Anda di halaman 1dari 9

1.

Efek terapi dan efek samping AINS berhubungan dengan mekanisme kerjasediaan ini
pada enzim cyclooxygenase-1 (COX-1) dan cyclooxygenase-2 (COX-2) yang dibutuhkan
dalam biosintesis prostaglandin. Prostaglandin sendiri merupakan sediaan pro-inflamasi,
tetapi juga merupakan sediaan gastroprotektor. Oleh karena AINS dengan selektivitas
menghambat COX-2, maka sediaan ini diduga bebas dari efek samping yang menakutkan
pada saluran cerna. Pada kenyataannya, tidak satupun AINS dengan selektivitas
penghambat COX-2 bebas dari efek samping pada saluran cerna dan berbagai efek
samping lainnya diluar saluran cerna, misalnya pada sistemkardiovaskuler.11

2. Penanggulangan nyeri akut pasca operasi masih tetap belum optimal, sekitar 80%
penderita mengeluhkan masih merasakan nyeri sedang sampai berat pasca operasi.
Inflamasi sering disertai dengan hiperalgesia. Inflamasi perifer menghasilkan
prostaglandin dan berbagai sitokin yang menginduksi COX-2 setempat (local).
Selanjutnya akan mensensitisasi nocicieptor perifer yang ditandai dengan timbulnya rasa
nyeri. Sebagian sitokin melalui aliran darah sampai ke sistem syaraf pusat meningkatkan
kadar interleukin-1 yang pada gilirannya menginduksi COX-2 di dalam neuron otak.
Bagaimanapun, sekali enzim COX-2 dipicu berbagai aksi muncul di perifer dan susunan
syaraf pusat.10

