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C34 l Casos clnicos em farmacologia [recurso eletrnico] I Eugene

C. Toy ... et al. ; traduo : Denise Costa Rodrigues ; reviso


tcnica: Augusto Langeloh. - 3. ed. - Porto Alegre :
AMGH, 2015.

Editado como livro impresso em 2015.


ISBN 978-85-8055-453-3

1. Farmacologia - Casos clnicos. I. Toy, Eugene C.

CDU 615

Catalogao na publicao: Poliana Sanchez de Araujo - CRB 10/2094


3 Edio

TOY LOOSE TISCHKAU PILLAI

Traduo:
Denise Costa Rodrigues

Reviso tcnica:
Augusto Langeloh
Professor aposentado de Farmacologia do Instituto de Cincias Bsicas da
Sade da Universidade Federal do Rio Grande do Sul (ICBS/ UFRGS).
Mestre e Doutor em Farmacologia pela Universidade Federal de So Paulo (UNIFESP).
- .
versao impressa
desta obra: 2015

Me
Graw
Hill
Education

AMGH Editora Ltda.

2015
Obra originalmente publicada sob o ttulo Case files pharmacology, 3rd Edition
ISBN 0071790233 / 9780071790239
Original edition copyright 2014, The McGraw-Hill Global Education Holdings, LLC,
New York, New York 10121. All rights reserved.
Portuguese language translation copyright 2015, AMGH Editora Ltda., a Grupo A
Educao S.A. company. All rights reserved.
Gerente editorial: Letcia Bispo de Lima
Colaboraram nesta edio
Editora: Dieimi Lopes Deitos
Preparao de originais: Cristina Forli
Leitura final: Ndia da Luz Lopes
Arte sobre capa original: Mrcio Monticelli
Editorao: Bookabout - Roberto Carlos Moreira Vieira

NOTA
A farmacologia uma cincia em constante evoluo. Amedida que novas pesquisas e a
experincia clnica ampliam o nosso conhecimento, so necessrias modificaes no tra-
tamento e na farmacoterapia. Os autores desta obra consultaram as fontes consideradas
confiveis, em um esforo para oferecer informaes completas e, geralmente, de acordo
com os padres aceitos poca da publicao. Entretanto, tendo em vista a possibilidade
de falha humana ou de alteraes nas cincias, os leitores devem confirmar estas infor-
maes com outras fontes. Por exemplo, e em particular, os leitores so aconselhados
a conferir a bula de qualquer medicamento que pretendam administrar, para se certi-
ficar de que a informao contida neste livro est correta e de que no houve alterao
na dose recomendada nem nas contraindicaes para o seu uso. Essa recomendao
particularmente importante em relao a medicamentos novos ou raramente usados.

Reservados todos os direitos de publicao, em lngua portuguesa,


AMGH EDITORA LTDA., uma parceria entre GRUPO A EDUCAO S.A.
e MCGRAW-HILL EDUCATION
Av. Jernimo de Ornelas, 670- Santana
90040-340- Porto Alegre- RS
Fone: (51) 3027-7000 Fax: (51) 3027-7070
proibida a duplicao ou reproduo deste volume, no todo ou em parte,
sob quaisquer formas ou por quaisquer meios (eletrnico, mecnico, gravao,
fotocpia, distribuio na Web e outros), sem permisso expressa da Editora.
Unidade So Paulo
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SAC 0800 703-3444
IMPRESSO NO BRASIL
PRINTED IN BRAZIL
AUTORES

Eugene C. Toy, MD
Vice Chair of Academic Affairs and Residency Program Director
Department of Obstetrics and Gynecology
The Methodist Hospital, Houston
John S. Dunn, Senior Academic Chair of O bstetrics and Gynecology
St. Joseph Medical Center
Clinicai Professor and Clerkship Director
Department of Obstetrics and Gynecology
University of Texas Medical School at Houston
Houston, Texas
David S. Loose, PhD
Associate Professor
Department of Integrative Biology and Pharmacology
& Graduate School of Biomedical Sciences
University of Texas Medical School at Houston
Houston, Texas
Shelley A. Tischkau, PhD
Associate Professor
Department of Pharmacology
Southern Illinois University School of Medicine
Springfield, Illinois
Anush S. Pillai, DO, FAAFP
Attending/Faculty Physician
Methodist Family Medicine Residency Program
Deputy Vice Chair - The Methodist Hospital
Clinicai Associate Professor
Weill Medical College, Cornell University
Vecino Health Centers - Denver Harbor Clinic
Houston, Texas

Kathleen Bottum, MD, PhD


Assistant Professor
Department of Internai Medicine
Division of Medicine and Psychiatry
Southern Illinois University School of Medicine
Springfield, Illinois
,
DEDICATORIA

Para Dr. Larry C. Gilstrap III, cujo estmulo em grande parte


responsvel por minha redao desta srie de livros. Ele tem sido
uma inspirao pessoal, mentor e modelo de mdico, professor e
lder notvel; e para Dr. Edward Yeomans, que tem sido um
grande amigo e luz brilhante na obstetrcia.
-ECT

Para os estudantes de graduao e ps-graduao em medicina da


UT Health Medical School em Houston que
continuamente desafiam e tornam o ensino e a pesquisa muito
mais interessantes; e para meu filho William e inmeros colegas
por sua pacincia e incentivo durante a redao e edio do original.
-DSL

Aos meus pacientes, pela confiana e respeito; aos meus residentes,


alunos e colegas que me desafiam, ensinam e inspiram; e, claro,
minha famlia, que apoia e incentiva a minha paixo.
-ASP

Para meus alunos, que me fornecem inspirao contnua.


-SAT
AGRADECIMENTOS

A inspirao para esta srie de cincias bsicas ocorreu em um retiro educacional


coordenado pelo Dr. L. Maximilian Buja, que na poca era diretor da faculdade de
medicina. Tem sido uma alegria trabalhar com Dr. David Loose, que um talentoso
cientista e professor. Foi gratificante colaborar com Dr. Anush Pillai, um erudito
e excelente professor, e um prazer trabalhar com nossa nova autora, Dra. Shelley
Tischkau, que ao mesmo tempo especialista em contedo e excelente educadora.
Gostaria de agradecer a McGraw-Hill por acreditar no conceito de ensino por meio
de casos clnicos. Tenho uma grande dvida para com Catherine Johnson, uma edi-
tora encorajadora e entusiasta.
Na University of Texas Medical School em Houston, gostaramos de reconhecer
os estudantes de medicina brilhantes e entusiasmados que nos inspiraram a encon-
trar melhores formas de ensinar. No The Methodist Hospital, agradeo o apoio dos
Drs. Mark Boom, Judy Paukert e Alan Kaplan. No St. Joseph Medical Center, gosta-
ria de agradecer alguns dos melhores administradores que encontrei: Pat Mathews,
John Bertini, MD, e Thomas V. Taylor, MD. Agradeo os excelentes conselhos e as-
sistncia de Linda Bergstrom. Sem a ajuda dos meus colegas e amigos, Drs. Konrad
Harms, Priti Schachel, Gizelle Brooks-Carter e John C. McBride, este livro no po-
deria ter sido escrito. Por fim, estou tocado pelo amor, carinho e incentivo de minha
adorvel esposa, Terri, e nossos quatro filhos, Andy, Michael, Allison e Christina.
Eugene C. Toy, MD
,
SUMARIO

..,
SEAO 1
Aplicao das cincias bsicas medicina clnica .................................. 1

Parte 1. Abordagem aprendizagem de farmacologia ............................................. 2


Parte 2. Abordagem doena .................................................................................... 3
Parte 3. Abordagem leitura ..................................................................................... 4
..,
SEAO li
C~sos clrlicos ..................................................................................... 9

..,
SEAO Ili
Lista de casos ................................................................................421
Lista por nmero do caso ...................................................................................... 42 3
Lista por assunto (ordem alfabtica) .................................................................... 424

, . d'ice ...................................................................................................................... 427


ln
-
INTRODU AO

Muitas vezes, o estudante de medicina vai se assustar com o ''trabalho pesado'' das
disciplinas de cincias bsicas e ver pouca conexo entre um campo como a farma-
cologia e os problemas clnicos. Os mdicos, no entanto, frequentemente gostariam
de saber mais sobre as cincias bsicas, pois por meio delas que podemos comear
a compreender as complexidades do corpo humano e, assim, dispor de mtodos
racionais de diagnstico e tratamento.
Dominar o conhecimento em uma disciplina como a farmacologia no uma
tarefa fcil. ainda mais difcil manter esta informao e recuper-la no cenrio
clnico. Para realizar esta sntese, a farmacologia melhor ensinada no contexto
de situaes mdicas, e isto reforado, posteriormente, durante os rounds clni-
cos. O abismo entre as cincias bsicas e o contato com o paciente amplo. Talvez
uma maneira de transpor este abismo seja cuidadosamente construda com casos
clnicos que fazem perguntas orientadas para as cincias bsicas. Em uma tentativa
de atingir este objetivo, criamos uma coleo de casos de pacientes para ensinar
aspectos relacionados com a farmacologia. Mais importante, as explicaes para
estes casos enfatizam os mecanismos subjacentes e relacionam a prtica clnica com
os dados das cincias bsicas.
Este livro est organizado para a versatilidade: possibilitar ao aluno ''com
pressa'' navegar rapidamente pelos cenrios e verificar as respostas corresponden-
tes e fornecer mais informaes detalhadas para o estudante que quer explicaes
instigantes. As respostas esto organizadas a partir do simples para o complexo: um
resumo dos pontos pertinentes, as respostas bsicas, uma correlao clnica, uma
abordagem ao tema farmacologia, um teste de compreenso no final para reforo
ou nfase, e uma lista de referncias para leitura posterior. Os casos clnicos esto
organizados por sistema para refletir melhor a organizao dentro das cincias
bsicas. Finalmente, para incentivar o pensamento sobre mecanismos e relaciona-
mentos, usamos perguntas abertas nos casos clnicos. No entanto, vrias questes
de mltipla escolha esto includas no final de cada cenrio para reforar conceitos
ou introduzir temas relacionados.
I

COMO OBTER O MAXIMO DESTE LIVRO


Cada caso projetado para introduzir uma questo clinicamente relacionada e in-
clui perguntas abertas, geralmente fazendo uma pergunta de cincia bsica; s ve-
zes, contudo, para quebrar a monotonia, haver questes clnicas. As respostas esto
organizadas em quatro partes diferentes:
.
XIV
-
1NTRODUAO

Tpico 1
1. Resumo
2. Uma resposta simples fornecida para cada questo aberta.
3. Correlao clnica: uma discusso sobre os pontos relevantes relativos cincia
bsica para as manifestaes clnicas, e talvez introduzir o aluno a questes
como o diagnstico e tratamento.

Tpico li
Uma abordagem para o conceito de cincias bsicas que consiste em trs partes:
1. Objetivos: uma listagem de dois a quatro objetivos principais que so cruciais
para a compreenso da farmacologia subjacente para responder pergunta e
relacionar com a situao clnica.
2. Definies de terminologia bsica.
3. Discusso da classe especfica de agentes.

Tpico Ili
Questes de compreenso: cada caso inclui vrias questes de mltipla escolha
que reforam o contedo ou introduzem conceitos novos e afins. Perguntas sobre o
contedo no encontrado no texto so explicadas nas respostas.

Tpico IV
Dicas de farmacologia: uma lista de vrios pontos importantes, muitos clinica-
mente relevantes, reiterados como um resumo do texto para possibilitar uma revi-
so fcil, como ocorre antes de um exame.
~---------------------------------
/
I
I
I
I
I
I
__________________________________________________ j I

1 Abordagem Aprendizagem de Farmacologia


2 Abordagem Doena
3 Abordagem Leitura
2 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

Parte 1. Abordagem aprendizagem de farmacologia

A farmacologia mais bem aprendida por meio de uma abordagem sistemtica,


que compreende a fisiologia do corpo, reconhece que cada medicamento tem efei-
tos desejveis e indesejveis, e tem conscincia de que as propriedades bioqumicas
e farmacolgicas de um frmaco afetam as suas caractersticas, tais como a durao
da ao, o volume de distribuio, a passagem atravs da barreira hematenceflica,
o mecanismo de eliminao e a via de administrao. Em vez de memorizar as
caractersticas de um medicamento, o aluno deve se esforar para compreender
sua lgica subjacente, como ''Agentes anti-histamnicos de segunda gerao so me-
nos lipossolveis do que os anti-histamnicos de primeira gerao e, portanto, no
atravessam a barreira hematenceflica to facilmente; assim, a segunda gerao de
anti-histamnicos no to sedativa. Pelo fato de ambos ligarem-se ao receptor de
histamina H 1, a eficcia a mesma."

TERMOS-CHAVE
Farmacologia: Estudo de substncias que interagem com sistemas vivos por meio
de processos bioqumicos.
Frmaco: Substncia usada na preveno, no diagnstico ou no tratamento de
doenas.
Toxicologia: Ramo da farmacologia que estuda os efeitos indesejveis de produtos
, . . .
qu1m1cos em organismos vivos.
Food and Drug Administration (FDA): Agncia federal responsvel pela segu-
rana e eficcia de todos os medicamentos nos EUA, assim como de alimentos e
, .
cosmet1cos.
Efeito adverso: Tambm conhecido como efeito colateral; todas as aes no dese-
jadas de um frmaco que resultam da falta de especificidade de ao dos frmacos.
Todos os frmacos so capazes de produzir efeitos adversos.
Farmacodinmica: Aes de um frmaco em um organismo vivo, incluindo meca-
nismos de ao e interao com receptor.
Farmacocintica: Aes de um organismo vivo sobre o frmaco, incluindo absor-
o, distribuio e eliminao.
Volume de distribuio (Vd): Tamanho do ''compartimento'' em que um frmaco
distribudo aps a absoro e determinado pela equao:
Vd =Dose (mg) do frmaco administrado/concentrao plasmtica inicial (mg/L)
Potncia do frmaco: Quantidade relativa de frmaco necessria para produzir
uma resposta, determinada em grande parte pela quantidade de frmaco que atinge
o local de ao e pela afinidade do frmaco com o receptor.
Eficcia: Efeito do frmaco como resposta mxima que ele capaz de produzir. Esse
efeito determinado pelo nmero de complexos de frmaco-receptor e a capaci-
dade do receptor de ser ativado uma vez ligado. CE-50 refere-se concentrao de
frmaco que produz SOo/o da resposta mxima, enquanto DE-50 refere-se dose de
frmaco que eficaz farmacologicamente em SOo/o da populao.
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 3

Absoro: Movimento de um frmaco a partir do local de administrao para a


corrente sangunea que, em geral, requer o cruzamento de uma ou mais membra-
nas biolgicas. Parmetros importantes incluem a solubilidade lipdica, a ionizao,
o tamanho da molcula e a presena de um mecanismo de transporte.
Eliminao: Processo pelo qual um medicamento removido do corpo, em geral,
por metabolismo ou excreo. A eliminao segue vrios modelos cinticos. Por
exemplo, cintica de primeira ordem descreve a maioria das circunstncias e sig-
nifica que a taxa de eliminao do frmaco depende da concentrao plasmtica,
conforme descrito pela equao:

Taxa de eliminao do corpo = Constante x Concentrao do frmaco

Cintica de ordem zero: menos comum e significa que a velocidade de elimina-


o constante e no depende da concentrao plasmtica do frmaco. Isso pode
ser consequncia de uma circunstncia, como saturao das enzimas hepticas ou
saturao de mecanismos de transportes renais.
Biodisponibilidade: A porcentagem de um frmaco ingerido que realmente ab-
sorvida na corrente sangunea.
Via de administrao: O frmaco pode ser distribudo por via intravenosa (IV)
para distribuio diretamente na corrente sangunea; por via intramuscular (IM)
e subcutnea (SC). A medicao pode ser por depsito e liberao lenta, inalante
para rpida absoro e distribuio para os brnquios e pulmes; sublingual para
desviar do efeito de primeira passagem; intratecal para agentes que penetram a
barreira hematenceflica de maneira precria; retal para evitar efeito de primeira
passagem heptico e para nuseas, e a administrao tpica quando o efeito local
desejado, tais como agentes dermatolgicos ou oftalmolgicos.

Parte 2. Abordagem doena

Os mdicos costumam enfrentar as situaes clnicas por meio de anamnese (fa-


zendo perguntas), realizao de um exame fsico, obteno de exames laboratoriais
e de imagem seletivos e, em seguida, formulao de um diagnstico. A sntese da
histria, exame fsico, e de imagem ou exames laboratoriais chamada de banco
de dados clnico. Aps chegar ao diagnstico, um plano de tratamento, em geral,
iniciado, e o paciente acompanhado para obteno de uma resposta clnica. A
compreenso racional da doena e de planos de tratamento mais bem adquirida
por meio da aprendizagem sobre os processos humanos normais em um nvel de
cincia bsico; da mesma maneira, estar ciente de como a doena altera os proces-
sos fisiolgicos normais tambm mais bem compreendido em um nvel cientfico
bsico. A farmacologia e a teraputica tambm exigem a capacidade de adaptar a
medicao correta para a situao do paciente e conscientizao do paciente do
perfil de efeitos adversos da medicao. Por vezes, o paciente apresenta uma reao
adversa a um medicamento como queixa principal, e o mdico deve ser capaz de
4 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

identificar a medicao como causa. Uma compreenso da cincia bsica subjacen-


te possibilita anlise e escolhas de medicao mais racionais.

Parte 3. Abordagem leitura


H sete perguntas-chave que ajudam a estimular a aplicao da informao cient-
fica bsica no ambiente clnico. So elas:
1. Qual dos medicamentos disponveis mais propenso a atingir o efeito tera-
putico desejado e/ou responsvel pelos sintomas ou sinais descritos?
2. Qual o mecanismo provvel para o(s) efeito(s) clnico(s) e o(s) efeito(s)
adverso (s) da medicao?
3. Qual o perfil farmacolgico bsico (p. ex., absoro, eliminao) para me-
dicamentos em uma determinada classe, e quais so as diferenas entre os
agentes dentro dessa classe?
4. Dadas as definies farmacolgicas bsicas como ndice teraputico (IT)
ou determinado fator de segurana (TD 1/ED 99), ou dose letal mdia (LD 50),
como os medicamentos so comparados nesse perfil de segurana?
5. Dada uma situao clnica particular, com caractersticas do paciente exclu-
sivas descritas, qual medicao mais adequada?
6. Qual o melhor tratamento para o efeito txico de um medicamento?
7. Quais so as interaes medicamentosas com as quais se deve ter cautela em
relao a um determinado medicamento?
1. Qual dos seguintes medicamentos mais provavelmente responsvel pelos
sinais ou sintomas descritos?
O estudante deve estar ciente dos vrios efeitos, tantos os desejveis como os
indesejveis, produzidos por determinados medicamentos. O conhecimento
dos efeitos teraputicos desejveis essencial na escolha do frmaco adequado
para a aplicao clnica especfica; da mesma maneira, necessria uma cons-
cincia de seus efeitos adversos, porque os pacientes podem chegar na consulta
clnica, com uma queixa causada por efeito medicamentoso sem saber que seus
sintomas so decorrentes de um medicamento prescrito. O mdico somente
pode chegar ao diagnstico correto quando estiver ciente dos efeitos comuns e
perigosos dos medicamentos. O aluno incentivado no apenas a memorizar
os perfis comparativos de efeitos adversos dos medicamentos, mas tambm
compreender os mecanismos subjacentes.
2. Qual o mecanismo provvel para o(s) efeito(s) clnico(s) e o(s) efeito(s)
adverso (s) da medicao?
Como observado anteriormente, o estudante deve se esforar para aprender a
explicao fisiolgica, bioqumica ou celular subjacente para o efeito do frmaco
descrito. Essa compreenso possibilita a escolha racional de um agente alterna-
tivo ou a escolha razovel de um agente para aliviar os sintomas ou conselhos
explicativos para o paciente em relao a mudanas de comportamento para
diminuir quaisquer efeitos adversos. Pode-se suspeitar, por exemplo, se uma
paciente de 60 anos de idade que toma medicamentos contra a osteoporose
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 5

queixa-se de ''azia'' intensa, sabendo-se que a medicao de bifosfonato alen-


dronato pode causar esofagite. A instruo para a paciente tomar a medicao
enquanto est sentada ereta e permanecer nessa posio por pelo menos 30 mi-
nutos, essa seria a orientao correta, porque a gravidade vai ajudar a manter o
alendronato no estmago, em vez de permitir regurgitao para o esfago distal.
3. Qual o perfil farmacolgico bsico (absoro, eliminao, volume de dis-
tribuio) para medicamentos em uma determinada classe, e quais so as
diferenas entre os agentes dentro da classe?
Compreender o perfil farmacolgico de medicamentos possibilita uma terapu-
tica racional. No entanto, em vez de memorizar os perfis separados para cada
medicamento, agrupar os frmacos em classes possibilita uma aprendizagem mais
eficiente e melhor compreenso. Um excelente ponto de partida para o estudante
de farmacologia seria estudar, como um frmaco prottipo dentro de uma classe
de frmacos organizada pela estrutura ou mecanismo de ao pode ser usado para
tratar uma doena (p. ex., hipertenso). Em seguida, dentro de cada categoria de
agentes, o estudante deve tentar identificar subclasses importantes ou diferenas
de frmacos. Por exemplo, os agentes hipertensivos podem ser categorizados como
agentes diurticos, agentes bloqueadores~ -adrenrgicos, agentes bloqueadores de
clcio e inibidores do sistema renina-angiotensina. Dentro da subclassificao de
inibidores do sistema renina-angiotensina, os inibidores da enzima de converso
da angiotensina podem causar o efeito secundrio de uma tosse seca causada pelo
aumento da bradicinina provocada pelo bloqueio da enzima; em vez disso, os
bloqueadores do receptor da angiotensina-1 no afetam os nveis de bradicinina
e assim no causam tosse com tanta frequncia.
4. Dadas as definies farmacolgicas bsicas como ndice teraputico (IT) ou
fator de segurana certeiro (TD 1/ED99 ), ou dose letal mdia (LD 50), como os
medicamentos so comparados em seu perfil de segurana?
ndice Teraputico (IT): Definido como a TD 50/ED 50 (a razo entre a dose que
produz um efeito txico na metade da populao e a dose que produz o efeito
desejado na metade da populao).
Fator de segurana certeiro (DT1/DE99): Definido como a razo entre a dose que
produz o efeito txico em 1o/o da populao e a dose que produz o efeito desejado
em 99o/o da populao; tambm conhecido como medida de segurana padro.
Dose letal mdia (DL50): Definida como a dose letal mdia, a dose que ir
matar metade da populao.
Com base nessas definies, um medicamento desejvel teria um ndice
teraputico elevado (dose txica , muitas vezes, maior do que a dose eficaz),
fator de segurana certeiro alto e a dose letal mdia alta (muito maior que a
dose teraputica). Da mesma forma, medicamentos como a digoxina, que tm
um ndice teraputico baixo, requerem monitoramento cuidadoso dos nveis
e vigilncia de efeitos colaterais.
5. Dada uma situao clnica particular, com as caractersticas do paciente
exclusivas descritas, qual medicao mais adequada?
O aluno deve analisar vantagens e desvantagens, bem como os diferentes atribu-
tos do paciente. Alguns deles podem incluir adeso aos medicamentos, alergias
6 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

a medicamentos, insuficincia heptica ou renal, idade, distrbios clnicos co-


existentes e outros medicamentos. O aluno deve ser capaz de procurar o perfil
da medicao e identificar os efeitos adversos mais perigosos. Por exemplo,
se um paciente j est tomando um agente inibidor de monoamina oxidase
para a depresso, consequentemente, a adio de um inibidor de recaptao
de serotonina seria potencialmente fatal, porque pode ocorrer sndrome de
serotonina (hipertermia, rigidez muscular, morte).
6. Qual o melhor tratamento para o efeito txico de um medicamento?
Se as complicaes da terapia medicamentosa estiverem presentes, o aluno
deve conhecer o tratamento adequado. Isso mais bem aprendido pela com-
preenso do mecanismo de ao do frmaco. Por exemplo, um paciente que
tenha tomado excesso de opioides pode desenvolver depresso respiratria,
causada por uma dose excessiva de herona ou de medicao para dor, o que
pode ser fatal. O tratamento de uma dose excessiva de opioides inclui o ABC
(vias areas, respirao, circulao) e a administrao de naloxona, que um
antagonista competitivo de opioides.
7. Quais so as interaes medicamentosas preocupantes com relao a um
determinado medicamento?
Os pacientes frequentemente recebem prescrio de vrios medicamentos, a partir
do mesmo profissional ou de mdicos diferentes. Os pacientes podem no estar
cientes das interaes medicamentosas; assim, o clnico deve compilar, como um
componente de uma boa prtica clnica, uma lista atual de todos os medicamentos
(prescritos, isentos de prescrio e fitoterpicos) tomados pelo paciente. Assim,
o aluno deve estar ciente das interaes mais comuns e perigosas; mais uma vez,
o entendimento do mecanismo subjacente possibilita a aprendizagem ao longo
da vida, em vez de memorizao em curto prazo dos fatos que so facilmente
esquecidos. Por exemplo, o sulfato de magnsio, para interromper o trabalho de
parto prematuro, no deve ser utilizado se a paciente estiver tomando um agente
bloqueador do canal de clcio, tal como a nifedipina. O sulfato de magnsio
atua como um inibidor competitivo de clcio e, por meio da diminuio de sua
disponibilidade intracelular, ele reduz a contrao de msculo liso, como no
tero. Os bloqueadores dos canais de clcio potencializam a inibio de influxo
de clcio e podem conduzir a efeitos txicos, como depresso respiratria.

-
PERGUNTAS DE COMPREENSAO
I. l A biodisponibilidade de um agente mxima quando o frmaco tem qual das
seguintes qualidades?
A. Altamente lipossolvel
B. Mais de 100 Daltons de massa molecular
e. Altamente ligado s protenas plasmticas
D. Altamente ionizado
I.2 Percebe-se que um agente tem um volume de distribuio calculado muito
baixo (Vd). Qual das seguintes a melhor explicao?
A. O agente eliminado pelos rins e o paciente tem insuficincia renal.
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 7

B. O agente extensamente ligado s protenas plasmticas.


e. o agente extensivamente retirado do tecido.
D. O agente eliminado por uma cintica de ordem zero.
I.3 Qual das seguintes alternativas descreve o efeito de primeira passagem?
A. Inativao de um frmaco, como resultado dos cidos gstricos.
B. Absoro de um frmaco por meio do duodeno.
C. Frmaco administrado oralmente biotransformado pelo fgado antes de
entrar na circulao.
D. Frmaco administrado por via IV acumula rapidamente no sistema nervoso
central (SNC).
I.4 Um experimento laboratorial est sendo conduzido, e um mamfero recebe
injeo de um antagonista no competitivo do receptor de histamina. Qual
das seguintes opes descreve melhor esse agente?
A. O frmaco liga-se ao receptor da histamina e ativa-o parcialmente.
B. O frmaco liga-se ao receptor da histamina, mas no o ativa.
C. O frmaco liga-se ao receptor, mas no onde a histamina se liga, e impede
o receptor de ser ativado.
D. O frmaco liga-se de maneira irreversvel a receptores de histamina e torna-o
ineficaz.
I.5 Um estudante de medicina de 25 anos de idade recebe uma prescrio para
asma em que o mdico declara que tem um ndice teraputico muito elevado.
Qual das declaraes a seguir caracteriza melhor o frmaco no que diz respeito
ao ndice teraputico?
A. Os nveis sricos do frmaco provavelmente precisaro ser cuidadosamente
monitorados.
B. O frmaco provavelmente atravessar a barreira hematenceflica.
e. o frmaco provavelmente ter interaes medicamentosas extensas.
D. improvvel que o frmaco tenha qualquer efeito adverso grave.
I.6 Um frmaco M injetado por via IV em um indivduo de laboratrio. Perce-
be-se uma elevada ligao com as protenas do soro. Qual dos itens adiante
ser mais propenso a ser aumentado como resultado?
A. Interao medicamentosa
B. Distribuio do frmaco para locais nos tecidos
C. Excreo renal
D. Biotranformao heptica
I.7 Um bolus de frmaco K administrado por via IV. Observa-se que o frmaco
segue cintica de primeira ordem. Qual das seguintes alternativas descreve a
eliminao do frmaco K?
A. A taxa de eliminao do frmaco K constante.
B. A taxa de eliminao do frmaco K proporcional funo renal do
paciente.
C. A taxa de eliminao do frmaco K proporcional sua concentrao no
plasma do paciente.
8 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

D. A taxa de eliminao do frmaco K dependente de uma relao no linear


com a concentrao plasmtica de protena.

RESPOSTAS
I. l A. O transporte por meio de membranas biolgicas e, assim, a biodisponibi-
lidade mxima com elevada solubilidade lipdica.
I.2 B. O volume de distribuio calculado por meio da administrao de uma
dose conhecida de frmaco (mg) IV e, em seguida, medindo a concentrao
plasmtica inicial (mg/L). A razo entre a massa de frmaco administrado
(mg), dividida pela concentrao plasmtica inicial (mg/L) d o Vd. Um Vd
muito baixo pode indicar extensa ligao s protenas (o frmaco retirado
da corrente sangunea), enquanto um alto Vd pode indicar ligao extensa do
tecido (o frmaco retirado do tecido).
I.3 C. O efeito de primeira passagem refere-se ao processo em que, aps a adminis-
trao oral, um frmaco extensamente biotransformado, uma vez que passa,
inicialmente, atravs do fgado, antes de entrar na circulao geral. As enzimas
hepticas podem metabolizar o agente de tal modo que o frmaco no pode
ser administrado por via oral.
I.4 C. Um antagonista no competitivo liga-se ao receptor em um local que no
o local do agonista e torna-se menos eficaz, impedindo a ligao com agonista
ou evitando a ativao.
I.5 D. Um agente com um ndice teraputico elevado significa que a dose txica
muito mais elevada do que a dose teraputica, e menos provvel que produza
efeitos txicos em nveis teraputicos.
I.6 A. Alta ligao protena significa menos frmaco para o tecido, os rins e o
fgado. A interao medicamentosa pode ocorrer se o agente se liga ao mesmo
local de protena que outros frmacos, deslocando, assim, os medicamentos e
aumentando os nveis sricos.
I.7 C. A cintica de primeira ordem significa que a taxa de eliminao de um
frmaco proporcional concentrao plasmtica.

DICAS DE FARMACOLOGIA
..,.. A compreenso dos mecanismos farmacolgicos de medicamentos possibilita escolhas
racionais para a terapia, menos erros de medicao e reconhecimento rpido e da rever-
so dos efeitos txicos .
..,.. O ndice teraputico, o fator de segurana certeiro (DT 1/DE99 ) e a dose letal mdia so
vrios mtodos de descrio da toxicidade potencial dos medicamentos.
..,.. H sete questes importantes para estimular a aplicao da informao cientfica bsica
para a rea clnica .

.A.

REFERENCIAS
Braunwald E, FauciAS, Kasper KL, et al., eds. Harrison's Principles of Interna! Medicine, 16th
ed. New York: McGraw-Hill, 2004.
Rosenfeld GC, Loose-Mitchell DS. Pharmacology, 4th ed. Philadelphia, PA: Lippincott,
Williams & Wilkins, 2007:1.
/ ---------------------------------
I
I
I
I
I
I
__________________________________________________ j I
Uma menina de 12 anos de idade, com histria mdica pregressa (HMP) co-
mum, apresenta febre, dor de garganta e um curso de linfadenopatia cervical
sensvel. Ela diagnosticada com faringite estreptoccica do grupo A e tra-
tada com penicilina IM. Alguns minutos aps a injeo, a paciente apresenta
dispneia, taquicardia e hipotenso, e percebe-se que apresenta sibilo ao exa-
me. Tambm queixa-se de disfagia. Adrenalina (epinefrina) 1M administrada
imediatamente para sua reao anafiltica.

~ Que efeito a adrenalina ter no sistema vascular dessa paciente?


~ Que adrenoceptor divide primariamente a resposta vascular?
~ Que efeito ter a adrenalina em seu sistema respiratrio?
~ Que adrenoceptor divide primariamente a resposta do sistema respiratrio?
12 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

RESPOSTAS PARA O CASO 1


Sistema nervoso simptico autnomo
Resumo: Uma menina de 12 anos de idade com ''garganta estreptoccica'' recebe
injeo de penicilina e desenvolve uma reao anafiltica aguda.
Efeito da adrenalina sobre o sistema vascular: vasoconstrio.
Adrenoceptor que medeia primariamente a resposta vascular: alfa-1 (a 1).
Efeito da adrenalina no sistema pulmonar: relaxamento muscular brnquico.
Adrenoceptor que medeia primariamente a resposta pulmonar: beta-2 (~ 2 ).

-
CORRELAAO CLINICA
,

A anafilaxia uma reao aguda imunomediada a um alrgeno caracterizada por


broncoespasmo, sibilo, taquicardia e hipotenso. A adrenalina o frmaco de esco-
lha utilizado para tratar essa condio, pois neutraliza os processos fisiopatolgicos
subjacentes anafilaxia por meio da ativao de adrenoceptores alfa (a) e beta(~).
Como em todas as situaes de emergncia, o ABC (via area, respirao, circula-
o) deve ser abordado em primeiro lugar. Ocasionalmente, a anafilaxia provoca
edema da laringe ao ponto de as vias areas serem comprometidas e a intubao
(colocao de um tubo na traqueia) ser impossvel. Nessas circunstncias, uma pas-
sagem de ar de emergncia, tal como uma cirurgia de cricotiroideostomia (para
criar uma abertura na pele atravs da cartilagem cricoide), necessria. A dose
apropriada: em crianas, 0,01 mg por quilograma (kg) de massa corporal (prepa-
rao de 1 mg/mL) ou uma dose mxima de 0,5 mg pode ser administrada por via
intramuscular e pode ser repetida a cada 5 a 25 minutos, conforme necessrio. Em
adultos, 0,3 a 0,5 mg (preparao de 1 mg/mL).

ABORDAGEM AO
Sistema nervoso simptico autnomo

OBJETIVOS
1. Listar os neurotransmissores do sistema nervoso simptico autnomo e des-
crever sua localizao anatmica.
2. Fazer uma lista dos receptores e subtipos de receptores do sistema nervoso
/ A

s1mpat1co autonomo.
3. Prever as respostas ativao e inibio dos receptores do sistema nervoso
/ A

s1mpat1co autonomo.
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 13

-
DEFINIOES
Sistema nervoso autnomo: Subdiviso do sistema nervoso perifrico que gran-
demente controlado de forma inconsciente, apresentado na Figura 1.1.
Sistema nervoso simptico: Uma diviso do sistema nervoso autnomo (a outra
o sistema nervoso parassimptico). Fibras pr-ganglionares originam-se no SNC
e so transportadas nos nervos espinais torcicos e lombares, fazendo sinapse
nos gnglios prximos da medula espinal. Tambm ocorrem sinapses na medula

Sistema nervoso simptico Sistema nervoso parassimptico


Contrai a
Dilata a pupila
~--<K pupila dos
dos olhos
olhos
~.....c:K Estimula as
1nibea secreo glndulas
das glndulas
salivares
salivares

Relaxa os
brnquios nos
pulmes Retarda
,.._--<K o corao
Acelera o
-
coraao K Contrai os
,...._--< brnquios
nos pulmes
r--.....c:K Estimula a
atividade do
r--.....c:K estmago e
dos intestinos
Inibe a atividade
do pncreas ,.._--<K Estimula a
atividade do
Estimula a "
pancreas
liberao de
glicose do fgado; ~.....c:K Estimula
inibe a vescula a vescula
Estimula a me-
dula suprarrenal
Inibe o
esvaziamento ~---4!"'"'------11---......c:K Promove o
da bexiga esvaziamento
Promove da bexiga
ejaculao e
contraes "-----.......---c:K Promove ereo
da genitlia
vag1na1s

Figura 1.1 Esquema do sistema nervoso autnomo.


14 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

suprarrenal, que considerada um gnglio modificado. Fibras ps-ganglionares


inervam uma ampla variedade de rgos efetores e tecidos, incluindo arterolas e
msculos lisos brnquicos.
Agonista: Uma molcula (frmaco) que se liga e ativa um receptor, resultando em
uma resposta.
Antagonista: Uma molcula (frmaco) que se liga aos receptores, com pouco ou
nenhum efeito de si mesma, mas que pode bloquear a ao de um agonista que se
liga aos mesmos receptores.
Midrase: Dilatao da pupila dos olhos.

DISCUSSAO -
Classe
Catecolaminas endgenas so os neurotransmissores tpicos liberados de terminais
nervosos ps-ganglionares. O neurotransmissor noradrenalina (norepinefrina)
liberado dos nervos eferentes do sistema nervoso autnomo simptico nas ter-
minaes simpticas (tambm conhecidas como ''adrenrgicas'') ps-ganglionares.
Adrenalina e algumas norepinefrinas so liberadas da medula suprarrenal.
Os agonistas catecolaminas interagem nos adrenoceptores ps-sinpticos
(assim denominados devido aos nervos adrenrgicos que eles inervam) que so
classificados como alfa (a) ou beta (~).
Existem dois subtipos de adrenoceptores a, a 1 e a 2 A ativao dos adreno-
ceptores a 1, por agonistas adrenrgicos, resulta em contrao da maior parte do
msculo liso vascular (a 1), causando aumento da resistncia perifrica e da presso
arterial, contrao do msculo dilatador pupilar resultando em midrase, relaxa-
mento do msculo liso gastrintestinal e contrao dos esfincteres gastrintesti-
nais (a 1, indiretamente por meio da inibio da liberao de acetilcolina [ACh])
e ejaculao. A ativao de autorreceptores de adrenoceptores pr-sinpticos (a 2)
por catecolaminas resulta na inibio (retroalimentao) da liberao de noradre-
nalina e outros neurotransmissores das suas respectivas terminaes nervosas.
Existem trs subtipos de adrenoceptores ~' ~ 1 ,~ 2 e ~ 3 A ativao dos adreno-
ceptores ~ por agonistas adrenrgicos resulta em aumento da frequncia e fora de
contrao do corao(~ 1), relaxamento do msculo liso dos brnquios que causa
broncodilatao (~ 2 ) e ativao da liplise de clulas de gordura (~ 3).
Pelo fato de as catecolaminas adrenalina e noradrenalina terem funes fisio-
lgicas importantes, medicamentos que bloqueiam suas aes, isto , os antagonis-
tas adrenoceptores, podem ter efeitos farmacolgicos importantes e clinicamente
teis. Os antagonistas no seletivos do adrenoceptor a (p. ex., fentolamina) so
utilizados para tratar a hipertenso de feocromocitoma (um tumor que secreta
catecolaminas) e disfuno ertil masculina, enquanto os antagonistas adreno-
ceptores a 1 mais seletivos (p. ex., prazosina, terazosina, doxazosina) so utilizados
para tratar a hipertenso arterial e hiperplasia benigna da prstata (Tab. 1.1).
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 15

TABELA 1.1 Efeitos selecionados da ativao adrenoceptora


,
Orgo Efeitos (subtipo do adrenoceptor)

Msculo liso brnquico


Frequncia cardaca e toro contrtil
Olhos (tamanho da pupila)
Vasos sanguneos Contraem (a 1)**,***
Trato gastrintestinal (GI) (tnus, motilidade e secrees) Diminu i (a 1 , p2)
Pncreas (liberao de insulina)
*Dilatao (midrase) resulta de estimulao adrenoceptora a 1 do msculo radial
**Vasos sanguneos do msculo esqueltico tm adrenoceptores f3 2 que, quando ativados, resultam em cons-
trio dos vasos
***As artrias coronrias tm tambm adrenoceptores f3 que, quando ativados, resultam em dilatao dos
vasos, que o efeito dom inante

Estrutura
Adrenalina e noradrenalina so catecolaminas, sintetizadas a partir da tirosina,
que possuem um ncleo de catecol com uma cadeia lateral de etilamina (adrenalina
o derivado da cadeia lateral metilada de noradrenalina). A enzima limitante da
velocidade nesse processo a tirosina hidroxilase.

Mecanismo de ao
A ligao da adrenalina a a 1-adrenoceptores ativa protena G (protena de ligao
a GTP do tipo Gq [Gq]) para estimular a fosfolipase C, resultando na formao de
1,4,5-trifosfato de inositol (IP 3 ) promove a liberao de Ca2+ a partir de depsitos
intracelulares. A interao da adrenalina com adrenoceptores a 2 ativa a protena de
ligao a GTP do tipo Gi (Gi) inibindo a atividade de adenilil-ciclase e diminuindo
o monofosfato de adenosina cclico intracelular (AMPc). A adrenalina talvez tam-
bm aumente o influxo mediado pelo adrenoceptor ~ 1 de Ca2 + atravs de canais de
membrana.
Alm do aumento da formao do segundo mensageiro, IP 3, a adrenalina
tambm aumenta a formao mediada por fosfolipase de outro segundo mensa-
geiro o diacilglicerol (DAG), que ativa a protena cinase C influenciando inme-
ras outras vias de sinalizao. A adrenalina tambm ativa adrenoceptores ~ 1 e ~ 2
aumentando uma estimulao mediada pela protena-G da atividade de adenilil
ciclase, aumentando, desse modo, os nveis intracelulares de AMPc e atividade de
protena cinases dependentes de AMPc.

Administrao
A adrenalina , geralmente, administrada por via parenteral (IM) para o trata-
mento de choque anafiltico. Para essa e outras condies, tambm est disponvel
16 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

em preparaes IV, SC, oftlmica, nasal e aerossol. A noradrenalina est disponvel


apenas para administrao parenteral IV em geral.

Farmacocintica
A adrenalina liberada pela glndula suprarrenal metabolizada principalmente
pela catecol-0-metiltransferase (COMT) e monoamina-oxidase (MAO).A ao da
noradrenalina liberada de terminaes nervosas finalizada, principalmente, por
captao em terminaes nervosas (captao 1) e outras clulas (captao 2).

- -
QUESTOES DE COMPREENSAO
1.1 Percebe-se que uma paciente de 33 anos de idade com choque sptico tem
hipotenso persistente apesar de infuso de dopamina IV. A paciente tratada
com uma infuso IV de adrenalina. Com qual adrenoceptor a adrenalina atua
para contrair o msculo liso vascular?
A. adrenoceptores a 1
B. adrenoceptores a 2
e. adrenoceptores ~ 1
D. adrenoceptores ~ 2
1.2 Um paciente de 16 anos de idade est tendo uma crise de asma aguda. A adrena-
lina administrada por via SC. Por meio de qual dos seguintes adrenoceptores
a adrenalina atua para dilatar o msculo liso brnquico?
A. adrenoceptores a 1
B. adrenoceptores a 2
e. adrenoceptores ~ 1
D. adrenoceptores ~ 2
1.3 Qual das seguintes alternativas descreve melhor a ao celular da adrenalina?
A. Ativao de adenilciclase
B. Diminuio da atividade de protenas cinases dependentes de AMPc
C. Aumento de depsitos intracelulares de Ca2+
D. Inibio da atividade de fosfolipase
1.4 A ativao de adrenoceptor ~ 1 mediada por adrenalina resulta em qual das
seguintes opes?
A. Constrio da musculatura lisa brnquica
B. Reduo da motilidade gastrintestinal
C. Dilatao das pupilas
D. Aumento da frequncia cardaca
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 17

RESPOSTAS
1.1 A. Os adrenoceptores a 1 medeiam a vasoconstrio em muitos leitos vascula-
res. No msculo esqueltico, a adrenalina pode atuar nos adrenoceptores ~ 2
provocando vasodilatao.
1.2 D. A adrenalina atua nos adrenoceptores ~ 2 causando relaxamento do ms-
culo liso dos brnquios, resultando em broncodilatao. Devido aos efeitos
cardiovasculares adversos da adrenalina(~ 1), agonistas de adrenoceptores ~ 2
mais seletivos so utilizados atualmente (p. ex., albuterol).
1.3 A. A adrenalina ativa adrenoceptores a 1 causando uma liberao de Ca2+
intracelular armazenado e adrenoceptores ~ 1 e ~ 2 ativando adenilil-ciclase.
1.4 D. A ativao pela adrenalina de adrenoceptores ~ 1 resulta em aumento da
frequncia cardaca. A ativao de adrenoceptores a 1 resulta na dilatao das
pupilas. A ativao de adrenoceptores ~ 2 provoca a dilatao do msculo liso
brnquico e diminui a motilidade gastrintestinal ( GI).

DICAS DE FARMACOLOGIA
~ Fisiologicamente, a adrenalina atua como hormnio nas clulas distantes, aps sua libe-
rao da medula suprarrenal.
~ Neurnios ps-ganglionares simpticos que inervam as glndulas sudorparas e o mscu-
lo liso vascular renal liberam ACh e dopamina, respectivamente. Todos os outros neur-
nios ps-ganglionares simpticos liberam noradrenalina .
~ A adrenalina/noradrenalina medeia a resposta fisiolgica de luta ou fuga". Por exemplo,
11

ao tentar escapar de um leo, as pupilas dilatam para melhorar a viso todos os esfinc-
1

teres contraem, a frequncia cardaca aumenta para otimizar o bombeamento do sangue,


a resistncia vascular perifrica melhora para evitar sncope, ocorre broncodilatao para
melhorar a oxigenao e o aumento do fluxo vascular para o msculo esqueltico para
ajudar a manobrar a sada da situao.
~ Adrenalina administrada por via exgena aumenta a presso arterial por meio de sua
ao sobre adrenoceptores 13 1 no corao, resultando em aumento da frequncia cardaca
e fora de contrao, e por meio de sua ao sobre adrenoceptores a 1 em muitos leitos
vasculares que resulta na vasoconstrio.
~ No msculo esqueltico, a injeo de adrenalina pode resultar em vasodilatao (13 2) que1

em alguns casos, pode conduzir a diminuio da resistncia perifrica total e diminuio


da presso diastlica.
~ A noradrenalina tem pouco efeito nos adrenoceptores 13 2 (noradrenalina e adrenalina tm
efeitos semelhantes nos ad renoceptores a 1 e 13 1), aumentando assim, tanto a presso
1

arterial sistlica como a diastlica.


