Anda di halaman 1dari 5

Gangguan Pendengaran Konduktif Usia Dini Penyebab Kejang

Audiogenic dan Perilaku Hiperakusis


Wei Sun, Senthilvelan Manohar, Aditi Jayaram, Anand Kumaraguru,
Qiang Fu, Ji Li, and Brian Allman
Center for Hearing & Deafness, Department of Communicative Disorders and Sciences, the
State University of New York at Buffalo, Buffalo, NY, 14221
Department of Pharmacology and Toxicology, the State University of New York at Buffalo,
Buffalo, NY 14221

NIH Public Access


Author Manuscript
Hear Res. Author manuscript; available in PMC 2012 December 1

Abstrak:
Laporan klinis baru-baru ini menemukan tingginya insiden otitis media berulang pada anak-anak
yang menderita hiperakusis, intoleransi ditandai dengan suara lingkungan yang tidak biasa.
Tetapi, belum pasti apakah gangguan pendengaran konduktif disebabkan oleh otitis media pada
usia dini akan mempengaruhi suara toleransi di kemudian hari. Dengan demikian, kami telah
menguji efek dari kerusakan membran timpani (TM) usia dini pada pengembangan persepsi
suara pada tikus. Dua minggu setelah perforasi membrane timpani, lebih dari 80% dari tikus
menunjukkan kejang audiogenic (AGS) bila terkena suara keras (120 dB SPL white noise, <1
menit). Kerentanan AGS berlangsung setidaknya enam belas minggu setelah membrane timpani
rusak, bahkan perbaikan pendengaran. Kerusakan membrane timpani tikus juga menunjukkan
hasil respon akustik yang signifikan disbanding dengan tikus tanpa kerusakan membrane
timpani. Hasil ini menunjukkan bahwa usia dini gangguan pendengaran konduktif dapat
menyebabkan toleransi suara terganggu selama masa perkembangan. Selain itu, AGS dapat
ditekan dengan pengobatan vigabatrin, suntikan (250 mg / kg) atau intake oral (60 mg / kg / hari
selama 7 hari), obat antiepilepsi yang menghambat katabolisme GABA. Pewarnaan c-Fos
menunjukkan pewarnaan yang kuat di colliculus inferior (IC) pada tikus dengan membrane
timpani yang rusak, tidak pada tikus yang terkontrol, setelah terkena suara keras, menunjukkan
hipereksitabilitas di IC selama AGS. Hasil ini menunjukkan bahwa gangguan pendengaran
konduktif usia dini dapat merusak toleransi suara dengan mengurangi hambatan GABA pada IC,
yang mungkin berhubungan dengan hiperakusis pada anak-anak dengan otitis media.

Kata Kunci: Otitis media; Audiogenic seizure; Acoustic startle reflex; Hyperacusis; Inferior
colliculus; GABA

Pendahuluan:
Otitis media, radang telinga tengah, adalah penyakit yang paling sering didiagnosis pada anak-
anak prasekolah di Amerika Serikat (Lanphear et al., 1997). Insiden berulang otitis media telah
JOURNAL READING

meningkat secara signifikan pada anak-anak, terutama bayi, dalam dekade terakhir, kemungkinan
besar karena meningkatnya partisipasi pada pelayanan perawatan anak dan prevalensi yang lebih
tinggi dari kondisi alergi (Kristjansson et al, 2010;Martines et al, 2010) . Otitis media kronis
pada anak usia dini merupakan masalah serius karena menyebabkan gangguan pendengaran
konduktif berulang, yang merug dan mempengaruhi penguasaan bahasa, belajar dan interaksi
sosial (O'Leary et al., 2009). Sebagian besar anak-anak dengan sindrom Williams, gangguan
perkembangan saraf genetik, menderita hiperakusis. Meskipun penyebab hiperakusis pada
sindrom Williams mungkin terkait dengan defisit kognitif yang kompleks yang disebabkan oleh
gangguan perkembangan saraf ini. Menariknya, anak-anak dengan sindrom Williams sering
menunjukkan kehilangan pendengaran pada frekuensi tinggi yang menyerupai konfigurasi dari
gangguan pendengaran suara yang diinduksi (Gothelf et al. 2006) atau berulang pada kasus otitis
media (Klein et al, 1990;.. Miani et al, 2001).

