anagrelide dengan penelitian random
prospektif.

Obat antitrombosit
Aspirin merupakan obat antitrombosit yang sangat efektif pada penderita Trombositemi esensial
dengan komplikasi trombosis rekuren, terutama iskemi digital atau serebrovaskuler. Aspirin
memperbaiki peningkatan turnover trombosit dan gejala klinik eritromelalgia. Meskipun
demikian , aspirin juga dapat menyebabkan pemanjangan waktu perdarahan dan perdarahan
serius pada penderita Trombositemi esensial.5
Masih terdapat perbedaan pendapat mengenai penggunaan aspirin pada Trombositemi
esensial , beberapa peneliti menganjurkan digunakan dengan hati-hati, peneliti yang lain
merekomendasikan penggunaan rutin untuk mencegah trombosis kecuali bila terdapt
kontraindikasi (adanya riwayat perdarahan).

10
Prognosis
Penyebab utama mobiditas dan mortalitas penderita Trombositemi esensial adalah trombositosis
dan perdarahan (kira-kira terjadi pada 40 % penderita) (Andrew, Anna). Pada beberapa kasus ,
Trombositemi esensial mengalami transformasi menjadi penyakit mieloproliferatif yang lain.
Penggunaan fosfor radioaktif atau obat-obat alkilating dan kemungkinan juga hidroksiurea dalam
terapi Trombisitemi esensial tampaknya meningkatkan kemungkinan konversi menjadi lekemi
akut. Kelangsungan hidup penderita Trombositemi esensial tidak berbeda dengan populasi
normal pada usia yang sama.

Kesimpulan
Trombositemi esensial merupakan kelainan mieloproliferatif yang disebabkan kelainan
klonal sel induk hematopoietik multipoten dengan ekspresi fenotipe predominan pada jalur
megakariosit dan trombosit. Dalam penegakkan diagnosis, perlu disingkirkan adanya
trombositosi reaktif. Pengelolaan Trombositemi esensial memerlukan pertimbangan besarnya
risiko trombohemoragik. Pemberian obat-obat sitoreduksi (hidroksiurea, busulfan, IFN ,
anagrelide) dapat dipertimbangkan pada penderita dengan risiko tinggi. Anagrelide merupakan
obat sitoreduksi yang bekerja selektif terhadap megakariosit, tidak lekemogenik , dapat menjadi
pertimbangan pada trombositemi usia muda atau yang tidak berespon dengan pemberian
hidroksiurea. Penempatan anagrelide sebagai sitoreduksi pilihan pertama pada Trombositemi
esensial masih harus ditentukan dalam penelitian klinis terkontrol dan penelitian random
prospektif yang sedang berlangsung untuk membandingkan dengan efektivitas hidroksiurea.

Daftar Pustaka

1. Schafer AI. Thrombocytosis and Essential Thrombocythemia. In : Beutler E, Coller BS,


Lichtman MA, Kipps TJ, Seligsohn U, eds. William Hematology, 6th ed. New York :
McGraw Hill, 2001 : 1541-1549.
2. Falanga A, Marchetti M, Evangelista V, Vidnoli A, Licini M, Balicco M, et al.
Polymorphonuclear Leucocyte Activation and Hemostasis in Patients with Essential
Thrombocythemia and Polycythemia Vera. Blood 2000 ;98 : 4261-4266.
3. Barbui T. What is the Standard Treatment in Essential Thrombocythemia. International
Journal of Hematology, Supplement II 2002 ;76: 311-317.
4. Gale ER. Basic Sciences of Myeloproliferative Diseases : Pathogenic Mechanisms of ET
and PV. International Journal of Hematology, Supplement II 2002 ;76: 305-310.

11
5. Casciato DA, Lowitz BB. Manual of Clinical Oncology, 4th ed. Philadelphia : Lippincot
Williams and Wilkins, 2000.

12