18 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

.A.

REFERENCIAS
Brown SG. Cardiovascular aspects of anaphylaxis: implications for treatment and diagnosis.
Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2005;5(4):359.
Brown SG, Mullins RJ, Gold MS. Anaphylaxis: diagnosis and management. Med J Aust.
2006;185(5):283.
Goldstein DS, Robertson D, Straus SE, et al. Dysautonomias: clinica! disorders of the autonomic
nervous system. Ann Intern Med. 2002;137(9):753-63.
Lieberman PL. Anaphylaxis. ln: Adkinson NF Jr, Bochner BS, Busse WW, et al. ( eds).
Middleton,s Allergy: Principles and Practice, 7th ed. Mosby, St. Louis 2009. p. 1027.
Simons KJ, Simons FE. Epinephrine and its use in anaphylaxis: current issues. Curr Opin
Allergy Clin Immunol. 2010;10(4):354.
Uma mulher de 25 anos de idade chega ao consultrio mdico geral queixan-
do-se de problemas de viso. Ela tem dificuldade em manter os olhos abertos
e queixa-se de "viso dupla". Seus sintomas oscilam ao longo do dia. Sua pto-
se mais comum no olho esquerdo, mas tambm alcana o olho direito. Seus
sintomas so, em geral, menores na parte da manh e pioram ao longo do dia.
Sua ptose parece melhorar depois de descansar os olhos. Ela faz exerccios
regularmente, mas notou que, nos ltimos dois meses, tem dificuldades para
completar sua corrida noturna, devido fadiga em seu quadril. Voc suspeita
de miastenia gravis e realiza um teste com edrofnio (Tensilon). O teste po-
sitivo e, portanto, a paciente inicia o tratamento com mestinon.

~ Como o teste de edrofnio ajuda no diagnstico da miastenia gravis?


~ Quais so os mecanismos de ao do edrofnio e do mestinon?
20 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

RESPOSTAS PARA O CASO 2


Agentes colinomimticos muscarnicos
Resumo: Uma mulher de 25 anos de idade diagnosticada com miastenia gravis e
tratada com mestinon.
Teste com edrofnio e diagnstico: Uma injeo intramuscular ou intravenosa
de edrofnio aliviar a ptose, aumentando temporariamente a disponibilidade
da acetilcolina na sinapse, o que possibilita a contrao do msculo elevador da
plpebra superior. Esse teste muito especfico para o diagnstico de miastenia

gravis.
Mecanismos de ao de edrofnio e mestinon: Inibio da acetilcolinesterase
(AChE).

-
CORRELAAO CLINICA
,

A miastenia gravis uma doena autoimune em que o paciente produz autoanti-


corpos contra o receptor de acetilcolina (ACh). Esses autoanticorpos frequente-
mente atingem os receptores nicotnicos encontrados na placa motora do msculo
esqueltico. Com o tempo, o nmero de receptores de ACh na sinapse significa-
tivamente reduzido. Assim, a doena caracterizada por fraqueza e fatigabilidade
do msculo esqueltico. Mais de SOo/o dos pacientes apresentam problemas ocu-
lares, incluindo ptose e diplopia. Os msculos proximais dos membros (quadril e
ombro), bem como os msculos da respirao, so frequentemente afetados. Os
sintomas geralmente oscilam ao longo do dia, pioram noite e com esforo, e so
aliviados com o repouso. Acredita-se que o timo seja importante na gerao de
anticorpos; os sintomas, muitas vezes, so aliviados aps timectomia. Os inibidores
da AChE so pilares do tratamento contra a miastenia gravis. Eles suprimem o me-
tabolismo da ACh, aumentando, assim, sua presena na sinapse, o que possibilita a
transmisso sinptica sustentada e a contrao muscular.

ABORDAGEM AOS
Agentes colinomimticos muscarnicos

OBJETIVOS
1. Listar os receptores do sistema nervoso parassimptico.
2. Comparar as aes e os efeitos da estimulao direta e indireta de colinorre-
, .
ceptores muscar1n1cos.
3. Listar os usos teraputicos de agentes parassimpaticomimticos.
4. Listar os efeitos adversos de agentes parassimpaticomimticos.
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 21

-
DEFINIOES
Sistema nervoso parassimptico: Diviso anatmica do sistema nervoso autno-
mo (o outro o sistema nervoso simptico). Fibras pr-ganglionares integram os
nervos espinais cranianos e sacrais e fazem sinapse em gnglios que do origem
a fibras ps-ganglionares curtas, muitas das quais esto nos rgos que inervam.
Agentes colinomimticos: Agentes que imitam a ao da ACh. Atuam direta ou
indiretamente para ativar colinorreceptores. Os agentes que atuam de forma di-
reta (pilocarpina, betanecol, carbacol) so projetados para atuar seletivamente em
colinorreceptores muscarnicos ou nicotnicos. J os agentes que atuam de forma
indireta (como neostigmina, fisostigmina, edrofnio, demecario), que inibem a en-
zima acetilcolinesterase que responsvel pelo metabolismo da ACh, podem ativar
ambos. A pilocarpina um agente colinomimtico de ao direta que atua princi-
palmente nos colinorreceptores muscarnicos. A seletividade adicional da pilocar-
pina e outros colinomimticos, no tratamento de glaucoma, conseguida pelo uso
de uma preparao oftlmica (tpica).
Ptose: Queda da plpebra.
Diplopia: Viso dupla.
-
DISCUSSAO
Classe
Os nervos eferentes do sistema nervoso autnomo parassimptico liberam o
neurotransmissor ACh, tanto nas terminaes nervosas pr-ganglionares como
ps-ganglionares (i.e., ''colinrgicas'') e tambm nas terminaes nervosas som-
ticas. O xido ntrico um cotransmissor em muitos dos locais ps-ganglionares
parassimpticos. A ACh liberada a partir das terminaes nervosas do sistema
nervoso parassimptico interage com componentes da membrana celular espe-
cializados e chamados de colinorreceptores, que so classificados como nicotni-
cos ou muscarnicos de acordo com os alcaloides utilizados, inicialmente, para
distingui-los.
Os colinorreceptores nicotnicos esto localizados em todos os neurnios
ps-ganglionares (os gnglios autonmicos), incluindo a medula suprarrenal, bem
como as placas terminais de msculo esqueltico inervadas por nervos somticos.
Os colinorreceptores muscarnicos esto localizados em rgos inervados por
terminaes nervosas ps-ganglionares parassimpticas, por exemplo, no msculo
cardaco atrial, em clulas do nodo sinoatrial e clulas do nodo atrioventricu-
lar, em que a ativao pode causar um efeito cronotrpico negativo e conduo
atrioventricular tardia. A estimulao colinrgica dos receptores muscarnicos no
msculo liso, glndulas excrinas e endotlio vascular pode provocar, respectiva-
mente, broncoconstrio, aumento da secreo cida e vasodilatao (Tab. 2.1).
Existem dois subtipos dos colinorreceptores nicotnicos na periferia: NN, lo-
calizados nos neurnios ps-ganglionares, e N M' localizados nas placas terminais
22 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

,
Orgo Efeitos

Msculo liso brnquico Contrai


Frequncia cardaca Diminui
Msculos lisos do olho Contraem
Tamanho da pupila Contrai
Acomodao
Vasos sanguneos Dilatam*
Trato gastrintestinal (tnus, motilidade, secrees) Aumentam
*No h inervao parassimptica dos vasos sanguneos. No entanto, eles tm col inorreceptores que, quando
ativados, resultam em sua dilatao.

do msculo esqueltico. Existem cinco subtipos de colinorreceptores muscar-


nicos, MI, M2, M3, M4 e M5; os dois ltimos so encontrados apenas no SNC. MI,
M2 e M3 esto localizados nos neurnios ps-ganglionares simpticos (e SNC), no
msculo atrial, em clulas sinoatriais (SA) e nodo atrioventricular (AV) do corao,
no msculo liso, nas glndulas excrinas e no endotlio vascular, que no recebe
invervao parassimptica. Os agonistas do receptor do muscarnico colinrgico
de ao direta so divididos em dois grupos, ACh e os steres de colina sintticos
(ACh, metacolina, carbacol e betanecol) e os alcaloides colinomimticos (pilo-
carpina, muscarina e areocolina). Agentes muscarnicos de ao indireta atuam
principalmente por inibio do metabolismo de ACh, por meio do bloqueio da
enzima acetilcolinesterase (AChE), aumentando, assim, a disponibilidade de ACh
de ocorrncia natural na sinapse. Os inibidores de AChE comumente utilizados no
tratamento de patologias autonmicas incluem fisiostigmina, neostigmina, piri-
dostigmina e ambedonium.
Os agentes colinomimticos parassimpticos de ao direta e indireta, sobre-
tudo pilocarpina e betanecol, e neostigmina, so mais frequentemente usados de
forma teraputica para o tratamento de determinadas doenas dos olhos (glau-
coma agudo de ngulo fechado), do trato urinrio (reteno urinria), do trato
gastrintestinal (leo ps-operatrio), glndulas salivares (xerostomia) e juno neu-
romuscular ( miastenia gravis). A ACh, em geral, no usada clinicamente por suas
inmeras aes e hidrlise muito rpida pela AChE e pseudocolinesterase.
Os efeitos adversos dos colinomimticos de ao indireta e direta resultam de
excesso colinrgico e podem incluir diarreia, salivao, sudorese, constrio e br-
nquica, vasodilatao e bradicardia. Nuseas e vmitos tambm so comuns. Os
efeitos adversos dos inibidores da colinesterase (mais frequentemente como resultado
de toxicidade decorrente de exposio a pesticidas, p. ex., organofosforados) tambm
podem incluir fraqueza muscular, convulses e insuficincia respiratria.
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 23

Estrutura
A ACh um ster de colina no muito lipossolvel, devido a seu grupo de amnio
quaternrio carregado. Ela interage com colinorreceptores, tanto muscarnicos
como nicotnicos. steres de colina de uma estrutura semelhante acetilcolina que
so usados terapeuticamente incluem metacolina, carbacol e betanecol. Ao con-
trrio de acetilcolina e carbacol, metacolina e betanecol so altamente seletivos
para colinorreceptores muscarnicos. A pilocarpina um alcaloide de amina
. ,, .
terc1ar1a.

Mecanismo de ao
Os colinorreceptores muscarnicos ativam protenas G inibitrias (Gi) estimu-
lando a atividade da fosfolipase C, que, por meio de aumento do metabolismo de
fosfolipdeos, resulta na produo de trifosfato de inositol (IP 3 ) e diacilglicerol
(DAG ), que leva mobilizao de clcio intracelular do retculo endoplasmtico e
sarcoplasmtico. Por meio da ativao da protena cinase C (PK-C), a ativao de
colinorreceptores muscarnicos leva abertura de canais de clcio do msculo liso,
provocando um influxo de clcio extracelular. A ativao de colinorreceptores mus-
carnicos tambm aumenta o fluxo de potssio, que resulta em hiperpolarizao das
clulas e inibio de atividade de adenililciclase e acmulo de AMPc induzida por
outros hormnios, incluindo as catecolaminas.
O receptor nicotnico funciona como um poro de canal inico de abertura
ativada por ligante da membrana celular. Aps a interao com a ACh, o receptor
sofre uma alterao conformacional que resulta em um influxo de sdio com des-
polarizao da membrana da clula nervosa ou da placa terminal neuromuscular
do msculo esqueltico.
Agentes colinomimticos parassimpticos de ao indireta inibem a AChE e,
assim, aumentam os nveis de ACh nos colinorreceptores muscarnicos e nicotnicos.

Administrao
Os agentes colinomimticos muscarnicos de ao direta podem ser administrados
topicamente como preparaes oftlmicas (pilocarpina, carbacol), por via oral (be-
tanecol, pilocarpina) ou por via parentrica (betanecol). Dependendo do agente,
um inibidor de colinesterase de ao indireta pode ser administrado por via tpica,
por via oral ou parenteral.

Farmacocintica
A ACh sintetizada a partir de colina e acetil-coenzima-A (acetil-CoA) pela enzima
colina acetiltransferase e, em seguida, transportada em vesculas das terminaes ner-
vosas. Como a acetilcolina, a metacolina, o carbacol e o betanecol so precariamente
absorvidos por via oral e tm penetrao limitada no SNC, a pilocarpina mais li-
possolvel e pode ser absorvida e penetrar no SNC.
24 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

Aps a liberao proveniente das terminaes nervosas, a ACh rapidamente


metabolizada em colina e acetato, e pela ao das enzimas AChE e pseudocolineste-
rase seus efeitos terminam. A metacolina e, particularmente, carbacol e betanecol,
so resistentes ao de colinesterases.

- -
QUESTOES DE COMPREENSAO
2.1 Uma paciente de 62 anos de idade tem glaucoma de ngulo aberto. Ela inad-
vertidamente aplica pilocarpina nos olhos em excesso. Isso pode resultar em
qual das seguintes alternativas?
A. Dilatao do msculo liso brnquico
B. Reduo da motilidade gastrintestinal
C. Dilatao dos vasos sanguneos
D. Midrase
2.2 Agonistas colinrgicos muscarnicos
A. Ativam protenas G inibitrias (Gi)
B. Diminuem a produo de IP3
C. Diminuem a liberao de clcio intracelular
D. Inibem a atividade de fosfolipase C
2.3 steres de colina, como carbacol, so mais propensos a causar qual dos seguintes
efeitos adversos?
A. Anidro se (pele seca)
B. Delirium
C. Salivao
D. Taquicardia (frequncia cardaca rpida)

RESPOSTAS
2.1 C. Pilocarpina em excesso pode, inicialmente, causar dilatao dos vasos san-
guneos com queda da presso arterial e estmulo reflexo compensatrio da
frequncia cardaca. Nveis mais altos inibem diretamente a frequncia cardaca.
Alm disso, a estimulao da pilocarpina dos colinorreceptores muscarnicos
pode resultar em miose, contrao do msculo liso brnquico e aumento da
motilidade gastrintestinal.
2.2 A. Alm de ativar protenas G inibitrias (Gi), os agonistas colinrgicos mus-
carnicos estimulam a atividade de fosfolipase C, aumentam a produo de IP 3
e aumentam a liberao de clcio intracelular.
2.3 C. Diarreia, salivao e lacrimejamento podem ser observados. A frequncia
cardaca , em geral, retardada. steres de colina no atravessam a barreira
hematenceflica e, portanto, delirium no um efeito adverso.
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 25

DICAS DE FARMACOLOGIA
~ Colinorreceptores so classificados como nicotnicos ou muscarnicos.
~ Colinorreceptores muscarnicos esto localizados em rgos, como o corao, causando
um efeito cronotrpico negativo.
~ A estimulao de receptores muscarnicos no msculo liso, em glndulas excrinas e en-
dotlio vascular causam broncoconstrio, aumento da secreo de cido e vasodilatao.
~ Metacolina e betanecol so altamente seletivos para os colinorreceptores muscarnicos.
~ Os agentes colinomimticos, incluindo inibidores de anticolinestersicos, no podem ser
utilizados para o tratamento de doenas do trato gastrintestinal ou urinrio devido
obstruo mecnica, pois a terapia pode resultar em aumento da presso e possvel per-
furao. Eles tambm no so indicados para pacientes com asma .

.A.

REFERENCIAS
Drugs for some common eye disorders. Treat Guidel Med Lett 2010;8(89):1.
Eglen RM. Muscarinic receptor subtypes in neuronal and non-neuronal cholinergic function.
AutonAutacoid Pharmacol. 2006;26(3):219-33.
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Neurol. 2010;23:489.
Marquis RE, Whitson JT. Management of glaucoma: focus on pharmacological therapy. Drugs
Aging 2005;22(1):1-21.
Millard CB, Broomfield CA. Anticholinesterases: medical applications of neurochemical
principles.] Neurochem. 1995;64(5):1909-18.
Uma mulher de 53 anos de idade procura uma consulta mdica. Ela tem
uma viagem marcada em um cruzeiro para o Caribe em duas semanas, mas
est preocupada com os enjoas devido ao mar. J viajou em barcos antes e
muito sensvel cinetose. Um amigo disse a ela que existe um adesivo eficaz
para esse problema. Ela est bem de sade e no toma medicamentos regu-
larmente. O exame normal. Voc, ento, prescreve um adesivo transdrmico
de escopolamina.

~ Qual o mecanismo de ao da escopolamina?


~ Quais so os efeitos colaterais comuns desse tipo de medicao?
~ Quais so algumas das contraindicaes relativas ao seu uso?
28 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

RESPOSTAS PARA O CASO 3


Antagonistas do colinorreceptor muscarnico
Resumo: Uma mulher de 53 anos de idade com doena de movimento recebe pres-
crio de adesivo transdrmico de escopolamina antes de realizar um cruzeiro
, .
mar1t1mo.
Mecanismo de ao da escopolamina: Antagonista competitivo de colinorrecep-
tores muscarnicos no sistema vestibular e no SNC.
Efeitos colaterais comuns: Midrase, boca seca, taquicardia, reteno urinria,
confuso, sonolncia.
Contraindicaes relativas: Glaucoma, obstruo urinria, doena cardaca.
-
CORRELAAO CLINICA
,

A escopolamina, assim como outros agentes antimuscarnicos, incluindo o prot-


tipo atropina, um antagonista competitivo seletivo (supervel) da ACh em coli-
norreceptores muscarnicos. As suas aes podem ser revertidas pelo aumento das
concentraes de ACh ou outro agonista colinorreceptor muscarnico. A escopo-
lamina bloqueia colinorreceptores muscarnicos no sistema vestibular e SN C,
evitando a cinetose. Tem uma durao de ao relativamente longa e pode ser ad-
ministrada como adesivo transdrmico, tornando-se adequada para o tratamento
da cinetose. Os antagonistas de receptores H 1 da histamina, como ciclizina, tambm
so utilizados para combater a cinetose.
Alm da cinetose, os antagonistas do colinorreceptor muscarnico (p. ex.,
benztropina) so utilizados terapeuticamente para tratar doena de Parkinson.
Agentes tpicos de curta ao ou pomadas so usados para facilitar o exame of-
talmoscpico (p. ex., ciclopentolato, tropicamida). O brometo de ipratrpio, um
composto de amnia quaternrio que no atravessa a barreira hematenceflica,
usado para tratar a asma e possui eficcia na doena pulmonar obstrutiva crnica
(DPOC). Eles (p. ex., trspio, tolterodina) tambm so utilizados para tratar deter-
minados distrbios da bexiga. Pelo fato de penetrar no SNC, a amina terciria atro-
pina usada para combater os efeitos colinorreceptores muscarnicos do excesso de
colinrgicos resultantes de intoxicao por inseticida organofosforado.
Os efeitos adversos da escopolamina e outros agonistas de colinorreceptor
muscarnico esto relacionados com a inibio de colinorreceptores muscarnicos
em sistemas orgnicos do corpo. Sonolncia e sedao so causadas por aes so-
bre o SNC. Midrase causada pelo bloqueio do tnus parassimptico nos mscu-
los dos clios e da ris, o que poderia aumentar a presso intraocular em uma pessoa
com glaucoma. O bloqueio do colinorreceptor no nodo sinoatrial resulta em ta-
quicardia, o que poderia causar arritmias, especialmente em algum com doena
cardaca subjacente. A bexiga urinria relaxada e o esfincter urinrio contrado,
o que pode promover reteno urinria. O bloqueio de colinorreceptores musca-
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 29

rnicos nas glndulas salivares reduz a salivao, causando boca seca. O bloqueio
de outros colinorreceptores muscarnicos no SNC pode levar a perturbaes da
memria, confuso, agitao, sonolncia ou alucinaes.
Os frmacos antagonistas do colinorreceptor muscarnico so usados com
cautela em pacientes com glaucoma de ngulo fechado (contraindicado), glauco-
ma de ngulo aberto, obstruo do trato urinrio (p. ex., hipertrofia prosttica),
doena cardaca e infeces gastrintestinais, entre outras condies. Os pacientes
idosos so particularmente sensveis aos efeitos sobre o SNC.

ABORDAGEM A
Antagonistas do colinorreceptor muscarnico

OBJETIVOS
1. Descrever o mecanismo de ao dos antagonistas do colinorreceptor
, .
muscar1n1co.
2. Descrever os efeitos fisiolgicos dos antagonistas do colinorreceptor
, .
muscar1n1co.
3. Listar os usos teraputicos importantes dos antagonistas do colinorreceptor
, .
muscar1n1co.
4. Listar os efeitos adversos e as contraindicaes para antagonistas do colinor-
, .
receptor muscar1n1co.

DEFINIOES -
Doena pulmonar obstrutiva crnica (DPOC): Doenas pulmonares inflamat-
rias progressivas, incluindo tanto a bronquite crnica como o enfisema, que resul-
tam em obstruo das vias areas que no totalmente reversvel. A maior parte das
DPOCs causada por tabagismo.
Asma: uma doena pulmonar inflamatria caracterizada por obstruo reversvel
das vias areas que pode ser precipitada por substncias irritantes, tais como alrge-
nos ambientais, fumaa de cigarro, ar frio ou exerccios.
Antagonistas do colinorreceptor muscarnico: Frmacos que bloqueiam as aes
da acetilcolina.

-
DISCUSSAO
Classe
Antagonistas do colinorreceptor distinguem-se pela sua especificidade para os
colinorreceptores muscarnicos e nicotnicos. Os antagonistas do colinorreceptor
muscarnico bloqueiam os efeitos da ACh nos colinorreceptores muscarnicos no
30 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

sistema nervoso autnomo parassimptico e no SNC. Os antagonistas do colinor-


receptor nicotnico bloqueiam os efeitos da ACh nos gnglios do sistema nervoso
parassimptico e simptico (e medula) e na juno neuromuscular.

Estrutura
Como a atropina, o prottipo do antagonista do colinorreceptor muscarnico esco-
polamina uma amina terciria. Como tal, tem acesso fcil ao SNC, quando admi-
nistrada por via parenteral e pode ser absorvida atravs da pele, quando combinada
com um veculo adequado em um adesivo transdrmico. Agentes antimuscarni-
cos de amina quaternria, incluindo brometo de tiotrpio, tm acesso limitado
ao SNC e, portanto, so usados terapeuticamente por seus efeitos perifricos.

Mecanismo de Ao
A interao da escopolamina, da atropina ou de outros agentes antimuscarnicos
com colinorreceptores muscarnicos impede as aes tpicas de ACh, como a ativa-
o de protenas G e subsequente produo de IP 3 e DAG que resulta na mobiliza-
o de clcio.

Administrao
A formulao do adesivo de escopolamina para cinetose fornece at 72 horas de
atividade farmacolgica.A escopolamina tambm pode ser administrada IV, IM ou
VO. Os brometos de ipratrpio e tiotrpio so administrados topicamente s vias
respiratrias como um inalador dosimetrado para a DPOC.

Farmacocintica
A durao da ao de agentes antimuscarnicos varia de menos de um dia (tropica-
mida) at 3 a 10 dias (escopolamina, atropina).

- -
QUESTOES DE COMPREENSAO
3.1 A prescrio de um antagonista de colinorreceptor muscarnico com um grupo
de amina quaternrio mais apropriada para o paciente com qual das seguintes
condies?
A. Uma mulher de 50 anos de idade com glaucoma de ngulo fechado
B. Um homem de 34 anos de idade com enterite infecciosa gastrintestinal
C. Um homem de 66 anos de idade com demncia leve
D. Uma mulher diabtica de 56 anos de idade com obstruo do trato urinrio
3.2 Um adolescente de 16 anos de idade vai fazer sua primeira viagem de pesca
em alto mar e est usando um adesivo de escopolamina para evitar cinetose.
Qual dos seguintes o efeito adverso mais provvel que ele vai apresentar?
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 31

A. Bradicardia
B. Sonolncia
C. Miose
D. Urgncia urinria
3.3 O excesso de colinrgico resultante de intoxicao por inseticida organofosfo-
rado pode ser tratado com qual das seguintes opes?
A. Atropina
B. Digoxina
C. Brometo de ipratrpio
D. Tropicamida

RESPOSTAS
3.1 C. Os antagonistas de colinorreceptor muscarnico, com grupos de amina qua-
ternria, no penetram no SNC e, portanto, no so propensos a prejudicar a
memria.Ao bloquear a motilidade gastrintestinal, esses agentes podem causar
aumento da reteno de organismos infectantes.
3.2 B. A escopolamina penetra no SNC e pode causar sonolncia e sedao. Ela
tambm pode causar midrase, taquicardia e reteno urinria.
3.3 A. A atropina uma amina terciria que pode penetrar no sistema nervoso
central. Alm de suas aes de bloqueio perifrico, pode bloquear os efeitos
adversos do SNC, como resultado de excesso colinrgico. A tropicamida tam-
bm uma amina terciria. No entanto, ela tem durao de ao muito curta
e seria um antdoto inadequado. O brometo de ipratrpio um composto de
amnia quaternrio carregado que no penetra o SNC.

DICAS DE FARMACOLOGIA
~ Muitos agentes anti-histamnicos, antipsicticos e antidepressivos tm atividade antago-
nista de col inorreceptor muscarnico (antimuscarnico).
~ A escopolamina uma amina terciria e tem acesso imediato ao SNC quando admin is-
trada por via parentera l, enquanto agentes antimuscarnicos de am ina quaternria, como
o brometo de ipratrpio, tm acesso limitado ao SNC.
~ A escopolamina pode provocar sonolncia e sedao, bem como midrase, taquicard ia e
reteno urinria.
~ Agonistas do colinorreceptor causam sintomas de SLUD - sal ivao, lacrimejamento,
mico (u, de urination), diarreia - enquanto antagonistas do col inorreceptor tm os
efeitos opostos - boca e olhos secos, reteno urinria, obstipao.
32 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

.A.

REFERENCIAS
Alhasso AA, McKinlay J, Patrick K, et al. Anticholinergic drugs versus non-drug active therapies
for overactive bladder syndrome in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2006; 18(4) :CD003 l 93.
Eglen RM. Overview of muscarinic receptor subtypes. Handb Exp Pharmacol. 2012;( 208) :3-28.
Nachum Z, Shupak A, Gordon C. Transdermal scopolamine for prevention of motion
sickness: clinica! pharmacokinetics and therapeutic applications. Clin Pharmacokinet.
2006;45( 6):543-66.
Sellers DJ, Chess-Williams R. Muscarinic agonists and antagonists: effects on the urinary
bladder. Handb Exp Pharmacol. 2012;(208):375-400.
Um homem de 25 anos de idade, saudvel, est passando por um procedi-
mento cirrgico breve (reparo de hrnia inguinal), que exige anestesia geral.
lntubao e induo da anestesia com uso de succinilcolina IV e halotano
inalado prosseguem sem intercorrncias. Durante a cirurgia, o paciente desen-
volve rigidez muscular e taquicardia, e sua temperatura aumenta rapidamente.

~ Qual o mecanismo de ao da succinilcolina?


~ Que reao est ocorrendo no paciente?
~ Que medicamento deve ser imediatamente administrado, e qual o seu
mecanismo de ao?
34 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

RESPOSTAS PARA O CASO 4


Relaxantes musculares
Resumo: Um homem de 25 anos de idade desenvolve rigidez muscular, taquicardia
e febre alta durante a cirurgia.
Mecanismo de ao da succinilcolina: Agonista do receptor nicotnico na placa
terminal motora da juno neuromuscular que causa estimulao persistente e
despolarizao das clulas musculares.
Reao que est ocorrendo: Hipertermia maligna.
Frmaco administrado para o tratamento e seu mecanismo de ao: Dantroleno,
que atua interferindo na liberao de clcio do retculo sarcoplasmtico.

-
CORRELAAO CLINICA
,

A succinilcolina o nico agente neuromuscular despolarizante em amplo uso


clnico. Ela utilizada para a induo rpida de paralisia flcida breve. Funciona
como um agonista do receptor nicotnico na placa terminal motora da juno
neuromuscular. Isso causa uma estimulao persistente e despolarizao do ms-
culo, evitando a estimulao da contrao por ACh. Ela tem um incio rpido e
durao curta de ao, porque rapidamente hidrolisada por colinesterase do
plasma e do fgado.
A hipertermia maligna, causa rara, mas significativa de morbidade anes-
tsica e mortalidade, uma doena autossmica dominante hereditria que
resulta em taquicardia, rigidez muscular e altas temperaturas corporais, em
resposta utilizao de determinados anestsicos inalados em combinao com
relaxantes musculares, em geral, succinilcolina. Ela causada por uma libe-
rao de ons de clcio do retculo sarcoplasmtico em clulas musculares. O
dantroleno interfere nessa liberao e , portanto, o tratamento de escolha para
essa condio.

'
ABORDAGEM A
Farmacologia dos relaxantes musculares

OBJETIVOS
1. Comparar o mecanismo de ao dos bloqueadores da juno neuromuscular
despolarizantes e no despolarizantes.
2. Listar os usos teraputicos e efeitos adversos de relaxantes musculares
esquelticos.
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 35

-
DEFINIOES
Hiperpotassemia: Nveis elevados do eletrlito potssio no soro.
Mialgia: Dor que se origina no msculo esqueltico.
Agente neuromuscular despolarizante: Frmaco que atua na juno neuromuscu-
lar para evitar o incio de um potencial de ao por ACh.

DISCUSSAO -
Classe
Agentes bloqueadores neuromusculares so classificados como despolarizantes
ou no despolarizantes (Tab. 4.1) e so usados principalmente como adjuvantes
com anestsicos gerais para bloquear a atividade da ACh na juno neuromuscular.
A succinilcolina o prottipo para agentes despolarizantes e utilizado para
breve paralisia, para a cirurgia e para a intubao. Tubocurarina, o prottipo, e
outros agentes no despolarizantes (p. ex., cisatracrio, vecurnio, rocurnio) so
utilizados para paralisia de durao mais longa para a cirurgia.
Alm da hipertermia maligna, a administrao da succinilcolina pode resultar
em hiperpotassemia, particularmente em pacientes com queimaduras e traumas,
o que poderia resultar em parada cardaca. A mialgia tambm comumente rela-
tada. contraindicada em pacientes com doena neuromuscular, tais como mias-
tenia gravis e distrofia muscular, bem como em casos de acidente vascular cerebral.
Tambm pode ocorrer bradicardia, mas ela pode ser evitada por tratamento prvio

com atropma.
Determinados agentes no despolarizantes podem causar hipotenso, como
resultado de liberao de histamina e alguma atividade de bloqueio ganglionar, e ta-
quicardia, como resultado de atividade vagoltica. Os efeitos de agentes no despo-
larizantes podem ser revertidos pelo inibidor de acetilcolinesterase e neostigmina.
Inmeras interaes medicamentosas entre agentes bloqueadores neuromus-
culares e outros frmacos foram relatadas e levam a um maior bloqueio neuromus-
cular, particularmente com determinados antibiticos e anestsicos inalados.

Tipo de agente Mecanismo de ao Efeitos adversos selecionados

Agentes despolarizantes Despolarizao e dessensibilizao Hipertermia maligna,


(succi nilcol ina) de placa termina l persistente hiperpotassemia, mialgia
Agentes no despolari- Antagon istas competitivos Hipotenso, taquicard ia
zantes (tu bocu ra rina, reversveis que bloqueiam a ao
cisatracrio, vecurnio, de ACh no col i norreceptor
rocurnio) nicotnico
36 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

Estrutura
Os agentes bloqueadores neuromusculares assemelham-se a ACh (succinilcolina
contm duas molculas de acetilcolina ligadas) e contm um ou dois nitrognios
quaternrios que limitam a entrada no SNC.

Mecanismo de Ao
Aps uma dose nica, a succinilcolina ocupa o receptor nicotnico para produzir
uma despolarizao da placa terminal persistente (bloqueio de fase I), que resulta
em paralisia flcida porque os msculos tornam-se insensveis ACh endogena-
mente liberada. A despolarizao inicial acompanhada por fasciculao muscular.
A exposio contnua de placas terminais succinilcolina resulta em sua repo-
larizao. No entanto, por meio de um mecanismo obscuro, tornam-se relativa-
mente insensveis despolarizao subsequente (denominada dessensibilizao ou
bloqueio de fase II).
Agentes bloqueadores no despolarizantes atuam como antagonistas compe-
titivos reversveis que bloqueiam a ao da ACh nos colinorreceptores nicotnicos,
nas placas terminais musculares e nos gnglios autnomos. Em contrapartida com
a succinilcolina, que tem durao de ao de cerca de 6 a 10 minutos, os agentes no
despolarizantes tm maior durao de ao (at uma hora).
Os inibidores da colinesterase (p. ex., neostigmina, piridostigmina) podem
efetivamente antagonizar e reverter a ao de bloqueio neuromuscular de agentes
no despolarizantes e succinilcolina durante a fase II. No entanto, eles aumentam
a ao da succinilcolina durante a fase I.

Administrao
Os agentes bloqueadores neuromusculares so altamente polares, e por isso, devem
ser administrados por via parenteral. A maioria dos agentes no despolarizantes
eliminada pelos rins. A succinilcolina eliminada pela ao hidroltica de butirilco-
linesterase no plasma (pseudocolinesterase ).

Farmacocintica
Os agentes bloqueadores neuromusculares so altamente ionizados, e por isso, tm
volume de distribuio e acesso limitado ao SNC.
- -
QUESTOES DE COMPREENSAO
4.1 A utilizao de succinilcolina como adjuvante da anestesia geral, durante a
cirurgia, baseia-se na sua capacidade de:
A. Bloquear a ao da ACh na placa motora
B. Aumentar a liberao da ACh de gnglios autnomos
C. Aumentar a liberao de histamina dos mastcitos
D. Inibir a colinesterase
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 37

4.2 A exposio contnua de placas terminais musculares succinilcolina resulta


em:
A. Converso em canais inicos
B. Aumento da sensibilidade ACh
C. Regenerao de receptores da ACh
D. Repolarizao
4.3 Os inibidores da colinesterase podem reverter a ao de qual das seguintes
opes?
A. Cisatracrio
B. Succinilcolina
C. Tanto A como B
D. NemAnem B
4.4 Um homem de 35 anos de idade submetido a uma cirurgia para a correo
de hrnia. Aps a cirurgia, queixa-se de dores musculares difusas, o anestesista
afirma serem, provavelmente, causadas pelo relaxante muscular. Sua tempera-
tura 37,BC. Qual das seguintes opes a afirmao mais precisa?
A. O agente tambm comumente causa hipopotassemia.
B. O agente bloqueia ACh no receptor nicotnico.
e. o agente causa despolarizao da placa terminal persistente e dessensibi-
lizao.
D. O paciente provavelmente tem hipertermia maligna.

RESPOSTAS
4.1 A. A succinilcolina atua como a ACh, causando despolarizao da placa terminal
muscular. No entanto, ao contrrio da ACh, a succinilcolina no biotransfor-
mada na sinapse. Portanto, a placa terminal permanece despolarizada e insen-
svel ACh endgena, o que resulta em paralisia muscular.
4.2 D. Exposio continuada da placa terminal muscular, a succinilcolina resulta
em dessensibilizao (bloqueio de fase II), em que a placa terminal repolariza,
mas no consegue ser imediatamente despolarizada.
4.3 C. Inibidores da colinesterase, como neostigmina, podem efetivamente anta-
gonizar e reverter a ao de bloqueio neuromuscular dos agentes no despo-
larizantes e da succinilcolina durante a fase II. No entanto, eles aumentam a
ao da succinilcolina durante a fase I.
4.4 C. Mialgia (dores musculares) uma reao adversa comum de agentes des-
polarizantes, como a succinilcolina; esses agentes tambm podem induzir
hiperpotassemia e hipertermia maligna.
38 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

DICAS DE FARMACOLOGIA
..,.. A hipertermia maligna uma doena autossmica dominante rara caracterizada por ta-
quicardia, rigidez muscular e altas temperaturas do corpo, que ocorre quando o paciente
exposto a anestsicos inalados em combinao com relaxantes musculares, geralmente
succinilcolina .
..,.. O dantroleno interfere na liberao de clcio intracelular, e , por conseguinte, utilizado
para tratar rigidez muscular e hipertermia associada hipertermia maligna .
..,.. Os agentes bloqueadores neuromusculares so altamente polares e altamente ionizados
e, portanto, devem ser administrados por via parenteral e tm volume limitado de distri-
buio e acesso limitado ao SNC .
..,.. Um pequeno nmero de pacientes (1: 10.000) com colinesterase atpica sofre apneia de
longa durao de 1 a 4 horas aps ao uso de succinilcolina (ou do frmaco de bloqueio
neuromuscular no despolarizante mivacrio que tambm eliminado pela ao de bu-
tirilcolinesterase). A ventilao mecnica usada para gerenciar a apneia, embora um
pr-exame possa detectar essa condio rara .

.A.

REFERENCIAS
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Sparr HJ, Beaufort TM, Fuchs-Buder T. Newer neuromuscular blocking agents. How do they
compare with established drugs? Drugs. 2001;61(7):919-42.
Uma mulher de 75 anos de idade com insuficincia cardaca congestiva leve
admitida unidade de terapia intensiva (UTI) com sepse causada por uma
infeco urinria. Ela est hipotensa, com presso arterial de 80/40 mmHg,
tem frequncia cardaca elevada (taquicardia) e diminuio do dbito urinrio
(oliguria). Junto com a instituio de antibioticoterapia adequada e lquidos
IV, toma-se a deciso de iniciar infuso IV de noradrenalina para tentar elevar
a presso arterial.

~ Que efeitos podem ser esperados com a noradrenalina?


~ Que receptores medeiam esses efeitos?
40 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

RESPOSTAS PARA O CASO 5


Agentes sim paticom imticos
Resumo: Uma mulher de 65 anos de idade em estado de choque sptico tem hipo-
tenso persistente e oliguria que exige dopamina IV.
Efeitos da noradrenalina: Vasoconstrio potente.
Receptores envolvidos: a 1 e ~ 1 adrenrgicos.

- ,
CORRELAAO CLINICA
A noradrenalina um frmaco de escolha no tratamento de choque sptico, aps
reposio volmica ter sido otimizada. A noradrenalina ativa os adrenoceptores a 1
e ~ 1 localizados nos vasos sanguneos e no corao, respectivamente, resultando em
vasoconstrio potente. Embora a ao em adrenoceptores ~ 1 seja esperada para
aumentar a frequncia cardaca, ocorre bradicardia reflexa devido ao aumento da
presso arterial; o efeito geral pouca ou nenhuma alterao da frequncia carda-
ca. O volume para ressuscitao necessrio em qualquer paciente com depleo de
volume anterior ou concomitante com a vasoconstrio para assegurar a perfuso
adequada dos tecidos. Os agentes vasopressores so mais comumente usados em
pacientes em que a reposio volmica inadequada para restabelecer a presso
arterial ou em que a reposio volmica agressiva contraindicada, como aqueles
com insuficincia cardaca congestiva, insuficincia renal, insuficincia heptica ou
sndrome da angstia respiratria do adulto (SARA) aguda. Esses pacientes correm
o risco de desenvolvimento de edema pulmonar.
Previamente, a dopamina era frequentemente utilizada para tratar essa condi-
o. Os efeitos mediados pelo adrenoceptor ~ 1 no corao resultam em um aumen-
to do dbito cardaco com vasoconstrio perifrica mnima. Isso contribui para a
capacidade da dopamina aumentar a presso arterial sistlica sem qualquer efeito,
ou apenas um rpido efeito, sobre a presso diastlica. Os receptores de dopamina
especficos na vasculatura dos sistemas renal, coronrio e esplncnico possibilitam
resistncia arterial reduzida e aumento do fluxo sanguneo. Em doses mais eleva-
das, h efeito adrenoceptor a perifrico que anula a vasodilatao mediada pelo
receptor de dopamina e resulta em vasoconstrio. A combinao de preservao
do fluxo sanguneo renal, enquanto d suporte presso arterial, desejvel em
condies de choque. Isso tambm contribui para aumentar a presso sangunea.
Doses altas prolongadas de dopamina podem resultar em necrose do tecido peri-
frico devido vasoconstrio mediada pelo adrenoceptor a, que reduz o fluxo de
sangue para as extremidades, particularmente nos dgitos.
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 41

'
ABORDAGEM A
Farmacologia dos agentes simpticos autonmicos

OBJETIVOS
1. Delinear os efeitos dos agentes simpaticomimticos sobre sistemas de rgos
perifricos.
2. Listar os principais agonistas simpaticomimticos e suas vias de administrao.
3. Descrever os efeitos teraputicos e adversos dos principais frmacos sim-
. . ,.
pat1com1met1cos.

-
DEFINIOES
Agentes simpaticomimticos: Frmacos que imitam, direta ou indiretamente, to-
dos ou alguns dos efeitos de adrenalina ou noradrenalina.
Seletividade do receptor: Ligao preferencial (maior afinidade) de um frmaco
por um grupo receptor especfico ou subtipo de receptor em concentraes infe-
riores s quais h pouca, se h, interao com outro grupo ou subtipo de receptor.

-
DISCUSSAO
Classe
Os agentes simpaticomimticos atuam diretamente (p. ex., adrenalina, noradre-
nalina, dopamina, dobutamina, fenilefrina, metaraminol, metoxamina, albuterol,
terbutalina) ou indiretamente, causando a liberao de agonistas simpticos en-
dgenos (anfetaminas, efedrina), para ativar adrenoceptores a e~- A Tabela 5.1
compara os efeitos de ao adrenrgica simptica com o de atividade colinrgica
parassimptica em mltiplos rgos.
A seletividade do agente simpaticomimtico ao adrenoceptor varia. Alguns
so no seletivos (p. ex., efedrina), enquanto alguns possuem maior afinidade com
os adrenoceptores a (p. ex., fenilefrina, metaraminol, metoxamina) ou subgrupos
de adrenoceptores ~ 1 (p. ex., dobutamina) ou ~ 2 (p. ex., terbutalina, albuterol). No
entanto, a seletividade frequentemente perdida medida que a dose do simpatico-
mimtico aumenta. Comparado com agonistas do receptor~ no seletivos (isopro-
terenol), os agentes simpaticomimticos ~ 1 -seletivos podem aumentar o dbito
cardaco com taquicardia reflexa mnima. Os agentes a 2-seletivos diminuem a
presso arterial por ao pr-sinptica no SNC (clonidina, metildopa).
A utilidade clnica de um simpaticomimtico em particular depende, entre
outros fatores, do sistema de rgos e subtipos de receptores especficos que esto
envolvidos.
42 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

,
Orgo Ao do receptor Ao do receptor
adrenrgico simptico colinrgico parassimptico

Corao P1 - aumento da frequncia e Reduo da frequncia e


contratilidade cardaca contratilidade cardaca
Vasos sanguneos** a 1 - constrio Dilatao
P2 - dilatao
Brnquios P2 - relaxamento do msculo Contrao do msculo liso
liso brnquico brnquico
Trato GI a 1 - contrao do esfi ncter Relaxamento de contrao geral do
P2 - relaxamento esfincter
Rim P1 - liberao de renina Sem efeito
Bexiga urinria a 1 - contrao do esfi ncter Contrao da parede, relaxamento
P2 - relaxamento da parede do esfincter
Tecido adiposo P1 - liplise aumentada Sem efeito
Olho a 1 - contrao do msculo Contrao do msculo esfincter com
radial com dilatao da pupila constrio da pupila e contrao do
msculo ciliar
*Ver tambm Figura 1-1.
**Sem inervao parassimptica direta.

No sistema cardiovascular, uma reduo no fluxo sanguneo por agentes sim-


paticomimticos adrenoceptores a relativamente seletivos usada para conseguir
a hemstase cirrgica (adrenalina), reduzir a difuso de anestsicos locais (adrena-
lina), e diminuir a congesto das mucosas na febre do feno e no resfriado comum
(efedrina, fenilefrina). Um aumento no fluxo sanguneo ou presso sangunea por
agentes simpaticomimticos a benfico para o tratamento de emergncias hi-
potensivas (fenilefrina noradrenalina) e hipotenso ortosttica crnica (efedrina
oral). Os agentes simpaticomimticos, tais como adrenalina, tambm so utilizados
para tratamento de emergncia de curto prazo de bloqueio cardaco completo e
parada cardaca.
O tratamento da asma brnquica representa o uso importante de simpatico-
mimticos ~ 2 seletivos (p. ex., terbutalina, albuterol). Seu efeito broncodilatao
e relaxamento da musculatura lisa dos bronquolos.
O exame oftalmolgico facilitado com o uso do agonista simpaticomi-
mtico do adrenoceptor a, fenilefrina. Apraclonidina (e o simpaticomimtico
de ao indireta, cocana) usada para confirmar o diagnstico de sndrome de
Horner. Alm de agentes bloqueadores do adrenoceptor ~' agentes a 2 -seletivos
(p. ex., apraclonidina, brimonidina) so usados para reduzir a presso intraocular
no glaucoma.
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 43

Os efeitos adversos perifricos dos agentes simpaticomimticos so, geralmente,


uma extenso de seus efeitos farmacolgicos. Esses so com mais frequncia de natu-
reza cardiovascular, particularmente quando so administrados por via parenteral, e
podem incluir aumento da presso arterial, arritmias e insuficincia cardaca.