Namun, di sebagian besar studi, AGS hanya diuji selama 2-3 minggu setelah kerusakan
membrane timpani. Efek jangka panjang kerusakan TM pada toleransi suara belum pernah diuji.
Itu juga tidak jelas apakah kerusakan TM akan mempengaruhi persepsi kenyaringan suara. Orang
dengan hiperakusis sering melaporkan sensitivitas meningkat, serta memungkinkan terlepas
hilangnya pendengaran mereka. Oleh karena itu, kami mengembangkan gangguan pendengaran
hewan model konduktif usia dini Sprague Dawley pada tikus dengan operasi perforasi TM
mereka (monaural bilateral dan), kejadian umum di anak dengan media supuratif otitis kronis
(Johnston et al, 2004;. Lasisi et al., 2008; Martines et al., 2010), dan menilai respon perilaku
mereka untuk suara keras di kemudian hari.

Material dan Metode:


Model Hewan untuk Gangguan Pendengaran Konduktif
22 Sprague Dawley-anak tikus secara acak untuk kelompok TM rusak (TM Group, n = 14) serta
kelompok kontrol (n = 8). Untuk Grup TM, TM bilateral yang pembedahan hancur di postnatal
16 hari (P-16d), tak lama setelah kanal telinga mereka terbuka penuh yang telah disebut sebagai
periode kritis perkembangan sistem pendengaran pusat (de Villers-Sidani et al., 2008). Operasi
kerusakan TM dilakukan di bawah bedah mikroskop dan tikus berada di bawah anestesi ringan
dengan isoflurane (1,5-2%). Membran timpani divisualisasikan di bawah bedah mikroskop.

Test AGS dan Pengobatan Vigabatrin


Pengaruh vigabatrin di AGS diuji pada sekelompok tikus di TM Group (2-4 bulan) melalui
suntikan atau oral. Untuk tes akut, vigabatrin (Sabril, Anaofi Aventis, UK) dilarutkan dalam
larutan garam (25 mg / ml) tepat sebelum pengobatan. Tikus diuji untuk AGS selama 2 jam
setelah injeksi vigabatrin (250 mg / kg, injeksi intraperitoneal, i.p.). Pengaruh garam (4-5 ml,
i.p.) dari AGS juga diuji pada tikus ini 3-5 hari kemudian dikontrol. Untuk efek kronis
vigabatrin, vigabatrin dilarutkan dalam air pada konsentrasi / ml 1 mg dan dirawat selama tujuh
hari. Rata-rata diambil adalah 20 0,7 ml (n = 7) dan dosis vigabatrin adalah sekitar 60 mg / kg /
hari.

Tes Refleks Akustik


Selama tes, tikus yang ditempatkan di kandang fabrikasi beristirahat di lantai kaca dalam suara
ruang pengujian yang terisolasi. Suara yang disampaikan oleh pengeras suara yang terletak di

Page 2
JOURNAL READING

atas kandang. Sebuah transduser piezoelektrik melekat pada bagian bawah dari platform
pengujian dihasilkan tegangan sebanding dengan besarnya respon refleks akustik. Rangsangan
suara yang terdiri dari narrowband noise (berpusat pada 4 dan 8 kHz dengan bandwidth 2 kHz)
secara acak diberikan pada berbagai intensitas (60-110 dB SPL dengan 10 dB langkah).

Ekspresi c-Fos di IC
Ekspresi c-Fos di IC disebabkan oleh paparan kebisingan diperiksa pada tikus dari kedua TM
Group (n = 3) dan Kelompok Kontrol (n = 3). Tikus yang terkena 120 dB SPL white noise
selama satu menit atau kurang jika AGS diinduksi. Dua jam setelah paparan kebisingan, tikus
dikorbankan dengan overdosis pentobarbital dan kemudian intracardial perfusi dengan
phosphate-buffered saline diikuti dengan formalin. Setelah perfusi intracardial, otak adalah
pasca-tetap dan iris menjadi 40 m bagian koronal menggunakan cryostat mikrotom. C-Fos
imunohistokimia dilakukan dengan mengambang bebas pada irisan otak dengan mengekspos
selama 2 jam untuk tikus dengan antibody poliklonal (sc-52, Santa Cruz), diikuti oleh 1 jam
paparan ke antibodi sekunder (terbiotinilasi IgG, BA-1000, Vector Lab) di suhu kamar.