3. Pembentukan prostaglandin dapat ditingkatkan oleh bradikinin dan interleukin-1. Di


perifer, prostaglandin dapat merangsang reseptor EP1 yang meningkatkan sensasi nyeri
dan reseptor EP4 yang menurunkan sensasi nyeri. Namun prostaglandin yang dibentuk
melalui aktivasi COX-2 berperan dalam percepatan transmisi nyeri di syaraf perifer dan
di otak, terutama dalam peran sentralnya memodulasi nyeri hiperalgesia dan alodinia.10
4. Oleh karena kejadian nyeri inflamasi bukan hanya berkaitan dengan peningkatan
produksi prostaglandin oleh aktivasi COX-2, AINS yang ideal hendaklah lebih nyata
menghambat aktivitas COX-2 dan juga mampu menghambat aktivitas mediator-mediator
inflamasi lainya seperti bradikinin, histamin dan interleukin, serta mampu merembes ke
cairan serebrospinal.10
5. AINS kurang berhasil guna bila digunakan secara tunggal untuk mengatasi nyeri pasca
operasi besar (seperti bedah ortopedi, abdomen atau thorax). Dengan demikian AINS
harus dikombinasikan dengan analgetik opiat (Joris, 1996). Akan tetapi dalam
penanggulangan nyeri akut pasca operasi masih tetap belum optimal, sekitar 80%
penderita mengeluhkan masih merasakan nyeri sedang sampai berat pasca operasi
(Sinatra, 2002). Inflamasi sering disertai dengan hiperalgesia (Ibuki dkk, 2003). Nyeri
sendiri merupakan fenomena yang kompleks melibatkan sensitisasi perifer di tempat
yang mengalami inflamasi dan sentral di otak.10
6. Dari kajian meta-analisis, Eisenberg dkk (1994) mendapatkan bahwa AINS sebagai dosis
tunggal memberikan khasiat analgetik yang sangat nyata dibandingkan placebo, yang
khasiat analgetiknya setara dengan yang diberikan pasca injeksi 5 10 mg morfin
intramuscular. Pannuti dkk (1999) mengkaji perbedaan khasiat analgetik dan toksisitas
AINS yang lebih selektiv menghambat COX-1 ketorolak dengan yang agak selektif
menghambat COX-2 diclofenak dalam menanggulangi nyeri kanker. Kedua sediaan
ternyata menunjukkan khasiat analgetik dan toksisitas yang sepadan, sebagaimana
ditunjukkan oleh area under the pain-intensity time curve (AUC0-8), efek maksimum,
atau masa kerja ke dua sediaan. Yang menarik adalah peningkatan gangguan lambung
yang lebih nyata setelah ketorolak diberikan pada mereka yang sebelumnya diterapi
dengan AINS lain.10
7. mekanisme modulasi nyeri di perifer adalah berawal dari adanya sensitisasi ujung syaraf
oleh mediator prostaglandin E-2 yang terbentuk akibat cedera jaringan dan peningkatan
jumlah COX-2. Memang benar, hasil penelitian menunjukkan adanya peran sentral
bradikinin (dibebaskan dari plasma darah) dan sitokin (dibebaskan dari jaringan dan sel-
sel) dalam kejadian nyeri inflamasi. Pembebasan tumor necrosis factor-alpha (TNF-
alpha) menyebabkan bebasnya interleukin-1 dan interleukin-8 yang berikutnya diikuti
dengan bebasnya produk COX (prostaglandin, prostacyclin dan thromboxan) dan
sympathomimetic amines. Dari beberapa kajian nyeri inflamasi diketahui bahwa