Estrutura
Agentes simpaticomimticos, bem como noradrenalina e adrenalina, so deriva-
dos de feniletilamina. As substituies no grupo amino, o anel de benzeno ou a
ou ~-carbono, alteram significativamente a seletividade, atividade e metabolismo
de agentes simpaticomimticos. Por exemplo, as substituies de alquilo no grupo
amino tendem a aumentar significativamente a seletividade do adrenoceptor ~.

Mecanismo de ao
Os agentes simpaticomimticos de ao direta se ligam aos adrenoceptores e os
ativam imitando as aes da adrenalina ou noradrenalina. Os agentes simpatico-
mimticos de ao indireta mimetizam as aes da noradrenalina deslocando-a ou
inibindo sua captao nas terminaes nervosas adrenrgicas.

Administrao
Os agentes simpaticomimticos esto disponveis para administrao por vias tpi-
ca, nasal, oral, oftlmica e parenteral dependendo do frmaco e da doena que est
sendo tratada.

Farmacocintica
Como as catecolaminas, noradrenalina e adrenalina, agentes simpaticomimticos
diretos e indiretos podem estar sujeitos a um metabolismo e inativao por COMT
e MAO. A fenilefrina no metabolizada pela COMT.

- -
QUESTOES DE COMPREENSAO
5.1 Percebe-se que um homem de 25 anos de idade est em choque sptico devido
ruptura da apendicite. Noradrenalina IV administrada e ir provavelmente
resultar em qual das seguintes opes?
A. Diminuio do dbito cardaco
B. Diminuio da presso arterial sistlica
C. Aumento do fluxo sanguneo renal
D. Produo de vasoconstrio perifrica significativa
5.2 A noradrenalina metabolizada por qual das seguintes enzimas?
A. COMT
B. MAO
e. Ambas
D. Nenhuma
44 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

5.3 Qual das seguintes alternativas a afirmao mais precisa?


A. Agonistas simpaticomimticos do adrenoceptor a so usados para reduzir
a congesto da membrana mucosa.
B. Agonistas do adrenoceptor a so utilizados para tratar broncoespasmo.
C. Agonistas do adrenoceptor ~ so usados para reduzir o sangramento
. , .
c1rurg1co.
D. Agonistas do adrenoceptor ~ 2 so utilizados para prolongar a anestesia
local.

RESPOSTAS
5.1 D. Noradrenalina aumenta a presso arterial, causando vasoconstrio perif-
rica, atuando sobre adrenorreceptores a 1
5.2 B. Tanto COMT como MAO degradam a noradrenalina.
5.3 A. Agentes simpaticomimticos do adrenoceptor a causaro vasoconstrio e,
assim, reduziro a congesto das mucosas .

DICAS DE FARMACOLOGIA
..,.. Agentes simpaticomimticos ~ 1 -seletivos podem aumentar o dbito cardaco com taqui-
cardia reflexa mnima .
..,.. Agentes a 2-seletivos diminuem a presso arterial por ao pr-sinptica no SNC .
..,.. A terbutalina e o albuterol so preferidos em detrimento da efedrina para aliviar a bron-
coconstrio da asma e outras condies brnqu icas, devido a sua maior seletividade
bronqu iola r.

.A.

REFERENCIAS
Cleland JG. Beta-blockers for heart failure: why, which, when, and where. Med Clin NorthAm.
2003;87(2):339-71.
De Backer D. Treatment of shock. Acta Clin Belg. 2011 Nov-Dec;66( 6):438-42.
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function and signaling. Circ Res. 1996;78(5):737-49.
Hirst C, Calingaert B, Stanford R, Castellsague J. Use oflong-acting beta-agonists and inhaled
steroids in asthma: meta-analysis of observational studies.J Asthma. 2010 May;47(4):439-46.
Johnson M. Molecular mechanisms of beta(2)-adrenergic receptor function, response, and
regulation. ] Allergy Clin Immunol. 2006; 117: 18.
Mann HJ, Nolan PE. Update on the management of cardiogenic shock. Curr Opin Crit Care.
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Rondin C, Campo P, Togias A, et al. Local allergic rhinitis: concept pathophysiology and
management.] Allergy Clin Immunol. 2012;129:1460.
Um homem de 70 anos de idade comparece a uma consulta de acompanha-
mento em seu consultrio aps ser hospitalizado, devido a infarto do mio-
crdio (IAM). Ele foi submetido a angioplastia bem-sucedida e atualmente
encontra-se assintomtico. No hospital, sua presso arterial estava elevada.
Os medicamentos usados para a alta do paciente incluem inibidor da ECA,
estatina, cido acetilsaliclico e metoprolol.

~ O metoprolol seletivo para qual adrenoceptor?


~ Que efeitos os agentes como metoprolol tm sobre o sistema cardiovascular?
~ Em que rgo o metoprolol primeiramente biotransformado?
46 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

RESPOSTAS PARA O CASO 6


Antagonistas adrenoceptores
Resumo: Um homem hipertenso de 70 anos de idade teve IAM recente e recebeu
prescrio de metoprolol.
Adrenoceptor seletivamente antagonizado por metoprolol: ~ 1
Efeito de antagonistas do adrenoceptor ~ sobre o sistema cardiovascular:
Reduo de aumentos estimulados pelo simptico na frequncia cardaca, con-
tratilidade e dbito cardaco; presso arterial mais baixa, como resultado dos
efeitos sobre o corao, sistema renina-angiotensina, e SNC; aumento do tempo
de conduo atrioventricular (AV) e refratariedade.
rgo em que metoprolol biotransformado: Fgado.
-
CORRELAAO CLINICA
,

Antagonistas do receptor ~ -adrenrgico so amplamente utilizados em medicina,


sobretudo por seus efeitos benficos sobre o sistema cardiovascular e para redu-
o da presso intraocular em pacientes com glaucoma. Ambos os antagonistas
~ -adrenrgicos no seletivos e os antagonistas seletivos do adrenoceptor ~ 1 so
usados para tratar a hipertenso. O mecanismo de sua ao multifatorial, pro-
vavelmente incluindo a reduo do dbito cardaco, reduo na liberao da re-
nina e efeitos no SNC. Eles tambm so benficos para o tratamento de doena
arterial coronria. Os ~-bloqueadores so parte do tratamento padro aps infarto
do miocrdio, pois reduzem os aumentos simptico-estimulados na frequncia e
contratilidade cardacas. Isso ajuda a reduzir a demanda de oxignio do miocrdio,
fornecendo profilaxia para angina. Antagonistas do adrenoceptor ~ tm benefcio
comprovado em prolongar a sobrevida depois de ataques cardacos. Eles prolon-
gam o tempo de conduo AV e refratariedade e suprimem a automaticidade. Isso
ajuda a evitar tanto arritmias supraventriculares como ventriculares.

'
ABORDAGEM A
Farmacologia dos antagonistas do adrenoceptor

OBJETIVOS
1. Descrever os usos teraputicos e os efeitos adversos de antagonistas de adre-
noceptores a.
2. Descrever os usos teraputicos e os efeitos adversos de antagonistas de adre-
noceptores ~.
3. Comparar as diferenas entre antagonistas de adrenoceptor no seletivo e
relativamente ~ 1-seletivo.
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 47

-
DEFINIOES
Feocromocitoma: Um tumor da medula suprarrenal que libera quantidades exces-
sivas de adrenalina e noradrenalina que podem resultar em hipertenso, anomalias
cardacas e cefaleia grave.
Infarto do miocrdio: Morte do msculo cardaco, como resultado de isquemia.

DISCUSSAO -
Classe
Existem duas classes de antagonistas adrenoceptores a clinicamente importantes:
antagonistas no seletivos e antagonistas a 1-seletivos. A fentolamina, um antago-
nista adrenoceptor a competitivo no seletivo, e a fenoxibenzamina, um antago-
nista adrenoceptor a no competitivo no seletivo, so utilizadas para tratamento
pr-operatrio de vasoconstrio acentuada, induzida por catecolamina associada
a feocromocitoma. A prazosina e outros agonistas seletivos de adrenoceptores
a 1 ( doxazosina, terazosina) so usados para controlar a hipertenso crnica leve a
moderada e hipertrofia prosttica benigna.
Alm dos antagonistas no seletivos de adrenoceptores ~, existem duas classes
de antagonistas seletivos adrenoceptores ~ clinicamente importantes, ~ 1 e ~ 2 (Tab. 6.1).
Os principais usos clnicos para antagonistas adrenoceptores ~ incluem doena car-
daca isqumica, arritmias cardacas, hipertenso, hipertireoidismo e glaucoma. A
doena cardaca isqumica tratada com antagonistas no seletivos adrenoceptores ~,
propranolol, timolol e nadolol, bem como antagonistas seletivos de adrenoceptores
~ 1, metoprolol, atenolol, bisoprolol, nebivolol e esmolol. As arritmias cardacas so
tratadas, dependendo da arritmia, com propanolol e esmolol.

TABELA 6.1 Seletividade do antagonista do adrenoceptor J3


Antagonistas no seletivos de adrenoceptor

Propranol
Nadolol
Timolol

Antagonistas seletivos de adrenoceptor ~ 1

Atenolol
Metoprolol
Esmolol
Nebivolol
Bisoprolol

Antagonistas no seletivos do adrenoceptor ~ e a 1

Labeta lol
Carvedi lol
48 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

Embora a hipertenso possa ser tratada com grande variedade de antago-


nistas no seletivos e seletivos do adrenoceptor ~ 1, exceto esmolol, eles j no so
considerados os frmacos de primeira linha para essa indicao. Inibidores da ECA,
bloqueadores de canais de Ca2+ e diurticos tiazdicos so, atualmente, considera-
dos os melhores medicamentos para o tratamento da hipertenso. Timolol e outros
antagonistas do adrenoceptor ~so usados para tratar glaucoma, diminuem a pro-
duo de humor aquoso e, assim, reduzem a presso intraocular.
O labetalol (e vrios outros agentes, como carvedilol), em formulaes utiliza-
das clinicamente, bloqueiam tanto adrenoceptores ~ como a 1, em uma proporo
de 3:1. H tambm alguma atividade agonista no adrenoceptor ~ 2 O labetalol reduz
a presso arterial diminuindo a resistncia vascular sistmica sem qualquer efeito
significativo sobre a frequncia cardaca ou dbito cardaco. usado para tratar emer-
gncias hipertensivas e hipertenso decorrente de feocromocitoma. A Tabela 6.2 tem
uma lista de frmacos selecionados que afetam a funo autonmica.
Os principais efeitos adversos de antagonistas no seletivos de adrenocepto-
res a so estimulao cardaca, principalmente taquicardia por causa da descarga
simptica mediada por barorreflexo, e hipotenso postural. A estimulao carda-
ca adicional de fentolamina pode ser causada por atividade antagonista em adreno-
ceptores pr-sinpticos a 2 que resultam no aumento da liberao de noradrenalina.
(A prazosina e outros antagonistas seletivos de adrenoceptores a 1 so menos suscet-
veis de provocar taquicardia reflexa). Um antagonista de adrenoceptor ~pode ser ne-
cessrio para combater os efeitos cardacos. Antagonistas a raramente so utilizados
como agentes de primeira linha para a hipertenso, pois esto associados a uma maior
taxa de insuficincia cardaca congestiva do que outros agentes.
Os principais efeitos adversos de antagonistas no seletivos de adrenocep-
tores ~ esto relacionados com os seus efeitos sobre o msculo liso, o metabolismo
de carboidratos. O uso de antagonistas seletivos de adrenorreceptor ~ recomen-
dado em pacientes com asma ou DPOC. Em pacientes com diabetes dependente
de insulina, os antagonistas no seletivos do adrenoceptor ~ aumentam a inci-
dncia e a gravidade de episdios de hipoglicemia. O uso de antagonistas seleti-
vos de adrenoceptor ~ 1 em pacientes com essa condio oferece alguns benefcios
potenciais. Antagonistas do adrenoceptor ~ tambm podem causar disfuno ertil.
Os antagonistas dos adrenoceptores ~ podem reduzir o colesterol HDL e elevar
significativamente os triglicerdeos do soro. Esse ltimo efeito particularmente
prevalente com antagonistas no seletivos de adrenoceptores ~. O antagonista com-
binado do adrenoceptor a e~ (labetolol) ou antagonistas do adrenoceptor ~ com
atividade simpaticomimtica (acebutolol ou pindolol) no tm efeito sobre os tri-
glicerdeos sricos.

Mecanismo de ao

Os antagonistas do adrenoceptor a e antagonistas do adrenoceptor ~ interagem de


forma direta e competitiva ou irreversvel com, respectivamente, adrenoceptores a
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 49

e~ para bloquear aes das catecolaminas endgenas (noradrenalina e adrenalina)


e agentes simpaticomimticos administrados exogenamente.
O adrenorreceptor a 1 um receptor acoplado a Gi, cuja ativao conduz
produo de trifosfato de inositol (IP 3) e diacilglicerol (DAG) para promover o au-
mento intracelular de Ca2+ e, finalmente, a contrao do msculo liso. Antagonistas

TABELA 6.2 Frmacos selecionados e seus efeitos no sistema nervoso autnomo


Frmaco Atividade no adrenoceptor Mecanismo de ao Uso clnico

Adrena lina Agonista no seletivo Dilatao do msculo Doenas alrgicas


e outro de adrenoceptor a e J3 liso brnqu ico asmticas pa ra relaxar
vias respiratrias e
reduzir edema
Fen ilefrina Estimulao do Vasoconstrio Rinite e resfriados como
ad renorreceptor a 1 descongestionante
Albuterol Agonista do Dilatao do msculo Asma
ad renoceptor J3 2 liso brnqu ico
Propranolol Antagonista no seletivo Diminui frequncia Hipertenso, doena
de adrenoceptor J3 cardaca e cardaca coronariana,
contratilidade cardaca hipertireoidismo,
enxaqueca
Formoterol Agonista de Dilatao do msculo Asma, DPOC
ad renoceptor J3 2 liso brnqu ico
Sa lmeterol Agonista de Dilatao do msculo Asma, DPOC
ad renoceptor J3 2 liso brnqu ico
Fentolamina Antagonista no seletivo Vasodilatao Tratamento pr-
competitivo de -operatrio da
ad renoceptor a vasoconstrio
acentuada induzida
por catecolamina
associada a
feocromocitoma
Doxazosina Antagonistas seletivos de Vasodi1atao Hipertenso crn ica
ad renorreceptor a 1 leve a moderada e
hipertrofia prosttica
ben igna
Prazosina Antagonistas seletivos Vasodilatao Hipertenso crn ica
de adrenorreceptor a 1 leve a moderada e
hipertrofia prosttica
benigna
Terazosina Antagonistas seletivos Vasodi1atao Hipertenso crn ica
de adrenorreceptor a 1 leve a moderada e
hipertrofia prosttica
ben igna
50 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

desse receptor, portanto, promovero o relaxamento do msculo liso; em vasos san-


guneos, em que esses receptores so largamente expressos, causa dilatao.
Os receptores ~ -adrenrgicos so receptores acoplados a G8 que ativam
adenililciclase, levando elevao do AMPc e ativao da protena cinase A.
Os adrenorreceptores ~ 1 esto localizados, principalmente, no corao e nos rins.
No corao, a ativao de receptores ~ 1 provoca aumento da fora de contrao
do msculo cardaco e da frequncia cardaca. Os adrenorreceptores ~ 2 esto loca-
lizados nos brnquios, em que sua ativao promove relaxamento. Os antagonistas
~ 1, por conseguinte, so eficazes na diminuio de frequncia, contratilidade e ve-
locidade de conduo cardacas.

Administrao
Os antagonistas do adrenoceptor a e ~ so administrados por via oral ou paren-
teral. Os antagonistas do adrenoceptor ~ tambm esto disponveis para aplicao
oftlmica.

Farmacocintica
Metoprolol e propranolol passam por metabolismo heptico de primeira passagem
interindividual extenso e varivel, que resulta em biodisponibilidade relativamente
baixa. Preparaes orais de liberao contnua desses agentes esto disponveis. Os
frmacos que inibem o citocromo P450 2D6 podem diminuir a biotransformao
do carvedilol. O esmolol tem ao ultracurta como resultado da sua ligao ster
que rapidamente metabolizada por esterases plasmticas.

- -
QUESTOES DE COMPREENSAO
6.1 Qual das seguintes aes da adrenalina so bloqueadas por prazosina?
A. Dilatao brnquica
B. Aumento do volume sistlico cardaco
C. Aumento da frequncia cardaca
D. Midrase
6.2 Um homem de 34 anos de idade recebe prescrio de labetalol contra hiper-
tenso. O efeito sobre o sistema cardiovascular resultado da sua ao como
antagonista em quais dos seguintes?
A. Adrenoceptores a
B. Adrenoceptores ~
e. Ambos adrenoceptores a e ~
D. Colinorreceptores muscarnicos
6.3 Qual das seguintes opes o uso clnico menos provvel para antagonistas
do adrenoceptor ~?
A. Hipertrofia prosttica benigna
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 51

B. Arritmias cardacas
C. Hipertenso
D. Doena cardaca isqumica
6.4 Qual dos seguintes pacientes no se beneficiariam de ~-bloqueadores?
A. Mulher de 64 anos de idade com enxaquecas dirias
B. Mulher de 35 anos de idade com hipertireoidismo, taquicardia sintomtica
e tremores
C. Homem de 56 anos de idade com disfuno ertil
D. Homem de 74 anos de idade com histria de insuficincia cardaca sistlica
estvel
E. Homem de 5 7 anos de idade com antecedentes de doena arterial

coronar1ana

RESPOSTAS
6.1 D. A prazosina um antagonista de adrenoceptor a que vai bloquear a contrao
mediada pela adrenalina do msculo liso radial do olho, que resulta em midrase.
Todas as outras aes listadas so mediadas por adrenoceptores ~'que seriam
bloqueados por antagonistas do adrenoceptor ~'tal como o propranolol.
6.2 C. O labetalol bloqueia tanto adrenoceptores ~ como a. Ele reduz a presso
arterial por diminuio da resistncia vascular sistmica (atividade antagonista
do adrenoceptor a), sem qualquer efeito significativo sobre a frequncia car-
daca ou o dbito cardaco (atividade do antagonista do adrenoceptor ~ ).
6.3 A. Antagonistas do adrenoceptor ~ so usados terapeuticamente para tratar
doena cardaca isqumica, arritmias cardacas e hipertenso. Antagonistas
seletivos do adrenoceptor a so usados para tratar hipertrofia benigna da
prstata.
6.4 C. Betabloqueadores, especialmente em doses mais elevadas, causaro disfuno
ertil e, portanto, no seria o ideal para esse paciente. Betabloqueadores tm
provado reduzir a morbidade e mortalidade em pacientes com insuficincia
cardaca, com disfuno sistlica, diastlica e mista, bem como naqueles com
doena arterial coronariana. O propanalol um agente de primeira linha na
profilaxia da enxaqueca. Tambm muito eficaz no controle dos sintomas de
taquicardia e tremores na doena de Graves.
52 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

DICAS DE FARMACOLOGIA
..,.. Os antagonistas seletivos do adrenoceptor a 1 , como a doxazosina e terazosina, so utili-
zados contra a hipertenso crnica suave e hipertrofia prosttica benigna .
..,.. As principais utilizaes clnicas para antagonistas dos adrenoceptores p incluem cardio-
patia isqumica, arritmias cardacas, hipertenso, hipertireoidismo e glaucoma .
..,.. Os principais efeitos adversos de antagonistas no seletivos dos adrenoceptores p esto
relacionados com os seus efeitos sobre o msculo liso brnquico (resistncia aumentada
das vias areas em asmticos) e no metabolismo de carboidratos (hipoglicemia em dia-
bticos dependentes de insulina) .
..,.. Antagonistas de adrenoceptor p no so mais os frmacos de primeira linha para o trata-
mento da hipertenso. Inibidores da ECA, diurticos tiazdicos e bloqueadores dos canais
de Ca 2 + so recomendados .

.A.

REFERENCIAS
Firnhaber, JM. Clinica! inquiries: what are the best prophylactic drugs for migraine? ] Fam
Pract. 2009 Nov;58(11):608-10.
Shin J, Johnson JA. Pharmacogenetics of beta-blockers. Pharmacotherapy. 2007 ;27 (6) :874--87.
Piascik MT, Perez D M. Alpha 1-adrenergic receptors: new insights and directions.] Pharmacol
Exp Ther. 2001;293(2):403-10.
Uma mulher de 64 anos de idade, com histria pregressa de doena arte-
rial coronariana, hipertenso arterial e insuficincia cardaca congestiva (ICC)
apresenta dispneia em repouso e com esforo, ortopneia, edema de membros
inferiores e corroso. Seus sintomas pioraram ao longo das duas ltimas se-
manas e tambm incluem ortopneia, piora da tolerncia ao exerccio e taquip-
neia. Ao exame, ela est notavelmente dispneica e taquipneica e tambm tem
distenso venosa jugular, edema depressvel 2 + e estertores ao exame dos
pulmes. Tambm apresenta S3 audvel. Sua radiografia de trax, nvel pr-
-Peptdeo Natriurtico Cerebral (PNC) e ecocardiograma confirmam a suspeita
clnica de exacerbao da ICC com edema pulmonar. Ela j est na terapia
clnica mxima com um inibidor da ECA, betabloqueador, estatina e cido
acetilsaliclico. A paciente est adequadamente colocada em oxignio e recebe
furosemida intravenosa.

~ Qual o mecanismo de ao da furosemida?


~ Que anormalidades eletrolticas podem ser causadas pela furosemida?
54 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

RESPOSTAS PARA O CASO 7


Diurticos
Resumo: Uma mulher de 64 anos de idade com edema pulmonar recebe prescrio
de furosemida.
Mecanismo de ao da furosemida: Inibir a reabsoro de NaCl ativo no ramo
ascendente da ala de Henle, aumentando a excreo hidreletroltica.
Anormalidades eletrolticas potenciais: Hipopotassemia, hipomagnesemia e
alcalose metablica devido excreo aumentada de H +.

-
CORRELAAO CLINICA
,

Os diurticos de ala administrados por via intravenosa iniciam a diurese em


minutos, tornando-os ideais para o tratamento de edema pulmonar agudo. A fu-
rosemida o prottipo e o frmaco mais amplamente usado dessa classe. Os diu-
rticos de ala inibem a reabsoro de NaCl no ramo ascendente da ala de Henle.
Isso provoca aumento acentuado na excreo de gua e eletrlitos. A excreo de
ons de potssio, magnsio e clcio aumentada, o que pode causar efeitos adver-
sos clinicamente significativos. A alcalose metablica tambm pode ocorrer como
resultado da excreo de ons de hidrognio. No entanto, a capacidade de causar a
excreo desses eletrlitos tambm pode fornecer um benefcio clnico em determi-
nadas situaes. A diurese forada, com a administrao de soro fisiolgico IV e
furosemida, o principal mtodo de tratamento da hipercalcemia.

'
ABORDAGEM A
Farmacologia dos diurticos de ala

OBJETIVOS
1. Conhecer o local e o mecanismo de ao dos agentes diurticos.
2. Conhecer os efeitos sobre os eletrlitos dos vrios agentes diurticos.
3. Conhecer os usos teraputicos, os efeitos adversos e as contraindicaes ao uso
de diurticos.

-
DEFINIOES
Diurtico: Agente que aumenta a produo de urina. Os mais comuns so os diu-
rticos natriurticos, agentes que aumentam a produo de urina interferindo na
reabsoro do sdio nos rins.
Edema: Acmulo de gua em espaos intersticiais. As causas incluem presso arterial
elevada, diminuio na presso onctica no plasma causada por uma reduo na sn-
tese de protenas hepticas ou um aumento da presso onctica no espao intersticial.
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 55

DISCUSSAO -
Classe
Diurticos natriurticos atuam dentro dos rins reduzindo a reabsoro de Na+ e
c1-. Existem quatro locais dentro dos rins em que vrios diurticos atuam. Esses
correspondem a quatro regies anatmicas do nfron. O tbulo proximal (local
1) o local de cerca de 60o/o da reabsoro de Na+, mas os diurticos que atuam
nessa rea so relativamente ineficazes devido capacidade de reabsoro de sdio
em regies mais distais do nfron. A ala de Henle ascendente (local 2) tem rea-
bsoro ativa de aproximadamente 35o/o de Na+ filtrado. Isso mediado por um
cotransportador denominado NKCC2 que transporta 1Na+,1K+e2 c1-. Esse o
alvo molecular de furosemida e outros diurticos de ala ou de ''teto alto'' (high-
-ceiling). O tbulo convoluto distal (local 3) responsvel pelo transporte de cerca
de lSo/o de sdio filtrado. Os diurticos tiazdicos atuam nesse segmento do nfron
interferindo em um cotransportador diferente, NCC, que cotransporta Na+ e c1-.
Os diurticos do local 4 atuam no tbulo coletor interferindo na reabsoro de
Na+ por meio de um canal especfico, o canal de sdio epitelial (ENaC), tambm
chamado de canal de sdio sensvel a amilorida (Fig. 7.1).
Os diurticos de ala - furosemida, cido etacrnico, bumetanida e torse-
mida- so frmacos altamente cidos que atuam no lado luminal do tbulo. Eles
chegam a esse local sendo secretados no tbulo por secreo aninica no tbulo
proximal. Em comparao com outros diurticos, os diurticos de ala provocam
maior diurese porque o transportador de Na+K-2c1- responsvel por uma grande
frao de reabsoro de Na+, e regies distais do ramo ascendente tm capacidade
mais limitada para o transporte de sdio. Os diurticos de ala so teis para o tra-
tamento de edema perifrico e pulmonar, que pode ocorrer secundariamente como
consequncia de insuficincia cardaca, insuficincia heptica ou insuficincia re-
nal. Os diurticos de ala aumentam a excreo de Na+, c1-, K+, Mg2+, Ca2+ e dimi-
nuem a excreo de Li+. O aumento da excreo de Ca2 + clinicamente relevante,
e os diurticos de ala podem ser usados para tratar a hipercalcemia. Algumas das
aes diurticas da furosemida so mediadas por meio de prostaglandinas, que tm
atividade diurtica. Inibidores da biossntese de prostaglandina diminuem o au-
mento da diurese produzida pelos diurticos de ala. Alm disso, a furosemida tem
aes sobre o sistema vascular que ocorrem antes da diurese, e essa ao pode ser
mediada por prostaglandinas. Outros efeitos incluem mudanas no fluxo sangu-
neo renal e reduo na presso de enchimento ventricular esquerda. Os diurticos
de ala aumentam a produo de urina e diminuem o K+ plasmtico em pacientes
com insuficincia renal aguda.
Os principais efeitos adversos dos diurticos de ala so os desequilbrios
eletrolticos. A maior distribuio de Na+ para o dueto coletor aumenta a excreo
de K+ e tt+. Os diurticos de ala, portanto, causam hipopotassemia, hipoclori-
demia e alcalose metablica. A hiperuricemia pode ser causada pela contrao
de volume e pelo aumento da reabsoro de cido rico pelo tbulo proximal.
Os diurticos de ala podem produzir ototoxicidade dose dependente, e esse
56 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

Tbulo convoluto proximal


Tbulo reto proximal

Local 1
Inibidores da
anidrase carbnica

Tbulo convoluto distal

Local 3
Diurticos
tiazdicos

Na+
----Tbulo coletor
Ramo descendente - -
da ala de Henle Local 4
Antagonistas
da aldosterona

Ramo Loca l 2
ascendente - - Diurticos .......+-ii-------

da ala de de ala ....


Henle

Figura 7.1 Locais de ao do nfron e dos agentes diurticos.

efeito adverso se agrava na presena de outros frmacos ototxicos, tais como os


aminoglicosdeos.

Estrutura
A maioria dos diurticos de ala so derivados de sulfonamidas; as excees so
cido etacrnico, que um derivado de cido fenoxiactico, e torsemida, que uma
sulfonilureia. Devido falta de um tomo de enxofre, o cido etacrnico provoca
menos reaes de hipersensibilidade.
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 57

Mecanismo de ao
O alvo molecular de furosemida e outros diurticos de ala ou de teto alto o co-
transportador sdio-potssio-2 cloreto (NKCC2), que transporta 1 Na+, 1 K+ e 2
c1-. A atividade desse transportador bloqueada por diurticos de ala.

Administrao
Todos os diurticos de ala podem ser administrados por via oral, e o seu incio de
ao de cerca de 1 hora (torsemida) a 2 horas (furosemida). Os diurticos de ala
tambm podem ser administrados IV, e para furosemida, isso produz vasodilatao
em apenas 5 minutos e diurese em 20 minutos.

Farmacocintica
Todos os diurticos de ala so amplamente ligados s protenas plasmticas.
As meias-vidas variam de 45 minutos (bumetanida) a 3,5 horas (torsemida).
Aproximadamente 65o/o de uma dose de furosemida eliminada pelos rins, e o
restante biotransformada. Somente 20o/o de torsemida eliminada pelos rins, e
80o/o so biotransformados.

- -
QUESTOES DE COMPREENSAO
7.1 A furosemida atua inibindo a reabsoro de Na+ em qual dos seguintes locais?
A. Ramo ascendente da ala de Henle
B. Dueto coletor
C. Ramo descendente da ala de Henle
D. Tbulo distal convoluto
7.2 Um paciente chega sala de emergncia em coma e tem Ca2 + srico de 4,5 mM.
Qual dos seguintes frmacos o correto para a infuso de soluo salina?
A. Calcitonina
B. cido etacrnico
C. Hidroclorotiazida
D. Espironolactona
7.3 Observa-se que um homem de 55 anos de idade com insuficincia cardaca
congestiva toma furosemida todos os dias. Qual opo tem maior probabilidade
de ser encontrada no soro?
A. Nvel reduzido de potssio
B. Nvel reduzido de cido rico
C. Nvel elevado de magnsio
D. Nvel baixo de bicarbonato
7.4 Um homem de 65 anos de idade com exacerbao de ICC recebe furosemida
IV. Qual dos seguintes eventos adversos no est associado a esse medicamento?
58 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

A. Neurotoxicidade transitria de dose elevada


B. Hipotenso
C. Piora da funo renal
D. Hiperpotassemia

RESPOSTAS
7.1 A. A furosemida atua especificamente em um transportador de Na+K+2c1- no
ramo ascendente da ala de Henle.
7.2 B. Diurticos de ala, tal como cido etacrnico, aumentam a excreo de Ca2+.
7.3 A. Furosemida leva a hipopotassemia, hipomagnesemia e alcalose metablica
(nvel elevado de bicarbonato).
7.4 D. A infuso de furosemida pode causar ototoxidade transitria com doses
mais elevadas. Hipotenso, hipopotassemia e azotemia com possvel piora da
insuficincia renal so todos eventos adversos possveis com furosemida .

DICAS DE FARMACOLOGIA
..,.. Furosemida, que atua sobre a ala de Henle, o diurtico mais eficaz .
..,.. A hipopotassemia um efeito adverso frequente encontrado com diurticos de ala, e isso
pode ser controlado com o uso concomitante de diurticos poupadores de potssio, como
triantereno ou espironolactona .
..,.. Os diurticos de ala podem produzir ototoxicidade dependente da dose; isso reduzido
com o cido etacrnico que no contm enxofre.

.A.

REFERENCIAS
Wargo KA, Banta WM. A comprehensive review of the loop diuretics: should furosemide be
first line? Ann Pharmacother. 2009;43:1836-47.
Masuyama T, Tsujino T, Origasa H, Yamamoto K, Akasaka T, Hirano Y, Ohte N, Daimon T,
Nakatani S, lto H. Superiority of long-acting to short-acting loop diuretics in the treatment
of congestive heart failure. Circ ]. 2012;76:833-42.
Wile D. Diuretics: a review. Ann Clin Biochem. 2012;49(Pt 5):419-31.
Aps seu terceiro episdio de artrite gotosa, um homem de 50 anos de idade
procura uma consulta mdica. Cada caso foi tratado com sucesso; no entanto,
seu paciente est interessado em prevenir futuros episdios. Ele no est sob
uso de medicao regular e tem exame fsico normal na consulta. O exame de
sangue revela nvel srico elevado de cido rico e funo renal e eletrlitos
normais. A coleta de urina de 24 horas para cido rico revela que ele est
excretando pouco cido rico. Suspeitando que esta seja a causa de sua gota
recorrente, voc o coloca sob uso de probenecida.

~ Qual o mecanismo de ao da probenecida?


~ Quais os medicamentos poderiam ter a sua excreo inibida pela probenecida?
60 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

RESPOSTAS PARA O CASO 8


Inibidores no diurticos de transporte tubular
Resumo: Um homem de 50 anos de idade com gota recorrente recebe prescrio de
probenecida.
Mecanismo de ao da probenecida: Inibe a secreo de cidos orgnicos e di-
minui a reabsoro de cido rico, causando aumento lquido de secreo.
Outros medicamentos cuja secreo pode ser inibida: Penicilina, indometacina
e metotrexato.

-
CORRELAAO CLINICA
,

A gota uma doena na qual cristais de cido rico so depositados nas articu-
laes, causando artrite inflamatria aguda extremamente dolorosa. Pessoas com
gota recorrente, com frequncia, tm nveis cronicamente elevados de cido rico
no sangue. Essa hiperuricemia frequentemente causada por uma superproduo
de cido rico ou excreo reduzida de cido rico pelos rins. A probenecida (e
outros frmacos uricosricos) promove a excreo de cido rico. Ela funciona
por inibio da secreo de cidos orgnicos do plasma para o lmen tubular e
bloqueando a recaptao de cido rico. O resultado final aumento na excreo
de cido rico. O benefcio a preveno de ataques de gota recorrentes naqueles
que apresentam baixa excreo crnica de cido rico. Em indivduos que produ-
zem cido rico em excesso, utiliza-se o alopurinol ou febuxostate. Esses frmacos
inibem a xantina-oxidase, uma enzima chave na produo de cido rico. Para os
pacientes com gota grave refratria aos frmacos anteriormente citados, a infuso
IV de pegloticase pode reduzir rapidamente o urato srico e reduzir os depsitos
nas articulaes.

'
'
ABORDAGEM A
Farmacologia dos agentes uricosricos

OBJETIVOS
1. Entender o mecanismo de ao dos agentes uricosricos.
2. Conhecer os usos teraputicos, os efeitos adversos e as contraindicaes aos
. , .
ur1cosur1cos.
3. Conhecer o mecanismo de ao e o uso de alopurinol.
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 61

-
DEFINIOES
Agentes uricosricos: Aumento da massa de cido rico que excretada na urina.
Secreo renal: Move solutos, tais como urato, do plasma para a urina.
Reabsoro renal: Move solutos da urina de volta para o plasma.

-
DISCUSSAO
Classe
O urato tanto secretado como reabsorvido por vrios transportadores molecu-
lares independentes localizados no tbulo proximal. O urato quase completa-
mente secretado no lmen do nfron contra um gradiente eletroqumico pela ao
de transportador-1 de cido orgnico (OAT-1) e transportador-3 de cido org-
nico (OAT-3). Esses cotransportadores trocam a-cetoglutarato e urato (ou outros
nions orgnicos) e movem urato do plasma para a clula tubular. A protena UAT
um canal eletricamente neutro, que possibilita que o cido rico deixe as clulas
tubulares e entre no lmen tubular ou plasma. Acredita-se que o URATl, localiza-
do na membrana apical de clulas tubulares, seja responsvel pela maior parte da
reabsoro de urato a partir do filtrado. URATl um transportador capaz de trocar
uma variedade de nions com urato de uma maneira eletricamente neutra. A inte-
rao de agentes uricosricos, como a probenecida com URATl, diminui a reabsor-
o de urato e aumenta a excreo de urato. Todos esses transportadores ou canais
so relativamente no seletivos no que diz respeito ao cido orgnico transportado.
OAT-1 e OAT-3 so capazes de secretar a maior parte dos cidos orgnicos, incluin-
do probenecida, penicilina, cido acetilsaliclico, furosemida e hidroclorotiazida.
Em pacientes com gota, a probenecida pode ser utilizada profilaticamente;
medicamentos uricosricos no iro diminuir a gravidade de um ataque agudo.
Um ataque agudo de gota pode ser precipitado pelo incio do tratamento com
probenecida, pois o cido rico mobilizado para fora das articulaes. A hidra-
tao adequada deve ser assegurada, pois a probenecida predispe formao de
clculos renais de cido rico.
A probenecida tambm til para diminuir a excreo da penicilina, porque
a penicilina eliminada, principalmente, por secreo renal mediada pelo OAT-1
e OAT-3. A probenecida compete para essa secreo e, assim, reduz a velocidade de
eliminao e aumenta tanto a meia-vida biolgica da penicilina como a concen-
trao plasmtica do antibitico mais do que duas vezes. Esse uso adjuvante da
probenecida particularmente til em esquemas de dose nica para o tratamento
de infeces gonoccicas com penicilinas de ao prolongada, como a penicilina G.
A secreo de cidos orgnicos bastante inespecfica, e frmacos mais cidos
so secretados pelos mesmos transportadores OAT-1 e OAT-3. Isso implica que pra-
62 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

ticamente qualquer combinao de frmacos cidos ir competir para a eliminao


em nvel dos transportadores, e os efeitos sobre a eliminao de cada medicamento
isolado devem ser considerados. Por exemplo, a meia-vida de diurticos, como a
furosemida ser aumentada pela probenecida, e pode exigir um ajuste de dosagem.
O cido acetilsaliclico, outro medicamento cido, vai competir com a probene-
cida para a secreo. Isso reduz a ao da probenecida aumentando a excreo de
cido rico e, assim, eleva o urato plasmtico. Portanto, o cido acetilsaliclico
contraindicado em pacientes com gota que esto tomando probenecida.
O efeito adverso mais comum da probenecida desconforto gastrintestinal
(GI), e cerca de 2o/o dos pacientes apresentam uma reao de hipersensibilidade
geralmente manifestada como uma erupo cutnea. A incidncia de hipersensibi-
lidade inferior com sulfinpirazona, mas a incidncia de desconforto GI maior.
A abordagem teraputica alternativa para o tratamento da gota reduzir a
produo de cido rico com um inibidor da enzima xantina-oxidase. Essa en-
zima produz cido rico em uma reao em duas etapas de hipoxantina purina.
Alopurinol e febuxostate so medicamentos usados para inibir a xantina-
-oxidase. O alopurinol biotransformado em aloxantina pela xantina-oxidase, e
esse metablito um inibidor de longa durao da enzima. O febuxostato um
inibidor mais especfico da xantina-oxidase que o alopurinol.
Em seres humanos, o cido rico acumula-se porque falta a enzima uricase,
que converte urato em alantona hidrossolvel. A uricase recombinante est dispo-
nvel como pegloticase, que administrada por infuso. A pegloticase usada em
gota refratria grave.

Estrutura
A probenecida um derivado de cido benzoico lipossolvel com um pKa de 3,4.
Outro agente nessa classe sulfinpirazona, um derivado de pirazolona semelhante
ao agente anti-inflamatrio fenilbutazona. Ele tem um pKa de 2,8, mas no mais
comercializado nos EUA.

Mecanismo de ao
Tanto a probenecida como a sulfinpirazona so secretadas para o lmen do nfron
via OAT-1 e OAT-3, em que os frmacos podem diminuir a capacidade de URATl
reabsorver urato.

Administrao
Ambos os frmacos so oralmente ativos e ambos so absorvidos quase de forma
completa.
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 63

Farmacocintica
A meia-vida da probenecida de 5 a 8 horas; a sulfinpirazona de cerca de 3 horas,
mas suas aes uricosricas podem durar at 1O horas. O aumento da excreo de
cido rico ocorre imediatamente aps a administrao oral. Ambos os agentes so
eliminados atravs da urina.

- -
QUESTOES DE COMPREENSAO
8.1 A probenecida eficaz no tratamento da gota porque diminui qual das seguintes
alternativas?
A. Inflamao em articulaes acometidas
B. Produo de cido rico
C. Reabsoro de cido rico
D. Secreo de cido rico
8.2 Qual das opes adiante descreve a ao de alopurinol?
A. Inibe o metabolismo das purinas em cido rico
B. Inibe a biossntese de prostaglandinas
C. Inibe a reabsoro de cido rico
D. Interfere na produo de citocinas
8.3 Um homem de 18 anos de idade, que tem uretrite gonoccica no produtora
de penicilinase, recebe uma injeo de penicilina e probenecida. Qual o me-
canismo utilizado pela probenecida que torna a penicilina mais eficaz?
A. Diminui a resistncia bacteriana por inibio da produo de penicilinase
B. Aumenta a meia-vida e o nvel srico por meio da reduo de excreo renal
de penicilina
C. Prolonga a durao da ao ao impedir a biotransformao da penicilina
no fgado
D. Promove a entrada de penicilina nas bactrias

RESPOSTAS
8.1 C. A probenecida inibe a secreo tubular renal do cido rico, mas em doses
teraputicas inibe a reabsoro em um grau maior, aumentando a excreo
final de urato.
8.2 A. O alopurinol interfere na biotransformao das purinas, inibindo a enzima
xantina-oxidase.
8.3 B. A probenecida diminui a excreo renal de penicilina, aumentando tanto a
meia-vida como nvel srico.
64 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

DICAS DE FARMACOLOGIA
..,.. Em doses baixas, a inibio por probenecida da secreo de urato predomina, e isso
aumenta paradoxalmente o urato plasmtico .
..,.. Em doses mais elevadas a inibio de reabsoro predomina, levando ao aumento da
1

excreo terapeuticamente til de urato .


..,.. Um ataque agudo de gota pode ser precipitado pelo incio do tratamento com probeneci-
da quando o cido rico mobilizado para fora das articulaes .
..,.. A probenecida tambm til para diminuir a excreo de penicilinas e cefalosporinas .
..,.. Administra-se aos pacientes inicialmente uma alta dose de combate para garantir que a
ao na reabsoro seja alcanada .
..,.. Manter os nveis de cido rico sricos inferiores a 6 mostrou impedir ataques de gota
recorrentes .
..,.. A pegloticase usada para a gota grave refratria a frmacos .

.A.

REFERENCIAS
Hamburger M, Baraf HS, Adamson TC 3rd, et al. Recommendations for the diagnosis and
management of gout and hyperuricemia. European League Against Rheumatism. Postgrad
Med. 2011;123 (6 Suppl 1):3-36.
Hamburger M, Baraf HS, Adamson TC, et al. Recommendations for the diagnosis and ma-
nagement of gout and hyperuricemia. Phys Sportsmed. 2011;39:98-123.
Homem de 72 anos de idade apresenta-se ao consultrio para acompanha-
mento de rotina. Ele est sob tratamento contra hipertenso e insuficincia
cardaca congestiva com enalapril e diurtico. Sua presso arterial est sob
controle aceitvel, e ele no tem sintomas de insuficincia cardaca no mo-
mento da consulta. Queixa-se de tosses frequentes nos ltimos meses. A ana-
mnese e o exame no revelam nenhuma outra causa de tosse crnica; ento,
voc decide interromper o enalapril e comear a losartana.

~ Qual o mecanismo de ao do enalapril?


~ Por qual mecanismo o enalapril converte-se em sua forma ativa enalaprilato?
~ Qual a causa provvel da tosse?
~ Qual o mecanismo de ao da losartana?
66 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

RESPOSTAS PARA O CASO 9


Medicamentos que atuam no sistema renina-angiotensina
Resumo: Um homem de 72 anos de idade, com hipertenso arterial e insuficincia
cardaca congestiva apresenta tosse induzida por inibidores da ECA e passa a tratar-
-se com losartana.
Mecanismo de ao de enalapril: Inibe a converso de angiotensina I em an-
giotensina II; isso tambm inibe a liberao estimulada por angiotensina II de
aldosterona. Inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) tambm
reduzem a inativao da bradicinina.
Mecanismo de converso de enalapril em enalaprilato: Desesterificao no fgado.
Mecanismo de tosse induzida por inibidores da ECA: Secundrio a aumento dos
nveis de bradicinina, que causado por reduo na inativao da bradicinina.
Mecanismo de ao dos bloqueadores dos receptores de angiotensina (BRAs ):
Antagonistas dos receptores da angiotensina 1 (AT-1), que medeiam os efeitos
pressores da angiotensina II.
- ,
CORRELAAO CLINICA
Os inibidores da ECA ganharam uso em larga escala na medicina por sua eficcia
no tratamento de hipertenso, insuficincia cardaca congestiva, doena arterial co-
ronariana e proteo renal em diabticos. Eles inibem a converso de angiotensina
I em angiotensina II. A angiotensina II um vasoconstritor potente e tambm esti-
mula a liberao de aldosterona, que promove a reteno de sdio e gua. A angio-
tensina II tambm aumenta a liberao de catecolaminas pela medula suprarrenal e
em nervos simpticos. A inibio da produo de angiotensina II reduz a resistncia
vascular e a reteno de sdio e gua. Outro efeito de inibidores da ECA reduzir
a inativao de bradicinina. A bradicinina ativa um vasodilatador e, inibindo a
sua degradao, fornece um mecanismo aditivo para baixar a presso sangunea.
No entanto, elevar os nveis de bradicinina contribui para um dos efeitos colate-
rais mais incmodos dos inibidores da ECA, a tosse seca crnica. A bradicinina
elevada tambm pode causar angioedema. Em geral, os medicamentos so bem
tolerados, mas, junto com tosse, podem causar hiperpotassemia e devem ser usados
com precauo com diurticos poupadores de potssio ou em pessoas com funo
renal comprometida. Os BRAs so antagonistas do receptor de angiotensina I, que
medeiam o efeito vasoconstritor direto de angiotensina II. Esse tambm bloqueia
a liberao de aldosterona. Os BRAs tm efeito muito reduzido sobre o sistema
de bradicinina e uma incidncia muito menor de tosse e angioedema. Raramente
causam tosse crnica. Tambm so bem tolerados, mas, como inibidores da ECA,
podem causar hiperpotassemia. O alisquireno um inibidor de renina direto de
molcula pequena. Ele parece ser to eficaz quanto os inibidores da ECA ou BRAs,
mas a experincia clnica mais limitada.
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 67

'
ABORDAGEM A
Farmacologia do sistema renina-angiotensina

OBJETIVOS
1. Conhecer o mecanismo de ao dos inibidores da ECA.
2. Conhecer os usos teraputicos, os efeitos colaterais e as contraindicaes ao
uso de inibidores da ECA.
3. Conhecer o mecanismo de ao de BRAs.
4. Conhecer os usos teraputicos, os efeitos colaterais e as contraindicaes para
o uso de BRAs.