Hasil:
Gangguan Pendengaran Disebabkan oleh Kerusakan Membran Timpani
Dua minggu setelah operasi, ambang ABR yang rata-rata di kelompok TM (n = 12) adalah 15,
15, 20 dan 32 dB lebih tinggi dari kelompok Control (n = 7) pada 4, 8, 16 dan 24 kHz, masing-
masing (dua arah ANOVA, F (1, 68) = 106, P <0,0001, Gambar 1A). Enam minggu setelah
kerusakan TM, yang perbedaan ambang ABR yang rata-rata di kelompok TM (n = 4)
dibandingkan dengan kelompok Control (n = 4) dikurangi menjadi 9, 13, 9 dan 10 dB pada 4, 8,
16 dan 24 kHz (dua arah ANOVA, F (1,24) = 39, P <0,0001, Gambar 1B). Hasil ini konsisten
dengan laporan sebelumnya yang menyatakan perforasi membrane timpani akut paling sembuh
spontan dalam beberapa minggu (Amoils et al., 1992; Bigelow et al., 1998).

Kerentanan AGS Disebabkan oleh Kerusakan Membran Timpani (TM)


Rasio AGS tikus rentan di pasca-operasi 4, 6, 8 dan 16 minggu adalah 100% (13 dari 13), 91%
(10 dari 11), 78% (7 dari 9) dan 100% (7 dari 7), masing-masing. Kerentanan AGS pada tikus
dipertahankan sama selama perkembangan. Sebaliknya, tidak ada tikus di Control Group (n = 8)
menunjukkan AGS selama tes di postnatal 3-18 minggu, yang hasilnya konsisten dengan literatur
yang Sprague Dawley-tikus yang strain genetik AGS-tahan (Pierson et al., 1992).

Kerusakan Membran Timpani Ditingkatkan dengan Amplitudo


Refleks akustik ditandai dengan kontraksi otot rangka dan wajah dalam menanggapi yang tiba-
tiba, suara yang relatif intens, dan amplitudo berhubungan secara eksponensial terdengar dengan
intensitas - mirip dengan suara kurva respon kenyaringan dengan intensitas suara (Stevens,
1955). Empat tikus untuk setiap kelompok (3-4 minggu setelah kerusakan TM) diuji.
Dibandingkan dengan kelompok control, ada peningkatan yang signifikan dari respon akustik
pada 4 kHz di kelompok TM (dua arah ANOVA, F (1,36) = 9,38, p = 0,004, n = 4, Gambar 2A).
Pada 8 kHz, mengagetkan dari kelompok TM yang ditingkatkan pada intensitas tinggi (100 dan
110 dB SPL), meskipun respon sedikit berkurang pada intensitas yang lebih rendah karena
hilangnya pendengaran (dua arah ANOVA, P> 0,05, n = 4, Gambar 2B), hasil ini menunjukkan
bahwa kerusakan membrane timpani usia dini dapat meningkatkan reaksi suara (sensitivitas).

Page 3
JOURNAL READING

Gambar 2: Kerusakan membran timpani (TM) yang disebabkan peningkatan respon kejut akustik. A. Tikus dengan
kerusakan TM menunjukkan respon kejut akustik yang lebih tinggi pada 4 kHz (dua arah ANOVA, p =0.004, F
(1,36) = 9.38, n = 4) dibandingkan dengan kelompok kontrol. B. Pada 8 kHz, dari Grup TM lebih tinggi pada 100
dan 110 dB SPL, tapi sedikit lebih rendah dari 70 90 dB SPL dibandingkan dengan kelompok kontrol (Hasil
disajikan sebagai mean SEM, * P <0,05).