bradikinin dapat menyebabkan hiperalgesia melalui pembebasan TNF-alpha.10
8. Pada kenyataannya, selama terjadinya hiperalgesia hanya analgetik tertentu yang
berkhasiat (Ferreira, 1993). Dari penelitian Henrotin dkk (1999) diketahui bahwa
diclofenac dan nimesulide pada konsentrasi terapeutik merupakan penghambat yang kuat
dari pembentukan prostaglandin E2 dan interleukin-6. Sanchez dkk (2002) mengkaji efek
IL-1beta dan beberapa AINS pada metabolisme sel tulang rawan manusia. Ibuprofen,
indometasin, piroxicam, diklofenak, nimesulid, celecoxib dan rofecoxib semuanya
mampu menghambat sintesis PGE2. Hanya indometasin, diklofenak dan nimesulid yang
secara bermakna menghambat IL-6 baik dalam keadaan basal maupun yang distimulasi
dengan IL-1beta
9. AINS yang tidak secara selektif menghambat COX mampu menurunkan produksi
prostaglandin di jaringan yang mengalami inflamasi. Hasil kajian pada tikus
menunjukkan bahwa hanya AINS dengan hambatan selektif COX-2 yang mampu
mencegah hiperalgesia, inflamasi dan demam. Namun hasil penelitian Torres-Lopez dkk
(2002) menunjukkan bahwa pemberian di perifer COX-2 inhibitor celecoxib tidak
memberikan khasiat analgetik pasca pemberian formalin. Sebaliknya diclofenac
(penghambat COX yang tidak selektif) dan resveratrol (penghambat selektif COX-1)
menunjukkan efek analgetik yang sesuai dengan pertambahan dosis. Khasiat analgetik ke
dua sediaan ini diyakini sebagai aksi setempat, dimana bila AINS ini diberikan di sisi
kontralateral tidak memberikan efek analgetik.
10. Obat antiradang bukan steroid menghambat biosintesis prostaglandin, prostasiklin, dan
tromboksan melalui penghambatan aktivitas enzim siklooksigenase [6]. Khusus asam
asetil salisilat, seperti sudah dijelaskan pada bab 1, bukan hanya menghambat melainkan
memblok secara ireversibel enzim siklooksigenase melalui reaksi asetilasi residu serin-
529 atau 516 (lihat bab 3, tabel 1) pada enzim tersebut [1,5]. Karena prostaglandin
berperanan penting pada timbulnya nyeri, demam, dan reaksi-reaksi peradangan, maka
obat antiradang bukan steroid melalui penghambatan aktivitas enzim siklooksigenase,
mampu menekan gejala-gejala tersebut. Namun demikian, prostaglandin juga berperanan
penting pada proses-proses fisiologis normal dan pemeliharaan fungsi regulasi berbagai
organ. Pada selaput lendir traktus gastrointestinal, prostaglandin berefek protektif [7,8].
Prostaglandin meningkatkan resistensi selaput lendir terhadap iritasi mekanis, osmotis,
termis atau kimiawi [8]. Dalam suatu telaah telah ditunjukkan, bahwa pengurangan
prostaglandin pada selaput lendir lambung memicu terjadinya tukak. Hal ini
membuktikan peranan penting prostaglandin untuk memelihara fungsi barier selaput
lendir [8,9,10]. Dengan demikian, mekanisme kerja obat antiradang bukan steroid
sekaligus menjelaskan profil efek utama maupun efek samping obat ini terutama
toksisitasnya pada traktus gastrointestinal yang membatasi peng-gunaan obat ini. 5