-
DEFINIOES
Hipertenso: De acordo com o Seventh Report, Joint National Committee on
Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure, a presso arterial
normal de 120/80 mmHg. A doena progressiva pode ser estadiada como pr-
-hipertensos (120-139/80-89), estgio 1 (140-159/90-99) e estgio 2 (> 160 /> 100).
Bradicinina: Membro de uma classe de peptdeos, as cininas, que tm uma varieda-
de de efeitos sobre o sistema cardiovascular, incluindo vasodilatao e inflamao.
BRA: Bloqueador do receptor de angiotensina, mais precisamente bloqueador do
receptor de angiotensina AT-1.

DISCUSSAO -
Classe
O sistema renina-angiotensina-aldosterona fornece um sistema humoral para con-
trole da presso arterial e nveis de eletrlitos. Os ''sensores'' nesse sistema monito-
ram Na+, K+, volume vascular e presso arterial. Reduo da presso arterial, detectada
por receptores de estiramento intrarrenais, ou queda na distribuio de Na+, para as
pores distais dos nfrons, resulta em liberao de renina a partir do aparelho justa-
glomerular (AJG). A secreo de renina tambm pode ser aumentada por meio do re-
flexo dos barorreceptores mediado pelo aumento do fluxo de sada do sistema nervoso
central (SNC) e receptores ~1-adrenrgicos no AJG. A renina uma aspartil protease
que cliva angiotensinognio, um polipeptdeo de 56 kD produzido no figado, para o
decapeptdeo angiotensina I (Fig. 9.1, via ''clssic').
A angiotensina I biologicamente inativa e rapidamente convertida em
octapeptdeo angiotensina II pela ao da ECA, uma dipeptidil peptidase. A ECA
tambm responsvel pela degradao da bradicinina. A ECA2 um produto de
gene nico que 41 o/o idntico ECA. Ela cliva a angiotensina II (Ang 1-8) em
angiotensina 1-7.
68 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

FGADO

RIM~ Angiotensinognio

Renina

ECA2
Angiotensina 1 Angiotensina 1
( 1-1 O) (1-9)
1
1

ECA
1
~
~.... NEP .....,
t
1
ECA
1

Angiotensina li
ECA2 ' Angiotensina 11 ECA
(1-8) (1-7)
-------------- ..... ~1
1
1
1

Receptor Receptor '


Fragmentos
Receptor Aldosterona AT2 Mas inativos
AT 1

Vasoconstrio Vasodilatao
Prol iterao Anti prol iterao
Reteno
celular Apoptose
de sdio
Hipertrofia

Figura 9.1 Diagrama esquemtico da via da angiotensina.

Metabolismo do angiotensinognio
A via ''clssica'' consiste em angiotensinognio, que clivado pela renina em Agl,
que por sua vez clivado pela ECA em AgII. A AgII liga-se aos receptores AT-1 e
AT-2. Agl ouAgII podem ser clivados pela carboxipeptidase ECA2 em Ag 1-7. O Ag
1-7 liga-se ao receptor Mas, cujas aes se opem s dos receptores AT-1. O Ag 1-7
tambm pode ser formado por neprilisina (NEP), uma endopeptidase que cliva um
nmero de substratos fisiologicamente importantes. O Ag 1-7 tem aes fisiolgicas
que se opem s aes de AgII, incluindo vasodilatao e efeitos antiproliferativos.
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 69

A angiotensina II tem vrias aes que atuam em conjunto, aumentando a


presso arterial e alterando os nveis de eletrlitos. A angiotensina II um potente
vasoconstritor, 1O a 40 vezes mais potente que a adrenalina, um efeito mediado
pelos canais de Ca2+ acoplados ao receptor nas clulas do msculo liso vascular,
como descrito adiante. A angiotensina II aumenta a liberao das catecolaminas,
tanto a partir da medula suprarrenal como nas terminaes nervosas perifricas.
Dentro do crtex suprarrenal, a angiotensina II aumenta a biossntese de aldoste-
rona, o que leva a um aumento da reabsoro de Na+ e reabsoro de gua nos rins
e expanso do volume. A angiotensina II tem vrias aes dentro do SNC, incluindo
a alterao do tnus vagal para aumentar a presso arterial, o aumento da sede da
liberao do hormnio antidiurtico.
A angiotensina II tambm tem efeitos sobre o corao e a vasculatura que no
afetam diretamente a presso arterial. Induz a hipertrofia cardaca, pr-prolife-
rativa e aumenta a remodelagem da matriz e a deposio das protenas da matriz, o
que leva ao aumento da rigidez do miocrdio. Dentro das paredes dos vasos, a an-
giotensina II proinflamatria e pode estimular a liberao de vrias quimiocinas.
Trs receptores da angiotensina medeiam essas aes. Os receptores de AT-1 e
de angiotensina-2 (AT-2) foram descritos em vrios tecidos. Ambos so receptores
de sete domnios transmembrana que parecem acoplar-se a vrias vias de sinaliza-
o. Os receptores de AT-1 ligam angiotensina II, angiotensina III e angiotensina IV.
Esse receptor medeia a maioria das respostas cardiovasculares e centrais da angio-
tensina II, incluindo vasoconstrio do msculo liso vascular e biossntese de aldos-
terona na medula suprarrenal. Os receptores AT-1 tambm medeiam as respostas
hipertrficas e pr-proliferativas cardacas a angiotensina II. Os receptores de AT-2
tambm ligam os receptores da angiotensina II e desempenham um papel no de-
senvolvimento do sistema cardiovascular. Em geral, a ativao dos receptores AT-2
fisiologicamente antagnica ao dos receptores AT-1. A ativao de receptores
AT-2 hipotensora e antiproliferativa e acoplada a vias de sinalizao diferentes em
relao aos receptores AT-1. Os receptores da angiotensina-4 (AT-4) parecem ser
idnticos a aminopeptidase regulada pela insulina de aminopeptidase transmem-
brana (APEI) e tm um nico domnio transmembrana. Os receptores de AT-4
so expressos em inmeros tecidos e ligam angiotensina IV. Tem-se relatado que a
ativao desses receptores regula o fluxo sanguneo cerebral e estimula a expresso
na clula endotelial de inibidor do ativador de plasminognio e tem efeitos sobre a
memria e a aprendizagem.
O Ag 1- 7 produzido pela ao de ECA2. Ele liga-se ao receptor Mas, ou-
tro receptor acoplado protena G. O Ag 1- 7 tem inmeras aes cardiovasculares
benficas, incluindo efeitos anti-hipertensivos, antifibrticos, antioxidantes, anti-
-inflamatrios e antiaterosclerticos.
A inibio do sistema renina-angiotensina (SRA) farmacologicamente reali-
zada de trs maneiras: inibio da produo de angiotensina II, bloqueio de recep-
tores AT-1 ou inibio da atividade de renina. Inibidores da ECA, ou inibidores de
peptidil dipeptidase (PDP), incluem o enalapril, lisinopril, fosinopril, captopril e
70 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

outros nove. Esses frmacos diferem-se em suas propriedades qumicas e farmaco-


cinticas, mas todos so oralmente ativos, tm a mesma gama de atividades e so
igualmente eficazes clinicamente. A ECA a enzima responsvel, tanto pela ativa-
o de angiotensina 1 (metabolismo em angiotensina II) como pela inativao de
bradicinina. A diminuio do metabolismo da bradicinina , em parte, responsvel
pela ao hipotensora dos inibidores da ECA e tambm responsvel por aumentar
a irritabilidade das vias respiratrias que leva tosse seca associada a inibidores da
ECA e observada em 10 a 33o/o dos pacientes que tomam os frmacos. A bradicinina
elevada tambm est associada a angioedema (0,1 a 0,So/o de incidncia).
Os BRAs bloqueiam a ao da angiotensina II, atuando como antagonistas
de receptores AT-1. Esses antagonistas no peptdicos incluem losartana, valsarta-
na, candesartana e outros cinco. Os BRAs ligam-se com alta afinidade aos recepto-
res AT-1, sem interferir nos receptores AT-2 ou AT-4.
Os inibidores da ECA e BRAs so igualmente eficazes na reduo da pres-
so arterial. Existe mais experincia clnica com os inibidores da ECA, e est bem
estabelecido que essa classe de frmacos reduz o risco de eventos secundrios em
pacientes que tiveram IAM e de leso renal em pacientes com nefropatia diabti-
ca. Hipotenso e hiperpotassemia so efeitos adversos observados com ambas
as classes de inibidores de SRA. Tosse e angioedema, causados pelo aumento dos
nveis de bradicinina, so mais frequentemente observados com os inibidores da
ECA. Os BRAs tm apresentado atividade anti-inflamatria e podem diminuir a
produo de vrias citocinas. Essa atividade parece ser independente de bloqueio
do receptor AT-1.
Alisquireno um inibidor de pequenas molculas de renina e foi aprovado
para utilizao como um anti-hipertensivo. Vrios ensaios clnicos mostraram que
o alisquireno to eficaz no controle da presso arterial de 24 horas quanto os
BRAs, com um perfil de segurana e tolerabilidade similares. O alisquireno mos-
trou-se mais eficaz do que a hidroclorotiazida em pacientes obesos hipertensos.

Estrutura
Embora os vrios inibidores da ECA tenham diferentes estruturas qumicas, eles
so baseados sobretudo em modificaes extensas de L-prolina. Os BRAs tambm
so bastante distintos quimicamente: a valsartana um derivado L-valina e a losar-
tana um derivado imidazlico. O alisquireno foi concebido com base na estrutura
de cristal de renina e um mimtico em estado de transio, de molcula pequena,
no peptdico que se liga ao local ativo da enzima e eficaz na faixa de nM.

Mecanismo de ao
Os inibidores da ECA so todos inibidores competitivos da enzima conversora de
angiotensina. Os BRAs so antagonistas competitivos do receptor de tipo 1 da an-
giotensina II (AT-1), enquanto o alisquireno um inibidor direto da renina.
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 71

Administrao
Todos os inibidores da ECA esto disponveis para administrao por via oral. O
enalaprilato, metablito ativo de enalapril, est disponvel para infuso intravenosa.
O alisquireno um agente oral. A coadministrao de inibidores da ECA e BRAs,
embora demonstre redues aditivas na presso arterial, pode estar associada ao
aumento da frequncia de disfuno renal. Combinaes de alisquireno com um
BRA, um tiazdico, um bloqueador dos canais de clcio ou atenolol tm demonstra-
do maior reduo da presso arterial em comparao com a monoterapia.

Farmacocintica
Muitos dos inibidores atuais da ECA so profrmacos e necessitam de converso
para o metablito ativo no fgado. Por exemplo, o enalapril convertido em enala-
prilato, e fosinopril convertido em fosinoprilato. O captopril e o lisinopril so fr-
macos ativos que no requerem biotransformaes. O incio de ao de inibidores
da ECA 0,5 a 2 horas, e a durao de ao geralmente de 24 horas (captopril de
6 horas). A maioria eliminada na urina. O alisquireno pouco absorvido (2 a 3o/o)
e eliminado sem ser alterado pelo sistema hepatobiliar.

- -
QUESTOES DE COMPREENSAO
9.1 A losartana atua diminuindo qual das seguintes opes?
A. Atividade do receptor AT-1
B. Produo de bradicinina
C. Produo de angiotensina II
D. Produo de renina
9.2 Qual das seguintes alternativas um efeito adverso limitante de inibidores da
ECA?
A. Acidose
B. Hiperpotassemia
C. Hipernatremia
D. Hipopotassemia
E. Hiponatremia
9.3 Qual das afirmativas adiante uma vantagem do uso da losartana sobre o do
enalapril?
A. Melhor eficcia em reduzir a presso arterial
B. Melhor preveno de eventos do miocrdio secundrios
C. Menor custo
D. Menor incidncia de angioedema
9.4 Um homem de 74 anos de idade com histria clnica pregressa de ICC, IAM
anterior, doena renal crnica (DRC) de estgio 3 e diabetes (DM2) est sendo
72 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

tratado com um inibidor da ECA (entre outras medicaes). Para qual das
condies seguintes o inibidor da ECA oferece benefcio comprovado?
A. ICC
B. DAC
C. DRC
D. DM2
E. Todas as alternativas anteriores

RESPOSTAS
9.1 A. A losartana um antagonista do receptor de angiotensina prototpica AT-1.
9.2 B. Ao reduzir os nveis de aldosterona, os inibidores da ECA diminuem a ex-
creo de K+ no nfron distal.
9.3 D. A losartana no eleva os nveis de bradicinina; portanto, h menos inci-
dncia de angioedema e tosse seca. Os efeitos na presso sangunea so iguais.
A trajetria para a preveno de eventos cardiovasculares secundrios bem
estabelecida para os inibidores da ECA, embora o mesmo seja especulado para
BRAs.
9.4 E. Demonstrou-se em vrios estudos que os inibidores da ECA e os BRAs me-
lhoram os resultados na doena cardiovascular, tais como DAC/ICC por meio
da otimizao da pr-carga, reduzindo a ps-carga, diminuindo a remodela-
gem e controlando a presso arterial. Comprovou-se tambm que reduzem a
proteinria e so renoprotetores em casos de DRC e em pacientes diabticos .

DICAS DE FARMACOLOGIA
..,.. Acredita-se que a elevao dos nveis de bradicin ina seja a etiologia de tosse seca e an-
gioedema dos inibidores da ECA.
..,.. Inibidores da ECA melhoram o desfecho em pacientes com doena card iovascular e tm
sido recomendados como terapia em vrios protocolos .
..,.. A experincia cln ica sugere que os inibidores do sistema renina-angiotensina sejam um
pouco menos eficazes em afro-americanos .
..,.. Os BRAs bloqueiam a ao da angiotensina li, atuando como antagonistas de receptores
AT-1 .

.A.

REFERENCIAS
Miura S, Karnik SS, Saku K. Review: angiotensin II type 1 receptor blockers: class effects versus
molecular effects. ] Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2011; 12: 1-7.
Lazich I, Bakris GL. Newer renin-angiotensin-aldosterone system blocker combinations: is
there an advantage? Curr Opin Nephrol Hypertens. 2011;20:471-5.
Jagadeesh G, Balakumar P, Stockbridge N. How well do aliskiren's purported mechanisms track
its effects on cardiovascular and renal disorders? Cell Signal. 2012;24:1583-91.
Um homem de 69 anos de idade, com histria pregressa de insuficincia
cardaca congestiva, diabetes melito tipo li, hipertenso e doena arterial co-
ronariana apresenta-se para acompanhamento mdico. O paciente teve vrios
IAMs, frao de ejeo (FE) deprimida e piora da insuficincia cardaca - sin-
tomas de dispneia, ortopneia, dispneia paroxstica noturna e edema, apesar
de uso mximo de inibidor da ECA, betabloqueador e diurticos. O diabetes
do paciente est bem controlado e ele tem funo renal normal. Voc decide
adicionar digoxina para o alvio sintomtico.

~ Qual o efeito da digoxina no corao normal?


~ Qual o efeito da digoxina no corao com insuficincia?
~ Que efeitos neurais tem a digoxina?
~ Quais so os efeitos colaterais e a toxicidade da digoxina?
74 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

RESPOSTAS PARA O CASO 10


Agentes usados para tratar a
insuficincia cardaca congestiva
Resumo: Um homem de 69 anos de idade, com insuficincia cardaca congestiva, hi-
pertenso e diabetes melito, tem uma FE acentuadamente baixa e a digoxina prescrita.
Efeito em um corao normal: Resistncia vascular sistmica aumentada e cons-
trio do msculo liso nas veias, o que pode diminuir o dbito cardaco.
Efeito sobre um corao com insuficincia: Aumento do volume sistlico e
aumento do dbito cardaco.
Efeitos neurais: Diminuio do tnus simptico e aumento da atividade vagal,
resultando na inibio do nodo sinoatrial (SA) e atraso na conduo por meio
do nodo atrioventricular (AV).
Efeitos colaterais e toxicidade: Induo de arritmias, perda de apetite, nuseas,
vmitos, diarreia, desorientao, fadiga generalizada e distrbios visuais.
-
CORRELAAO CLINICA
,

A digoxina pode ser til para melhorar alguns dos sintomas de insuficincia card-
aca congestiva, mas seu uso deve ser acompanhado de perto. A digoxina funciona
por meio da inibio da adenosina trifosfatase sdio-potssio (ATPase), principal-
mente em clulas do msculo cardaco. Isso provoca aumento de sdio intracelu-
lar e diminuio de potssio intracelular. O sdio intracelular aumentado reduz
a troca de clcio intracelular por sdio extracelular, provocando um aumento do
nvel de clcio intracelular. O efeito global disso possibilitar uma maior libera-
o de clcio com cada potencial de ao, tendo um efeito inotrpico positivo. Em
um corao com insuficincia, o volume sistlico e dbito cardaco aumentam. O
volume diastlico final, a presso venosa e o volume sanguneo so reduzidos. Essas
melhoras circulatrias tambm resultam em uma reduo do tnus simptico, de
forma a melhorar ainda mais a circulao e a diminuir a resistncia vascular sist-
mica. A digoxina tambm tem o efeito de aumentar a atividade vagai, que inibe o
nodo SA e retarda a conduo por meio do nodo AV. Isso benfico em pacientes
com taquiarritmias atriais, tais como fibrilao atrial, fiutter atrial e taquicardias
atriais. A digoxina tem um ndice teraputico estreito, e seu nvel no sangue deve
ser rigorosamente monitorado. A dose deve ser ajustada na insuficincia renal,
uma vez que eliminada pelos rins. Os nveis de digoxina podem produzir vrios ti-
pos de arritmias, sendo comuns bloqueios AV e bradicardia. Alteraes do estado
mental e sintomas gastrintestinais so comuns tambm. Elevaes assintomticas
dos nveis de digoxina so, em geral, tratadas por interrupo ou reduo da dosa-
gem do medicamento. A toxicidade sintomtica, particularmente arritmias, mais
frequentemente tratada por infuso via IV de anticorpos de ligao digoxina.
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 75

'
ABORDAGEM A
Farmacologia dos glicosdeos cardacos

OBJETIVOS
1. Conhecer o mecanismo de ao dos glicosdeos cardacos.
2. Conhecer os usos teraputicos, os efeitos adversos e as toxicidades de glicosdeos
cardacos.
3. Conhecer os outros agentes utilizados com frequncia no tratamento de insu-
ficincia cardaca congestiva.

-
DEFINIOES
Glicosdeos cardacos: As cardenolidas incluem digitlicos, digoxina, digitoxina e
ouabana. A digoxina a nica preparao aprovada nos EUA.
Inotrpico: Que afeta a contratilidade miocrdica.
Cronotrpico: Que afeta a frequncia cardaca.
Insuficincia cardaca congestiva: Sndrome com mltiplas causas que pode afetar
tanto a sstole como a distole. Insuficincia cardaca esquerda leva congesto
pulmonar e reduo do dbito cardaco e aparece em pacientes com IAM, doena
valvular artica e mitral e hipertenso. A insuficincia cardaca direita leva a edema
perifrico e ascite e aparece em pacientes com doena da vlvula tricspide, cor
pulmonale e insuficincia cardaca esquerda prolongada. A classificao da New
York Heart Association de insuficincia cardaca congestiva inclui classe I (doena
leve) a classe IV (doena grave).

-
DISCUSSAO
Classe
As aes medicinais dos glicosdeos cardacos digitlicos tm sido utilizadas com
sucesso por mais de 200 anos, e eles tm tanto propriedades inotrpicas positivas
como antiarrtmicas. A digoxina o glicosdeo cardaco mais comumente usado.
Os glicosdeos cardacos atuam aumentando de forma indireta o clcio intrace-
lular (Fig. 10.1). Os digitlicos ligam-se a um local especfico no lado de fora do
Na+/K+-ATPase, o que reduz a atividade da enzima. Todas as clulas expressam
Na+/K+-ATPase, mas existem vrias isoformas diferentes da enzima; as isoformas
expressas pelos micitos cardacos e neurnios vagais so as mais suscetveis a
digitlicos. A inibio da enzima por digitlicos provoca um aumento de Na+ in-
tracelular e diminui o gradiente de concentrao de Na+ atravs da membrana plas-
mtica. essa concentrao de Na+ que fornece a fora motriz para o antiportador
Na+-ca2+. A velocidade de transporte de Ca2+ para fora da clula reduzida, o que
76 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

Na+
Fora

Na+ Na+ Ca2 +

Dentro

Na+
Fora

Na+ Ca 2 +
Na +

Dentro

Digoxina

Figura 10.1 A digoxina atua aumentando indiretamente os nveis de clcio intracelu lar
por meio da ligao Na+/K+-ATPase.

conduz a um aumento do Ca2+ intracelular, maior ativao de elementos contrteis


e um aumento da fora de contrao do corao. As caractersticas eltricas das
clulas do miocrdio so tambm alteradas pelos glicosdeos cardacos. O efeito
mais importante um encurtamento do potencial de ao que produz um encur-
tamento da refratariedade atrial e ventricular. H tambm um aumento da au-
tomaticidade do corao, tanto dentro do nodo AV como dos micitos cardacos.
Dentro do sistema nervoso, os glicosdeos cardacos afetam tanto o sistema
simptico como o parassimptico, e os efeitos parassimpaticomimticos predomi-
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 77

nam em doses teraputicas. O aumento da atividade vagai inibe o nodo SA e atra-


sa a conduo atravs do nodo AV.
Na insuficincia cardaca aguda, os digitlicos melhoram claramente a con-
tratilidade. A FE e o dbito cardaco so aumentados e os sintomas reduzidos. Na
insuficincia cardaca congestiva, os digitlicos so usados principalmente em
pacientes que so sintomticos aps a terapia ideal com diurticos, inibidores
da ECA e betabloqueadores. Nesse cenrio, os digitlicos diminuem os sintomas e
aumentam a tolerncia ao exerccio. No entanto, em pacientes com ritmo sinusal
normal, no h declnio na mortalidade geral por causa de mortes associadas
toxicidade por digitlicos.
Devido a sua ao no aumento do tnus vagai, os glicosdeos cardacos
so teis no tratamento de vrias arritmias supraventriculares, incluindo flutter
atrial e fibrilao atrial. Os digitlicos podem controlar a taquicardia atrial pa-
roxstica e nodal AV. Seu uso contraindicado na sndrome de Wolff-Parkinson-
White, pois pode induzir arritmias na via alternativa.
Os glicosdeos cardacos tm um ndice teraputico estreito. Nveis txicos
de glicosdeos cardacos levam depleo de K+ intracelular e acmulo de Na+
(por causa da inibio de Na+/K+ -ATPase). Isso leva a despolarizao parcial da c-
lula e aumento da excitabilidade, ambos os quais podem levar a arritmias, incluin-
do taquiarritmias supraventriculares e ventriculares. A bradicardia e o bloqueio
cardaco tambm so manifestaes de toxicidade por digitlicos no corao. Os
efeitos adversos dos digitlicos no trato gastrintestinal (GI) so comuns, incluin-
do anorexia, vmitos, dor e diarreia. Os efeitos no sistema nervoso central incluem
viso amarelada e turva, tontura, fadiga e delirium. Em faixas txicas muito ele-
vadas, os digitlicos inibem Na+/K+-ATPase no msculo esqueltico, o que resulta
em hiperpotassemia.
O K+ compete com digitlicos para a ligao com Na+/K+-ATPase e reduz
a eficcia do frmaco; a hipopotassemia aumenta a eficcia dos digitlicos e
a toxicidade. A hipercalcemia tambm pode aumentar a ao dos digitlicos e a
toxicidade.
A dopamina e a dobutamina so agentes inotrpicos positivos que podem
ser usados por curto prazo na insuficincia cardaca congestiva. A dobutamina
estimula receptores adrenrgicos D 1 e D 2 A ao nos P1-adrenoceptores res-
ponsvel pela maioria das aes benficas da dobutamina. Ela til em pacientes
com insuficincia ventricular esquerda aguda ou para prevenir o edema pulmonar
na insuficincia cardaca. Em doses suficientes, a dopamina interage com recepto-
res p1 e aumenta a contratilidade do miocrdio. til no tratamento de choque
cardiognico e sptico.

Estrutura
Os glicosdeos cardacos partilham duas caractersticas estruturais: um ncleo es-
teroide aglicona com uma lactona no carbono 17 do anel D, o que confere as pro-
78 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

priedades cardiotnicas, e molculas de acar polimricas ligadas ao carbono 3 do


anel A. Ambas as caractersticas so necessrias para a atividade farmacolgica; os
grupos de acar so, em grande parte, responsveis pelas propriedades farmacoci-
nticas desses frmacos.

Mecanismo de Ao
Ocorre inibio da atividade de Na+/K+-ATPase, o que indiretamente aumenta
Ca2+ intracelular.

Administrao
A digoxina pode ser administrada por via intravenosa ou por via oral. A biodispo-
nibilidade oral de aproximadamente 75o/o.

Farmacocintica
A digoxina excretada pelos rins e no biotransformada. Os pacientes com fun-
o renal comprometida devem ser cuidadosamente monitorados quanto toxici-
dade da digoxina.

- -
QUESTOES DE COMPREENSAO
10.l A digoxina aumenta a contratilidade cardaca envolvendo-se diretamente em
qual das seguintes opes?
A. Ativao de canais de Ca2 + tipo L
B. Inibio da fosfodiesterase cardaca
C. Inibio de Na+/Ca2+-ATPase miocrdica
D. Inibio de Na+/K+-ATPase miocrdica
10.2 Qual dos seguintes frmacos podem ser utilizados para aumentar o dbito
cardaco em um paciente com edema pulmonar secundrio a IAM?
A. Captopril
B. Dobutamina
C. Metoprolol
D. Verapamil
10.3 Qual das declaraes adiante mais precisa sobre a digoxina?
A. Diminui a mortalidade em pacientes com insuficincia cardaca congestiva
com ritmo sinusal normal
B. Aumenta o tnus vagal e diminui a conduo do nodo AV
C. Prolonga o potencial de ao e aumenta a refratariedade do corao
D. til no tratamento da sndrome de Wolff-Parkinson-White
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 79

RESPOSTAS
10. l D. Ainda que a digoxina reduza a quantidade de troca de Na+-ca2+, esse efeito
indireto e mediado pela inibio de Na+/K+-ATPase.
10.2 B. A dobutamina til nesse cenrio; as outras opes no iriam aumentar o
dbito cardaco.
10.3 B. Os glicosdeos cardacos aumentam o tnus vagal e diminuem a conduo
do nodo AV. O potencial de ao diminudo e a refratariedade do corao
diminuda. A mortalidade no diminuda em pacientes com ritmo sinusal
normal devido toxicidade da digoxina. A digoxina contraindicada na sn-
drome de Wolff-Parkinson-White.

DICAS DE FARMACOLOGIA
~ Os glicosdeos cardacos inibem a atividade da Na+/K+ -ATPase, o que indiretamente
aumenta Ca 2 + intracelular.
~ Embora vrios estudos tenham descoberto que os digitlicos no diminuem a mortalida-
de, eles ainda so teis na reduo dos sintomas de insuficincia cardaca congestiva.
~ O aumento da eficcia dos digitlicos, com reduo do K+ srico, significativo, pois a
maioria dos pacientes com insuficincia cardaca congestiva so tambm frequentemente
tratados com diurticos que causam a perda de potssio.
~ A hipopotassemia agrava a toxicidade da digoxina .

.A.

REFERENCIA
Hood W, Jr, Dans A, Guyatt G, et al. Digitalis for treatment of congestive heart failure in
patients in sinus rhythm. Cochrane Database Syst Rev. 2004;2:CD002901.
Um homem de 62 anos de idade est sendo tratado na unidade de terapia
intensiva (UTI), aps IAM extenso de parede anterior. Ele foi adequadamente
tratado com oxignio, cido acetilsaliclico, nitratos e bloqueadores dos recep-
tores ~-adrenrgicos, mas desenvolveu episdios recorrentes de taquicardia
ventricular. Durante esses episdios, ele permanece consciente, mas sente
tonturas e fica diafortico e hipotenso. Ele recebeu um blus de lidocana e
comeou uma infuso por via IV de lidocana.

~ A que classe de antiarrtmicos a lidocana pertence?


~ Qual o mecanismo de ao da lidocana?
82 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

RESPOSTAS PARA O CASO 11


Frmacos antiarrtmicos
Resumo: Um homem de 62 anos de idade desenvolve taquicardia ventricular sinto-
mtica aps um infarto do miocrdio. Ele iniciado em lidocana por via IV.
Classe de antiarrtmicos a qual pertence a lidocana: I.b.
Mecanismo de ao: Bloqueador especfico dos canais de Na+, reduz a taxa de
despolarizao de fase O, principalmente no tecido lesionado.

-
CORRELAAO CLINICA
,

A lidocana um tratamento comum para taquicardia ventricular em um paciente


sintomtico que permanece consciente. Funciona por meio do bloqueio dos canais
de Na+, e altamente seletiva para o tecido danificado. Isso a torna til para o trata-
mento de ectopia ventricular associada a IAM. administrada como blus seguido
por infuso contnua por gotejamento. biotransformada no fgado e sofre um
grande efeito de primeira passagem. Ela tem muitos efeitos colaterais neurolgicos,
incluindo agitao, confuso e tremores, e pode precipitar convulses.

'
ABORDAGEM A
Farmacologia dos antiarrtmicos

OBJETIVOS
1. Conhecer as classes de agentes antiarrtmicos e seus mecanismos de ao.
2. Conhecer as indicaes para o uso de agentes antiarrtmicos.
3. Conhecer os efeitos adversos e a toxicidade dos agentes antiarrtmicos.

-
DEFINIOES
Taquicardias atriais paro:xsticas (TAPs): Arritmia causada por reentrada atravs
do nodoAV.
Bloqueio cardaco: Falha de conduo normal do trio para os ventrculos.
WPW: Sndrome de Wolff-Parkinson-White.

DISCUSSAO -
Classe
As arritmias surgem como resultado da gerao de impulso imprprio ou condu-
o do impulso imprprio. Os potenciais de ao anormais causam distrbios na
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 83

velocidade de contrao ou na coordenao de contrao do miocrdio. Os alvos


moleculares dos antiarrtmicos so canais inicos no miocrdio ou vias de condu-
o; esses podem ser efeitos diretos ou indiretos.
Existem quatro canais inicos de maior importncia farmacolgica no
-
coraao:
Canal de Na+ dependente de voltagem - SCNSA
Canal de Ca2+ dependente de voltagem- tipo L
Canal de K+ dependente de voltagem- IKr
Canal de K+ dependente de voltagem- IKs
A maioria dos frmacos antiarrtmicos liga-se diretamente aos locais dentro
do poro de um canal ou alteram de forma indireta a atividade do canal. H cerca de
20 antiarrtmicos aprovados para uso atualmente. Eles so classificados de acordo
com os canais inicos que afetam e seu mecanismo de ao ( Tab. 11.1).
As principais arritmias de preocupao clnica so arritmias ventriculares,
arritmias atriais, bradicardias e bloqueios cardacos. H tambm a necessida-
de farmacolgica de converter um ritmo anormal em um ritmo sinusal normal
( cardioconverso). A classe de antiarrtmicos utilizados para qualquer arritmia em

Classe Frmaco prottipo Na+ Ca 2 + Efeito

la Quin idina X X Aumenta o perodo refratrio,


retarda a conduo
lb Lidocana X Encurta a durao do perodo
refratrio e do potencial de ao
lc Flecain ida X X Retarda a conduo
11 Propranolol X* Bloqueia receptores
J3 1-ad renrgicos
111 Am iodarona X X Aumenta o perodo refratrio
IV Verapamil X Aumenta o perodo refratrio do
nodo AV
Outro Adenosina X X* Diminu i a conduo do nodo AV
Moricizina xt Diminu i excitabil idade, velocidade
de conduo, automaticidade
Atropina Diminu i tnus vagai
Digoxina Aumenta tnus vaga i
Sota lol x+ Tambm betabloqueador
no seletivo
*Efeito indireto mediado pela diminuio de AMPc.
tAmoricizinatos bloqueia os canais de Na+ e geralmente considerada um antiarrtmico de classe 1, mas tem
propriedades de frmacos la , lb, lc.
*O sotalol tem propriedades antagonistas a e ~-adrenrgicas e tambm inibe os canais de K+.
84 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

particular depende das circunstncias clnicas. O tratamento de doenas agudas,


ameaadoras da vida, em contrapartida com a administrao de longo prazo de
doenas crnicas, requer uma seleo diferente de antiarrtmicos.

Antiarrtmicos de Classe I
Os antiarrtmicos de classe I se ligam a canais de Na+ e impedem a sua ativao.
Isso aumenta seu perodo refratrio efetivo e diminui a velocidade de conduo.
Os antiarrtmicos dessa classe tm um efeito maior sobre o tecido lesionado em
comparao com o tecido normal. Esse efeito pode ocorrer devido a vrios fatores:
Despolarizao. Tecidos lesionados tendem a ser despolarizados por causa de va-
zamento de K+ - muitos antiarrtmicos de classe I preferencialmente se ligam aos
tecidos despolarizados.
pH. Tecidos isqumicos so mais cidos, e muitos antiarrtmicos de classe I prefe-
rencialmente se ligam s membranas de baixo pH.
Frequncia de inativao. Durante arritmias, os canais de Na+ passam por ciclos
mais rpidos de ativao/desativao. Em dado momento, haver aumento no n-
mero de canais inativos em comparao com tecidos normais em ritmo normal. Os
antiarrtmicos de classe I, em geral, ligam-se preferencialmente aos canais de Na+
no estado inativo.
As subclasses de a, b, e c de antiarrtmicos de classe I so distinguidas com
base na sua capacidade para inibir os canais de K+.
Classe Ia. A procainamida um prottipo de antiarrtmico de classe Ia que suprime
a atividade de Na+ e tambm suprime a atividade do canal de K+. Administrada
por via IV utilizada para a supresso aguda de arritmias supraventriculares e ven-
triculares e para a supresso de episdios de fiutter atrial e fibrilao atrial. Pode
ser administrada por via oral para a supresso de longo prazo, tanto de arrit-
mia supraventricular como ventricular, mas a toxicidade limita essa aplicao.
A procainamida pode suprimir a atividade sinoatrial (SA) e atividade nodal AV,
especialmente em pacientes com doena nodal, e causa bloqueio cardaco. O uso
prolongado de procainamida est associado ao aumento do risco de taquicardias
ventriculares. A procainamida tem alguma atividade de bloqueio ganglionar e
pode causar hipotenso e diminuio da contratilidade do miocrdio. Um efeito
adverso limitante da procainamida o desenvolvimento de sndrome semelhante
ao lpus, caracterizada por erupes cutneas, artrite e serosite. Todos os pacientes
sob tratamento com procainamida iro desenvolver anticorpos antinucleares no
prazo de dois anos. A procainamida biotransformada em N-acetil procainamida
(NAPA), que tem efeitos bloqueadores do canal de K+. A NAPA excretada pelos
rins, e os nveis plasmticos de procainamida e NAPA devem ser ambos monito-
rados, especialmente em pacientes com doena renal.
Classe Ib. A lidocana muito especfica para o canal de Na+ e bloqueia tanto esta-
dos ativados como inativados do canal. Deve ser administrada por via parentrica.
A lidocana foi extensamente utilizada para suprimir arritmias ventriculares as-
sociadas a IAM ou leso cardaca (cirurgia). Ela tem sido usada profilaticamente
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 85

para evitar arritmias em pacientes com IAM, mas h controvrsias quanto ao


benefcio global na diminuio da mortalidade. A lidocana biotransformada
no fgado, e tem meia-vida relativamente curta (60 minutos). Isso limita os seus
efeitos adversos, que, em geral, so leves e rapidamente reversveis. A dose exces-
siva pode produzir sedao, alucinaes e convulses. A mexiletina um congnere
ativo por via oral da lidocana com propriedades antiarrtmicas semelhantes.
Classe Ic. A flecainida inibe ambos os canais de Na+ e K+, mas no mostra prefe-
rncia ,por canais inativados de Na+. Ela atrasa a conduo e aumenta a refratarie-
dade. E eficaz para o controle de arritmias atriais, e muito eficaz na supresso
de arritmias supraventriculares. Um ensaio clnico de grande porte realizado com
pacientes que apresentavam doena cardaca isqumica demonstrou que a flecai-
nida est associada a um aumento da mortalidade. Atualmente, seu uso restrito
a pacientes com arritmias atriais sem doena cardaca isqumica subjacente.

Agentes de Classe li
As catecolaminas endgenas aumentam a excitabilidade do miocrdio e podem
desencadear arritmias ventriculares. O bloqueio do receptor~ -adrenrgico supri-
me indiretamente a atividade do canal de Ca2 + tipo L. Isso retarda a repolarizao
de fase 3 e prolonga o perodo refratrio. A reduo do tnus simptico deprime a
automaticidade, diminui a conduo AV e diminui a frequncia cardaca e a con-
tratilidade. Os betabloqueadores so teis para a supresso de longo prazo de
arritmias ventriculares, particularmente em pacientes com risco de parada car-
daca sbita. Os betabloqueadores so mais eficazes em pacientes com aumento da
atividade adrenrgica:
Estresse cirrgico ou anestsico.
Dor de angina e IAM.
Insuficincia cardaca congestiva e doena cardaca isqumica.
Hipertireoidismo.
Betabloqueadores mostraram reduzir a mortalidade e segundos eventos cardio-
vasculares em 25 a 40o/o em pacientes com ps-IAM.
Existe um grande nmero de betabloqueadores aprovados para uso como an-
tiarrtmicos. Dois de particular interesse so os seguintes:
1. d,1-sotalol, que particularmente eficaz como um agente antiarrtmico, porque
combina a inibio de canais de K+, com atividade de betabloqueador.
2. Metoprolol, antagonista ~ 1 especfico, que reduz o risco de complicaes
pulmonares.

O d,1-sotalol uma mistura racmica; 1-sotalol um antagonista


~-adrenrgico no seletivo, e d-sotalol um antiarrtmico de classe III que inibe
canais de K+. um agente oral com meia-vida longa (20 horas), que pode manter
nveis teraputicos no sangue com uma dose uma vez por dia. O d,1-sotalol til
para a supresso de longo prazo das arritmias ventriculares, em especial, nos pacien-
tes em risco de morte sbita. tambm usado para suprimir flutter atrial e fibrilao
86 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

atrial e taquicardia atrial paroxstica. Ele um adjuvante valioso na utilizao de des-


fibriladores cardacos implantveis, diminuindo o nmero de eventos que requerem
desfibrilao. Em doses baixas, a atividade de bloqueio ~ -adrenrgico e os efeitos
adversos associados predominam. Em doses elevadas, os efeitos dos inibidores do ca-
nal de K+ predominam com risco de desenvolvimento de taquicardias ventriculares.

Antiarrtmicos de Classe Ili


Os frmacos nessa classe incluem bretlio, dofetilida, ibutilida e amiodarona.
Esses agentes atuam predominantemente inibindo os canais de K+ cardacos (IKr).
Isso aumenta o tempo para repolarizar e prolonga o perodo refratrio. A amioda-
rona tambm um potente inibidor de canais de Na+ e tem atividade antagonista
a e ~-adrenrgica.
A amiodarona tem uma estrutura incomum relacionada tiroxina. Ela
pode ser administrada por via IV ou oral, mas suas aes diferem dependendo da
via de administrao. A amiodarona administrada por via IV tem efeitos agudos
para inibir a atividade do canal de K+, retardando a repolarizao e aumentando
o perodo refratrio de todos os tipos de clulas do miocrdio. Administrada por
via oral em uma situao mais crnica, ela conduz a alteraes de longo prazo em
propriedades da membrana com uma reduo tanto da atividade do canal de Na+
como de K+ e diminuio da atividade do receptor adrenrgico. A amiodarona
usada extensivamente contra arritmias ventriculares e atriais e tem pouca ativi-
dade depressora do miocrdio, possibilitando que ela seja utilizada em pacientes
com funo cardaca diminuda. Administrada por via IV, a amiodarona eficaz no
tratamento de taquicardia ventricular e para evitar taquicardia ventricular recor-
rente e suprimir fibrilao atrial. A amiodarona oral utilizada contra as arritmias
que no responderam a outros medicamentos (tais como adenosina) e para a su-
presso de longo prazo de arritmias em pacientes em risco de morte cardaca sbita.
A amiodarona apresenta pouca toxicidade ao miocrdio, no prejudica a
contratilidade e raramente induz arritmias. A maioria dos efeitos adversos da
amiodarona resulta de sua meia-vida longa (13 a 103 dias) e baixa solubilidade.
Ela deposita-se no pulmo e pode causar leses pulmonares irreversveis. Da mes-
ma maneira, a amiodarona pode ser depositada na crnea, causando distrbios
visuais, ou na pele, em que pode causar colorao azulada. Pode tambm causar
disfuno da tireoide, tanto hipotireoidismo como hipertireoidismo.

Antiarrtmicos de Classe IV
Os antiarrtmicos de classe IV atuam bloqueando diretamente a atividade dos
canais de Ca2+ do tipo L. Verapamil e diltiazem so os principais membros dessa
classe e tm uma farmacologia semelhante. O verapamil bloqueia tanto canais de
Ca2+ ativos como inativos e tem efeitos que so equipotentes nos tecidos cardacos
e perifricos. As di-hidropiridinas, como nifedipina, tm pouco efeito sobre os
canais de Ca2+ no miocrdio, mas so eficazes no bloqueio de canais de Ca2+ na
vasculatura. O verapamil tem efeitos acentuados sobre ambos os nodos SA e AV
porque esses tecidos so altamente dependentes das correntes de Ca2+. A condu-
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 87

o do nodo AV e o perodo refratrio so prolongados, e o nodo SA retardado.


Verapamil e diltiazem so teis para as taquicardias supraventriculares de re-
entrada e tambm podem ser utilizados para reduzir a taxa ventricular em flutter
ou fibrilao atrial. O principal efeito adverso do verapamil est relacionado com
sua inibio da contratilidade miocrdica. Ele pode causar bloqueio cardaco em
doses elevadas.

Outros antiarrtmicos
A adenosina um frmaco de ao muito curta (cerca de 1O segundos) usado
especificamente para bloquear TAP. A adenosina liga-se aos receptores de ade-
nosina AI purinrgicos. A ativao desses receptores conduz a um aumento da
condutncia de potssio e diminuio do influxo de clcio. Isso resulta em hiperpo-
larizao e uma diminuio nos potenciais de ao dependentes de Ca2+. O efeito
no nodo AV marcado com uma diminuio da conduo e um aumento do per-
odo refratrio nodal. Os efeitos sobre o nodo SA so menores. A adenosina quase
lOOo/o eficaz na converso de TAP em ritmo sinusal. A adenosina deve ser adminis-
trada por via IV e, devido a sua meia-vida curta, tem poucos efeitos adversos. Rubor
e dor no peito so frequentes, mas, em geral, desaparecem rapidamente.
A digoxina (ver Caso 10) bloqueia a Na+/K+-ATPase e indiretamente aumen-
ta o Ca2+ intracelular. No miocrdio, isso provoca um aumento da contratilidade;
no tecido nervoso, o efeito predominante o de aumentar a liberao de neuro-
transmissores; e o sistema parassimptico (nervo vago) afetado mais do que o
sistema simptico. O aumento do tnus vagal resulta em aumento da estimulao
dos receptores muscarnicos de acetilcolina que retardam a conduo no nodo AV.
A digoxina muito eficaz no controle da velocidade de resposta ventricular em
pacientes com fibrilao ou ftutter atrial. A digoxina pode ser administrada por
via IV para tratar agudamente as arritmias atriais ou por via oral para supresso
de longo prazo de ritmos atriais anormais. O digitlico menos eficaz do que a
adenosina na TAP e no deve ser usado na sndrome de Wolff-Parkinson-White.
A atropina um antagonista muscarnico, que pode ser usado em algumas
bradicardias e bloqueios cardacos. Pode ser administrada para reverter o blo-
queio cardaco causado por aumento do tnus vagai, como um IAM ou uma in-
toxicao por digitlicos. A atropina administrada por via IV e exerce seu efeito

em poucos mmutos.