Pewarnaan C-Fos
Pewarnaan C-Fos yang kuat dapat dilihat dalam IC dari membrane timpani tikus yang rusak;
sedangkan hanya c-Fos inti positif dapat ditemukan di tikus kelompok kontrol. Untuk mengukur
pewarnaan c-Fos di IC, kami menghitung c-Fos positif inti dalam serial bagian dari IC
(ditentukan oleh mata) dengan jumlah rata-rata dari c-Fos inti positif dalam inti pusat dan dorsal
dari IC adalah 42 8,4 / mm2 (dihitung dari 8 bagian) dan 11,7 2,6 / mm2 (6 bagian) di TM
tikus yang rusak dan tikus kelompok kontrol masing masing. Perbedaan signifikan (t-test pelajar,
p = 0,017). Dalam inti eksternal dari IC (ECIC), jumlah rata-rata dari c-Fos inti positif adalah 42
8.4 / mm2 (n = 8) di tikus dengan TM rusak yang secara signifikan lebih tinggi dari 4,6 1,4 /
mm2 (n = 6) pada tikus kontrol (t-test pelajar, p = 0,001).

Pengaruh vigabatrin di AGS


Untuk menguji apakah hambatan GABA terlibat dalam AGS disebabkan oleh kerusakan TM,
efek vigabatrin (250 mg / kg, i.p.), obat antiepilepsi yang dapat meningkatkan kontraksi GABA
di otak (Willmore et al., 2009), telah diuji di sebelas tikus di kelompok TM. Saline (4-5 ml, i.p.)
digunakan sebagai kontrol. AGS diuji (white noise paparan, 120 dB SPL, 1 menit atau kurang) 2-
3 jam setelah vigabatrin atau saline pengobatan. Setelah injeksi saline, 10 dari 11 tikus
menunjukkan AGS; sedangkan hanya satu dari sebelas tikus menunjukkan AGS setelah injeksi
vigabatrin (Tabel 2, uji Chi-square, P <0,0001).

Pembahasan:
Menariknya, rusaknya membrane timpani tikus juga memperlihatkan peningkatan respon akustik
bahkan dengan ambang pendengaran yang tinggi, serta menunjukkan peningkatan sensitivitas

Page 4
JOURNAL READING

stimulasi akustik. Seperti meningkatnya sensitivitas suara dan toleransi suara berkurangnya
tanda-tanda khas untuk hiperakusis, hasil menunjukkan kerusakan TM pada usia dini dapat
menyebabkan perilaku hiperakusis pada tikus (Ison et al, 2007;. Sun et al, 2009;.. Turner et al,
2008). Penyebab hiperakusis pada manusia masih belum diketahui. Sebuah studi terbaru
terhadap pasien dengan hiperakusis telah menunjukkan aktivasi yang meningkat pada otak
tengah, thalamus, dan pendengaran primer pada korteks, yang mungkin terkait dengan
penghambatan pusat yang berkurang (Gu et al., 2010).

Bagaimana usia dini mengalami kehilangan pendengaran mempengaruhi perkembangan sistem


pendengaran pusat masih belum jelas. Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa
rangsangan suara yang normal sangat penting untuk fungsional pengembangan sistem
pendengaran pusat (Chang et al, 2003;.. Kral et al, 2002). Kegagalan untuk menerima masukan
rangsang yang tepat dari koklea diketahui menyebabkan penurunan system fungsional
pendengaran pusat dan berbagai defisit pengolahan suara. Misalnya, gangguan pendengaran
moderat selama perkembangan dapat mengubah sifat sinapsis temporal (Xu et al., 2007), dan
mencegah plastisitas sinaptik menghambat pembangunan yang diatur oleh reseptor GABA-B di
korteks pendengaran (Takesian et al., 2010). Hilangnya pendengaran bersifat konduktif pada usia
dini juga dapat mengganggu binaural yang integrasi dengan perbedaan tingkat interaural dalam
IC (Popescu et al., 2010). Namun, kerusakan tertentu pada hambatan sistem pusat yang
disebabkan oleh gangguan pendengaran usia dini masih perlu lebih percobaan untuk
diungkapkan.

Kesimpulan: Penelitian ini meneliti konsekuensi perilaku hiperakusis pada gangguan


pendengaran konduktif usia dini serta pada perkembangan persepsi suara. Hasil yang didapat
menunjukkan bahwa penurunan dengar usia dini yang disebabkan oleh gangguan pendengaran
konduktif dapat menyebabkan penurunan ireversibel dalam pusat pendengaran dan
meningkatkan risiko mengembangkan terjadinya hiperakusis.

Page 5