11. Pharmacol Res. 2001 Desember; 44 (6) :437-50. 13


Dual acting anti-inflammatory drugs: a
reappraisal. Dual obat anti-inflamasi
bertindak: sebuah penilaian kembali.
Bertolini A , Ottani A , Sandrini M . Bertolini A , Ottani A , M Sandrini .

Department of Biomedical Sciences, Section of Pharmacology, University of Modena and


Reggio Emilia, Via G. Campi 287, 41100 Modena, Italy. Departemen Ilmu Biomedis,
Bagian Farmakologi, University of Modena dan Reggio Emilia, Via G., Campi 287 41100
Modena, Italia. Bertolini.Alfio@unimo.it Bertolini.Alfio @ unimo.it

penyakit rematik adalah penyebab paling umum cacat di negara-negara


barat, dan obat anti peradangan non-steroid (NSAID) masih merupakan obat
yang paling umum digunakan. Namun, beberapa NSAID menyebabkan efek
samping serius, yang paling penting yang dari cedera untuk tukak lambung
lambung dan kerusakan ginjal. Upaya untuk mengembangkan obat anti-
inflamasi non-steroid tanpa kekurangan-racun ini terutama gastrointestinal-
telah mengikuti beberapa strategi. Karena itu, telah dikaitkan dengan agen
gastroprotective yang melawan efek merusak penekanan sintesis
prostaglandin, namun, terapi kombinasi memperkenalkan masalah-masalah
lain farmakokinetik, toksisitas, dan kepatuhan pasien. Baru-baru ini,
penggabungan dari oksida nitrat (NO)-menghasilkan setengah ke beberapa
molekul NSAID terbukti sangat menipis ulcerogenic kegiatan mereka, namun,
beberapa temuan menunjukkan adanya keterlibatan kemungkinan NO pada
patogenesis artritis dan kerusakan jaringan berikutnya. Sebuah pendekatan
yang paling menjanjikan tampaknya persiapan NSAID novel, ditargetkan pada
isoform diinduksi dari prostaglandin synthase (COX-2), mereka tampaknya
tidak memiliki toksisitas gastrointestinal, karena mereka cadang sintesis
prostaglandin mukosa. Namun, sejumlah penelitian terbaru telah
mengangkat pertanyaan-pertanyaan serius tentang dua prinsip utama yang
mendukung pendekatan ini, yaitu bahwa prostaglandin yang menengahi
peradangan dan nyeri yang diproduksi sendiri melalui COX-2 dan bahwa
prostaglandin yang penting dalam fungsi pencernaan dan ginjal diproduksi
sendiri melalui COX-1. Jadi, semakin menunjukkan bukti bahwa COX-2 (tidak
hanya COX-1) juga memainkan peran fisiologis dalam beberapa fungsi tubuh
dan bahwa, sebaliknya, COX-1 (tidak hanya COX-2) juga dapat dirangsang di
situs peradangan. Lebih baru dan membingungkan data menunjukkan bahwa
COX-2 adalah diinduksi selama resolusi respons peradangan, dan pada titik
ini menghasilkan anti-inflamasi (PGD2 dan PGF2alpha), tetapi tidak
properadangan (PGE2) prostaglandin; penghambatan COX-2 di titik sehingga
menghasilkan ketekunan dari peradangan. Selain itu, COX-2 selektif NSAIDs
telah kehilangan efek protektif kardiovaskular NSAID non-selektif, efek yang
dimediasi melalui inhibisi COX-1 (sebagai tambahan, COX-2 memiliki peran
dalam mempertahankan produksi prostasiklin vaskuler). Generasi produk
yang sangat penting lainnya dari asam arakidonat (selain siklooksigenase-
diproduksi metabolit) tidak dihambat oleh non-selektif atau oleh NSAID COX-2
selektif. Produk yang dihasilkan oleh jalur 5-lipoxygenase (leukotrien) sangat
penting dalam peradangan; memang, leukotrin meningkatkan permeabilitas
mikrovaskuler dan agen chemotactic kuat. Selain itu, penghambatan 5-
lipoxygenase secara tidak langsung mengurangi ekspresi TNF-alpha (a sitokin
yang memainkan peran penting dalam peradangan). Data-data dan
pertimbangan menjelaskan upaya untuk memperoleh obat-obatan dapat
menghambat baik 5-lipoxygenase dan cyclooxygenases, yang disebut dual
obat anti-inflamasi bertindak. Senyawa ini mempertahankan aktivitas NSAID
klasik, sementara menghindari kelemahan utama mereka, dalam membatasi
produksi prostaglandin gastroprotective dikaitkan dengan produksi dikurangi
bersamaan dari leukotrin gastro-merusak dan bronchoconstrictive. Selain itu,
berkat mekanisme mereka aksi, dual obat anti-inflamasi bertindak tidak bisa
hanya mengurangi gejala penyakit rematik, tetapi juga bisa memuaskan,
setidaknya sebagian, kriteria perawatan yang lebih definitif. Memang,
leukotrien adalah pro-inflamasi, meningkatkan permeabilitas mikrovaskuler,
adalah agen chemotactic kuat dan menarik eosinofil, neutrofil dan monosit ke
sinovium. Copyright 2001 Academic Press. Copyright Tekan Akademik 2001.