- -
QUESTOES DE COMPREENSAO
11.1 Uma mulher de 26 anos de idade queixa-se de incio abrupto de palpitaes.
Ela diagnosticada com taquicardia atrial paroxstica. Qual dos seguintes
agentes o mais eficaz para a converso de taquicardia atrial paroxstica em
ritmo sinusal normal?
A. Adenosina
B. Atropina
C. Digoxina
D. Lidocana
88 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

11.2 Qual das seguintes opes descreve melhor uma propriedade farmacolgica
de amiodarona?
A. Agonista a-adrenrgico
B. Agonista ~ -adrenrgico
C. Ativao dos canais de Ca2+
D. Inibio dos canais de K+
11.3 Percebe-se que um homem de 45 anos de idade tem miocardiopatia dilatada
com fibrilao atrial e uma frequncia ventricular rpida. Um agente utilizado
para controlar a frequncia ventricular, mas a contratilidade cardaca tambm
afetada, levando-o a apresentar edema pulmonar. Qual dos seguintes agentes
provavelmente foi usado?
A. Amiodarona
B. Digoxina
C. Nifedipina
D. Verapamil

RESPOSTAS
11.1 A.A adenosina quase lOOo/o eficaz na converso de TAP. A digoxina pode ser
usada, mas menos eficaz.
11.2 D. A amiodarona bloqueia tanto canais de Na+ como de K+ e tem atividades
de antagonista dos receptores ~ -adrenrgicos. Essa ltima diminuiria indire-
tamente a atividade do canal de Ca2+.
11.3 D. O verapamil um agente bloqueador de canal de clcio que retarda a con-
duo no nodo AV, mas tambm tem um efeito inotrpico negativo sobre o
- .
coraao

DICAS DE FARMACOLOGIA
..,.. A am iodarona geralmente a primeira escolha em arritm ias ventricu lares agudas.
..,.. A adenosina a melhor escolha para converter TAP em ritmo sinusa l .
..,.. O benefcio de longo prazo do uso de antiarrtmicos de classe 1 incerto, mas a mortali-
dade no diminuda .
..,.. Tm-se demonstrado que os betabloqueadores reduzem mortalidade e segundos eventos
cardiovascu lares em 25 a 40% em pacientes ps-IAM .

.A.

REFERENCIAS
Podda GM, Casazza G, Casella F, Dipaola F, Scannella E, Tagliabue L. Addressing the mana-
gement of atrial fibrillation a systematic review of the role of dronedarone. Int] Gen Med.
2012;5:465-78.
Peter Zimetbaum P. Antiarrhythmic drug therapy for atrial fibrillation. Circulation.
2012;125:381-9.
Um homem de 50 anos de idade com uma histria mdica de hipertenso
arterial e de palpitaes apresenta-se ao mdico para acompanhamento de
sua hipertenso. Ele segue uma dieta de baixo teor de sdio, faz 150 minutos
de exerccios por semana e est tomando metoprolol em dose mxima (contra
hipertenso e palpitaes). Seus registros de presso arterial e leitura clnica
revelam presso arterial na faixa de 140-150/90-100. O restante de seus si-
nais vitais, incluindo frequncia cardaca, so normais, assim como o seu exa-
me. Voc decide adicionar um diurtico tiazdico ao esquema anti-hipertensivo
existente do paciente.

~ Qual o mecanismo de ao do metoprolol?


~ Qual o mecanismo de ao dos diurticos tiazdicos?
~ Que anormalidades eletrolticas comumente ocorrem com diurticos
tiazdicos?
90 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

RESPOSTAS PARA O CASO 12


Agentes anti-hipertensivos
Resumo: Um homem de 50 anos de idade com hipertenso inadequadamente con-
trolada recebe prescrio de diurtico tiazdico.
Mecanismo de ao do metoprolol: Antagonista adrenoceptor ~ 1 seletivo.
Mecanismo de ao dos diurticos tiazdicos: Inibem a reabsoro ativa de NaCl no
tbulo convoluto distal, interferindo em um cotransportador de Na+/ c1- especfico.
Anormalidades eletrolticas observadas com diurticos tiazdicos: Hipopo-
tassemia, hiponatremia, hipocloremia.
-
CORRELAAO CLINICA
,

Os diurticos tiazdicos so os agentes de primeira linha recomendados para a


maioria das pessoas com hipertenso. Eles so frequentemente usados em combi-
nao com outras classes de anti-hipertensivos. Os tiazdicos inibem a reabsoro
ativa de Na+, o que provoca um aumento na excreo de Na+, c1- e K+. Eles tambm
reduzem a excreo de Ca2+ aumentando sua absoro. A excreo de sdio e gua
reduz o volume intravascular e contribui para o seu efeito anti-hipertensivo. Os
tiazdicos so utilizados como agentes nicos principalmente na hipertenso leve
a moderada. Eles so com frequncia adicionados como segundos agentes quando
outros frmacos isolados no conseguem controlar a hipertenso do paciente. As
anormalidades eletrolticas causadas pelos tiazdicos podem ser clinicamente im-
portantes. A hipopotassemia ocorre com frequncia, sobretudo quando doses mais
altas de tiazdicos so usadas. Os pacientes precisam ser orientados a seguir uma
dieta rica em potssio e frequentemente necessitam de suplementao de potssio.
Os tiazdicos podem elevar os nveis sricos de cido rico, que podem precipitar
gota em indivduos suscetveis. Os tiazdicos tambm podem piorar a hipertriglice-
ridemia e aumentar o colesterol no plasma.

'
ABORDAGEM A
Farmacologia dos agentes anti-hipertensivos

OBJETIVOS
1. Conhecer as classes de medicamentos anti-hipertensivos e seus mecanismos
de ao.
2. Conhecer os efeitos colaterais mais comuns dos agentes anti-hipertensivos.

DEFINIOES -
Hipertenso: Presso arterial continuamente elevada at nveis superiores a
140/90 mmHg, em pelo menos duas medies separadas. Presses de 121-139/
81-89 mmHg so consideradas pr-hipertensas.
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 91

Hipertenso essencial: Hipertenso arterial de etiologia desconhecida, abrange


aproximadamente 90o/o dos pacientes hipertensos.
-
DISCUSSAO
Classe
Existem 12 classes principais de medicamentos que so usados como anti-hiper-
tensivos orais, e estas incluem frmacos que atuam centralmente e aqueles que atu-
am na periferia. Os frmacos anti-hipertensivos podem causar o relaxamento do
msculo liso vascular, a reduo do volume vascular ou uma diminuio do dbito
cardaco. Isso conseguido por meio da reduo de Ca2+ em clulas do msculo liso
vascular ou da reduo da reabsoro de Na+ no rim. A Tabela 12.1 lista essas classes
principais. Modificaes de estilo de vida incluem a cessao do tabagismo, mo-
dificao diettica (dieta Abordagens Dietticas para Interromper a Hipertenso
[DASH] ), controle de peso e incio de um programa de exerccios.
A Joint National Commession (JNC-7) enfatizou tambm a necessidade de
reconhecer e tratar a hipertenso arterial sistlica, que est associada a um maior
grau de risco de infarto do miocrdio em pacientes com mais de 45 anos. A hiper-
tenso sistlica mais difcil de tratar do que a hipertenso diastlica e frequen-
temente requer mltiplos frmacos atuando por meio de mecanismos diferentes.
O relatrio da JNC-7 e outros estudos recentes recomendam diurticos tiaz-
dicos como agentes de primeira linha para o tratamento da hipertenso na maioria
dos casos (Tab. 12.2). Essa abordagem conservadora baseada em dados que sus-
tentam o fato de que esses agentes diminuem a morbidade e a mortalidade em
ensaios clnicos. Os outros agentes que devem ser considerados para a monoterapia
inicial incluem os betabloqueadores, os inibidores do sistema renina-angiotensina
(seja inibidores da ECA ou BRAs), antagonistas adrenoceptores a 1, antagonistas do
canal de clcio e vasodilatadores arteriais. Todos tm demonstrado reduzir a pres-
so arterial em 1O a 15 mmHg.

Diurticos
Os diurticos provocam uma reduo inicial na presso arterial, facilitando a perda
de Na+ e gua, de forma a levar a uma diminuio do dbito cardaco e da presso
arterial. No entanto, aps oito semanas, o dbito cardaco retorna ao normal, en-
quanto a presso arterial continua reduzida. Acredita-se que isso seja causado por
uma reduo nas atividades vasoconstritivas de Na+ nos msculos lisos vascula-
res que incluem elevao de Ca2+ intracelular atravs do antiportador de ea2+/Na+.
Os diurticos tiazdicos, que reduzem a atividade de um cotransportador especfico
de Na+1c1- (NCC2) no tbulo convoluto distal, so a classe de diurticos mais fre-
quentemente utilizada contra a hipertenso. Em casos refratrios ou em pacientes
com edema concomitante, diurticos de ala podem ser usados com cautela. Os
diurticos de ala reduzem a reabsoro de Na+ no ramo ascendente da ala de
Henle, reduzindo a atividade de outro cotransportador de Na+-K+-2c1- (NKCC)
e podem produzir uma perda profunda de Na+ e K+. Tanto os tiazdicos quanto
os diurticos de ala podem causar hipopotassemia e hiponatremia. Uma queixa
92 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

TABELA 12.1 Classes seletivas de agentes anti-hipertensivos


Classe Frmaco prottipo Mecanismo de ao Efeito adverso comum
Beta bloqueador Propranolol Adrenrgico Fadiga, reduo da libido
a 1-antagonista Prazosina Antagonista do Hipotenso ortosttica
receptor adrenrgico
Inibidor da ECA Enalapril Reduz produo Hiperpotassemia
de angiote nsi na 11
BRAs (bloqueadores Losartana Antagonista do Hiperpotassemia
dos receptores receptor de AT-1
de angiotensina)
Inibidor da renina Alisquireno Inibe a atividade Angioedema, cefaleia,
de renina tonturas, eventos
gastri ntesti na is
Antagonista do Eplerenona Antagonistas do Hiperpotassemia
receptor de receptor de
aldosterona especfico aldosterona
Diurticos de ala Furosemida Reduz reabsoro de Hipopotassemia
Na+ na ala de Henle
Diurtico - Hidroclorotiazida Reduz reabsoro de Hipopotassemia
tbu lo dista l Na+ no local 3
Bloqueador do Nifedipina Bloqueia entrada de Hipotenso
canal de Ca 2 + Ca2 + nas clulas do Arritmias
msculo liso vascular
Vasodilatadores Minoxidil Ativao de H1 Fl Hipotenso ortosttica
arteriais
Vasodilatador Clonidina Agonista a 2 -adrenrgico Sedao, depresso
de ao central
Bloqueadores do Guanetidina Inibe liberao de Hipotenso postura l
neurnio adrenrgico noradrenalina
1ni bidor de Reserpi na Depleta neurnios de Sedao
captao neuronal neu rotra nsm issores

comum associada ao uso de diurtico o aumento da frequncia de mico. A es-


pironolactona e a eplerenona so antagonistas do receptor de aldosterona e so
fracamente diurticos. A eplerenona muito mais especfica para o receptor de
aldosterona em comparao com a espironolactona.

Beta bloqueadores (f3)


A utilizao de bloqueadores do adrenoceptor ~ contra a hipertenso depende da
reduo do dbito cardaco e da diminuio da resistncia vascular perifrica.
Os vrios frmacos nessa classe variam em sua potncia nos receptores ~ 1; o me-
toprolol mais do que 1.000 vezes mais potente no bloqueio de receptores ~ 1 em
comparao com ~ 2, conferindo a esse frmaco uma cardiosseletividade relativa.
O bloqueio de adrenorreceptores ~ 1 no AJG do rim reduz a secreo de renina, o
que diminui a produo de angiotensina II. Betabloqueadores no seletivos, tais
como o propranolol, causam uma srie de efeitos adversos previsveis, incluindo
broncoconstrio (contraindica o uso em pacientes asmticos); uma diminuio
na produo de insulina (contraindica o uso em diabticos); e efeitos no sistema
nervoso central (SNC), como depresso, insnia e uma diminuio da potncia
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 93

TABELA 12.2 A Joint National Committe definiu quatro categorias de hipertenso

Presso arterial Presso arterial


Estgio sistlica (mmHg) diastlica (mmHg) Tratamento recomendado
Normal < 120 E< 80 ou
Pr-hipertensivo 121-139 81-89 Modificao do estilo de vida
Estgio 1 hipertensivo 140-159 ou 90-99 Modificao do estilo de
vida, tratamento
Estgio 2 hipertensivo >160 ou > 100 Modificao do estilo de
vida, tratamento

masculina. Alm disso, os agentes no seletivos aumentam tanto os triglicerdeos


como as lipoprotenas de baixa densidade (LDL). Esses efeitos so reduzidos, mas
no eliminados com os agentes mais ~ 1 seletivos.

Bloqueadores A/fa-1 {al)


Prazosina, doxazosina e terazosina reduzem a presso arterial antagonizando
adrenorreceptores a 1 no msculo liso vascular. O bloqueio desse receptor reduz
o monofosfato de adenosina cclico intracelular (AMPc) e leva a uma reduo do
Ca2 + intracelular. A hipotenso ortosttica comum no incio da terapia, mas di-
minui. Tontura e cefaleia tambm so efeitos adversos. Os bloqueadores a 1 parecem
reduzir o colesterol LDL. Os bloqueadores alfa so utilizados principalmente para
a hipertenso em pacientes que tambm tm hiperplasia prosttica sintomtica.
Devido a casos de excesso de insuficincia cardaca congestiva em usurios de blo-
queadores alfa, esses agentes no devem ser utilizados como terapia de primeira
linha para a hipertenso.

Bloqueadores do canal de clcio


Os bloqueadores dos canais de clcio (Ca2+) so anti-hipertensivos teis e podem
reduzir a presso arterial em 10 a 15 mmHg. Esses agentes exercem o seu efeito anti-
-hipertensivo bloqueando os canais de ea2+ de tipo L (sensveis voltagem). Ao
bloquear a entrada de Ca2+ na clula, menos est disponvel para ativar o aparelho
contrtil, e no msculo liso vascular isso produz uma reduo do tnus vascular. Trs
classes qumicas distintas compreendem os antagonistas dos canais de Ca2+: di-hi-
dropiridinas incluem nifedipina, difenilalquilaminas incluem verapamil e benzotia-
zepnicos incluem diltiazem. Todos so aprovados para o tratamento da hipertenso.
A nifedipina e as outras di-hidropiridinas tm menos efeito sobre o corao do que
verapamil e diltiazem. O verapamil tem mais efeito sobre o corao e pode reduzir
significativamente a contratilidade. Devido ao seu efeito sobre o ritmo cardaco, o
verapamil pode ser usado para tratar arritmias supraventriculares, bem como angina
variante. A depresso da funo cardaca o principal efeito adverso dos bloqueado-
res dos canais de Ca2+, e isso acentuadamente reduzido com as di-hidropiridinas. As
di-hidropiridinas podem induzir uma taquicardia reflexa em resposta ao seu efeito de
reduo da presso arterial. No entanto, os ensaios clnicos com nifedipina de curta
ao sugerem que houve um aumento no risco de IAM em pacientes tratados contra
a hipertenso, e esses agentes no devem ser utilizados para tratar a doena.
94 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

Inibidores do sistema renina-angiotensina


Os inibidores do sistema renina-angiotensina, tanto inibidores da ECA, BRAs
como inibidores diretos da renina, so eficazes para a monoterapia da hiperten-
so. Os inibidores da ECA bloqueiam a converso da angiotensina I inativa para a
angiotensina II potente. A angiotensina II atua aumentando a presso arterial de
vrias maneiras. No msculo liso vascular, aumenta o Ca2 + intracelular e produz
vasoconstrio pronunciada. Nas terminaes nervosas perifricas e na medula su-
prarrenal, aumenta a quantidade de catecolaminas liberadas na estimulao. Na
zona glomerulosa do crtex suprarrenal, atua estimulando a biossntese da aldos-
terona, que aumenta o Na+ renal e a reteno de gua. Os efeitos adversos incluem
hipotenso, tonturas e fadiga; raramente, pode ocorrer hiperpotassemia. Tosse seca
e angioedema podem ocorrer como resultado da reduo da degradao de bradi-
cinina, que provocada por esses frmacos.
A angiotensina II atua por meio dos receptores AT-1 e AT-2, que por sua vez
acoplam-se em inmeras vias de transduo de sinal. As aes hipertensivas da an-
giotensina II so mediadas por receptores AT-1. Losartana, valsartana e outros blo-
queadores do receptor AT-1 so tambm eficazes na reduo da presso sangunea
em 10 a 15 mmHg. O perfil de efeito adverso semelhante ao dos inibidores da
ECA, mas sem tosse ou angioedema.
O alisquireno reduz a atividade da renina, de forma a provocar, por sua vez,
reduo na produo de angiotensina II. quase to eficaz quanto os inibidores da
ECA, tem menos efeitos colaterais e pode ter maior ao renoprotetora do que ini-
bidores da ECA ou os BRAs. Durante os ensaios clnicos, cefaleia, tonturas e alguns
eventos gastrintestinais foram os efeitos adversos mais comuns, e angioedema foi
observado em alguns pacientes.

Vasodilatadores arteriais diretos


O alvo molecular de vasodilatadores arteriais no claro, mas todos atuam para
diminuir o clcio intracelular e, assim, reduzir o tnus vascular. Minoxidil e hi-
dralazina so os dois vasodilatadores orais mais comumente utilizados para tratar a
hipertenso. Acredita-se que a hidralazina atua aumentando a atividade do fator de
transcrio HIF-1 (fator 1 induzvel de hipoxia), que regula uma srie de genes a ju-
sante. O minoxidil pode aumentar a produo de xido ntrico e tambm aumenta
o efluxo de potssio, levando a hiperpolarizao e uma reduo da atividade doca-
nal de Ca2+ do tipo L. Ambos os frmacos tm efeitos pronunciados sobre os vasos
de resistncia e pouco efeito sobre as veias. Devido ao seu efeito predominante nas
arterolas, esses agentes provocam o reflexo barorreceptor que inclui taquicardia,
vasoconstrio e a liberao de renina. Por essa razo, esses agentes so geralmente
combinados com um betabloqueador e um diurtico.

Agentes de ao central
Os vasodilatadores de ao central, como clonidina e metildopa, atuam como ago-
nistas do receptor adrenrgico a 2 no centro vasomotor do bulbo. Esses agentes di-
minuem o fluxo de sada simptico e, assim, diminuem o tnus vascular e o dbito
cardaco. O uso desses agentes como anti-hipertensivos foi ofuscado pela introduo de
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 95

inibidores da ECA, BRAs e bloqueadores do canal de Ca2+. Isso ocorre, em grande parte,
devido aos efeitos adversos, que so na sua maioria no SNC e incluem sedao, depres-
so e boca seca. No entanto, eles ainda so usados em casos de hipertenso refratria.

Inibidores simpticos perifricos


Os agentes simpatolticos perifricos utilizados para a hipertenso incluem gua-
netidina e reserpina. A guanetidina entra nos terminais nervosos simpticos por
transporte e substitui a noradrenalina nas vesculas do transmissor. A liberao de
noradrenalina diminuda. A reserpina bloqueia a captao e o armazenamento
de aminas biognicas, diminuindo a quantidade de transmissor liberado na esti-
mulao. Devido a taxas muito mais elevadas de efeitos adversos, esses agentes so
raramente utilizados para o tratamento de hipertenso simples, mas podem ser
combinados para o tratamento de hipertenso refratria.
- -
QUESTOES DE COMPREENSAO
12.1 Um homem de 45 anos de idade tem hipertenso. Um agente diurtico tiazdi-
co havia sido prescrito com presso arterial elevada continuada. A incluso de
espironolactona ao diurtico tiazdico feita para alcanar qual das seguintes
opes?
A. Reduzir hiperuricemia
B. Reduzir perda de Mg+
C. Diminuir a perda de Na+
D. Reduzir a perda de K+
12.2 Uma mulher de 42 anos de idade tem diabetes tipo II h 20 anos. Sabe-se que
ela tem hipertenso com presso alta na faixa de 150/94. O exame de urina
mostra proteinria leve. Qual dos seguintes frmacos seria o melhor para tratar
a hipertenso nessa paciente?
A. Enalapril
B. Propranolol
C. Hidroclorotiazida
D. Nifedipina
12.3 Um homem de 33 anos de idade diagnosticado com hipertenso essencial. Ele
inicia o uso de uma medicao para presso alta e, aps seis semanas, observa fadi-
ga, erupo cutnea no rosto, dores articulares e efuses. Um exame de anticorpo
antinuclear srico (ANA) positivo. Qual dos seguintes agentes o mais provvel?
A. Hidralazina
B. Propranolol
C. Diurtico tiazdico
D. Nifedipina
E. Enalapril
12.4 Um homem de 68 anos de idade com hipertenso apresenta-se para exame anual.
Na reviso, ele relata hesitao urinria e noctria. Seu exame revela prstata
indolor, mas aumentada, sem ndulos. Na reviso dos seus registros de presso
arterial e clnicos, ele tem mdia de valores de 150/80 mmHg. Qual dos seguintes
medicamentos ofereceria tratamento da hipertenso e dos sintomas prostticas?
96 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

A. Furo semi da
B. Aliscireno
e. Propranolol
D. Terazosina

RESPOSTAS
12.1 D. A espironolactona um diurtico ''poupador de potssio'', que reduz a
excreo de K+ no dueto coletor. Ela diminui os efeitos de perda de K+ dos
diurticos tiazdicos.
12.2 A. Inibidores da ECA, como enalapril, demonstraram reduzir a perda da funo
renal que frequentemente observada em pacientes diabticos. O betabloque-
ador no seletivo, propranolol, pioraria o diabetes.
12.3 A. A hidralazina associada a uma apresentao do tipo lpus, com fotossen-
sibilidade, eritema malar, dor nas articulaes e, s vezes, derrame pericrdico
ou pleural.
12.4 D. A terazosina um antagonista do adrenorreceptor a 1, que um anti-hiper-
tensivo til. Ele tambm reduz os sintomas associados hiperplasia benigna da
prstata. O paciente deve ser advertido sobre os efeitos colaterais de hipotenso
ortosttica. O objetivo comear com a dosagem baixa e aumentar gradati-
vamente para minimizar os efeitos colaterais. A furosemida, um diurtico de
ala, ir melhorar a presso arterial, mas piorar a noctria.

DICAS DE FARMACOLOGIA
..,.. O ensaio clnico ALLHAT (tratamento anti-h ipertensivo e com hipolipemiantes para evitar
ataque cardaco) comparou anlodipina, uma di-hidropiridina bloqueadora dos canais de
Ca 2 +, lisinopril, um inibidor da ECA, e doxazosina, um antagonista adrenrgico a 1 , com
clortalidona, um diurtico tiazdico .
..,.. Os diurticos tiazdicos so a terapia inicial preferida contra a hipertenso na maioria dos
casos .
..,.. Os agentes betabloqueadores podem causar depresso, insnia, impotncia masculina,
broncoconstrio e diminuio da produo de insulina .

.A.

REFERENCIAS
Kostis JB. The importance of managing hypertension and dyslipemia to decrease cardiovascular
disease. Cardiovasc Drugs Ther. 2007;21 (4):297-309.
ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major
outcomes in moderately hypercholesterolemic, hypertensive patients randomized to pravastatin
vs usual care: the antihypertensive and lipid lowering treatment to prevent heart attack trial
(ALLHAT-LLT). The antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack
trial. JAMA 2002;288(23): 2998-3007.
Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. National Heart, Lung, and Blood Institute Joint
National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood
Pressure; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. The
Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and
Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA. 2003 May 21;289(19):2560-72.
Um homem de 60 anos de idade com hipertenso e diabetes tipo 11compare-
ce consulta de acompanhamento. Alm de fazer dieta adequada e mudanas
no estilo de vida, ele est tomando uma combinao de inibidor da ECA e
diurtico tiazdico para sua hipertenso e metformina para o diabetes. Sua
presso arterial e diabetes esto sob controle aceitvel. Exames de sangue
de rotina revelaram eletrlitos, funo renal e enzimas hepticas normais.
Sabe-se que ele tem nveis elevados de colesterol total e lipoprotena de baixa
densidade (LDL), que se mantiveram altos apesar das mudanas no estilo de
vida. Em um esforo para reduzir o risco do paciente de desenvolver doena
arterial coronariana, voc inicia o tratamento com um inibidor de 3-hidroxi-3-
-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) redutase .

...,. Qual o mecanismo de ao dos inibidores da HMG-CoA?


...,. Qual o efeito que eles tm sobre os nveis de colesterol total e LDL?
...,. Quais so os efeitos adversos mais comuns de inibidores da HMG-CoA?
98 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

RESPOSTAS PARA O CASO 13


Agentes hipolipemiantes
Resumo: Um homem de 60 anos tem hipertenso, diabetes e hiperlipidemia e inicia
tratamento com um inibidor da HMG-CoA.
Mecanismo de ao dos inibidores da HMG-CoA redutase: Inibio competitiva
da enzima limitante da velocidade na biossntese de colesterol resulta em aumento
compensatrio na absoro de colesterol plasmtico no fgado mediado por um
aumento no nmero de receptores de LDL.
Efeito sobre o colesterol total: At 30o/o de reduo.
Efeito sobre o colesterol LDL: At SOo/o de reduo.
Eventos adversos comuns: Elevao das enzimas hepticas e hepatotoxicidade,
mialgia e miosite, irritabilidade, transtornos do sono, ansiedade.

-
CORRELAAO CLINICA
,

Os inibidores da HMG-CoA redutase esto em ampla utilizao clnica com be-


nefcio comprovado na reduo dos nveis de colesterol e na reduo do risco de
doena arterial coronariana em indivduos suscetveis. Eles antagonizam competi-
tivamente a enzima limitante da velocidade na biossntese do colesterol. A sntese
de colesterol reduzida estimula um aumento compensatrio na captao heptica
do colesterol plasmtico mediada por um aumento no nmero de receptores de
LDL. O efeito final disso a reduo dos nveis plasmticos de lipoprotenas, es-
pecialmente de colesterol LDL. O efeito sobre o colesterol da lipoprotena de alta
densidade (HDL) menos pronunciado. Embora existam casos raros de toxicida-
de heptica grave relatados com estatinas, eles geralmente so bem tolerados, e a
monitorao de rotina de funo heptica (EFH) no mais necessria. A mialgia
um efeito colateral comum, mas raramente grave, miosite e rabdomilise ocor-
reram. Hepatotoxicidade e miosite podem ocorrer ao usar um inibidor isolado de
HMG-CoA redutase, mas elas se tornam mais provveis quando so usadas combi-
naes de medicamentos.

'
ABORDAGEM A
Farmacologia de frmacos hipolipemiantes

OBJETIVOS
1. Conhecer os medicamentos usados para tratar hiperlipoproteinemias.
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 99

2. Conhecer os efeitos adversos e a toxicidade dos frmacos.


3. Conhecer os usos teraputicos de cada um dos agentes hipolipemiantes.
-
DEFINIOES
Hiperlipidemia: Uma elevao ou do colesterol plasmtico, ou de triglicerdeos
plasmticos, ou ambos.
Miopatia: Termo genrico para qualquer doena muscular.
Miosite: Dor muscular com o aumento dos nveis de creatinina cinase.
Rabdomilise: Dor muscular acompanhada por um aumento de 1Ovezes da creati-
nina cinase acima dos limites mximos, indicando leso muscular grave.
Colesterol LDL: Lipoprotena de baixa densidade. Partcula de lipoprotena ate-
rognica. Vrias subfraes foram identificadas, e as menores so as mais atero-
gnicas. Contm apolipoprotena B100 (Apo B100; interage com o receptor LDL),
Apo E (interage com os receptores de LDL e receptores de Apo E) e Apo C (ativa
lipoprotena lipase).
Colesterol HDL: Partcula de lipoprotena de alta densidade envolvida no trans-
porte do colesterol da periferia de volta para o fgado. Tem atividade antiateroscle-
rtica. Contm Apo A, C, e D.
VLDL: Lipoprotena de muito baixa densidade, uma partcula de lipoprotena rica
em triglicerdeos sintetizados no fgado.
-
DISCUSSAO
Classe
Os frmacos que diminuem lipdeos plasmticos esto entre os mais comumente
prescritos na atualidade. Alguns desses afetam principalmente o colesterol (p. ex., as
estatinas) e so teis no tratamento de hipercolesterolemia, enquanto outros agen-
tes afetam sobretudo os triglicerdeos (p. ex., genfibrozila).
O National Cholesterol Education Program nos EUA (NCEP) classificou os
nveis de colesterol plasmtico (Tab. 13.1). O objetivo do tratamento do colesterol
LDL determinado por meio da avaliao do risco de doena cardiovascular de
pacientes isolados. Os principais fatores de risco que modificam as metas de LDL
esto listados na Tabela 13.2.
As doenas cardacas coronrias (DCCs) conhecidas incluem pacientes que
tiveram infarto ou angina, ou procedimento cirrgico para a doena cardiovas-
cular. Alm disso, considera-se que os pacientes com doena arterial perifrica,
aneurisma da aorta abdominal, doena da artria cartida sintomtica ou dia-
betes tm DCC conhecida ou um alto risco para DCC. A classificao do NCEP e
a avaliao de risco so combinadas e usadas para modificar as metas de colesterol
LDL, como ilustrado na Tabela 13.3.
100 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

TABELA 13.1 National Cholesterol Education Program (NCEP) Nveis de


colesterol plasmtico
Colesterol LDL (mg/dl) Categorizao

< 100 Ideal


101-129 Perto/acima do ideal
130-159 Borderline alta
160-189 Alto
> 190 Muito alto

Colesterol total (mg/dl)

< 200 Desejvel


200-239 Borderline alta

> 240 Alto

Colesterol HDL (mg/dl)

Homens> 40 Protetor
Mulheres > 60 Protetor

TABELA 13.2 Fatores de risco para doena cardiovascular (DCV)

DCV clnica
Tabagismo
Hipertenso (PA > 140/90 mmHg) ou a um frmaco anti-hipertensivo
Colesterol HDL baixo ( < 40 mg/dl)
Histria familiar de doena coronria prematura
Idade (homens > 45 anos, mulheres > 55 anos)
M nutrio

Meta de LDL Nvel de Risco (mg/dl)

DCC conhecida < 100


> 2 fatores de risco < 130
0-1 fator de risco < 160
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 101

AGENTES USADOS CONTRA HIPERCOLESTEROLEMIA


Estatinas
Dos frmacos que diminuem o colesterol plasmtico, as estatinas obtiveram o uso
mais amplo. As estatinas so anlogos estruturais do substrato de HMG-CoA que
inibe a atividade da enzima HMG-CoA redutase em concentraes nanomola-
res. Essa enzima necessria para a sntese de isoprenoides e colesterol. Ao inibir a
biossntese original de colesterol, a captao celular de colesterol do plasma atravs
do receptor de LDL aumentada, reduzindo os nveis plasmticos de colesterol.
Pelo fato de as estatinas terem aes adicionais que inibem a produo de VLDL
rico em triglicerdeos, isso as tornam teis no tratamento de pacientes com hiper-
trigliceridemia; a atorvastatina e rosuvastatina so particularmente eficazes a esse
respeito. H evidncias de que as estatinas tambm tm atividade anti-inflama-
tria, podendo contribuir para a reduo de eventos cardiovasculares. As estati-
nas podem tambm reduzir a velocidade de reabsoro ssea e, assim, diminuir
a osteoporose. Acredita-se que isso seja causado pela inibio da biossntese de
isoprenoides em precursores de osteoclastos, o que inibe a sua diferenciao em
osteoclastos maduros. Um corpo crescente de evidncias sugere que as estatinas re-
duzem o risco de acidente vascular cerebral, especialmente em idosos. Seis estatinas
so aprovadas nos EUA: lovastatina, rosuvastatina, fluvastatina, atorvastatina,
pravastatina e sinvastatina. Elas diferem na eficcia: tem-se relatado que a rosu-
vastatina reduz o colesterol LDL em mais de 60o/o; a atorvastatina e sinvastatina,
aproximadamente SOo/o; e a pravastatina e fluvastatina, cerca de 35o/o. As estatinas
geralmente aumentam o HDL-C protetor. H relatos de que pravastatina, sinvasta-
tina e atorvastatina causam um aumento de 8 a 1Oo/o. Todas as estatinas so ativas
por via oral. Lovastatina e sinvastatina so profrmacos que so convertidos em seu
metablito ativo no fgado. Lovastatina, sinvastatina e fluvastatina tm meias-vidas
relativamente curtas (1a5 horas) e so mais eficazes se tomadas na hora de dormir,
pois o pico circadiano da sntese de colesterol noite. A rosuvastatina, pravasta-
tina e atorvastatina tm meias-vidas mais longas (14 a 22 horas), e suas aes so
independentes do momento de administrao.
Os dois principais efeitos adversos relacionados com o uso de estatinas so
hepatotoxicidade e miopatia. Inicialmente, acreditava-se que a hepatotoxicidade era
de at 1o/o, com aumento das transaminases hepticas de at 3 vezes o limite superior.
Ensaios clnicos subsequentes indicam que a incidncia real de hepatotoxicidade
muito menor. Pode ocorrer dor muscular em at 1Oo/o dos pacientes e dependente
da dose. Rabdomilise grave ocorreu raramente; no entanto, uma estatina, a cerivas-
tatina, foi retirada do mercado depois de vrias mortes associadas rabdomilise.

Resinas de ligao de cido biliar


Os sequestrantes de cidos biliares tambm so teis na reduo do colesterol plas-
mtico. Colestiramina, colestipol e colessevelam so resinas de troca inica que se
102 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

ligam inespecificamente a cidos biliares no intestino e, assim, reduzem sua circu-


lao entero-heptica. Isso aumenta a sntese heptica original de cidos biliares, e o
colesterol para essa sntese vem, em parte, do plasma, por meio do receptor de LDL.
Sequestrantes dos cidos biliares geralmente reduzem o colesterol plasmtico em
15 a 20o/o sem efeito sobre os triglicerdeos. Pelo fato de no serem absorvidos, os
sequestrantes dos cidos biliares so bastante seguros, e os efeitos adversos so com
frequncia gastrintestinais e incluem inchao e obstipao. No intestino, esses agentes
ligam muitas outras molculas que no os cidos biliares e impedem a absoro de
vitaminas lipossolveis e de muitos frmacos, como digoxina, furosemida, tiazi-
das, cumarina e algumas estatinas. A adeso do paciente a esses frmacos precria.

Inibidores da absoro de colesterol


A ezetimiba uma classe diferente de frmaco redutor do colesterol, que atua no
intestino reduzindo a absoro de colesterol. O colesterol absorvido a partir do
intestino delgado por meio de um processo que inclui transportadores especficos
que incluem a protena semelhante a de Niemann-Pick Cl (NPClLl), que impor-
tante para a absoro de esterol no intestino. A ezetimiba liga-se e inibe a funo de
NPClLl, reduzindo, assim, a absoro de colesterol. A ezetimiba usada de forma
isolada produz uma reduo no colesterol plasmtico de cerca de 19o/o e uma redu-
o de aproximadamente 1Oo/o nos nveis de triglicerdeos. Quando combinada com
estatina, relataram-se redues nos nveis de colesterol plasmtico de at 72o/o em en-
saios clnicos. A combinao de ezetimiba e baixa dose de estatina pode ser to eficaz
na reduo do LDL-C quanto doses mximas de uma estatina - com menos efeitos
adversos. Os mecanismos complementares - inibio da biossntese do colesterol por
estatinas e inibio da absoro do colesterol pela ezetimiba - podem ser teis no
tratamento de pacientes com hipercolesterolemia refratria. Poucos efeitos adversos
foram relatados com ezetimiba. Os efeitos adversos mais frequentemente relatados
so diarreia (4,1 o/o), artralgia (3o/o), sinusite (2,8o/o) e dor nas extremidades (2,7o/o).
,
Acido nicotnico
A niacina, em doses muito superiores s utilizadas como uma vitamina, tem efeitos
sobre todos os lipdeos plasmticos. Ela reduz o colesterol LDL em 20 a 30o/o e reduz
os triglicerdeos em 35 a 45o/o. o melhor agente disponvel para aumentar o HDL.
A niacina inibe a produo de VLDL pelo fgado, inibindo tanto a sntese como a
esterificao dos cidos graxos. Os nveis de LD L so reduzidos como consequncia
do declnio na sntese de VLDL. A niacina inibe a liplise no tecido adiposo, que re-
duz o fornecimento de cidos graxos para o fgado, diminuindo ainda mais a sntese
de VLDL. Os nveis de HDL so aumentados porque a niacina diminui o catabolis-
mo da Apo A 1 A niacina til no tratamento de hipertrigliceridemia, bem como de
hipercolesterolemia, especialmente na presena de nveis baixos de HDL. O efeito
adverso limitante da niacina rubor cutneo e prurido, e dispepsia comum nas
doses (1 g/dia) necessrias para afetar lipdeos. Esses efeitos adversos podem ser di-
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 103

minudos tomando cido acetilsaliclico 45 minutos antes da niacina. Efeitos adver-


sos mais graves clinicamente incluem hepatotoxicidade e hiperglicemia. A niacina
pode induzir um estado resistente insulina que causa hiperglicemia. Por essa
razo, a niacina no deve ser utilizada em pacientes diabticos.

Agentes usados na hipertrigliceridemia - fibratos


Os fibratos incluem clofibrato, fenofibrato, ciprofibrato, bezafibrato e genfibro-
zila. Esses agentes predominantemente causam uma reduo de triglicerdeos
plasmticos e um ligeiro decrscimo no colesterol LDL. Os nveis de HDL so au-
mentados. Os fibratos ligam-se ao receptor y proliferador-ativador peroxissomal
do receptor nuclear (PPAR-y) principalmente no fgado e no msculo esqueltico.
PPAR-y ligado a agonista induz lipoprotena lipase (LPL), o que aumenta a liplise
de VLDL rico em triglicerdeos e quilomcrons. Os fibratos reduzem triglicerdeos
em 35 a 50o/o e colesterol LDL em 10 a 20o/o. Os nveis de HDL aumentam em 10
a 15o/o. Todos os fibratos so oralmente ativos, mas a sua absoro reduzida pelo
alimento. Os principais efeitos adversos so desconforto gastrintestinal, erupo
cutnea e prurido. Os fibratos no devem ser usados em pacientes com comprome-
timento da funo renal.

- -
QUESTOES DE COMPREENSAO
13.1 Um homem de 54 anos de idade tem hiperlipidemia e recebe prescrio de
lovastatina. A lovastatina reduz o colesterol plasmtico por meio de qual dos
seguintes processos?
A. Inibio da biossntese de Apo B100
B. Inibio da absoro do colesterol
C. Inibio da biossntese do colesterol
D. Interferncia na reabsoro de cidos biliares
13.2 Qual das seguintes alternativas um efeito normal da niacina?
A. Aumenta o HDL
B. Aumenta o LDL
C. Aumenta o colesterol total
D. Aumenta os triglicerdeos
13.3 Um homem de 33 anos de idade recebeu prescrio de medicao para hiperli-
pidemia. Observou-se que ele tem sangramento de gengivas e forma hematomas
com facilidade. O seu tempo de protrombina elevado. Qual dos seguintes
agentes mais provavelmente est envolvido?
A. Atorvastatina
B. Colestiramina
e. Genfibrozila
D. Niacina
104 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

RESPOSTAS
13.1 C. As estatinas so inibidores competitivos da HMG-CoA redutase e, assim,
inibem a biossntese original de colesterol.
13.2 A. A niacina aumenta o HDL, diminui o colesterol total e LDL e reduz os
triglicerdeos.
13.3 B. A colestiramina interfere na absoro de vitaminas lipossolveis, como a
vitamina K, levando diminuio dos nveis de fatores de coagulao depen-
dentes de vitamina K.

DICAS DE FARMACOLOGIA
..,.. Os inibidores da HMG-CoA redutase, as estatinas, so a escolha inicial de frmaco para
o tratamento da hipercolesterolemia .
..,.. As estatinas so anlogos estruturais do substrato de HMG-CoA (3-hidroxi-3 -metilgluta-
ril-coenzima A) que inibem a atividade da enzima HMG-CoA redutase .
..,.. Os dois principais efeitos adversos associados ao uso de estatinas so miopatia e
hepatotoxicidade.
..,.. Os sequestrantes dos cidos biliares prejudicam a absoro de vitaminas lipossolveis
e muitos frmacos, incluindo digoxina, furosemida, tiazdicos, cumarina e algumas
estatinas .
..,.. Os fibratos, como clofibrato, fenofibrato, ciprofibrato bezafibrato e genfibrozila, predomi-
1

nantemente causam um declnio dos triglicerdeos plasmticos .


..,.. A niacina tem efeitos sobre todos os lipdeos plasmticos e tem efeitos colaterais de rubor
e prurido.

.A.

REFERENCIAS
NCEP Report. Implications of recent clinicai triais for the National Cholesterol Education
Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation. 2004;110:227-39.
Ward S, Lloyd Jones M, Pandor A, Holmes M, Ara R, Ryan A, Yeo W, Payne N. A systematic
review and economic evaluation of statins for the prevention of coronary events. Health
Technol Assess 2007 Apr; 11 ( 14): 1-160, iii-iv.
Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol
lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuais: a randomised placebo-controlled
triai. Lancet. 2002;360:7-22.
Um homem de 19 anos de idade levado ao consultrio mdico por sua
me que estava muito preocupada. Ele foi expulso do dormitrio na faculdade
por seu comportamento. Acusou vrios colegas estudantes e professores de
espion-lo para a polcia. Parou de frequentar as aulas e passa todo seu tempo
assistindo televiso, e diz que os anunciantes esto enviando-lhe mensagens
secretas sobre como salvar o mundo. Ele parou de tomar banho e troca de
roupas apenas uma vez por semana. No consultrio, voc o encontra despen-
teado, silencioso e sem demonstrar emoo. A nica declarao espontnea
que ele faz quando pergunta por que a me o levou para o escritrio de "ou-
tro espio do governo." Seu exame fsico e exames de sangue esto normais.
O exame farmacolgico deu negativo. Voc diagnostica-o com psicose aguda
provavelmente secundria a esquizofrenia, interna-o na unidade psiquitrica
do hospital e inicia a administrao de haloperidol.

~ Qual o mecanismo de ao teraputica do haloperidol?


~ O que medeia os efeitos colaterais extrapiramidais (EEPs) dos agentes
anti psicticos?
~ Que receptores do sistema nervoso autnomo so antagonizados por agentes
anti psicticos?
106 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

RESPOSTAS PARA O CASO 14


Frmacos antipsicticos
Resumo: Um homem de 19 anos de idade com psicose aguda provavelmente decor-
rente de esquizofrenia recebe prescrio de haloperidol.
Mecanismo de ao teraputica do haloperidol: Atividade antagonista nos re-
ceptores D 2 ps-sinpticos de dopamina nas reas mesolmbica e mesocortical
do crebro.
Mecanismo de EEPs: A atividade antagonista nos receptores de dopamina nos
gnglios basais e outros receptores de dopamina no sistema nervoso central (SNC).
Receptores do sistema nervoso autnomo bloqueados por agentes antipsicti-
cos: Adrenoceptores a e colinorreceptores muscarnicos.

-
CORRELAAO CLINICA
,

A esquizofrenia uma doena crnica do pensamento que frequentemente


apresenta-se na adolescncia ou no incio da idade adulta. Caracteriza-se pela
presena de ''sintomas positivos'', que incluem delrios, alucinaes e paranoia, e
''sintomas negativos'', que incluem efeito de embotamento, recolhimento e apatia.
Os efeitos teraputicos dos agentes antipsicticos resultam de suas aes antago-
nistas nos receptores D 2 da dopamina ps-sinpticos, nas reas mesolmbicas e
mesocorticais do crebro, embora seus benefcios possam tambm ser relaciona-
dos com sua atividade antagonista nos receptores de dopamina em outras reas
do SNC; adicionalmente, agentes antipsicticos atpicos tm eficcia nos recep-
tores de serotonina. A atividade antagonista no receptor de dopamina de agentes
antipsicticos, em vrios locais no SNC, e a sua atividade antagonista em vrios
outros receptores no sistema nervoso central e em todo o corpo, contribui para
a presena de inmeros efeitos adversos. A presena de tantos efeitos colaterais,
frequentemente graves, torna a adeso do paciente a uma terapia antipsictica de
longo prazo um problema clnico importante. No entanto, agentes mais recentes
''atpicos'' esto agora disponveis com maior especificidade para os receptores
que medeiam as aes antipsicticas do que para os receptores que medeiam os
efeitos adversos.

'
ABORDAGEM A
Farmacologia de frmacos antipsicticos

OBJETIVOS
1. Listar as classes e os frmacos especficos que tm atividade antipsictica.
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 107

2. Descrever o mecanismo de ao teraputica de agentes antipsicticos.


3. Descrever os efeitos colaterais mais comuns de agentes antipsicticos e indicar
os receptores que os medeiam.

-
DEFINIOES
Distonia aguda: Espasmos musculares dolorosos prolongados que produzem pos-
tura de toro anormal que, em geral, ocorre pouco depois de se tomar um medi-
. . , .
camento ant1ps1cot1co.
Acatisia: Caracterizada por sentimentos de inquietao muscular intensa ou forte
desejo de mover-se, geralmente, durante as primeiras duas semanas de tratamento
com um medicamento antipsictico.
Sndrome de Parkinson: Caracterizada por falta de expressividade, marcha arras-
tada, rigidez articular e tremor que ocorrem semanas ou meses aps o tratamento.
Sndrome neurolptica maligna: Caracterizada pelo incio agudo de hipertermia,
rigidez muscular, tremores, taquicardia, alteraes do estado mental, sudorese,
presso arterial lbil e exposio a um neurolptico. Essa sndrome est associada
a uma taxa de mortalidade significativa e geralmente ocorre dentro das primeiras
poucas semanas de terapia.

-
DISCUSSAO

Classe
Os frmacos antipsicticos podem ser classificados de acordo com a estrutura
qumica como fenotiazinas, butirofenonas e um grupo importante com diversas
estruturas atpicas. As fenotiazinas so ainda subdivididas de acordo com consti-
tuintes da cadeia lateral: alifticos, piperidina e piperazina (Tab. 14.1).
Embora muito semelhante na sua eficcia teraputica, as fenotiazinas alifti-
cas de ''baixa potncia oral'' e piperidina tm um perfil de efeito adverso um pouco
diferente daquele dos agentes ''de alta potncia'' que incluem as fenotiazinas pipera-
zina e tambm tiotixeno e haloperidol.
Os agentes atpicos mais recentes tm estruturas geralmente nicas; alguns
estudos tm sugerido que eles podem ter maior eficcia teraputica no que diz res-
peito aos sintomas negativos da esquizofrenia. Eles tambm tm sido documenta-
dos com perfis de efeitos adversos. Ensaios clnicos recentes tm posto em causa
a segurana de vrios dos agentes mais novos. Em resumo, a resposta isolada do
paciente a agentes antipsicticos varia muito e frequentemente determina a seleo
do frmaco.
A administrao dos agentes antipsicticos de baixa potncia tem mais pro-
babilidade de resultar em efeitos adversos autonmicos que incluem hipotenso
ortosttica, causada por bloqueio de adrenoceptor a, e boca seca, reteno urin-
ria e taquicardia resultante de bloqueio de colinorreceptores muscarinicos. Seu
108 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

TABELA 14.1 Frmacos antipsicticos representativos (Cadeias laterais)


Fenotiazinas
Clorpromazina, triflupromazina (aliftico)
Tioridazina, mesoridazina (piperidina)
Flufenazina, trifluoperazina (piperazina)
Butirofenona
Haloperidol
Atpico
Clozapina
Risperidona
Olanzapina
Quetiapina
Ari pi prazol
Ziprasidona

bloqueio de receptores de histamina H 1 no SNC resulta em sedao. Os agentes


de alta potncia ainda amplamente utilizados, por exemplo, haloperidol, so mais
propensos a resultar em efeitos adversos neurolgicos. Entre eles esto EEP, disto-
nia aguda, acatisia e sndrome de Parkinson, que ocorrem relativamente cedo na
terapia e so considerados mediados principalmente pelo bloqueio de receptores
de dopamina D 2 na via nigroestriatal da dopamina dos gnglios da base. Uma dis-
cinesia tardia de ocorrncia tardia que frequentemente irreversvel e que pode
ser resultado do desenvolvimento lento de supersensibilidade ao receptor de dopa-
mina tambm nos gnglios basais tem maior ou menor probabilidade de ocorrer
com todos os agentes antipsicticos, exceto clozapina. A sndrome neurolptica
maligna potencialmente fatal outro efeito adverso grave de antipsicticos em
pacientes sensveis (1 o/o). Alm disso, a hiperprolactinemia, em mulheres, pode
ocorrer como resultado de uma maior liberao de prolactina pela glndula hipfise
posterior, devido a bloqueio de frmaco antipsictico (fenotiazinas, butirofenonas,
risperidona) dos receptores D 2 de dopamina da via dopaminrgica tuberoinfundi-
bular, que pode levar a amenorreia, galactorreia, ginecomastia, diminuio da libi-
do e impotncia. O ganho de peso tambm um provvel efeito de muitos desses
. . , .
agentes ant1ps1cot1cos.
Os agentes atpicos so menos propensos do que os agentes convencionais a
causar EEPs adversos. Como os agentes convencionais, esses tambm podem causar
sndrome neurolptica maligna potencialmente fatal. Embora a maioria dos agentes
atpicos no cause hiperprolactinemia, a risperidona, especificamente, semelhante
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 109

aos agentes convencionais, pode elevar a prolactina. No entanto, aumento de massa


corprea ( clozapina, olanzapina, quetiapina), hipotenso arterial e sedao no
so eventos incomuns. Os antipsicticos atpicos (exceto aripiprazol e ziprasido-
na) podem agravar diabetes e hiperlipidemia, alm de precipitar o aparecimento
dessas doenas. O rastreamento lipdico e diabtico de rotina recomendado para
pacientes que tomam esses medicamentos. Convulses (2 a 5o/o) e agranulocitose
(risco de 2o/o, lo/o de letalidade) limitam o uso de clozapina para pacientes que no
respondem a outros agentes. Ambos os agentes convencionais e atpicos tambm
podem causar prolongamento do intervalo QTc no ECG, o que predispe o pacien-
te a uma arritmia potencialmente fatal (torsade de pointes).

Mecanismo de ao
Os frmacos antipsicticos clinicamente teis bloqueiam os receptores D 2 ps-
-sinpticos de dopamina, embora o grau de bloqueio entre os frmacos varie muito
em relao sua ao em outros neuroreceptores, especialmente receptores 5-hi-
droxitriptamina 2A ( 5-HT 2A) da serotonina e alguns outros subtipos de receptores
de dopamina. O aripiprazol tem um mecanismo exclusivo de ao em que um
agonista parcial de D 2
Os frmacos antipsicticos parecem exercer o seu efeito teraputico, pelo me-
nos em parte, pela inibio da ao da dopamina nas vias dopaminrgicas meso-
corticais e mesolmbicas do SNC.

Administrao
Todos os agentes antipsicticos podem ser administrados por via oral ou por via
parenteral, ou ambas. Formas de ao prolongada, de depsito de antipsicticos
melhoram a adeso do paciente. Os antipsicticos tpicos, decanoato de flufenazina
e decanoato de haloperidol, esto disponveis como preparaes de depsito paren-
terais. Microesferas de risperidona, olanzapina, pamoato e palmitato de paliperido-
na so formulaes de depsito atpicas disponveis.

Farmacocintica
A maioria dos agentes antipsicticos pronta, mas incompletamente absorvida.
Eles so muito lipossolveis e tm durao clnica de ao mais longa do que seria
esperado de sua meia-vida plasmtica, provavelmente como consequncia de sua
deposio no tecido adiposo.
A tioridazina, que biotransformada em mesoridazina, a exceo regra
de que o metabolismo heptico dos agentes antipsicticos resulta em metablitos
menos ativos.
O uso concomitante de determinados agentes antipsicticos com outros fr-
macos, que tambm bloqueiam colinorreceptores, pode resultar em disfuno adi-
tiva perifrica e do SNC.
110 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

-
QUESTOES DE COMPREENSAO
...,,

14.1 Um homem de 3 7 anos de idade com psicose foi tratado com haloperidol. Ele
est desenvolvendo sintomas do tipo Parkinson. A sndrome de Parkinson
induzida por haloperidol resultado de uma ao do haloperidol em qual dos
seguintes tratos?
A. Trato mesocortical
B. Trato mesolmbico
C. Trato nigrostriatal
D. Trato tuberoinfundibular
14.2 O efeito teraputico do haloperidol mediado, pelo menos em parte, pelo seu
bloqueio a qual dos seguintes receptores?
A. Adrenoceptores a
B. Receptores D 2 da dopamina
C. Receptores H 1 da histamina
D. Receptores muscarnicos
14.3 Comparado com os agentes antipsicticos fenotiaznicos de baixa potncia,
o haloperidol tem maior probabilidade de causar qual dos seguintes efeitos
adversos?
A. Acatisia
B. Hipotenso ortosttica
C. Sedao
D. Reteno urinria
14.4 Uma mulher de 30 anos de idade diagnosticada com esquizofrenia. O trata-
mento est sendo avaliado entre agentes antipsicticos tpicos e convencionais.
Uma vantagem dos agentes antipsicticos atpicos em detrimento dos conven-
. . ,
ClOnaIS e:

A. Custo mais barato


B. Menos discinesia tardia
C. Especificidade para o antagonismo em receptores D 2
D. Menos probabilidade de causar diabetes
14.5 Um homem de 59 anos de idade, com esquizofrenia e obesidade, apresenta-
-se para monitoramento de rotina. Ele est, atualmente, sob tratamento com
olanzapina, pois desenvolveu discinesia tardia com haloperidol. Esse paciente
deve ser rastreado para quais dessas condies devido sua medicao?
A. Hemocromatose
B. Diabetes
C. Hemlise
D. Malignidade
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 111

RESPOSTAS
14.1 C. A sndrome de Parkinson induzida por haloperidol resultado da inibio
dos receptores D 2 da dopamina no trato nigroestriatal do SNC.
14.2 B. Frmacos antipsicticos, como o haloperidol, exercem o seu efeito terapu-
tico, pelo menos em parte, pela inibio da ao da dopamina em receptores D 2
de dopamina nas vias dopaminrgicas mesolmbicas e mesocorticais do SNC.
Um nmero de efeitos adversos desses frmacos causado por inibio da
ao da dopamina nas vias nigroestriatal e dopaminrgica tuberoinfundibular
do SNC; o bloqueio de receptores de histamina, muscarnicos, colinrgicos e
adrenrgicos a no SNC e do sistema nervoso perifrico tambm contribuem.
14.3 A. O haloperidol apresenta maior probabilidade de causar distonia, acatisia e
sndrome de Parkinson, enquanto as fenotiazinas de baixa potncia so mais
propensas a causar efeitos adversos autonmicos que incluem hipotenso
ortosttica, sedao e reteno urinria.
14.4 B. Embora a discinesia tardia possa ocorrer com agentes atpicos, esse efeito
adverso menos frequente do que com agentes convencionais. Pelo fato de a
maioria dos agentes atpicos ainda estarem sob a proteo de patentes, eles so
mais caros do que os agentes convencionais mais antigos. Os antipsicticos
atpicos tm diversas aes nos neurorreceptores, incluindo o antagonismo
de receptores D 2 e a ao sobre os receptores de serotonina. A exacerbao ou
o aparecimento de diabetes mais frequente com os antipsicticos atpicos,
exceto para o aripiprazol e a ziprasidona.
14.5 B. Antipsicticos atpicos, tais como nesse caso, tm efeitos motores colaterais
reduzidos em comparao com os agentes tpicos, tais como o haloperidol. No
entanto, eles tm sido associados ao agravamento dos parmetros metablicos
em relao ao acar no sangue e de lipdeos no soro.
112 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

DICAS DE FARMACOLOGIA
..,.. Os agentes antipsicticos de baixa potncia so mais propensos a causar efeitos adversos
autonmicos que incluem hipotenso ortosttica como consequncia do bloqueio adreno-
ceptor a, boca seca, reteno urinria e taquicardia resultante de bloqueio de colinorre-
ceptores muscarnicos e sedao (bloqueio do receptor H1 da histamina) .
..,.. Agentes de alta potncia, por exemplo, haloperidol, mais provavelmente resultam em EEP,
distonia aguda, acatisia e sndrome de Parkinson, mediadas pelo bloqueio dos receptores
D2 de dopamina na via nigroestriatal dos gnglios basais.
..,.. A discinesia tardia de ocorrncia tardia frequentemente irreversvel, e um efeito grave
de muitos agentes antipsicticos .
..,.. Uma sndrome neurolptica maligna potencialmente fatal outro efeito adverso grave de
agentes antipsicticos em pacientes sensveis .
..,.. Hiperprolactinemia pode ocorrer como resultado de uma maior liberao de prolactina
a partir da hipfise posterior, como resultado do bloqueio do frmaco antipsictico de
receptores D2 da dopamina no trato tuberoinfundibular.
..,.. Agranulocitose pode ocorrer em pacientes tratados com clozapina .
..,.. Os antipsicticos atpicos podem causar sndrome metablica .

.A.

REFERENCIAS
Ananth J, Burgoyne KS, Gadasalli R, et al. How do atypical antipsychotics work? ] Psychiatry
Neurosci. 2001;26(5):385-94.
Freedman R. Schizophrenia. N Engl] Med. 2003;349(13):1738-49.
Lieberman JA, Stroup TS, McEvoy JP, et al. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients
with chronic schizophrenia. N Engl] Med. 2005;353: 1209-23.
Newcomber JW, Haupt DW. The metabolic effects of antipsychotic medications. Can ]
Psychiatry. 2006; 51(8):480.
Thacker GK, Carpenter WT. Advances in schizophrenia. Nature Med. 2001;7(6):667-71.
Uma mulher de 30 anos de idade apresenta-se em seu consultrio para ava-
liao de fadiga. Nos ltimos dois meses, ela tem se sentido exaurida. Diz
que no tem vontade de participar de atividades que anteriormente apreciava,
como seus jogos semanais de softball. No tem dormido bem e no tem muito
apetite. Ao ser questionada, admite sentir-se triste na maior parte do tempo e
chora com frequncia. Ela nunca passou por isso antes. Nega qualquer pensa-
mento de querer ferir a si mesma ou a qualquer outra pessoa. Nega qualquer
sintoma atual ou anterior de mania. Tambm nega qualquer alucinao visual/
auditiva, paranoia, iluses ou outros sintomas psicticos. Afora o fato de ficar
com os olhos marejados durante a entrevista, o exame fsico normal. Seus
exames de sangue, como hemograma completo e funo da tireoide, so nor-
mais. Um teste sorolgico de gravidez deu negativo. Voc a diagnostica com
depresso maior e, alm de encaminh-la para aconselhamento, inicia o uso
de fl uoxeti na.

~ Qual o mecanismo de ao da fluoxetina?


~ Quais so os efeitos colaterais mais comuns da fluoxetina?
114 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

RESPOSTAS PARA O CASO 15


Agentes antidepressivos
Resumo: Uma mulher de 30 anos de idade com depresso maior recebe prescrio
de fluoxetina.
Mecanismo de ao da fluoxetina: Inibio da captao de serotonina (5-hidro-
xitriptamina, 5-HT) no terminal nervoso pr-juncional.
Efeitos colaterais comuns: Cefaleia, nuseas, agitao, insnia e transtornos
sexuais (perda de libido e disfuno ertil).
-
CORRELAAO CLINICA
,

Os inibidores seletivos da recaptao de serotonina (ISRSs) so os antidepressivos


mais frequentemente prescritos. Eles atuam por meio da inibio da recaptao
da serotonina pelo terminal nervoso pr-juncional, possibilitando que mais se-
rotonina interaja com os neurnios ps-juncionais do sistema nervoso central
(SNC). Acredita-se que isso medeie seu efeito teraputico. Eles tm sido altamente
eficazes no tratamento de transtorno depressivo maior e tm um excelente perfil de
segurana. Ao contrrio dos antidepressivos tricclicos (ADTs ), que tm mltiplos
efeitos graves e potencialmente fatais em uma superdose, os ISRSs tm relativa-
mente poucos efeitos txicos graves e um potencial muito baixo de fatalidade em
uma superdose. Os ISRSs tm vrios efeitos colaterais de importncia clnica. Eles
frequentemente causam cefaleia e efeitos colaterais gastrintestinais (GI), como nu-
seas. Em alguns casos, agitao, ansiedade e insnia podem ser exacerbadas. Muitos
dos efeitos colaterais dos ISRSs tendem a ser temporrios e, muitas vezes, podem
ser melhorados com a reduo da dose. Outro efeito colateral comum dos ISRSs o
transtorno sexual. Diminuio da libido e disfuno ertil ocorrem com frequn-
cia e geralmente no desaparecem de forma espontnea, enquanto se continua com
a terapia com ISRSs, muitas vezes, levando a uma reduo da adeso do paciente.
Ao diagnosticar e tratar a depresso, indispensvel distinguir entre depresso uni-
polar e bipolar. Agentes usados para a depresso unipolar (sob a qual a depresso
maior se encaixa) podem causar uma exacerbao dos sintomas manacos se usados
isoladamente para depresso maior.

'
ABORDAGEM A
Farmacologia de frmacos antidepressivos

OBJETIVOS
1. Listar as classes de antidepressivos.
2. Contrastar os mecanismos de ao dos agentes antidepressivos.
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 115

3. Comparar os efeitos adversos e a toxicidade dos agentes antidepressivos.


4. Descrever as indicaes e as contraindicaes para o uso de frmacos
antidepressivos.
-
DEFINIOES
Transtorno depressivo maior: Dificuldade inexplicvel, de longo prazo, para lidar
com eventos da vida, caracterizada por incapacidade de sentir prazer, sono anor-
mal, diminuio da libido e do apetite, sentimentos de culpa e ideao suicida.
-
DISCUSSAO
Classe
Os frmacos utilizados para tratar a depresso so classificados como ISRSs, ini-
bidores da recaptao de serotonina e noradrenalina (IRSNs), ADTs e tetraccli-
cos e inibidores da monoaminoxidase (IMAOs). Outras condies para as quais
alguns antidepressivos so usados incluem transtorno do pnico, transtorno obses-
sivo-compulsivo (TOC), transtorno afetivo bipolar, dor crnica e enurese.
Os ISRSs so os agentes antidepressivos mais amplamente prescritos, porque,
ao contrrio dos agentes tricclicos, produzem menos sedao, tm menos efeitos
antimuscarnicos e so mais seguros em uma superdose. No entanto, eles podem
causar transtornos sexuais, disfuno gastrintestinal, cefaleia e estimulao (in-
snia, tremores e ansiedade).
Os ADTs podem causar sedao, tremor, insnia, viso turva, obstipao, he-
sitao urinria, ganho de massa corporal e transtornos sexuais. Os IMAOs podem
causar ganho de massa corporal, transtornos sexuais e do sono. A bupropiona
contraindicada em pacientes com distrbios convulsivos (Tab.15.1).
As interaes medicamentosas dos ATCs incluem efeitos sedativos aditivos
com outros sedativos, especialmente lcool. IMAOs, ao aumentar os estoques de
catecolaminas, sensibilizam os pacientes para agentes simpaticomimticos de ao
indireta, incluindo tiramina, que est contida em muitos alimentos fermentados
(vinho tinto ou queijo envelhecido). Juntos, IMAOs e agentes simpatomimticos
podem resultar em um episdio hipertensivo grave e, por vezes, fatal. IMAOs e
ISRSs podem interagir causando uma sndrome de serotonina potencialmente
letal, que inclui tremor, hipertermia, rigidez muscular e colapso cardiovascular.
Todos os agentes antidepressivos atualmente apresentam uma ''advertncia em
tarja preta na caixa'' de maior risco de comportamento suicida, sobretudo quan-
do usado em crianas e adolescentes.

Estrutura
Os ADTs tm um ncleo de trs anis semelhante ao dos agentes antipsicticos
de fenotiazina. Os IMAOs so subclassificados como hidrazidas (fenelzina) ou no
hidrazidas (tranilcipromina).
116 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

Mecanismo de Ao
A atividade teraputica da maior parte dos agentes antidepressivos teraputicos
disponveis devida, pelo menos em parte, s suas aes sobre a noradrenalina e a
serotonina.
Como o nome indica, os ISRSs bloqueiam seletivamente os transportadores
pr-juncionais de captao neuronal no SNC, que encerram a neurotransmis-
so de serotonina, possibilitando, assim, o aumento da atividade nos receptores

Agentes antidepressivos Efeitos Adversos selecionados

Inibidores Seletivos da Recaptao de Serotonina Disfuno sexual, disfuno GI,


Citalopram insnia, tremor, ansiedade
Escitalopram
Fluoxetina
Fluvoxamina
Paroxetina
Sertralina
Inibidores Seletivos da Recaptao de Semelhante aos ISRSs, sudorese,
Serotonina e Noradrenalina tontura, hipertenso
Desven lafaxi na
Duloxetina
Ven lafaxi na
Agentes Tricclicos Sedao, tremores, viso turva,
Amitriptilina obstipao, hesitao urinria, ganho
Amoxapina de peso e transtornos sexuais
Clomipramina
Desipramina
Doxepina
lmipramina
Nortri pti 1i na
Protriptilina
Trimipramina
Inibidores da Monoaminoxidase Ganho de peso, transtornos sexuais,
Fenelzina transtornos do sono
Selegilina transdrmica
Tranilcipromina
Agentes atpicos Bupropiona: estimulao do SNC,
Bupropiona convulses em doses elevadas
Maprotilina (at 0,4%)
Mirtazapina Maprotilina: como ADT
Nefazodona Mirtazapina: sedao, ganho de peso
Trazodona Nefazodona: sedao leve, interaes
medicamentosas, hepatotoxicidade
Trazodona: sedao, tonturas,
hipotenso ortosttica, priapismo
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 117

de serotonina. Os IRSNs bloqueiam a recaptao tanto da serotonina como da


noradrenalina.
Os ADTs tambm bloqueiam os transportadores pr-juncionais de captao
neuronal no SNC que interrompem a neurotransmisso de noradrenalina e seroto-
nina, possibilitando assim o aumento da atividade em seus respectivos receptores.
A amoxapina tambm bloqueia os receptores de dopamina.
Os agentes atpicos tm uma variedade de efeitos farmacodinmicos. Alguns
atuam de maneira semelhante aos ADTs, enquanto outros funcionam como inibi-
dores de determinados subtipos de receptor de serotonina (trazodona, mirtazapi-
na, nefazodona). A mirtazapina tambm bloqueia o adrenoceptor a 2 pr-juncional,
melhorando a neurotransmisso de serotonina e noradrenalina.
Os IMAOs essencialmente se ligam de maneira irreversvel monoaminoxi-
dase e inibem sua atividade (formas A e B). Nova enzima deve ser sintetizada para
restaurar a atividade. Como resultado de suas aes, ambos os frmacos evitam
o metabolismo pr-juncional de noradrenalina e serotonina, possibilitando, dessa
forma, que uma quantidade maior acumule e seja liberada na estimulao nervosa.
As aes neuroqumicas e bioqumicas descritas para os agentes antidepressi-
vos ocorrem logo aps a sua administrao. No entanto, o efeito teraputico desses
medicamentos pode no ser evidente at vrias semanas com a administrao con-
tinuada. Assim, ateno considervel tem sido dedicada a descobrir a aes neuro-
qumicas e bioqumicas de longo prazo dos agentes antidepressivos que podem se
correlacionar melhor com a sua eficcia clnica.
Os agentes antidepressivos tambm produzem uma infinidade de efeitos ad-
versos que, dependendo do agente, podem ser causados por bloqueio dos recepto-
res de histamina, adrenoceptores e receptores colinrgicos nos sistemas nervosos
perifrico e central (ver Discusso, Classe e Tabela 15.1).

Administrao
A dosagem, que pode ser por via oral ou parenteral, determinada empiricamente em
relao resposta teraputica e tolerncia do paciente aos efeitos adversos. A sele-
gilina transdrmica o nico antidepressivo disponvel em uma formulao adesiva.

Farmacocintica
A biotransformao do ISRS fluoxetina resulta em um metablito ativo, norfluoxe-
tina, que tem uma meia-vida longa. A fluoxetina e a paroxetina inibem uma srie de
enzimas microssomais hepticas, sobretudo P450 2D6, que podem causar intera-
es medicamentosas clinicamente significativas. A nefazodona inibe o citocromo
P450 3A4, o que pode resultar em um aumento dos nveis de outros frmacos que
so dependentes dessa via metablica para a sua inativao.
A monodemetilao pelo fgado dos ADTs das aminas tercirias amitriptilina
e imipramina resulta, respectivamente, nos metablitos ativos nortriptilina e desi-
pramina. A venlafaxina tem um metablito ativo, 0-desmetilvenlafaxina.
118 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

-
QUESTOES DE COMPREENSAO
...,,

15.l Um homem de 18 anos de idade diagnosticado com depresso maior. Ele


tambm tem epilepsia idioptica. Qual dos seguintes agentes contraindicado
para este paciente?
A. Bupropiona
B. Fluoxetina
C. Mirtazapina
D. Venlafaxina
15.2 Acredita-se que a ao antidepressiva da imipramina seja causada por qual das
seguintes opes?
A. Bloqueio da adrenoceptores a 2 pr-juncionais
B. Bloqueio de noradrenalina neuronal pr-juncional e transportadores da
recaptao de serotonina no SNC
C. Aumento da quantidade de adrenoceptores a
D. Inibio da monoaminoxidase
15.3 Um homem de 30 anos de idade est sendo tratado com quimioprofilaxia com
isoniazida para uma exposio TB . Qual dos seguintes agentes antidepressivos
inibe as enzimas microssomais hepticas causando interaes medicamentosas
clinicamente significativas?
A. Fluoxetina
B. Imipramina
C. Fenelzina
D. Trazodona

RESPOSTAS
15 .1 A. A bupropiona provoca convulses em um nmero pequeno, mas significativo
de pacientes. Esse nmero reduzido com a utilizao da forma de liberao
lenta.
15.2 B. Imipramina e outros ADTs bloqueiam noradrenalina neuronal pr-juncional
e/ou transportadores da captao de serotonina no SNC. Fenelzina e tranil-
cipromina inibem a monoaminoxidase. O agente heterocclico mirtazapina
bloqueia os adrenoceptores a 2 pr-juncionais, melhorando a neurotransmisso
de serotonina e noradrenalina.
15.3 A. O ISRS fluoxetina inibe o citocromo P450 e, portanto, pode elevar signifi-
cativamente o nvel de outros medicamentos biotransformados por essas
enzimas hepticas.
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 119

DICAS DE FARMACOLOGIA
~ Os ISRSs so os antidepressivos mais comumente prescritos devido ao seu perfil favo-
rvel de efeitos colatera is. No entanto, transtornos sexuais e efeitos gastrintestinais so
comuns.
~ ADTs podem levar toxicidade como resultado de arritmias cardacas.
~ Os agentes antidepressivos so quase equivalentes em sua ao teraputica. Contudo, os
pacientes individuais podem responder melhor, ou tolerar, a um do que a outro.
~ Doses iniciais pequenas de muitos agentes antidepressivos so geralmente preferidas,
pois, com o tempo, pode ocorrer tolerncia a alguns dos seus efeitos adversos.
~ A bupropiona contraindicada em pacientes com distrbios convulsivos .

.A.

REFERENCIAS
Ables AZ, Baughman OL. Antidepressants: update on new agents and indications. Am Fam
Physician. 2003;67(3):547-54.
Fancher T, Kravitz R. ln the clinic: depression. Ann Intern Med. 2007;146:ITC5
Feighner JP. Mechanism of action of antidepressant medications.] Clin Psychiatr. 1999;60(5 ):4--11.
Kupfer DJ, Frank E, Phillips ML. Major depressive disorder: new clinica!, neurobiological, and
treatment perspectives. Lancet. 2012;379(9820):1045.
Mann JJ. The medical management of depression. N Engl] Med. 2005;353:1819-34.
Um homem de 29 anos de idade levado para o centro de emergncia em es-
tupor por embriaguez. Ele acompanhado por sua esposa, que afirma que ele
no tem sido ele mesmo nos ltimos meses. De acordo com sua esposa, ele
foi avaliado com depresso por seu mdico pessoal h cerca de trs meses e
comeou tratamento com ISRS. Respondeu muito bem a essa terapia ao longo
dos dois meses subsequentes. Comeou a sentir-se to bem e com tanta ener-
gia que parou de tomar a medicao. Ele descobriu que precisava dormir cada
vez menos, at o ponto em que atualmente dorme apenas 2 a 3 horas por dia.
Tem comprado mercadorias muito caras e atingiu o limite mximo em todos os
cartes de crdito. Ele tem sido extremamente romntico e apresentado libido
maior do que em qualquer momento anterior. Tambm comeou a beber muito
e j desmaiou embriagado mais de uma vez. Seu trabalho foi afetado, e seu
chefe disse que ele corria perigo de ser demitido se no melhorasse. Tirando o
fato de estar bbado, o exame fsico e os exames de sangue esto normais. Ele
foi internado na unidade psiquitrica com diagnstico de transtorno bipolar e
comeou tratamento com ltio.

~ Qual o mecanismo de ao do ltio?


~ Quais so os efeitos colaterais mais comuns do ltio?
~ O que o mecanismo de poliria induzida pelo ltio?
122 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

RESPOSTAS PARA O CASO 16


Ltio
Resumo: Um homem de 29 anos de idade diagnosticado com transtorno bipolar e
inicia tratamento com ltio.
Mecanismo de ao do ltio: No totalmente conhecido, mas pode estar relacio-
nado com a inibio do turnover de fosfolipdeos da membrana com reduo de
segundos mensageiros essenciais, importantes na hiperatividade das catecolaminas,
relacionadas a alteraes de humor tpicas do transtorno bipolar.
Efeitos colaterais comuns do ltio: Nuseas, vmitos, diarreia, tremores, edema,
ganho de massa corporal, polidipsia e poliria.
Mecanismo de poliria induzida por ltio: Tbulo coletor renal torna-se resistente
ao hormnio antidiurtico.
- ,
CORRELAAO CLINICA
O ltio (Li+) um tratamento eficaz para o transtorno bipolar. administrado por via
oral, como carbonato de ltio e eliminado quase inteiramente pelos rins. O ltio tem
uma janela teraputica estreita. Mesmo em nveis teraputicos (0,5 a 1,4 mM/L),
existem efeitos colaterais frequentes. Esses incluem efeitos colaterais GI, tremor, ede-
ma, polidipsia e poliria, bem como diabetes inspido e ganho de massa corporal.
Pode causar um aumento benigno da tireoide e at mesmo hipotireoidismo franco
(So/o). Tem sido associado a malformaes congnitas quando utilizado durante a
gravidez. O monitoramento frequente dos nveis sanguneos fundamental. H efei-
tos adversos potencialmente graves em nveis um pouco mais elevados (acima de 2
mM/L). Esses incluem confuso, tonturas, ata.xi.a e vmitos. Em nveis sanguneos
ainda mais elevados (acima de 2,5 mM), os sintomas podem progredir, incluindo
convulses, colapso circulatrio e at mesmo coma. O ltio tambm tem intera-
es medicamentosas significativas que podem aumentar seus nveis sanguneos. A
depurao ou a depleo aumentada de sdio, tal como a causada por diurticos
tiazdicos, alguns frmacos anti-inflamatrios no esteroides (AINEs; mas no cido
acetilsaliclico ou acetaminofeno) ou vmitos e diarreia grave, podem conduzir ao
aumento da reabsoro renal de ltio, causando, assim, toxicidade.

'
ABORDAGEM A
Farmacologia do ltio
----------------------~

OBJETIVOS
1. Descrever o mecanismo de ao do ltio.
2. Listar outros agentes farmacolgicos utilizados no tratamento da doena bipolar.
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 123

-
DEFINIOES
Transtorno afetivo bipolar (manaco-depressivo): O transtorno bipolar caracte-
rizado pela diminuio da necessidade de sono, humor elevado ou irritvel, hipe-
ratividade e aumento de comportamentos de risco, alternando de maneira cclica
com sintomas de depresso.
Mania: Um estado de humor anormalmente elevado.
Transtorno depressivo maior: Tambm denominado depresso unipolar, carac-
terizado por humor deprimido, falta generalizada de interesse em atividades, difi-
culdade de concentrao, alteraes do sono e da massa corporal, sentimento de
inutilidade e ideaes suicidas.

-
DISCUSSAO
Classe
Alm de Li+, os frmacos antiepilpticos cido valproico, carbamazepina e lamo-
trigina e os agentes antipsicticos atpicos so frmacos de primeira linha para
o tratamento da doena bipolar. Esses agentes so chamados de estabilizadores do
humor. Seus perfis de efeitos adversos, quando usados para tratar a depresso ma-
naca, so, geralmente, mais leves do que os do ltio (ver Caso 18).

Estrutura
O ltio um ction pequeno, monovalente, que semelhante em suas propriedades
ao sdio e entra nas clulas atravs dos canais de Na+.

Mecanismo de Ao
O ltio tem uma srie de aes que podem apresentar alguma relao com sua
atividade teraputica, incluindo seus efeitos sobre a sntese e a liberao dos neu-
rotransmissores noradrenalina, serotonina e dopamina. O transporte de ctions
nos nervos e msculos afetado pelo ltio. O efeito mais bem estudado do ltio
est na cascata de sinalizao do segundo mensageiro de fosfoinositida. Ele inibe
a enzima fosfatase inositol principal, inositol monofosfatase, com depleo de
inositol livre que necessrio para a atividade dos segundos mensageiros trifos-
fato de inositol (IP 3 ) e diacilglicerol (DAG), que medeiam as aes celulares de
colinorreceptores muscarnicos acoplados protena, a-adrenrgicos e receptores
5- HT 2 da serotonina.

Administrao
O ltio, como carbonato de ltio, a carbamazepina e o cido valproico so adminis-
trados por via oral. Alm disso, o cido valproico pode ser administrado por via
intravenosa.
124 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

Farmacocintica
O ltio tem um incio de ao teraputica relativamente lento (efeitos do cido val-
proico podem ser obtidos em poucos dias).
Mais de 90o/o do Li+ excretado na urina, mas apenas 20o/o depurado. O ltio
ativamente reabsorvido no tbulo proximal em concorrncia com e nos mesmos
locais do Na+. A depleo de sdio, como resultado de uma dieta de baixo Na+, bem
como diarreia ou vmitos, e a utilizao concomitante de diurticos, ou mesmo a
transpirao, podem levar a um aumento da reteno de Li+ e toxicidade.
Pelo fato de a depurao renal do ltio aumentar durante a gravidez e depois
diminuir aps o parto, o monitoramento cuidadoso das concentraes de ltio
necessrio para evitar toxicidade.

- -
QUESTOES DE COMPREENSAO
16.1 Um homem de 22 anos de idade diagnosticado com transtorno de humor
bipolar e inicia tratamento com ltio. Acredita-se que a ao teraputica do Li+
seja causada pela inibio direta de qual das seguintes opes?
A. Inositol-monofosfatase
B. Trifosfato de inositol (IP 3 )
C. Diacilglicerol (DAG)
D. Colinorreceptores muscarnicos
16.2 A depurao renal de Li+ pode aumentar com qual das alternativas?
A. Diarreia
B. Diurticos
C. AINEs
D. Gravidez
16.3 Qual das seguintes alternativas o efeito adverso mais provvel de Li+ em doses
teraputicas?
A. Disfuno GI
B. Hipertireoidismo
C. Oliguria
D. Trombocitopenia

RESPOSTAS
16.1 A. Acredita-se que a ao teraputica do Li+ seja causada pela inibio direta
de inositol-monofosfatase. Seus efeitos sobre IP 3, DAG e colinorreceptores
muscarnicos so uma consequncia indireta dessa inibio.
16.2 D. A depurao renal de Li+ pode aumentar com a gravidez, o que pode con-
duzir a uma reduo no seu efeito teraputico. Diarreia, determinados AINEs
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 125

e diurticos que resultam em hiponatremia diminuem a depurao renal de


Li+, o que pode causar efeitos adversos mais graves.
16.3 A. Disfuno GI, polidipsia (e poliria) e hipotireoidismo so efeitos adversos
de Li+ que podem ocorrer em doses teraputicas.

DICAS DE FARMACOLOGIA
~ A mensurao das concentraes sricas de ltio so usadas rotineiramente para monito-
rar de modo cuidadoso o tratamento e avaliar a probabilidade de toxicidade.
~ O ltio est associado ao aumento da tireoide, hipotireoidismo, diabetes inspido, diarreia,
nuseas e vmitos; e aumento da massa corporal. Tem sido associado a malformaes
congnitas quando utilizado durante a gravidez.
~ O ltio tem um incio relativamente lento de ao teraputica e, portanto, medicamentos
antipsicticos ou benzodiazepnicos so usados de forma aguda para acalmar pacientes
gravemente agitados com transtorno afetivo bipolar.
~ Os agentes antidepressivos podem precipitar mania e induzir ciclagem mais rpida em
alguns pacientes .

.A.

REFERENCIAS
Griswold KS, Pessar LF. Management ofbipolar disorder.Am Fam Physician. 2000;62:1343.
Malhi GS, Tanious M, Das P, Berk M. The science and practice of lithium therapy. Aust N Z
] Psychiatry. 2012;46(3):192.
Manji HK, Potter WZ, Lenox RH. Signal transduction pathways. Molecular targets for lithium's
action. Arch Gen Psychiatry. 1995;52(7):531-43.
Price LH, Heninger GR. Lithium in the treatment of mood disorders. N Engl ] Med.
1994;331 (9):591-8.
Scherk H, Pajonk FG, Leucht S. Second-generation antipsychotic agents in the treatment of
acute mania: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials.Arch Gen
Psychiatry. 2007;64( 4):442-55.
Um homem de 66 anos de idade vai ao seu consultrio para a avaliao de
um tremor. Ele notou um tremor de piora progressiva nas mos nos ltimos
seis meses. O tremor piora quando ele est descansando e melhora pouco
quando tenta pegar um objeto ou est usando as mos. Tambm notou que
mais difcil andar quando se levanta. D vrios passos "arrastados" antes
de conseguir chegar ao passo completo. Ele no tem nenhum histrico clnico
significativo e toma apenas um comprimido de cido acetilsaliclico por dia.
Durante o exame, voc percebe que a face dele bastante inexpressiva; ele
tem um tremor nas mos do tipo contar moedas em repouso e tem rigidez
em roda dentada dos braos. Voc o diagnostica com doena de Parkinson e
prescreve uma combinao de levodopa (L-dopa) e carbidopa .

...,. Qual a causa mais comum dos sintomas da doena de Parkinson idioptica?
...,. Qual o mecanismo de ao da L-dopa?
...,. Por que a L-dopa geralmente administrada em combinao com carbidopa?
128 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

RESPOSTAS PARA O CASO 17


Frmacos usados para tratar doena de Parkinson
Resumo: Um homem de 66 anos de idade diagnosticado com doena de Parkinson
idioptica e comea tratamento com L-dopa e carbidopa.
Causa dos sintomas da doena de Parkinson idioptica: Degenerao dos neu-
rnios produtores de dopamina na substncia negra.
Mecanismo de ao da L-dopa: A L-dopa descarboxilada em neurnios pr-
-juncionais no sistema nervoso central (SNC), restaurando a atividade de dopa-
mina (DA) no corpo estriado.
Razo para L-dopa ser administrada com carbidopa: A carbidopa inibe o me-
tabolismo de dopa-descarboxilase perifrico, mas no central, de L-dopa. Assim,
pelo fato de uma maior frao entrar no SNC, a dose teraputica pode ser reduzida
e certos efeitos adversos minimizados.
-
CORRELAAO CLINICA
,

A doena de Parkinson um distrbio de movimento progressivo, degenerativo. Os


sintomas da doena de Parkinson idioptica so causados pela degenerao de neur-
nios produtores de dopamina na substncia negra. A perda de dopamina provoca um
desequilbrio entre a neurotransmisso dopaminrgica e colinrgica. A dopamina ini-
be a liberao de cido gama-aminobutrico (GABA) dos neurnios GABArgicos no
corpo estriado, enquanto a acetilcolina estimula a liberao de GABA a partir desses
mesmos neurnios. Neurnios do estriado afetam a atividade motora por meio das
vias que levam ao tlamo e ao crtex cerebral e regulam a sada de dopamina por uma
ala de retroalimentao. O efeito fisiolgico global reduzir a excitao dos neur-
nios motores da medula espinal. O efeito clnico o distrbio de movimento clssico
parkinsoniano. Os sintomas da doena de Parkinson incluem tremor em repouso,
bradicinesia, fcies mascarada, perda dos reflexos posturais e rigidez.
A substituio de dopamina pode ajudar a restaurar o equilbrio da ativida-
de entre a dopamina e a acetilcolina; a depleo de acetilcolina tambm eficaz.
A dopamina no atravessa a barreira hematenceflica em direo ao SNC, mas a
L-dopa, uma precursora da dopamina, pode passar para o SNC onde descarbo-
xilada em dopamina. A dopamina interage com receptores D 2 da dopamina ps-
-sinptica, inibindo a atividade dos neurnios GABArgicos no estriado. A L-dopa,
no entanto, rapidamente convertida em dopamina na periferia por uma enzima
descarboxilase. Se administrada de forma isolada, seriam necessrias doses elevadas
de L-dopa para proporcionar um efeito clnico benfico no SNC. Por esse motivo, a
L-dopa administrada em combinao com carbidopa, que por si s no atraves-
sa a barreira hematenceflica e que inibe a dopamina descarboxilase perifrica,
mas no do SNC. Isso possibilita que nveis teraputicos de L-dopa entrem no SNC
em doses mais baixas do que de outra forma seria necessrio. A adio de carbidopa
L-dopa diminui a incidncia e a gravidade de efeitos adversos mediados perife-
ricamente que ocorreriam com a L-dopa se utilizada de forma isolada, tais como
nuseas, vmitos e hipotenso ortosttica.
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 129

No entanto, mesmo com a carbidopa, a L-dopa tem muitos efeitos adversos


clinicamente importantes. Discinesias involuntrias so observadas em at 90o/o dos
pacientes, talvez causada por hipersensibilidade dos receptores da dopamina, e, mui-
tas vezes, limitam o uso dessa terapia. O fim da dose e acinesias on-off podem exi-
gir a reduo dos intervalos de dosagem ou a utilizao de preparaes de liberao
sustentada. Os efeitos comportamentais tambm so comuns, incluindo depresso,
insnia, pesadelos, alteraes de humor, comportamentos compulsivos e alucina-
es. Nuseas, vmitos, anorexia e hipotenso ortosttica no so incomuns.

'
ABORDAGEM A
Farmacologia de frmacos usados
para tratar a doena de Parkinson

OBJETIVOS

1. Listar e explicar os mecanismos de ao, os principais efeitos adversos e as


contraindicaes ao uso da associao de L-dopa e carbidopa no tratamento
da doena de Parkinson.
2. Listar outros medicamentos ou classes de medicamentos utilizados para tratar
a doena de Parkinson e descrever seus mecanismos de ao, benefcios e efeitos
adversos.
-
DEFINIOES
Tremor: Oscilaes rtmicas de uma parte do corpo, geralmente em uma articu-
lao. Na doena de Parkinson, o tremor est presente quando h uma atividade
voluntria mnima (tremor em repouso).
Discinesia: Movimentos coreiformes involuntrios repetitivos (semelhantes dan-
a) dos membros, das mos, do tronco e da lngua.
Acinesia: Movimento voluntrio reduzido.
Bradicinesia: Movimentos lentos.
Efeito on-off. O aparecimento repentino de sintomas parkinsonianos com uma
dose teraputica usual de L-dopa que pode ser resultado da progresso da doena,
com perda de terminais nervosos da dopamina no estriado.