12. Obat. 1995 Jan; 49 (1) :51-70.


Nonsteroidal anti-inflammatory drugs in
perisurgical pain management.
Nonsteroidal anti-inflammatory obat
dalam manajemen nyeri perisurgical.
Mechanisms of action and rationale for
optimum use. Mekanisme aksi dan alasan
untuk dimanfaatkan secara optimal.
Cashman J , McAnulty G . Cashman J , G McAnulty .

Department of Anaesthesia, St George's Hospital, London, England. Departemen Anestesi,


Rumah Sakit St George's, London, Inggris.

Abstrak

obat anti-inflamasi nonsteroid (OAINS) adalah kelompok agen dengan tindakan serupa tetapi
struktur kimia yang beragam. Aspirin (asam asetilsalisilat) dan natrium salisilat adalah obat
pertama dari jenis ini untuk digunakan secara klinis. Namun, selama 3 dekade terakhir telah
terjadi peningkatan dramatis dalam jumlah NSAID tersedia untuk pengobatan nyeri pasca
operasi. Jaringan cedera, seperti terjadi dengan intervensi bedah, terkait dengan pelepasan
berbagai mediator inflamasi termasuk prostaglandin. Prostaglandin berasal dari asam arakidonat
yang terlibat dalam produksi nyeri inflamasi, dan sensitif nociceptors terhadap tindakan mediator
lainnya. Mereka disintesis dari asam arakidonat melalui jalur biosintesis endoperoxide, langkah
awal yang katalis oleh enzim cyclo-oxygenase. Dua bentuk enzim cyclo-oxygenase (COX-1 dan
COX-2) telah ditandai. COX-1 adalah penting dalam keadaan di mana prostaglandin memiliki
efek perlindungan seperti produksi lendir lambung dan pemeliharaan aliran darah ginjal. NSAID
menghambat sintesis prostaglandin di 1 atau lebih poin dalam jalur endoperoxide. Tiga
mekanisme inhibisi enzim biosintesis telah diusulkan: (i) yang cepat, hambatan kompetitif
reversibel; (ii) ireversibel, hambatan waktu tergantung, dan (iii) yang cepat, reversibel kompetitif
(menjebak radikal bebas) inhibisi. Selain itu, ada bukti bahwa NSAID memiliki mekanisme
antinociceptive pusat tindakan yang menambah efek perifer. Ini mungkin melibatkan
penghambatan sistem saraf pusat prostaglandin atau penghambatan asam amino rangsang atau
bradykinins. Ada variabilitas yang cukup besar dalam pereda nyeri yang diperoleh dari NSAID.
Variabilitas seperti itu dalam menanggapi obat dapat dijelaskan dalam hal perbedaan antara agen
sehubungan dengan tindakan baik parameter farmakodinamik atau farmakokinetik atau
kombinasi keduanya. Stereoisomerism, di mana persiapan ada sebagai campuran rasemik dan
dimana hanya 1 enantiomer aktif, mungkin juga penting. Namun, inversi kiral dari aktif untuk
enantiomer aktif mungkin terjadi dan dapat cepat atau lambat. Gangguan gastrointestinal
termasuk ulserasi tersebut merupakan respon yang merugikan yang paling umum untuk NSAID
dan membawa risiko kematian terbesar. Hal penting lainnya adalah kerusakan ginjal dan
peningkatan risiko perdarahan pasca operasi. Asma dan reaksi alergi jarang terjadi. (Dipotong
ABSTRAK AT 400 WORDS)

PMID: 7705216 [PubMed - indexed for MEDLINE] PMID: 7705216 [PubMed - indexed untuk
MEDLINE] 11

13. Biochem Pharmacol. 2001 Dec 1;62(11):1433-8. Biochem Pharmacol. 2001 Desember 1,
62 (11) :1433-8.

Dual inhibitors of cyclooxygenase and 5-


lipoxygenase. Dual inhibitor siklooksigenase
dan 5-lipoxygenase. A new avenue in anti-
inflammatory therapy? Sebuah jalan baru
dalam terapi anti-inflammatory?
Fiorucci S , Meli R , Bucci M , Cirino G . Fiorucci S , R Meli , M Bucci , G Cirino .

Sezione di Gastroenterologia ed Epatologia, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale,


Universit delgi Studi di Perugia, Via EA del Pozzo, Perugia, Italy. Di Sezione Gastroenterologia
ed Epatologia, Dipartimento Di Clinica Medicina e Sperimentale, Universit delgi Studi Di
Perugia, Via del Pozzo EA, Perugia, Italia.

obat anti-inflamasi nonsteroid (OAINS) adalah utama dalam pengobatan penyakit radang dan
termasuk di antara obat yang paling banyak digunakan di seluruh dunia. Mereka adalah anti-
inflamasi, antipiretik, dan analgesik dan ditetapkan sebagai pilihan pertama untuk pengobatan
gangguan rematik dan, pada umumnya, peradangan. Keterbatasan utama dalam menggunakan
NSAID terdiri di sisi mereka-efek, termasuk aktivitas ulcerogenic gastrointestinal dan
bronkospasme. Mekanisme kerja obat ini adalah disebabkan oleh penghambatan siklooksigenase
(COX), dan, karenanya, konversi asam arakidonat menjadi prostaglandin. Ini adalah hipotesis
bahwa efek samping yang tidak diinginkan dari NSAID karena inhibisi COX-1 (isoform
konstitutif), sedangkan efek yang menguntungkan terkait dengan penghambatan COX-2 (isoform
diinduksi). Arachidonic acid juga dapat dikonversi ke leukotrien (LTS) dengan aksi 5-
lipoxygenase (5-lox). LTC (4,) LTD (4,) dan LTE (4) bronchoconstrictors kuat, sedangkan LTB
(4) adalah untuk chemotactic leukosit dan memegang peranan penting dalam perkembangan
ulkus gastrointestinal dengan berkontribusi terhadap proses inflamasi. Jadi, senyawa inhibitor
mengembangkan dual yang secara bersamaan akan menghambat COX dan 5-lox bisa
meningkatkan efek individual mereka anti-inflamasi dan mengurangi efek samping yang tidak
diinginkan terkait dengan NSAID, terutama pada saluran pencernaan. COX/5-LOX inhibitor
yang paling menjanjikan adalah ML3000 ([2,2-dimetil-6-(4-klorofenil)-7-fenil-2 ,3-dihydro-
asam]-1H-pyrrolizine asetat-5-il), sekarang dalam uji klinis Fase III. Pendekatan baru ini tentu
akan membantu mengungkap mekanisme di akar efek yang tidak diinginkan dari NSAID dan
mengembangkan NSAID lebih aman.

PMID: 11728379 [PubMed - indexed for MEDLINE] PMID: 11728379 [PubMed - indexed
untuk MEDLINE]

14. Am J Med. 1998 Mar 30;104(3A):2S-8S; discussion 21S-22S. Am J Med. 1998 Maret
30; 104 (3A): 2S-8; diskusi 21S-22S.

Mechanism of action of nonsteroidal anti-


inflammatory drugs. Mekanisme aksi obat
anti-inflamasi nonsteroid.
Vane JR , Botting RM . Vane JR , Botting RM .

The William Harvey Research Institute, St Bartholomew's Hospital Medical College, London,
United Kingdom. The William Harvey Research Institute, Rumah Sakit St Bartholomew's
Medical College, London, Inggris.

Asam salisilat dan salisilat, diperoleh dari sumber-sumber alam, telah lama digunakan sebagai
obat. Asam salisilat kimia disintesis pada tahun 1860 dan digunakan sebagai antiseptik, suatu
antipiretik, dan antirheumatic. Hampir 40 tahun kemudian, aspirin dikembangkan sebagai bentuk
yang lebih enak dari salisilat. Segera setelah itu, obat lain yang memiliki tindakan serupa dengan
aspirin ditemukan, dan kelompok itu disebut sebagai "obat aspirin seperti" (juga sekarang disebut
sebagai obat anti-inflamasi nonsteroid [NSAIDs]). Dua puluh lima tahun yang lalu, diusulkan
bahwa mekanisme kerja AINS adalah melalui penghambatan biosintesis prostaglandin mereka.
Sejak itu, telah ada penerimaan umum konsep bahwa obat ini bekerja dengan inhibisi dari enzim
cyclo-oxygenase (COX), yang sekarang kita tahu untuk memiliki minimal dua isoform berbeda:
isoform konstitutif, COX-1, dan diinduksi dengan isoform, COX-2. COX-1 memiliki fungsi
fisiologis yang jelas. Its aktivasi lead, misalnya, untuk produksi prostasiklin, yang ketika dirilis
oleh endotelium adalah antithrombogenic dan ketika dirilis oleh mukosa lambung yang
cytoprotective. COX-2, ditemukan 6 tahun yang lalu, adalah disebabkan oleh rangsangan
inflamasi dan sitokin pada sel-sel bermigrasi dan lainnya. Oleh karena itu menarik untuk
menyarankan bahwa tindakan anti-inflamasi NSAID karena inhibisi COX-2, sedangkan efek
samping yang tidak diinginkan, seperti iritasi pada selaput perut, adalah karena inhibisi COX-1.
Obat yang memiliki COX-2 tertinggi aktivitas dan lebih menguntungkan COX-2: COX-1 rasio
aktivitas akan memiliki aktivitas anti-inflamasi kuat dengan lebih sedikit efek samping
dibandingkan obat dengan kurang menguntungkan COX-2: rasio aktivitas COX-1 . Identifikasi
inhibitor selektif COX-2 sehingga akan mengakibatkan uang muka dalam terapi.

PMID: 9572314 [PubMed - indexed for MEDLINE] PMID: 9572314 [PubMed - indexed untuk
MEDLINE]