-
DISCUSSAO
Classe
Alm de L-dopa, existem vrias outras classes de medicamentos utilizados para
tratar a doena de Parkinson, incluindo os agonistas dopaminrgicos: bromo-
criptina, pramipexol e ropinirol; o IMAO seletivo: selegilina; os inibidores de ca-
tecol-0-metiltransferase (COMT): entacapona e tolcapona; o frmaco antivirai:
amantadina; e agentes bloqueadores do colinorreceptor muscarnico: benztropi-
na, biperideno, orfenadrina, prociclidina e tri-hexifenidil (Tab. 17.1).
130 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

Frmacos para a doena


de Parkinson Efeitos adversos
L-dopa Discinesias, depresso, insnia, pesadelos, alteraes de humor,
nuseas, vmitos, anorexia, hipotenso ortosttica
Agonistas da dopamina Como L-dopa
Bromocriptina
Pramipexol
Ropinirol
IMAOs
Selegi lina Insnia, sndrome da serotonina (com meperidina, ISRSs, ADTs)
Rasagilina
Inibidores de COMT Distrbios gastrintestinais, discinesias, transtornos do sono,
Entacapona colorao laranja da urina, hepatotoxicidade
Tolcapone (tolcapona)
Amantadina Inquietao, insnia, alucinaes, depresso, livedo reticu lar
Bloqueadores do colinor- Boca seca, viso turva, midrase, reteno urinria, sonolncia,
receptor muscarnico confuso, alucinaes
Benztropina
Biperideno
Orfenad ri na
Prociclidina
Tri-hexifen id i1

Os agonistas da dopamina podem ser usados isoladamente ou como adju-


vantes de L-dopa. Utilizados de forma isolada, h menor incidncia de discinesia e
oscilaes da resposta. Com L-dopa/ carbidopa, os agonistas da dopamina podem
ser usados para compensar o efeito de diminuio de L-dopa que ocorre depois de
trs a cinco anos de uso. Essa reduo na eficcia de L-dopa presumivelmente re-
sulta da destruio progressiva da substncia negra e da perda de neurnios dopa-
minrgicos. Os efeitos adversos, que so menos graves com pramipexol e ropinirol,
incluem distrbios gastrintestinais, hipotenso postural, discinesias e comporta-
mentos compulsivos. Os agonistas da dopamina so contraindicados em pacientes
com psicose, que necessitam de bloqueadores dos receptores da dopamina. O pra-
mipexol e ropinirol so preferidos em relao bromocriptina derivada de ergot,
devido ao seu perfil de efeitos adversos mais limitado.
A selegilina, um IMAO que retarda o metabolismo da dopamina por monoa-
minoxidase B no SNC, usada principalmente como terapia adjuvante com L-dopa
e carbidopa, em geral nas fases posteriores da doena de Parkinson. Seus efeitos
adversos so mnimos, insnia o mais notvel. No deve ser administrada com
ADT, ISRS ou o opioide meperidina por causa do desenvolvimento potencial de
sndrome serotoninrgica com estimulao do SNC, hipertermia e coma.
A entacapona, um inibidor da COMT, utilizada como um adjuvante de
L-dopa e carbidopa para reduzir as oscilaes de resposta. preferida tolcapona,
que est associada hepatotoxicidade. Outros efeitos adversos dessa classe de frmacos
incluem perturbaes gastrintestinais, discinesias aumentadas que podem exigir uma
reduo na dose de L-dopa, transtornos do sono e uma colorao laranja da urina.
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 131

A amantadina pode ser benfica no incio da terapia da doena de Parkinson,


possivelmente por apenas algumas semanas antes que seus efeitos desapaream.
Tambm utilizada como adjuvante para a L-dopa e carbidopa. Os efeitos adver-
sos incluem agitao, insnia, alucinaes, depresso e, entre muitos outros, live-
do reticular (descolorao da pele).
Os agentes bloqueadores de colinorreceptores muscarnicos com alguma sele-
tividade para os colinorreceptores do SNC podem ser utilizados de forma isolada para
inicialmente diminuir tremor e rigidez (pouco efeito sobre bradicinesia). Seus efeitos
adversos so aqueles com frequncia descritos para essa classe de agentes e incluem boca
seca, viso turva, midrase, reteno urinria, bem como determinados efeitos com-
portamentais, como sonolncia, confuso e alucinaes. Eles devem ser evitados em
pacientes com glaucoma de ngulo fechado e hipertrofia prosttica e com outros fr-
macos que tm propriedades bloqueadoras do colinorreceptor muscarnico.

Estrutura
A bromocriptina um derivado alcaloide de ergot com atividade tanto nos recepto-
res de dopamina D 1 como D 2 O pramipexol e ropinirol so no ergots com maior
seletividade para receptores D 2 da dopamina.

Mecanismo de Ao
A L-dopa descarboxilada no estriado em dopamina, que interage com os recepto-
res D 2 de dopamina ps-sinpticos, ativando protenas G inibitrias (Gi) e inibindo
a atividade da adenililciclase nos neurnios GABArgicos.
A selegilina um inibidor seletivo da monoaminoxidase B que retarda o me-
tabolismo e prolonga a atividade da dopamina.
A entacapona inibe a atividade perifrica da enzima COMT de forma a diminuir
o metabolismo de L-dopa, aumentando, assim, sua biodisponibilidade, o transporte
para o crebro e prolongando sua durao de ao. A tolcapona tambm inibe COMT
no SNC, o que reduz o metabolismo da dopamina e prolonga a sua durao de ao.
O mecanismo de ao da amantadina incerto, mas pode estar relacionado
com mudana no metabolismo da dopamina que potencializa sua ao.
Os agentes bloqueadores do colinorreceptor muscarnico inibem a atividade
da acetilcolina no estriado, restaurando, assim, algum grau de equilbrio entre a
neurotransmisso dopaminrgica e colinrgica na presena de nveis reduzidos de
inibidores de dopamina em pacientes com doena de Parkinson.

Farmacocintica
A absoro de L-dopa rpida, mas retardada pelos alimentos e tambm por
determinados aminocidos que competem para o seu transporte no trato GI e de
transporte do sangue para o crebro. A administrao concomitante de carbidopa
diminui o metabolismo perifrico da L-dopa em at 80o/o.
- -
QUESTOES DE COMPREENSAO
17.1 Um homem de 56 anos de idade diagnosticado com doena de Parkinson.
Carbidopa prescrita. Esse agente reduz qual das seguintes opes?
132 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

A. Atividade de descarboxilase no SNC


B. Dose de L-dopa necessria para alcanar um efeito teraputico
C. Gravidade das discinesias associadas L-dopa
D. Tempo para o aparecimento de efeitos teraputicos da L-dopa
17.2 Qual das alternativas adiante corresponde ao efeito adverso limitante mais
comum da L-dopa?
A. Depresso
B. Discinesia
C. Nuseas
D. Hipotenso ortosttica
17.3 A entacapona inibe qual das seguintes opes?
A. Receptores D 2 da dopamina
B. COMT
C. Monoaminoxidase B
D. Colinorreceptores muscarnicos

RESPOSTAS
17.1 B. A carbidopa, que no penetra no crebro, reduz a atividade da dopa-
-descarboxilase perifrica, e o metabolismo da L-dopa. O efeito teraputico
da L-dopa pode ser alcanado com uma dose mais baixa do que seria possvel
sem a carbidopa.
17.2 B. O efeito adverso limitante mais comum de L-dopa discinesia, que pode
ocorrer em at 90o/o dos pacientes. Hipotenso ortosttica, depresso e nu-
seas tambm so efeitos adversos, mas podem ser mais facilmente tratadas e
toleradas pelos pacientes.
17.3 B. A entacapona (e tolcapona) inibe a COMT. A selegilina inibe a monoami-
noxidase B. Os colinorreceptores muscarnicos so inibidos por biperideno
e benzotropina, entre outros. O bloqueio dos receptores D 2 de dopamina
exacerbariam os sintomas da doena de Parkinson.

DICAS DE FARMACOLOGIA
IJll- L- dopa pode exacerbar os sintomas em pacientes psicticos.
IJll- Na ausncia de carbidopa, as doses farmacolgicas de piridoxina (vitamina 86 ) aumen-
tam o metabolismo perifrico da L-dopa e, assim, reduzem o seu efeito teraputico.
IJll- O consentimento do paciente, certificado com assinatura, necessrio para uso de tolca-
pona, assim como para a ava liao contnua da funo heptica .

.A.

REFERENCIAS
Koller WC, Tolosa E, eds. Current and emerging drug therapies in the management of
Parkinson's disease. Neurology. 1998;50(suppl 6):51.
Frucht SJ. Parkinson's disease: an update. Neurologist 2004;10(4):185- 94.
Nutt JG, Wooten GF. Diagnosis and initial management of Parkinson's disease. N Engl] Med.
2005;353:1021- 7.
Um homem de 18 anos de idade com histria clnica de epilepsia desde a
infncia apresenta-se via ambulncia no pronto-socorro (PS) devido a esta-
do de mal epilptico. Ele foi estabilizado, finalmente, por doses repetidas de
lorazepam por via IV. Sua me afirma que ele teve histria de nascimento
sem intercorrncias, nenhum traumatismo craniano prvio e RM de crnio
negativa no passado. Ele no se trata com antiepilptico fenitona. Sua ltima
convulso foi h trs meses e, geralmente, controlada se toma a medicao
regularmente. No PS, o paciente encontra-se confuso, combativo, mas tem
exames neurolgico e cardiovascular normais. Tambm no h evidncias de
qualquer trauma. Seus exames laboratoriais iniciais, incluindo hemograma,
painel metablico abrangente e anlise de urina para rastreamento de drogas,
so negativos. Seu nvel de fenitona indetectvel. Voc administra uma dose
IV de fosfenitona e prescreve a dose oral para tomar em casa.

~ Qual o mecanismo de ao da fenitona?


~ Quais so os principais efeitos adversos da fenitona?
134 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

RESPOSTAS PARA O CASO 18


Frmacos a nticonvu lsiva ntes
Resumo: Um homem de 18 anos de idade apresenta-se com convulses e recebe
fenitona.
Mecanismo de ao da fenitona: Bloqueia canais de sdio e inibe a gerao de
potenciais de ao.
Efeitos adversos da fenitona: Os efeitos adversos comuns incluem nistagmo,
ataxia, confuso, hirsutismo e hiperplasia gengival. Efeitos adversos raros, mas
potencialmente fatais, incluem agranulocitose (falncia da medula ssea) e sn-
drome de Stevens-Johnson (erupo fatal com descamao de pele e envolvimento
das mucosas) e hepatotoxicidade.

-
CORRELAAO CLINICA
,

A fenitona tem sido amplamente utilizada para o tratamento de convulses tnico-


-clnicas (grande mal) h mais de 60 anos. tambm um frmaco de primeira
linha importante usado para tratar crises parciais. Ela funciona por meio da ligao
e do prolongamento do estado inativo do canal de Na+, bloqueando, assim, a con-
dutncia de Na+ dependente do uso e a gerao de potenciais de ao. Pode ser ad-
ministrada por via oral, e a sua meia-vida longa possibilita dosagem uma vez ao dia.
A fenitona biotransformada no fgado por enzimas microssomais por meio da
para-hidroxilao e conjugao de glicuronida. Taxas de absoro oral e biotrans-
formao podem variar significativamente de um paciente para outro. Com doses
muito baixas, a eliminao de primeira ordem; no entanto, mesmo dentro do in-
tervalo teraputico, as enzimas hepticas responsveis pela biotransformao esto
prximas da saturao, o que resulta em um aumento na sua meia-vida. Devido a
essa incapacidade de atingir o estado de equilbrio e do baixo ndice teraputico
da fenitona, a dosagem desse frmaco deve ser analisada de forma individual e
os nveis plasmticos monitorados rigorosamente. So efeitos colaterais comuns
nistagmo, ataxia, confuso, hirsutismo e hiperplasia gengival em crianas (at
SOo/o). Reaes idiossincrticas incluem erupes cutneas. A sua utilizao deve
ser evitada, se possvel, durante a gravidez, pois teratognica. A fenitona induz
o metabolismo heptico por induo enzimtica microssomal e pode reduzir os
nveis plasmticos de outros frmacos. O nvel de fenitona pode ser aumentado
pelo uso de frmacos que inibem o metabolismo heptico. Deve-se tomar cuidado
e fazer monitoramento rigoroso dos nveis sanguneos de fenitona quando ela
usada em combinao com outros frmacos.
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 135

'
ABORDAGEM A
Farmacologia dos agentes anticonvulsivantes

OBJETIVOS
1. Listar os principais agentes anticonvulsivantes.
2. Descrever o mecanismo de ao dos principais agentes anticonvulsivantes.
3. Listar e discutir os efeitos adversos comuns e as toxicidades dos principais
agentes anticonvulsivantes.
4. Listar os usos teraputicos dos principais agentes anticonvulsivantes.

-
DEFINIOES
Convulso: Descarga anormal no recorrente do crebro.
Epilepsia: Disfuno crnica de convulses recorrentes.
,.
Indice Teraputico: Medida da relao (razo) entre a dose necessria para produ-
zir um efeito teraputico, geralmente expressa como dose eficaz mediana (ED 50 )
e a dose necessria para produzir um efeito indesejado, geralmente expressa como
dose txica mediana ( TD 50 )
Efeito de primeira passagem: Biotransformao extensa pelo fgado de muitos fr-
macos administrados por via oral, que podem limitar a biodisponibilidade, de tal
forma que uma dose teraputica eficaz no possa ser alcanada.

-
DISCUSSAO
Classe
Vrias classes de frmacos esto disponveis para o tratamento de convulses
(Tab. 18.1). Os mecanismos de ao desses medicamentos so aqueles que inibem
os canais de Na+ dependentes de voltagem, estendendo seu estado inativo (fenito-
na, carbamazepina, oxcarbazepina, lamotrigina), aqueles que afetam os canais
de clcio do tipo T (etossuxemida), aqueles que aumentam a neurotransmisso de
cido y-aminobutrico (GABA) (benzodiazapnicos, fenobarbital), frmacos com
mltiplos mecanismos de ao (cido valproico, topiramato) e aqueles que tm
outros mecanismos de ao (gabapentina, levetiracetam).
Alm da fenitona, a carbamazepina outro frmaco anticonvulsivante de
primeira linha usado para tratar tanto convulses parciais como convulses tnico-
-clnicas generalizadas. Os nveis sricos de carbamazepina devem ser rigorosa-
136 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

TABELA 18.1 Agentes anticonvulsivantes selecionados e efeitos adversos


Agente selecionado Efeitos adversos

Inibidores de Canal de Na+


Fenitona Nistagmo, ataxia, confuso, hirsutismo, hiperplasia gengival
em crianas (at 50%), reaes idiossincrticas (p. ex.,
erupes cutneas), teratogenicidade
Ca rba mazepi na Sonolncia, diplopia, ataxia, distrbios Gls, cefaleia, tontura,
sedao, reaes idiossincrticas (erupes cutneas, anemia
aplsica)
Oxcarbazepina Nuseas, erupes cutneas, hiponatremia, sedao, cefaleia,
tontura, vertigem, ataxia, diplopia
Lamotrigina Erupo cutnea, nuseas, tonturas, diplopia
Inibidores do canal de clcio do tipo T
Etossuximida Distrbios Gls
Reforadores de GABA
Benzod iazepnicos Sedao, drogadio, quedas, tolerncia
Fenobarbital Nuseas, erupo cutnea, sedao, letargia, ataxia,
tolerncia, dependncia
Mltiplos mecanismos
,
Acido valproico Hepatotoxicidade idiossincrtica
Topiramato Perda de peso, transtornos cognitivos
Mecanismos desconhecidos
Gabapentina Sonolncia, ataxia
Leveti ra ceta m Fadiga, ansiedade sonolncia

mente monitorados, sobretudo no incio do tratamento, porque esse frmaco induz


enzimas hepticas responsveis pelo seu metabolismo, e, portanto, os nveis sangu-
neos caem ao longo do tempo. Sonolncia, diplopia e ataxia so efeitos colaterais
comuns. Distrbios gastrintestinais, cefaleia, tonturas e sedao tambm no so
incomuns (Tab. 18.1). As reaes idiossincrticas incluem erupo cutnea grave
(sndrome de Stevens-Johnson) e raramente anemia aplsica fatal. A carbamaze-
pina tambm usada de forma teraputica para tratar transtorno bipolar e neu-
ralgia do trigmeo. A oxcarbazepina foi desenvolvida a partir de carbamazepina
para superar os problemas com a induo de enzimas do metabolismo heptico.
Os seus efeitos colaterais so semelhantes aos da carbamazepina, exceto o fato de
ser mais propensa a produzir hiponatremia significativa. A lamotrigina tambm
comumente usada para o tratamento de convulses. Os nveis sanguneos tambm
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 137

devem ser monitorados, porque a lamotrigina influenciada pela presena de enzi-


mas hepticas de P450. So efeitos colaterais comuns erupes cutneas, sonolncia
e nuseas. A lamotrigina tambm utilizada no tratamento da depresso bipolar.
A etosuxemida somente utilizada no tratamento de crises de ausncia e
no efetiva em outros tipos de convulses. Os efeitos adversos incluem nuseas e
sonolncia.
Os benzodiazepnicos so utilizados apenas em casos agudos ou como um
adjuvante para a terapia devido ao desenvolvimento de tolerncia a esses frma-
cos. So efeitos colaterais sedao, irritabilidade e quedas. O lorazepam e o dia-
zepam so frequentemente utilizados para tratar convulses agudas em ambiente
hospitalar.
O fenobarbital um medicamento mais antigo usado no tratamento de con-
vulses tnico-clnicas parciais e generalizadas. Embora possa ser utilizado em am-
biente hospitalar, a sua utilizao limitada pelo seu potencial de dependncia e
interaes medicamentosas.
O cido valproico, como a etossuximida, utilizado para tratar crises de
ausncia generalizadas. No entanto, por causa do potencial para uma hepatoto-
xicidade idiossincrtica, reservado para tratar pacientes com convulses tni-
co-clnicas generalizadas concomitantes. tambm utilizado para controlar as
convulses mioclnicas, para o tratamento de transtorno bipolar e para a profilaxia
da cefaleia migrainosa. A sua utilizao durante a gravidez est associada a um au-
mento do risco de defeitos do tubo neural.
Semelhante fenitona, o ndice teraputico para esses medicamentos bai-
xo. Assim, os nveis sricos de frmacos devem ser cuidadosamente monitorados.
A utilizao de topiramato est associada perda de massa corporal e cog-
nio diminuda, sendo ambos efeitos relacionados com a dose. A gabapentina e o
levetiracetam so usados como terapia adicional, com a vantagem de que ambos
so bem tolerados e no tm interaes medicamentosas conhecidas.

Mecanismo de ao
Fenitona, carbamazepina, oxcarbazepina e lamotrigina partilham um mecanis-
mo de ao comum, a inibio da neurotransmisso atravs do prolongamento do
estado inativo de canais de Na+ dependentes de voltagem.
A etossuximida reduz o baixo limiar da corrente de Ca2+ do tipo T no tlamo,
que parece fornecer atividade de marca-passo responsvel pela gerao cortical de
crises de ausncia.
O cido valproico e o topiramato tm mais do que um mecanismo de ao,
incluindo efeito sobre os canais de Na+, bloqueio dos receptores de NMDA e au-
mento da atividade do neurotransmissor GABA. Os benzodiazepnicos diazepam e
lorazepam potencializam a neurotransmisso de GABA.
Os mecanismos de ao da gabapentina e levetiracetam no so compreen-
didos.
138 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

Administrao
Fenitona, cido valproico, benzodiazepnicos e fenobarbital esto disponveis tanto
para administrao oral como parenteral (IV). Pelo fato de a fenitona poder pre-
cipitar em seu local de injeo, ela foi substituda por injeo intravenosa pela fos-
fenitona mais hidrossolvel, que s est disponvel para administrao parenteral.
Carbamazepina, etossuximida, gabapentina, levetiracetam e topiramato esto
disponveis apenas para administrao oral. Tanto a fenitona como a carbamaze-
pina existem tambm em preparaes de liberao prolongada. O cido valproico
higroscpico e, portanto, est disponvel para administrao oral como uma cpsu-
la em leo de milho ou, para uso peditrico, em xarope. Tambm est disponvel em
forma de comprimido com revestimento entrico formulado, como o divalproex de
sdio, um composto de 1: 1 de cido valproico e cido valproico de sdio. Tambm
est disponvel para uso parenteral.

Farmacocintica
Pelo fato de as enzimas metablicas hepticas da fenitona tornarem-se saturadas
com uma dose baixa, alteraes relativamente pequenas na dose podem levar a
grandes alteraes na concentrao de plasma e, portanto, no desenvolvimento de
toxicidade.
Com a administrao contnua, a carbamazepina induz a sntese de enzimas
microssomais hepticas responsveis pelo seu prprio metabolismo, resultando em
uma substancial diminuio da meia-vida que requer ajuste significativo da dose.
Por meio do mesmo mecanismo de induo, a carbamazepina pode tambm alte-
rar a biotransformao de uma srie de outros frmacos. Da mesma forma, h um
certo nmero de frmacos que podem alterar o metabolismo da carbamazepina por
induo das enzimas microssomais adequadas. A oxcarbazepina um anticonvulsi-
vante estreitamente relacionado, que tem menor probabilidade de induzir a sntese
da enzima microssomal.
O cido valproico inibe o seu prprio metabolismo e a biotransformao de
outros frmacos, incluindo a fenitona. Ele desloca a fenitona de sua ligao com
as protenas plasmticas.

- -
QUESTOES DE COMPREENSAO
18.1 O bloqueio das correntes de clcio do tipo T o principal mecanismo de ao
para qual dos seguintes frmacos usados para tratar convulses?
A. Carbamazepina
B. Diazepam
C. Etossuximida
D. Fenitona
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 139

18.2 Qual dos seguintes frmacos utilizados para tratar convulses requer ajuste de
dose significativo com a administrao contnua?
A. Carbamazepina
B. Diazepam
C. Etossuximida
D. Fenitona
18.3 Para qual dos seguintes frmacos usados para tratar a epilepsia uma pequena
alterao na sua biodisponibilidade resulta em um aumento desproporcional
dos seus nveis sanguneos e da toxicidade?
A. Carbamazepina
B. Diazepam
C. Etossuximida
D. Fenitona

RESPOSTAS
18.1 C. A atividade anticonvulsivante da etossuximida, quando usada para tratar
crises de ausncia, causada por seu bloqueio de correntes de clcio do tipo T
no tlamo. A carbamazepina e a fenitona, que no so usadas para tratar crises
de ausncia, bloqueiam os canais de sdio. O diazepam, que no um frmaco
de primeira linha para crises de ausncia, potencializa a neurotransmisso de
GABA.
18.2 A. A carbamazepina induz a sntese de enzimas microssomais hepticas
responsveis por sua prpria biotransformao, necessitando ajuste da dose
significativo com a administrao contnua.
18.3 D. Uma pequena mudana na biodisponibilidade da fenitona pode resultar
em aumento desproporcional no seu nvel sanguneo, porque as enzimas me-
tablicas ficam saturadas mesmo em doses teraputicas.

DICAS DE FARMACOLOGIA
~ Os frmacos anticonvulsivantes atualmente disponveis controlam convulses em cerca
de 80% dos pacientes com epilepsia.
~ Os frmacos anticonvulsivantes aumentam o risco de malformaes congnitas, incluindo
"sndrome de hidantona fetal" (fenitona) e espinha bfida (cido valproico).
~ Os nveis de enzimas metablicas hepticas so frequentemente alterados por esses fr-
macos, resultando em baixo ndice teraputico, e, portanto, os nveis sanguneos de me-
dicamentos anticonvulsivantes devem ser rigorosamente monitorados.
140 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

.A.

REFERENCIAS
French JA. Efficacy and tolerability of the new antiseizure drugs I: treatment of new onset
epilepsy. Neurology. 2004;62(8):1252-60.
French JA. First-choice drug for newly diagnosed epilepsy. Lancet. 2007;369:970.
French JA, Pedley TA. Clinicai practice: initial management of epilepsy. N Engl ] Med.
2008;359:166.
LaRoche SM, Helmers SL. The new antiepileptic drugs: scientific review.JAMA. 2004;291:605.
Perucca E. NICE guidance on newer drugs for epilepsy in adults. BM]. 2004;328:1273.
Um homem de 18 anos de idade levado ao servio de emergncia depois
de ter sido encontrado irresponsivo na rua. Ele encontra-se letrgico e no
responde a perguntas. Recebeu uma ampola de Dextrose por via intravenosa,
sem resultado. Durante o exame, sua frequncia cardaca de 60 batimentos
por minuto e a frequncia respiratria de 8 por minuto e superficial. Suas
pupilas esto puntiformes e no reativas. Existem vrias marcas de trajeto
intravenoso em seus braos bilateralmente. O mdico da emergncia conclui
que o paciente teve uma dosagem excessiva (overdose) de drogas.

~ Qual o diagnstico mais provvel?


~ Qual a medicao mais apropriada para essa condio?
~ Alm de suas aes teraputicas, quais outros efeitos podem produzir esse
medicamento?
142 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

RESPOSTAS PARA O CASO 19


Overdose de opioide
Resumo: Um homem de 18 anos de idade, irresponsivo, apresenta-se com pupilas
puntiformes, respirao superficial e vrias marcas de trajeto intravenoso em seus
braos bilateralmente.
Diagnstico mais provvel: Overdose de opioides, provavelmente herona.
Medicao mais apropriada para essa condio: Naloxona.
Efeitos adicionais que esse medicamento pode produzir: Sintomas de abstinn-
cia precipitada que podem incluir lacrimejamento, rinorreia, sudorese, pupilas
dilatadas, diarreia, clicas abdominais e tremor.

-
CORRELAAO CLINICA
,

Os opioides so frmacos com atividade semelhante morfina que reduzem a dor


e induzem tolerncia e dependncia fsica. Determinados indivduos buscam a
euforia obtida a partir da injeo intravenosa de opioides como a herona. Existem
trs receptores celulares diferentes especficos para opioides: mu, kappa e delta ( ,
K, 8), sendo que todos existem como vrios subtipos. Esse paciente tem os sinais
clssicos de overdose de opioides: sonolncia, depresso respiratria e miose.
A estimulao do receptor mu resulta em analgesia (supraespinal e espinal),
depresso respiratria, euforia e dependncia fsica. O uso contnuo e intenso de
opioides pode resultar em tolerncia, sendo necessrio mais frmaco para obter a
mesma sensao eufrica e tambm para dependncia fsica. A naloxona, um anta-
gonista competitivo de opioides, utilizada no tratamento da overdose de opioides.
Sua administrao intravenosa conduz a uma reverso quase imediata de todos os
efeitos dos opioides.
Em indivduos que so fisicamente dependentes, a administrao de naloxona
precipita imediatamente abstinncia de opioides, que consiste em uma constelao
de sinais e sintomas que incluem nuseas e vmitos, dores musculares, lacrimeja-
mento ou rinorreia, diarreia, febre e pupilas dilatadas. Da mesma forma, quando
algum fisicamente dependente de opioides interrompe sua administrao, h um
desenvolvimento mais lento (horas ou dias) de uma constelao de sintomas de
abstinncia dos opioides, que inclui sensibilidade ao tato e luz, arrepios, hipe-
ratividade autonmica, desconforto GI, dores articulares e musculares, bocejo,
salivao, lacrimejamento, mico, defecao e humor deprimido ou ansioso. Em
geral, a dependncia fsica induzida por opioides, com meia-vida curta, tende a
resultar em uma abstinncia grave rpida, enquanto a dependncia fsica induzida
por opioides com meia-vida longa tende a ser associada a um curso menos grave e
mais gradual de abstinncia. Embora muito desconfortvel, a retirada de opioides
geralmente no ameaadora da vida.
O opioide metadona pode ser administrado em uma dose diria em indiv-
duos fisicamente dependentes de opioides, sobretudo de herona, como uma ''te-
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 143

rapia de manuteno'' ou para diminuir os sintomas da abstinncia de opioides.


Apenas especialistas licenciados em adico podem prescrever a metadona para
essa finalidade.

'
ABORDAGEM A
Farmacologia dos opioides

OBJETIVOS
1. Descrever o mecanismo de ao de opioides como analgsicos.
2. Explicar como os opioides reduzem a dor.
3. Listar os principais agonistas e antagonistas opioides, seus usos teraputicos e
suas propriedades farmacocinticas importantes.
4. Descrever os efeitos adversos dos opioides.
-
DEFINIOES
Adico: Continuao persistente, compulsiva de um comportamento ou uso de
uma substncia qumica, apesar de seus efeitos fisiolgicos, psicolgicos ou sociais
adversos.
Tolerncia ao frmaco: a reduo da resposta a um frmaco com a sua adminis-
trao contnua e que pode ser superada pelo aumento da dose. A tolerncia celu-
lar desenvolve-se para determinados frmacos de uso abusivo que atuam sobre o
SNC devido a uma adaptao bioqumica ou homeosttica mal compreendida dos
neurnios presena contnua do frmaco. Alm de tolerncia celular, a tolerncia
metablica pode desenvolver-se para os efeitos de alguns medicamentos, porque
eles aumentam a sntese de enzimas responsveis por sua prpria biotransformao
(lcool, barbitricos).
Dependncia de frmacos: Necessidade contnua de usar um frmaco. A depen-
dncia psicolgica o comportamento compulsivo de um usurio para continuar
a usar um frmaco, independentemente das consequncias pessoais ou clnicas. A
incapacidade de obter o frmaco ativa um ''desejo incontrolvel'' que muito des-
confortvel. A dependncia fsica ou fisiolgica uma consequncia da abstinncia
de frmacos aps o uso crnico do frmaco, que resulta em uma constelao de
sinais e sintomas que so frequentemente opostos aos efeitos iniciais do frmaco e
aos procurados pelo usurio. A dependncia psicolgica, em geral, precede a depen-
dncia fsica, mas, dependendo do frmaco, no conduz necessariamente a ela. O
desenvolvimento de dependncia fsica, cujo grau varia de forma considervel para
diferentes frmacos de uso abusivo, est sempre associado ao desenvolvimento de
tolerncia, embora a relao exata no esteja clara.
Peptdeos opioides endgenos: Classe de peptdeos endgenos naturais que se li-
gam a receptores humanos de opioides mu, delta e kappa. Quatro classes desses
peptdeos foram descritos: (1) as encefalinas pentapeptdicas (met e leu), (2) as
endorfinas (~-endorfina), (3) as dinorfinas (A, B, C), sendo todas proteoliticamen-
144 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

te liberadas de molculas precursoras maiores, e (4) as endomorfinas. Juntos, eles


podem modular uma srie de funes importantes do corpo (p. ex., dor, reaes ao
estresse e ansiedade).
Fasciculao: Contrao muscular de grupos contguos de fibras musculares.
Lacrimejamento: Secreo de lgrimas dos olhos.
Rinorreia: Material semelhante a muco que sai do nariz.

DISCUSSAO -
Classe
A morfina, o opioide prottipo, derivada do pio, um material bruto obtido a
partir da vagem de sementes da planta papoula. A estrutura qumica da morfina
mostrada na Figura 19.1. Muitos outros derivados da planta do pio (opice-
os) e outros frmacos com efeitos semelhantes (opioides) tm sido descobertos ou
sintetizados. As modificaes qumicas da estrutura da morfina resultam em alte-
raes significativas na potncia e na razo entre efeitos agonistas e antagonistas
(Tab. 19.1). No entanto, nenhuma grande melhoria no efeito analgsico dessa classe

Posio do Anel
3 6b 17c Substituio
Morfina -OH -OH -CH 3 Prottipo
Codenad -OCH 3 -OH -CH 3 Metilmorfina
Heronae -OCOCH 3 -OCOCH 3 -CH 3 Diaceti l morfina
Naloxonat -OH =0 -CH 2 CH=CH 2 AI i 1
Tebanag -OCH 3 -OCH 3 -CH 3 Dimeti l morfina

Substitu ies na posio fenlica C-3 e na posio hidroxila C-6 de morfina.


bModificao do grupo metila no nitrognio do anel de piperid ina (N-17).
csubstituio de metila: diminui o efeito de primeira passagem, aumento da absoro oral no
crebro para a morfina.
dSubstituio de al il: antagon ista.
esubstituio de dimetila: convu lsivante.
Figura 19.1 Relaes estrutura-atividade dos opioides.
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 145

Agon istas de
opioides fortes Observaes
Morfina (tambm Ver descrio do caso.
hidromorfona, Herona biotransformada em morfina.
oximorfona, herona)
Metadona As indicaes so semelhantes morfina. Usada para tratar dor difci l de controlar
(p. ex., cncer, dor neuroptica). Usada como substituta de opioide oral para
tratar a dependncia de opioides. Sua longa durao de ao e metabolismo lento
resultam em abstinncia menos grave do que com outros opioides de ao mais curta.
Fentanila (tambm Tem durao de ao mais curta do que a morfina. Disponvel apenas para
alfentanila, uso parenteral. Usada como medicao pr-anestsica e para dor pr e
sufentanila, ps-operatria. A fentan ila (ou morfina) util izada para completar a analgesia e
remifentanila) efeitos sedativo-hipnticos de xido nitroso e halotano, igual a "anestesia
balanceada." Rpida administrao IV de doses elevadas pode causar rigidez
muscular do tronco grave, que pode ser revertida pela naloxona. Disponvel como
adesivo transdrmico e pastilha.
Meperidina Embora ainda usada na dosagem excessiva, a meperidina pode excitar o
SNC (tremores, delirium e hiper-reflexia) e causar convulses como resultado da
formao de metablito N-desmetilado, normeperidina. Com inibidores da MAO,
podem causar inquietao grave, agitao, febre e convulses (sndrome da
serotonina). Tem uma atividade anticolinrgica fraca que pode resu ltar em
midrase (no miose) e taquicardia. A meperidina tem efeito fraco ou ausente
sobre o reflexo da tosse.
Codena (tambm Usada para dor moderada. Tem boa biodisponibilidade por via oral (em
oxicodona, comparao com a morfina), 10% convertida morfina. Provoca pouca depresso
hidrocodona, respiratria e menos tendncia dependncia do que a morfina. Uma dosagem
di-hidrocodena) excessiva pode causar convulses. A codena e outros agonistas opioides fracos
so frequentemente utilizados em combinao com outros analgsicos, tais como
o cido acetilsal iclico ou paracetamol.

Agonistas
opioides fracos Observaes
Difenoxilato, Usados para o tratamento sintomtico da diarreia. A insolubilidade de difenoxilato
Loperamida limita sua absoro atravs do trato GI. A loperamida no atravessa a barreira
hematenceflica. Tendncia a dependncia ou outros efeitos opioides
mediados centralmente mnima. Para limitar o seu uso parenteral, o difenoxilato
est disponvel apenas combinado com atropina.
Agonistas e Antagonistas Opoides Mistos/Agonistas Parciais
Buprenofrina (tambm A buprenorfina um agonista parcial que se dissocia lentamente do receptor
pentazocina, nalbufina, -opioide. Suas aes agonistas so resistentes reverso da naloxona. Ela
butorfanol, dezocina, usada principalmente para a desintoxicao de herona. Tem menos tendncia
tramado!) dependncia do que a morfina. Em doses mais elevadas, tem atividade
antagonista no receptor -opioide, que limita sua capacidade para causar
depresso respiratria.
Antagonistas opioides
Na/oxona e Antagonistas competitivos nos receptores opioides, o que pode precipitar abstinncia
naltrexona (tambm de opioides.
, A naloxona administrada por via intravenosa devido m absoro
nalmefeno) oral. E usada para tratar a overdose de opioides aguda. Devido sua curta
durao de ao, pode ser necessria mltipla dosagem. A naltrexona aprovada
pela FDA para uso em alcolicos crnicos para reduzir o desejo incontrolvel
por lcool.
146 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

de opioides foi alcanada; a morfina ainda um dos opioides mais amplamen-


te utilizados. Os opioides so classificados de diversas maneiras: ( 1) potncia do
efeito analgsico (agentes fortes e fracos), (2) proporo entre efeitos agonistas e
antagonistas (agonistas puros, agonistas-antagonistas mistos e antagonistas) e (3)
aes (frmacos analgsicos, antitussgenos e antidiarreicos). A principal aplicao
teraputica para a morfina e outros opioides fortes (p. ex., fentanila, hidromor-
fona, metadona) o manejo da dor moderada a grave (p. ex., a dor associada a
traumatismo, queimaduras, cncer, infarto agudo do miocrdio e clica renal ou
biliar). Os opioides fracos, como a codena e a pentazocina, so usados para tratar
a dor leve a moderada. Outros usos teraputicos importantes incluem o tratamento
da diarreia (p. ex., codena, difenoxilato, loperamida), dispneia associada a edema
pulmonar secundrio e insuficincia aguda do ventrculo esquerdo, supresso do
reflexo da tosse (codena) e manuteno e terapia de abstinncia para dependncia
de opioides (metadona, buprenorfina). A ao antitussgena (supressor da tosse) e
a ao antidiarreica dos opioides so separveis de sua ao analgsica pelo menos
parcialmente. Frmacos separados foram desenvolvidos para explorar esses efeitos.
Os locais de ao opioide incluem reas do SNC em que aumentam o limiar
de dor (i.e., diminuem a sensao de dor), incluindo (1) a medula espinal, em que
os opioides atuam diretamente sobre os receptores nos terminais de neurnios
sensoriais aferentes primrios no corno dorsal da medula espinal inibindo a libe-
rao de transmissores excitatrias, tais como a substnciaP, (2) o tlamo, em que
opioides atuam em vias ascendentes para inibir diretamente a transmisso da dor
da medula espinal para centros superiores do crebro (via trato espino-talmico
e trato espinorreticular), e (3) a rea cinzenta periaquedutal do mesencfalo e me-
dula ventral rostral (ncleo da rafe magna), em que os opioides ativam neurnios
inibitrios descendentes at a medula espinal, impedindo, assim, a transmisso da
dor. Os opioides tambm atuam sobre o crtex cerebral, a amgdala e o hipocampo
diminuindo a reatividade emocional dor (i.e., diminuindo a percepo de dor).
H tambm efeito inibitrio direto dos opioides nas terminaes nervosas senso-
riais. Alm do SNC, os opioides tambm atuam sobre outros rgos, incluindo o
trato GI e os rins.
Os efeitos observados com mais frequncia quando os opioides so utilizados
para o alvio da dor so sedao, nuseas e vmitos e obstipao. Grandes do-
ses induzem regularmente depresso respiratria e euforia ou confuso mental.
Os principais efeitos adversos de opioides selecionados so apresentados na Tabela
19.2. A metadona pode causar prolongamento de QTc potencialmente fatal.
A tolerncia a alguns efeitos dos opioides (Tab. 19.3) ocorre de maneira gra-
dual (dias) com a administrao repetida, de modo que uma dose maior neces-
sria para produzir o mesmo efeito inicial. A tolerncia causada por uma ao
direta dos opioides sobre os neurnios (ou seja, tolerncia celular), em vez de um
aumento da sua biotransformao (tolerncia metablica). A tolerncia no ocorre
a todos os efeitos dos agonistas de opioides ou ao de antagonistas (Tab. 19.3).A
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 147

Efeito adverso: causa Observaes


A depresso respiratria (principal efeito Ocorre em doses teraputicas de morfina. A tolerncia
limitador), causada pela inibio direta do desenvolve-se semelhante tolerncia analgesia. A de-
centro respiratrio no tronco cerebral, resul- presso respiratria geralmente no um problema clnico
ta na diminuio da sensibilidade a impulso srio, exceto em vrias circunstncias especiais em que
hipxico pelo carbono. os opioides podem ser contraindicados: (1) diminuio da
reserva respiratria (p. ex., dixido de carbono, enfisema,
doena pulmonar obstrutiva), (2) traumatismo craniano ou
tumores do SNC e (3) gravidez (para evitar depresso respi-
ratria feta l). A depresso respiratria uma consequncia
grave e potencialmente fatal da overdose de opioides.
Sedao/sonolncia Diminuio da capacidade de concentrao. Pacientes
ambulatoriais e idosos tm maior risco de acidentes.
A disforia paradoxal e o aumento da ansiedade podem
ocorrer em crianas e mulheres.
Nuseas (30%), vmitos (10%): causados por Maior probabilidade de ocorrer em pacientes ambulato-
estimulao direta do CTZ na rea postrema ria is. Autolimitado com administrao contnua devido
da medula, que ativa o centro do vmito. posterior inibio direta pela morfina do centro do vmito.
Dependncia Ver Correlao Clnica, Caso 19.
Pneumonia: pode resultar da inibio do Aumento da probabilidade em pacientes cuja respirao j
reflexo de tosse. est seriamente comprometida.
Miose: estimulao do ncleo de Ocorre em doses teraputicas. As pupilas no dilatam,
Ed inger-Westphal do nervo oculomotor mesmo no escuro. As vias parassimpticas envolvem
(111) resulta na contrao do esfi ncter da liberao de ACh no gnglio ciliar; miose pode ser bloque-
pupila com constrio das pupilas (pupilas ada por atropina. Sinal de overdose de opioides (p. ex.,
"puntiformes"). herona).
Hipotenso: os opioides inibem o centro Em geral, no um problema clnico, mas uma
vasomotor (tonicamente ativo) no tronco contraindicao relativa para os pacientes em estado de
cerebral causando alguma vasodilatao choque ou que tm presso arterial baixa ou que esto
arteria 1 e venosa perifrica. hipovolmicos (volume de sangue reduzido). Os idosos
so particularmente suscetveis.
Efeitos adversos dos opioides (geralmente extenses de atividade farmacolgica)
Obstipao (movimento fecal atrasado/au- Uma das principais queixas dos pacientes que recebem
mento da absoro de gua): o mecan ismo opioides para analgesia. No existe tolerncia clinicamen-
incerto, mas provavelmente devido ao te significativa em seres humanos. Os laxantes so usados
perifrica no sistema nervoso entrico para para tratar (supositrios de leo mineral/gl icerina).
inibir a liberao de acetilcolina. O efeito
aumentar o tnus GI com uma concomi-
tante diminuio da atividade de propulso
coordenada e motil idade. Os opioides
tambm aumentam o tnus do esfincter
anal e dim inuem a ateno ao reflexo de
defecao.

Reteno urinria: os opioides diminuem Em geral, no um problema clnico, exceto em pacientes


o dbito uri nrio devido diminuio do com aumento da prstata. Pode ser necessrio cateteris-
fluxo plasmtico renal, possvel aumento da mo. Mais comum em idosos. Aumento do tnus dos urete-
liberao de ADH da hipfise, diminu io res pode resultar em aumento paradoxal de dor. Efeito
da contratilidade coordenada dos ureteres semelhante pode ocorrer quando os opioides so usados
e bexiga, aumento do tnus do esfincter para tratar a dor de clica biliar.
uretral e desateno ao reflexo urinrio.
148 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

TABELA 19.3 Efeitos adversos baseados na tolerncia relativa aos opioides


Substancial Mnima

Analgesia Obstipao
Depresso respiratria Convulses (meperidina, codena)
Euforia Atividade antagonista (naloxona, naltrexona)
Sedao Miose
Nuseas e vmitos

tolerncia a um agonista de opioides pode conferir tolerncia a outros agonistas de


opioides, isto , tolerncia cruzada. No entanto, no existe tolerncia cruzada entre
agonistas de opioides e outros frmacos no opioides que atuam sobre o SNC, tais
como benzodiazepnicos, barbituratos, etanol e estimulantes.
A depresso respiratria induzida por opioides pode ser potencializada na
presena de agentes sedativo-hipnticos, agentes antipsicticos ou agentes antide-
pressivos. Os opioides, particularmente meperidina, podem interagir com inibido-
res da MAO (tranilcipromina, fenelzina) causando sndrome da serotonina.

Estrutura
Os opioides podem ser agonistas totais (p. ex., morfina, herona) ou agonistas parciais
(p. ex., buprenor:fina, pentazocina). A morfina um alcaloide fenantreno com uma
estrutura de anel de fenilmetil-piperidina. Substituies qumicas simples podem al-
terar significativamente as suas propriedades farmacolgicas (Fig. 19.1).

Mecanismo de Ao
Os agonistas de opioides ligam-se a receptores neurais acoplados protena G (mu,
delta, kapa) reduzindo a atividade da adenilil-ciclase, reduzindo a condutncia do
clcio pr-sinptico, o que provoca uma diminuio na liberao de neurotransmis-
sor, e melhorando a condutncia de potssio ps-sinptica, que provoca uma dimi-
nuio na capacidade de resposta das clulas aos neurotransmissores excitatrias.

Administrao
Os opioides so geralmente administrados por via oral, mas alguns semelhantes
morfina tambm podem ser administrados por via retal ou parenteral.

Administrao especializada
Analgesia controlada pelo paciente (ACP): Por infuso (morfina/meperidina/
hidromorfona).
Analgesia Regional: A via peridural favorecida porque produz menos efeitos ad-
versos. Eles tambm podem ser administrados em espaos intratecais ou subarac-
noides. Pode haver depresso respiratria tardia, nuseas e vmitos que podem ser
revertidos com naloxona.
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 149

Adesivo transdrmico de fentanila: Usado contra a dor crnica.


Pastilha/pirulito bucal de fentanila
Spray nasal de butorfanol
Combinaes de narcticos com paracetamol e AINEs

Farmacocintica
A maioria dos opioides so bem absorvidos. A morfina, administrada por via oral,
sofre biotransformao de primeira passagem varivel, mas significativa (conjuga-
o de glicuronida) com propores de potncia oral a parenteral baixas ( 25o/o).
Geralmente administrada por via parenteral. A codena e a metadona so bem
absorvidas depois de administrao oral (cerca de 60o/o) devido ao limitado meta-
bolismo de primeira passagem.
Todos os opioides so biotransformados pelo fgado. O metabolismo em ge-
ral resulta em mais metablitos polares e com frequncia envolve a conjugao do
hidroxilo fenlico com cido glicurnico. A excreo principalmente atravs dos
rins. Alm dos metablitos inativos, a morfina conjugada no fgado em morfi-
na-3-glicuronida, que tem propriedades neuroexcitatrias. A morfina tambm
biotransformada (lOo/o) em morfina-6-glicuronida, que, em nveis elevados, tem
potncia analgsica maior do que a prpria morfina. A codena e a herona so
biotransformadas em morfina. A herona tambm biotransformada em morfina.
A meperidina biotransformada em normeperidina que provoca convulses em
pacientes em que se acumula. Por esse motivo, o seu uso desencorajado.
A barreira hematenceflica fetal facilmente atravessada pelos opioides, e
crianas nascidas de mes que receberam (ou autoadministraram) grandes doses
de opioides podem ter depresso respiratria grave.

- -
QUESTOES DE COMPREENSAO
19.1 Um homem de 25 anos de idade foi submetido cirurgia de hrnia inguinal.
No ps-operatrio, ele recebe sulfato de morfina para a dor. A morfina produz
analgesia por meio de qual das seguintes aes?
A. Ativao de adenililciclase neuronal
B. Aumento da liberao pr-sinptica de neurotransmissores
C. Reduo da condutncia de potssio neuronal ps-sinptica
D. Reduo da condutncia de clcio neuronal pr-sinptica
19.2 Qual dos seguintes agonistas de opioides no biotransformado em um agente
ativo com atividade analgsica?
A. Morfina
B. Codena
e. Herona
D. Meperidina
150 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

19.3 Prolongamento de QTc um efeito adverso potencialmente fatal associado a


qual opioide?
A. Metadona
B. Hidrocona
C. Fentanila
D. Morfina

RESPOSTAS
19.1 D. Os agonistas de opioides ligam-se a receptores acoplados protena G
reduzindo a atividade da adenilil-ciclase, reduzindo a condutncia do clcio
pr-sinptico, o que resulta em uma diminuio na liberao de neurotrans-
missor, e aumentando a condutncia ps-sinptica de potssio, o que resulta
na diminuio da capacidade de resposta aos neurotransmissores excitatrias.
19 .2 D. A meperidina biotransformada em normeperidina, que pode resultar em
convulses. A morfina biotransformada em morfina-6-glicuronida. A codena
e a herona so metabolizadas, em parte, em morfina.
19 .3 A. Prolongamento de QTc potencialmente fatal um efeito colateral singular
da metadona. O monitoramento do ECG importante durante a sua utilizao
A
terapeut1ca.

DICAS DE FARMACOLOGIA
..,.. A busca por alvio da dor uma das razes mais comuns para a consulta mdica pelo
paciente.
..,.. O uso abusivo de medicamentos de prescrio um problema crescente, e as mortes aci-
dentais em decorrncia do uso de oxicodona hidrocodona e morfina, entre outros esto
1 1

aumentando.
..,.. Convulses podem ocorrer em pacientes com insuficincia renal devido ao do meta-
blito da morfina morfina-3-glicuronida .
..,.. O tratamento da dor crnica e dor de cncer com uso de opioides permanece controverso.
No entanto, o tratamento da dor aguda ou dor em pacientes com uma doena termina l
geralmente clinicamente necessrio .

.A.

REFERENCIAS
Ferrante FM. Principles of opioid pharmacotherapy: practical implications of basic mecha-
nisms.] Pain Symptom Manage. 1996;11(5):265-73.
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Von Korff M, Kolodny A, Deyo RA, Chou R. Long-term opioid therapy reconsidered. Ann
Intern Med. 2011;155:325.
Uma mulher de 22 anos de idade trazida para o servio de emergncia por
ambulncia devido a uma tentativa de suicdio. Logo depois de um passeio,
ela chamou o namorado dizendo que havia tomado muitas plulas para dormir.
Durante o exame, ela est letrgica, mas geme e move todas as extremidades
sob estmulos dolorosos. Sua presso arterial de 110/70 mmHg, a frequn-
cia cardaca de 80 bpm e a saturao de oxignio de 99%. Suas pupilas
tm tamanho normal e so reativas luz. Seus reflexos tendneos profundos
esto normais bilateralmente. No local, ela recebeu um blus intravenoso de
dextrose e uma ampola de naloxona sem resposta. Seu namorado, com quem
teve uma discusso, trouxe o vidro do medicamento usado, em que se l
"lorazepa m."

...,. Qual o perigo de uma dosagem excessiva com essa classe de medicamentos?
...,. Qual o mecanismo celular de ao dessa classe de medicamentos?
...,. Que agente farmacolgico pode ser usado para tratar essa paciente, e qual
o seu mecanismo de ao?
152 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

RESPOSTAS PARA O CASO 20


Benzodiazepnicos
Resumo: Uma mulher de 22 anos de idade levada para o setor de emergncia
devido a uma tentativa de suicdio com superdosagem de lorazepam. Ela est he-
modinamicamente estvel, no tem dficits neurolgicos focais, mas encontra-se
letrgica. Dextrose intravenosa e naloxona foram administradas sem resposta.
Perigo de overdose com essa classe de medicamentos: O lorazepam um
benzodiazepnico que pertence a uma classe de frmacos conhecidos como
sedativo-hipntica que podem deprimir a atividade do SNC. Uma overdose de um
benzodiazepnico, em particular na presena de outro depressor do SNC, como
o lcool, pode levar a sedao, hipotenso, depresso respiratria, coma e morte.
A superdosagem de benzodiazepnico, sem lcool ou outros agentes depressores,
raramente fatal.
Mecanismo celular de ao do lorazepam: Liga-se a um local distinto do receptor
benzodiazepnico no complexo do canal de cido y-aminobutrico (GABA)-cloreto
aumentando alostericamente a afinidade e a frequncia de interaes GABA com
receptores neuronais GABAA.
Frmaco usado para tratar a superdosagem de benzodiazepnicos e seu meca-
nismo de ao: O flumazenil um antagonista competitivo nos receptores benzo-
diazepnicos. utilizado clinicamente para reverter os sintomas de superdosagem
de benzodiazepnicos.
-
CORRELAAO CLINICA
,

Essa mulher provavelmente bebeu e, aps, ingeriu inmeros comprimidos de lora-


zepam, um benzodiazepnico; ela exibe os sinais clssicos de overdose: sonolncia,
confuso e amnsia. Em geral, uma dose excessiva de benzodiazepnicos no fatal,
o que uma grande vantagem sobre as classes anteriores de medicamentos utili-
zados pelas suas propriedades sedativo-hipnticas, tais como os barbitricos. Os
sintomas de superdosagem de benzodiazepnicos podem incluir sonolncia, con-
fuso, amnsia, hipotenso e, na ausncia de comprometimento da funo pul-
monar, depresso respiratria leve. No entanto, na presena de outros frmacos
sedativo-hipnticos, como o etanol, que suspeito nesse caso, pode haver aumento
da sedao e depresso respiratria, que pode resultar em coma ou at mesmo a
morte.
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 153

ABORDAGEM A
Benzod iaze pnicos

OBJETIVOS
1. Descrever o mecanismo de ao de benzodiazepnicos.
2. Examinar o uso crnico de benzodiazepnicos.
3. Identificar os sintomas de abstinncia dessa classe de frmacos.

-
DEFINIOES
Complexo receptor GABAA-canal de cloreto: Uma protena multiunidade que
interage com GABA regulando a condutncia de cloreto. Essa ao pode ser mo-
dificada por meio da interao alostrica de outros substratos, tais como os benzo-
diazepnicos e os barbituratos.
Interao alostrica: Uma alterao conformacional de uma protena (comple-
xo de receptor GABAA-canal de cloreto) causada por ligao no competitiva de
um substrato (benzodiazepnicos) em um local que no seja o local ativo daquela
protena.

-
DISCUSSAO
Os benzodiazepnicos so medicamentos usados para tratar uma variedade de dis-
trbios, incluindo ansiedade e insnia, bem como convulses. Eles tambm so
utilizados clinicamente como relaxantes musculares, como medicamentos pr-
-anestsicos e como agentes amnsicos para procedimentos mdicos e cirrgicos de
curta durao (Tab. 20.1).

TABELA 20.1 Usos clnicos selecionados de benzodiazepnicos


Transtornos de ansiedade
Insnia
Transtornos convulsivos
Estado de mal epi lptico agudo
Admin istrao pr-cirrgica para reduzir a ansiedade e para efeitos amnsicos
Transtorno espstico ou espasmo muscular
Distrbio de movimento involuntrio (como a sndrome das pernas inquietas)
Desintoxicao de lcool
Condies psiquitricas (p. ex., mania aguda, distrbios de controle de impulso)
154 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

O uso crnico (semanas) dos benzodiazepnicos pode resultar em tolerncia


(resposta reduzida com administrao contnua do frmaco) e dependncia fsica
com sndrome de abstinncia identificvel, que inclui ansiedade grave e insnia e,
menos frequentemente, como observado com abstinncia de lcool, tremores, ta-
quicardia, hipertenso, alucinaes e convulses que podem ser ameaadoras da
vida. A abstinncia de benzodiazepnicos de ao mais curta e intermediria ocorre
mais rapidamente, e mais grave do que os frmacos de ao mais longa. Em geral,
controlada com a reduo gradual da dosagem do frmaco. Alternativamente, devido
ao fenmeno de tolerncia cruzada, os benzodiazepnicos com meias-vidas mais cur-
tas ou outros frmacos sedativo-hipnticos, como o etanol e os barbitricos, podem
ser substitudos por benzodiazepnicos de meias-vidas mais longas (p. ex., diazepam),
para estabilizar o paciente e reduzir a gravidade da sndrome de abstinncia.
Zolpidem, zaleplona e eszopiclona so estruturalmente diferentes dos ben-
zodiazepnicos, mas tm um mecanismo de ao semelhante. Eles so largamente
utilizados para o tratamento de curto prazo da insnia. Tm algumas das outras
aes dos benzodiazepnicos e so menos propensos a causar dependncia fsica e
abuso do frmaco.
O flumazenil, um inibidor competitivo do local de ligao dos benzodiaze-
pnicos no complexo receptor GABAA-canal de cloreto, rapidamente ir reverter
os efeitos dos benzodiazepnicos. Em indivduos dependentes, pode induzir sinto-
mas de abstinncia. usado para tratar a depresso significativa do SNC devido a
superdosagem de benzodiazepnicos como neste caso clnico.

Mecanismo de ao
Assim como os barbitricos (outra classe de agentes sedativo-hipnticos), os benzo-
diazepnicos ligam-se ao complexo receptor GABAA-canal de cloreto (Fig. 20.1). No
entanto, ao contrrio dos barbitricos, que aumentam a durao da abertura do canal
de cloreto mediada por GABA, os benzodiazepnicos ligam-se a um local diferente e
atuam aumentando a afinidade do complexo por GABA. Isso resulta em aumento
da condutncia de cloreto que resulta em hiperpolarizao neuronal. Pelo fato de
GABA ser o neurotransmissor inibitrio principal do crebro, sua ao aumentada,
facilitada por um benzodiazepnico, levar a uma estimulao neuronal reduzida por
neurotransmissores excitatrias. O desfecho, entre outros, a sedao e a hipnose.
Zolpidem, zaleplona e eszopiclona atuam em um subtipo do receptor de
benzodiazepnico (BZl) e, como os benzodiazepnicos, reduzem a condutncia de
cloreto no SNC.
O flumazenil inibe competitivamente a ao dos benzodiazepnicos nos seus
receptores do complexo do receptor de GABA- do canal de cloreto.

Farmacocintica
Os benzodiazepnicos so bem absorvidos a partir do trato GI, embora o cloraze-
pato, um profrmaco, seja descarboxilado primeiro no suco gstrico em metablito
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 155

Antagonista de Agonista de
benzodiazepnico benzod iazepnico
o Local do barbitrico

Externo

Interno
Receptor GABAA
Local de ligao GABA Membrana
Complexo de
ligao do
benzod iazep nico

Figura 20.1 Canal de cloreto mostrando receptor benzodiazepnico na membrana ce-


lular. (Usado, com permisso, de Toy EC, Klamen DL. Case Files: Psychiatry, 2nd ed.
New York: McGraw -Hi ll , 2007:409)

ativo N-desmetildiazepam de longa ao(> 50 horas). Pelo fato de a solubilidade


lipdica dos benzodiazepnicos variar mais do que 50 vezes, h uma variao con-
sidervel em seu incio de ao ( diazepam, midazolam > lorazepam, clonazepam,
alprazolam > oxazepam, temazepam).
Na maioria dos casos, a durao da ao dos benzodiazepnicos (Tab. 20.2)
est relacionada com a sua biotransformao por desakfuilao em metablitos ati-
vos desmetildiazepam de ao prolongada(> 50 horas) (p. ex., diazepam, clordia-
zepxido) ou desalquilflurazepam (flurazepam).
Oxidao em metablitos de ao curta ou intermediria (alprazolam,
triazolam).
Conjugao rpida em metablitos sem atividade intrnseca (p. ex., oxazepam,
lorazepam).
A depurao dos benzodiazepnicos significativamente diminuda nos ido-
sos, ou em pacientes com doena heptica. Assim, essas populaes devem, em ge-
ral, receber dosagens reduzidas. Os pacientes idosos podem tambm ser suscetveis
agitao paradoxal e insnia. Os benzodiazepnicos devem ser evitados durante a
gravidez, porque recm-nascidos podem desenvolver sintomas de abstinncia.
156 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

Meia-vida do Meia-vida do Dose oral


Benzodiazepnico Incio de ao original (horas) metablito (horas) comparativa

Curta Ao
Midazolam Rpido IV o' 5-1 Inativo Nenhum
Triazolam Intermedirio 1-4 Inativo 0,5 mg
Ao intermediria
Alprazolam Intermedirio 6-20 Inativo 0,5 mg
Clonazepam Intermedirio 20-40 Inativo 0,25 mg
Lorazepam Intermedirio (VO) 10-20 Inativo 1 mg
rpido (IV)
Oxazepam Lento 10-20 Inativo 15 mg
Temazepan Lento 10-20 Inativo 30 mg
Ao longa
Clord izepxido Intermedirio (VO) 5-30 3-100 10 mg
Diazepam Rpido (VO, IV) 20-50 3-100 5 mg
Flurazepam Rpido Inativo 50-100 30 mg
Fonte: Bosse GM. Benzodiazepines. ln: Tintinall i JE, Kelen GD, Stapczynski JS, eds. Emergency Medicine.
New York: McGraw-Hill; 2004:1005-57.

- -
QUESTOES DE COMPREENSAO
20.l Um homem de 18 anos de idade est tendo dificuldade para dormir por causa
da morte de seu av. Ele recebe um benzodiazepnico, que faz qual das seguintes
opes?
A. Liga-se aos receptores SHT 1 da serotonina
B. Liga-se aos receptores GABAA
e. um antagonista em adrenoceptores a
D. um antagonista nos receptores dopaminrgicos D 2
20.2 Uma mulher de 22 anos de idade diagnosticada com transtorno de ansiedade
generalizada. Qual das seguintes opes uma contraindicao para o trata-
mento dessa paciente com um benzodiazepnico?
A. Tabagismo
B. Transtorno convulsivo
C. Diabetes melito
D. Apneia do sono
20.3 Um homem de 35 anos de idade queixa-se de ver aranhas gigantes no quarto
do hospital. Ele est trmulo e agitado, hipertenso e admite o consumo exa-
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 157

gerado de lcool em casa. Qual das seguintes aes dos benzodiazepnicos a


principal razo para seu uso no tratamento desse paciente?
A. Vasodilatao
B. Hipnose
C. Tolerncia cruzada com lcool
D. Elevao do humor
20.4 Um homem de 18 anos de idade levado ao servio de emergncia com con-
vulso que durou 15 minutos sem resoluo. Aps a administrao de oxignio,
qual agente farmacolgico o mais apropriado para deter o ataque?
A. Lidocana
B. Lorazepam
C. Clordiazepxido
D. Triazolam

RESPOSTAS
20. l B. Benzodiazepnicos ligam-se a receptores GABAA aumentando o influxo de
cloreto e diminuindo a estimulao dos neurnios por neurotransmissores
. , .
exc1tator1os.
20.2 D.Apneia do sono uma condio dos tecidos moles relaxados da faringe pos-
terior, que obstrui as vias respiratrias durante o sono. Os membros da famlia
costumam notar ronco alto e episdios de apneia de indivduos acometidos.
Sedativos, lcool e relaxantes musculares so contraindicados nesses pacientes,
porque podem ocorrer apneia grave e morte.
20.3 C. Pelo fato de haver tolerncia cruzada entre eles (ambos interagem com o
receptor GABAA), um benzodiazepnico de ao prolongada pode ser utilizado
para melhorar os sintomas associados abstinncia de lcool.
20.4 B. Um benzodiazepnico de curta ao, como o lorazepam, geralmente a
melhor escolha no quadro agudo para interromper o estado de mal epilptico.
O triazolam usado como um agente hipntico.

DICAS DE FARMACOLOGIA
~ Os benzodiazepnicos ligam-se ao complexo de receptor de GABAA, aumentando o influxo
de cloreto, tornando a clula menos excitvel. Como o lcool e os barbitricos tambm se
ligam ao complexo do receptor de GABAA, h tolerncia cruzada entre esses agentes.
~ A dosagem, excessiva de benzodiazepnico provoca sedao, hipotenso e depresso res-
piratria. Alcool e barbitricos podem potencializar esses efeitos e tambm levar ao coma
e morte.
~ A abstinncia aguda de benzod iazepnicos pode causar tremor, ansiedade, taquicard ia,
alucinaes e convu lses fata is.
~ O flumazenil um inibidor competitivo dos benzodiazepnicos e ir reverter rapidamente
os seus efeitos, por vezes induzindo sintomas de abstinncia.
158 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

.A.

REFERENCIAS
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anxiety disorder. Psychopharmacol Bull 2002;36(2):105-22.
Silber MH. Chronic insomnia. N Engl] Med. 2005;353(8):803-10.
Uma mulher de 30 anos de idade apresenta-se no consultrio para o trata-
mento de uma unha encravada. Durante as trs ltimas semanas, ela teve
piora progressiva de vermelhido, inchao e dor na rea ao redor da unha do
hlux direito. Ao exame voc observa que o canto distal, medial da unha do
hlux direito est encravando. A pele na borda medial da unha est vermelha
e sensvel. H drenagem purulenta visvel. Voc prescreve uma semana de
cefalexina oral e pede que retorne ao consultrio. No acompanhamento, a
vermelhido melhorou bastante e no h mais drenagem. Voc corrige cirurgi-
camente a unha encravada depois de fazer anestesia local com lidocana a 2%
injetada para infiltrar os nervos digitais.

~ Qual o mecanismo de ao da lidocana como agente anestsico?


~ Por que o tratamento da infeco aumenta a eficcia do anestsico local?
160 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

RESPOSTAS PARA O CASO 21


Anestsicos locais
Resumo: Uma mulher de 30 anos de idade com unha encravada infectada recebe
lidocana como anestsico local.
Mecanismo de ao da lidocana: Liga-se aos canais de sdio controlados por
voltagem, que esto localizados principalmente no cone axonal, inibindo, assim,
o incio de potenciais de ao e bloqueando a transduo do nervo.
Razo para o tratamento de uma infeco anterior utilizao do anestsico
local: A infeco e a inflamao diminuem o pH do tecido, reduzindo a difuso
do agente no nervo e, assim, a sua eficcia.
-
CORRELAAO CLINICA
,

Os anestsicos locais produzem perda transitria de sensao em uma regio defi-


nida do corpo, sem perda de conscincia. Eles podem ser utilizados por via tpica,
para infiltrao, bloqueio de campo, bloqueio regional intravenoso, bloqueio de
nervos e para anestesia peridural e raquianestesia. A lidocana e os anestsicos locais
relacionados funcionam pela inativao de canais de Na+ nas membranas axonais,
aumentando o limiar para a excitao axonal. Nervos que levam sinais de dor e de
temperatura tendem a carecer de mielinizao, o que os torna mais suscetveis aos
efeitos de agentes locais em comparao com os nervos que desempenham funes
de propriocepo ou motoras. Alguns anestsicos locais so eficazes topicamente,
mas a maioria requer injeo no tecido, em torno dos nervos ou no espao suba-
racnoide ou peridural.
A maior parte dos anestsicos locais de bases fracas, e, portanto, a um pH fi-
siolgico, uma proporo maior est na forma catinica carregada, que se acredita,
seja a forma ativa. No entanto, a forma no carregada que importante para a pe-
netrao de agentes anestsicos locais em membranas biolgicas. Quando o pH do
tecido reduzido por infeco ou inflamao, uma maior parte do anestsico est
na forma catinica. Isso reduz a difuso para o interior do nervo e pode diminuir
o efeito anestsico. A lidocana e os anestsicos relacionados so vasodilatadores.
Os anestsicos locais so frequentemente coadministrados com solues dilu-
das de adrenalina, que produz vasoconstrio. Isso retarda a absoro do anestsico,
o que prolonga o seu efeito e reduz o risco de toxicidade sistmica. A administrao
de adrenalina contraindicada em reas supridas por artrias finais, tais como os
dgitos, a ponta do nariz e o pnis, pois a vasoconstrio das artrias finais pode
resultar em isquemia e necrose do tecido.
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 161

ABORDAGEM A
Farmacologia dos anestsicos locais

OBJETIVOS
1. Fazer uma lista dos frmacos usados para anestesia local.
2. Descrever a biotransformao, os efeitos adversos e a toxicidade dos anestsicos
locais.

-
DEFINIOES
Nistagmo: Movimento involuntrio rpido dos olhos.
Purulento: Que contm ou consiste em pus.
Propriocepo: Recebimento de estmulos provenientes de rgos internos.

-
DISCUSSAO
Classe
Dependendo de sua estrutura, os anestsicos locais so classificados como steres
ou amidas ( Tab. 21.1). A escolha do anestsico local depende do procedimento
especfico e, geralmente, baseia-se na durao desejada de ao, que pode ser curta
(procana e cloroprocana), intermediria (mepivacana, lidocana, prilocana) ou
longa (bupivacana, etidocana, ropivacana, tetracana). A cocana, que tem suas
prprias propriedades vasoconstritoras inerentes, usada principalmente para
anestesia local tpica do nariz e da garganta.

,
Esteres Amidas

Cocana* Bupivacana**
Benzocana* Lidocana**
Procana** Mepivacana**
Tetracana**,* Pri loca na**
Ropivacana**
*Tpica; **parenteral.
162 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

A aplicao de nveis muito elevados de anestsicos locais, particularmente


a lidocana, pode resultar em uma neurotoxicidade chamada de irritao radicular
transitria. Altos nveis sistmicos de anestsicos locais, em geral, de injeo intra-
vascular acidental, podem resultar em efeitos no SNC que podem incluir sintomas
que vo desde distrbios de tonturas e visuais, nistagmo e espasmos musculares
at convulses tnico-clnicas, depresso respiratria e morte. A maioria dos
anestsicos locais produz hipotenso e diminuio da conduo cardaca e, em ca-
sos raros, colapso cardiovascular. Em contrapartida, a overdose de cocana produz
vasoconstrio e hipertenso e pode resultar em arritmias cardacas. A bupivacana,
que se liga com uma maior durao aos canais de Na+, mais cardiotxica do que
outro anestsico local. Os anestsicos locais tipo ster so biotransformados em
derivados do cido para-aminobenzoico e podem resultar em reaes alrgicas em
alguns pacientes.

Estrutura
Os anestsicos locais so geralmente constitudos por algum grupo ionizvel ligado
atravs de um ster ou de uma amida a um grupo lipoflico.

Administrao
Dependendo do frmaco, os anestsicos locais podem ser administrados por via
parenteral e por via tpica. A extenso da absoro sistmica de anestsicos locais
injetados a partir do local de administrao e, portanto, a durao da sua ao,
modificada por uma srie de fatores. Agentes vasoconstritores, como a adrenalina,
so usados para diminuir o fluxo sanguneo local e, assim, prolongar a durao da
ao anestsica, e reduzir a toxicidade de anestsicos locais como lidocana, pro-
cana e mepivacana. Em analgesia espinal, a clonidina tambm pode ser utilizada
concomitantemente com anestsicos locais aumentando a ativao pela adrenalina
de adrenoceptores a 2, o que reduz o disparo do nervo sensorial por inibio da libe-
rao de substncia P. A bupivacana tem uma durao prolongada de ao e pode
ser usada para procedimentos mais longos ou quando a adrenalina no tolerada.

Farmacocintica
Os anestsicos locais tipo ster so biotransformados rapidamente por colines-
terases plasmticas inespecficas e, em geral, tm meias-vidas mais curtas do que
os anestsicos locais do tipo amida.
Os anestsicos locais do tipo amida so biotransformados com vrias velo-
cidades por enzimas microssomais hepticas. Na doena heptica grave, a toxici-
dade mais provvel. Do mesmo modo, o metabolismo pode ser retardado quando
anestsicos locais tipo amida so utilizados com outros frmacos que so biotrans-
formados pelas mesmas enzimas.
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 163

- -
QUESTOES DE COMPREENSAO
21.1 A ao anestsica local resultado de bloqueio do movimento de qual dos
seguintes canais inicos?
A. Clcio
B. Cloreto
C. Potssio
D. Sdio
21.2 Uma mulher de 25 anos de idade est realizando tratamento para uma lacerao
do antebrao. A anestesia local usada antes da sutura. Uma reao alrgica
pode ocorrer mais provavelmente com qual dos seguintes anestsicos locais?
A. Bupivacana
B. Lidocana
c. Mepivacana
D. Procana
21.3 Qual dos seguintes agentes frequentemente combinado com anestsicos locais
para impedir a sua distribuio sistmica a partir do local de injeo?
A. cido
B. Dopamina
C. Adrenalina
D. cido y-aminobutrico (GABA)

RESPOSTAS
21.1 D. A ao anestsica local resultado da preveno do movimento de sdio
causado pelo bloqueio do estado inativado dos canais de sdio neuronais.
21.2 D. Uma reao alrgica pode ocorrer mais provavelmente com anestsicos
locais do tipo ster, como procana devido formao metablica do alrgeno,
o cido para-aminobenzoico.
21.3 C. Os anestsicos locais so, muitas vezes, combinados com o vasoconstritor
adrenalina para evitar sua distribuio a partir do local da injeo e, assim,
prolongar a sua durao de ao e reduzir a toxicidade sistmica.

DICAS DE FARMACOLOGIA
~ O uso de uma soluo anestsica local saturada com dixido de carbono ("carbonatao")
para aumentar a acidez pode acelerar o incio da ao anestsica.
~ Os anestsicos locais tipo ster so biotransformados de forma rpida por col inesterases
plasmticas no especficas e geralmente tm meias-vidas mais curtas do que anestsi-
cos locais do tipo am ida.
~ Os nveis sistmicos altos de anestsicos locais, geralmente de injeo acidental intra-
vascular, podem resultar em efeitos sobre o SNC, convu lses tnico-clnicas, depresso
respiratria e morte.
164 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

.A.

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ed. NewYork: Lippincott-Raven, 1999.
White JL, Durieux ME. Clinica! pharmacology of local anesthetics. Anesthesiol Clin North
America 2005;23(1):73-84.
Um homem de 35 anos de idade est no local de espera cirrgica para ser
avaliado antes de uma correo de hrnia programada. Ele pergunta ao anes-
tesiologista sobre o tipo de "gs anestsico" que ser usado, pois ele lem-
bra que sua me desenvolveu problemas graves de fgado em decorrncia de
anestesia geral para uma histerectomia realizada dois anos antes. O paciente
pergunta se o xido nitroso pode ser usado, porque ele ouviu que era um
agente seguro. Para aliviar a ansiedade do paciente, o anestesiologista prope
raquianestesia para a cirurgia.

~ Qual foi o agente anestsico geral provavelmente utilizado para a me do


paciente?
~ Qual a desvantagem do xido nitroso como um agente anestsico por
inalao?
166 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

RESPOSTAS PARA O CASO 22


Agentes anestsicos inalatrios
Resumo: Um homem de 35 anos de idade est no local de espera cirrgica sendo
avaliado antes de uma correo de hrnia programada. A me do paciente desen-
volveu problemas hepticos graves em decorrncia de anestesia geral. O paciente
pergunta se o xido nitroso pode ser utilizado.
Provvel agente anestsico inalatrio usado para a me do paciente: Um frmaco
halogenado, como halotano.
Desvantagem de xido nitroso como agente anestsico inalatrio: Falta de po-
tncia anestsica requer que grandes quantidades sejam usadas como um agente
nico, associadas a nuseas e vmitos ps-operatrios.

-
CORRELAAO CLINICA
,

Os pacientes, como o descrito no caso, frequentemente ficam nervosos antes da


anestesia, pelo medo de no ter anestesia suficiente e sentirem dor, ou sobre ''nun-
ca mais acordar." No entanto, isso altamente improvvel, pois a experincia no
campo da anestesia e o conhecimento dos agentes anestsicos melhor hoje do que
nunca.
Esse paciente relata uma histria de como sua me desenvolveu problemas
graves de fgado, como resultado de um anestsico geral. A hepatotoxicidade de
tipo I branda relacionada com o halotano benigna, autolimitada e relativamen-
te comum, acometendo at 25o/o dos indivduos, e caracterizada por aumentos
transitrios leves das transaminases sricas e por alterao da biotransformao do
frmaco no ps-operatrio. No entanto, a hepatotoxicidade de tipo II relacionada
com halotano est associada necrose macia das clulas do fgado centrilobula-
res que frequentemente leva insuficincia heptica fulminante. O paciente tem
um quadro clnico de febre, ictercia e um nvel srico macroscopicamente elevado
de transaminase que provavelmente imunomediada. Cerca de 20o/o do halotano
biotransformado por oxidao em comparao com apenas 2o/o de enflurano e
0,2o/o de isoflurano. A hepatotoxicidade induzida por halotano pode resultar de for-
mao anaerbia de intermedirios reativos redutivos durante o metabolismo do
halotano, incluindo o cido trifluoroactico (TFA), que causam danos diretos ao
fgado ou iniciam uma resposta imune em indivduos geneticamente predispostos.
A ocorrncia de hepatotoxicidade do tipo II aps administrao de enflurano ou
isoflurano extremamente rara, cerca de 1em35.000 indivduos.
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 167

'
ABORDAGEM A
Farmacologia da inalao de agentes anestsicos

OBJETIVOS
1. Listar as caractersticas do anestsico geral ideal.
2. Descrever os parmetros farmacocinticos de anestsicos inalatrios que in-
fluenciam o incio e a recuperao da anestesia.
3. Listar as vantagens e as desvantagens dos anestsicos inalatrios comumente
utilizados.
4. Listar os anestsicos administrados por via intravenosa comumente usados e
os agentes auxiliares utilizados em uma ''anestesia balanceada."

DEFINIOES -
Concentrao alveolar mnima (CAM): Dose de um anestsico inalatrio a 1 at-
mosfera, expressado em termos de tenso alveolar (mmHg), o que produz a imobi-
lidade em SOo/o dos indivduos expostos a um estmulo nocivo, como uma inciso
padronizada na pele.
Coeficiente de partio de sangue; gs: A solubilidade de um anestsico por inala-
o no sangue em relao ao ar, a 37 C.
Segundo efeito de gs: A taxa de aumento de tenso alveolar e influxo de um gs
anestsico inalatrio pode ser aumentada na presena de concentraes elevadas de
outro gs anestsico, geralmente xido nitroso.

DISCUSSAO -
Classe
Os anestsicos inalatrios, como o nome indica, so administrados por via pul-
monar, frequentemente por ventilao assistida. O anestsico ideal deve ser capaz
de induzir a inconscincia, analgesia, amnsia, relaxamento muscular, inibio
dos reflexos autonmicos e sensoriais. No entanto, na prtica, uma combinao
de frmacos (''anestesia balanceada''), incluindo os agentes anestsicos que so ad-
ministrados por via intravenosa, usada para proporcionar anestesia satisfatria
do que possvel com qualquer agente anestsico isolado e para minimizar os seus
efeitos adversos individuais (Tab. 22.1).
A CAM de um anestsico por inalao, que necessria para alcanar concen-
traes anestsicas eficazes, normalmente expressa como a frao molar do gs. A
frao molar equivale presso parcial do anestsico como percentual de presso
total do gs (760 mmHg). Por exemplo:
CAM de Halotano = 5,7 mmHg/760 mmHg x 100 = 0,75o/o
168 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

TABELA 22.1 Vantagens e efeitos adversos dos anestsicos inalatrios

Agentes Anestsicos* Vantagens Efeitos adversos


,
Oxido nitroso (N 20, para Induo rpida inodora, Nuseas e vmitos ps-operatrios
cirurgia de pequeno porte, mnimos efeitos depresso respiratria sinrgica com
utilizado com anestsicos ca rd iovascu 1ares outros frmacos (opioides,
volteis ou intravenosos) benzod iazepn icos)
Desflurano (utilizado para Recuperao rpida, Odor desagradvel, irritao do trato
manter a anestesia aps a dbito cardaco mantido, respiratrio, diminuio da presso
induo com outro agente) coraao- nao- e, arterial, taquicardia
sensibilizado para as
catecolaminas,
biotransformao mnima
para produtos txicos
Sevof1urano Odor agradvel, induo e Diminuio do dbito cardaco,
recuperao muito rpidas diminuio da presso arterial,
taquicardia reflexa
Enflurano Odor agradvel Diminuio do dbito cardaco,
diminuio acentuada da presso arterial ,
taquicardia, corao sensibilizado para
arritmias induzidas por catecolaminas,
depresso da transmisso neuromuscular,
possibi lidade de induo de convulses
lsoflurano Induo e recuperao Odor desagradvel, diminuio da presso
rpidas e dbito arterial, taquicardia transitria, depresso
cardaco mantido, corao da transmisso neuromuscular
no sensibilizado para
catecolaminas, preserva a
perfuso tecidual,
pouca biotransformao
para produtos txicos
Halotano** (usado Odor agradvel, rpida Depresso da funo respiratria,
principalmente em induo e recuperao diminuio do dbito cardaco, diminuio
pediatria) da presso arterial, sensibilizao do
corao para arritmias induzidas por
catecolaminas, aumento do fluxo
sanguneo cerebral, com aumento da
presso intracraniana, metablitos txicos
que podem causar hepatotoxicidade
*Embora disponvel para uso, o anestsico inalatrio metoxiflurano considerado obsoleto devido
insuficincia renal e nefrotoxicidade potencial.
**Uso est em declnio.

A CAM um indicador de potncia anestsica; quanto menor a CAM, mais


potente o frmaco (Tab. 22.2). Ela usada apenas como referncia. Por exemplo,
o anestesiologista pode usar tanto mltiplos de CAM do anestsico inalatrio ou
uma frao de CAM do anestsico inalatrio para conseguir anestesia clnica, de-
pendendo se o agente ou no usado isoladamente (raro para anestsicos volteis),
em combinao, ou com anestsicos administrados por via intravenosa ou agentes
pr-anestsicos (Tab. 22.3).
O coeficiente de partio sangue:gs uma medida da solubilidade do gs
no sangue (Tab. 22.2). Os anestsicos devem tornar-se saturados no sangue antes
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 169

TABELA 22.2 Valores de CAM (%)* e coeficientes de partio sangue: gs de


agentes anestsicos inalatrios selecionados
Agente anestsico CAM Coeficiente de partio
,
Oxido nitroso > 100,00** 0,47
Desflurano 6,00 0,42
Sevoflurano 2,00 0,69
Enflurano 1,70 1,80
lsoflurano 1,40 1,40
Halotano 0,75 2,30
*Expresso como porcentagem de gases do pulmo a 1 atmosfera.
**Valores de CAM maiores que 100 indicam que so necessrias as condies hiperbricas para a produo
de anestesia.
CAM = concentrao alveolar mnima.

da captao pelo crebro, o principal alvo para a ao anestsica. Um coeficiente


de partio alto indica que o anestsico requer maior concentrao de saturao
no sangue e indica que uma maior quantidade do frmaco deve ser usada para se
conseguir o efeito anestsico.
A maioria dos anestsicos inalados halogenados reduz a resistncia vascu-
lar perifrica, com a possibilidade de taquicardia reflexa. O halotano uma exce-
o notvel, pois tem ambas as atividades de relaxamento e constrio vascular e
bloqueia estimulao simptica reflexa do corao. No entanto, ele sensibiliza o
corao a arritmias induzidas por catecolamina.
A hipertermia maligna uma doena autossmica dominante com risco
de vida que se desenvolve durante ou aps a anestesia geral com anestsicos vo-
lteis e relaxantes musculares (p. ex., succinilcolina). Sua incidncia de 1:10.000.
Os sintomas incluem estado hipermetablico de ocorrncia rpida de taquicardia,
hipertenso, rigidez muscular grave, hipertermia, acidose e hiperpotassemia. A
base bioqumica da hipertermia maligna a regulao comprometida de fluxo de
clcio com aumento da concentrao intracelular de clcio no msculo esqueltico.

TABELA 22.3 Anestsicos intravenosos e agentes pr-anestsicos selecionados

Agentes anestsicos Agentes pr-anestsicos


Barbitricos (p. ex., tiopental) Sedativo-hipnticos
Benzodiazepnicos (p. ex., diazepam, midazolam, lorazepam) Opioides
Relaxantes muscu lares
Opioides (p. ex., fentani la, sufentanila, alfentanila, remifentanila) Agentes anticolinrgicos
Anestsicos locais
Cetamina
Propofol
Etomidato
170 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

O tratamento inclui dantroleno, que impede a liberao de clcio do retculo sarco-


plasmtico e medidas de suporte, tais como procedimentos para reduzir a tempera-
tura do corpo e restaurar o equilbrio eletroltico.

Estrutura
Com exceo de xido nitroso, os principais anestsicos inalatrios de uso corrente
atualmente so os hidrocarbonetos halogenados. Eles so gasosos (xido ntrico),
com pontos de ebulio abaixo da temperatura ambiente ou lquidos volteis que
evaporam temperatura ambiente at a extenso necessria para alcanar as con-
- , .
centraoes anestes1cas.

Mecanismo de Ao
O mecanismo de ao dos anestsicos inalatrios no bem compreendido. Teorias
mais antigas com base na solubilidade lipdica desses agentes sugeriram que os
efeitos eram interaes no especficas com os lipdeos em membranas celulares.
Teorias atuais sugerem que os anestsicos interagem diretamente com as prote-
nas em locais hidrofbicos de canais inicos dependentes de ligandos em sinapses
neurais que inibem a atividade dos receptores excitatrias (p. ex., cido N-metil-D-
asprtico [NMDA], nicotnico, serotonina 5-HT3 ) ou potencializam a atividade dos
receptores inibitrios (p. ex., GABAA, glicina).

Farmacocintica
Para obter o efeito anestsico, a concentrao necessria de um gs no crebro depen-
de de inmeros fatores, incluindo a concentrao do anestsico no ar inspirado, a sua
solubilidade no sangue em relao ao ar, o gradiente de concentrao arterioveno-
sa, assim como o fluxo sanguneo puhnonar e a frequncia de ventilao pulmonar.
A concentrao (em porcentagem) de um anestsico inalado no ar inspirado
afeta diretamente a taxa de induo de anestesia por influenciar a taxa de trans-
ferncia do agente no sangue. Na prtica clnica, um anestsico inalado pode ser
administrado de incio em uma concentrao relativamente elevada para acelerar a
velocidade de induo, aps a qual a concentrao no ar inspirado seria reduzida a
um nvel que mantivesse o estado anestsico.
A solubilidade de um anestsico inalatrio no sangue em relao ao ar, a
37 C, descrito pelo coeficiente de partio sangue:gs (Tab. 22-2), um fator im-
portante na determinao da taxa de aumento da tenso arterial no sangue, o que
influencia diretamente a velocidade de equilbrio com o crebro e a velocidade de
incio de ao. Para os anestsicos com baixa solubilidade no sangue, a presso parcial
e, por conseguinte, a tenso arterial, aumenta com rapidez. A presso parcial e a ten-
so arterial aumentam lentamente com anestsicos de solubilidade moderada a alta.
Quanto maior a diferena nas concentraes de anestsicos arteriais e veno-
sos, mais tempo demora para que um anestsico inalatrio equilibre com o tecido
cerebral e induza a anestesia cirrgica. A diferena nas concentraes anestsicas
arteriais e venosas um reflexo da captao do anestsico pelos tecidos, particular-
mente msculo, rim, fgado e leito esplncnico (que, por sua vez, um reflexo de,
entre outros fatores, fluxo de sangue e solubilidade do tecido em relao ao sangue).
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 171

O fluxo sanguneo pulmonar tambm afeta a velocidade de induo da anes-


tesia. Embora contraintuitivo, quanto maior for o fluxo de sangue (e quanto maior
for o dbito cardaco), mais lenta a taxa de aumento da tenso arterial, um efeito
que mais notvel para os anestsicos inalados de solubilidade moderada a elevada
no sangue. O oposto ocorre com uma diminuio do fluxo sanguneo, como pode
ocorrer durante o choque.
Um aumento na taxa de ventilao pulmonar (i.e., ventilao por minuto),
por exemplo, por hiperventilao mecnica, aumenta a tenso do gs anestsico e
a velocidade de induo, sobretudo para os agentes anestsicos por inalao com
solubilidade no sangue moderada a elevada. A depresso da respirao sem ajuda
vai ter o efeito oposto.
O efeito de segundo gs tambm pode ser aproveitado para acelerar ave-
locidade de aumento de tenso alveolar de um gs anestsico para inalao.
Normalmente, isso ocorre quando o xido nitroso utilizado em combinao com
anestsico voltil (halotano ou isoflurano). A difuso alveolar de xido nitroso au-
menta de maneira eficaz a concentrao do segundo anestsico, aumentando, as-
sim, tambm o aumento da tenso alveolar do segundo agente.
Aps o trmino de sua administrao, a recuperao da anestesia depende
da velocidade de eliminao do anestsico do crebro, o que pode ser influencia-
do pelo fluxo sanguneo pulmonar, pela ventilao pulmonar e pela solubilidade
no tecido e solubilidade no sangue do anestsico. A depurao pelos pulmes a
principal via de eliminao de anestsicos inalatrios, talvez com biotransformao
desempenhando um papel contribuinte para o halotano.

- -
QUESTOES DE COMPREENSAO
22.1 Qual das seguintes opes a mais importante para alcanar rapidamente uma
presso parcial de um agente anestsico inalatrio de alta solubilidade arterial
que suficiente para induzir anestesia?
A. Uma diminuio da taxa de ventilao pulmonar
B. Coadministrao de dantroleno
C. Baixa solubilidade sangunea e tecidual
D. BaixaCAM
22.2 Um anestsico inalatrio com baixa CAM ( 1,7) apresenta qual das alternativas
adiante?
A. Incio rpido de ao
B. Baixo coeficiente de partio sangue:gs
C. Baixo coeficiente de partio leo:gs
D. Alta potncia
22.3 Uma mulher de 34 anos de idade est sendo submetida anestesia geral para
colecistectomia. Aps a concluso do caso, o anestesiologista interrompe a
administrao do gs e observa que a paciente est se recuperando do agente
anestsico muito rapidamente. Quais so as propriedades provveis desse
anestsico por inalao?
172 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

A. Associado diminuio da circulao pulmonar


B. Associado a odor desagradvel
C. Alta CAM
D. Alta solubilidade
22.4 Realiza-se o tratamento de hipertermia maligna com a administrao de um
agente que tem o seguinte mecanismo de ao:
A. Inibio da liberao de clcio do retculo sarcoplasmtico
B. Reverso de relaxamento muscular alcanado com succinilcolina
C. Inibio de Cox-2
D. Alterao de pH celular

RESPOSTAS
22.1 C. A presso parcial alveolar de um anestsico de inalao com baixa solubili-
dade no sangue e no tecido subir rapidamente. Sob essas condies, o sangue
e o crebro vo equilibrar, e a anestesia ser induzida muito rapidamente. Um
anestsico inalatrio com baixa CAM vai equilibrar com tecido cerebral muito
lentamente. Um aumento, e no uma reduo, na taxa de ventilao pulmonar
aumenta a tenso gs anestsica e a velocidade de induo, principalmente para
agentes anestsicos inalatrios, com solubilidade moderada a alta no sangue.
O dantroleno no um agente anestsico. utilizado para combater os efeitos
da hipertermia maligna.
22.2 D. Um agente com baixa CAM altamente potente, tem coeficiente de partio
leo:gs alto e coeficiente de partio sangue:gs alto, e, em geral, tem incio
lento de ao.
22.3 B. Agentes que tm rpido incio de ao e que possibilitam rpida recupera-
o tm baixa solubilidade. Um desses agentes o desflurano, que tem odor
desagradvel.
22.4 A. O dantroleno atua sobre os canais de clcio intracelulares evitando a liberao
de clcio das reservas intracelulares, o que tem o efeito de reduzir a contrao
do msculo cardaco.

DICAS DE FARMACOLOGIA
..,.. Os anestsicos inalatrios modernos causam uma rpida progresso por meio dos est-
gios clssicos de Guedel de anestesia (analgesia perda de conscincia, anestesia cirrgi-
1

ca e depresso respiratria e cardiovascular) .


..,.. Embora independentemente do sexo e do peso, a CAM pode ser reduzida (potncia au-
mentada) com a idade, hipotermia na gravidez e hipotenso.
..,.. A CAM pode aumentar (diminuio da potncia) com estimulantes do SNC .

.A.

REFERENCIAS
Campagna JA, Miller KW, Forman SA. Mechanisms of action of inhaled anesthetics. N Engl
] Med. 2003;348(21):2110-24.
Wiklund RA, Rosenbaum SH. Anesthesiology. N Engl] Med. 1997;337(16):1132-41, 1215-9.
Um homem de 50 anos de idade foi admitido no hospital com apendicite
aguda. Ele no tem nenhuma histria mdica significativa, no toma me-
dicamentos, no fuma e toma bebida alcolica "s vezes, com os amigos."
Ele foi submetido a uma apendicectomia no complicada. No segundo dia
de internao, voc encontra-o bastante agitado e suado. Sua temperatura,
frequncia cardaca e presso arterial esto elevadas. Pouco tempo depois, ele
tem uma convulso de grande mal. Voc suspeita que ele est tendo sintomas
de abstinncia de abuso crnico de lcool e administra lorazepam por via IV
para controle imediato das convulses e planeja o incio de clordiazepxido
oral quando ele estiver mais estvel.

~ Quais so os efeitos farmacolgicos agudos do etanol?


~ Quais so os efeitos farmacolgicos crnicos do etanol?
~ Como o lcool biotransformado?
~ Qual a base farmacolgica para uso de benzodiazepnicos para gerenciar
a retirada do lcool?
174 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

RESPOSTAS PARA O CASO 23


Frmacos de uso abusivo
Resumo: Um homem de 50 anos de idade est exibindo sinais e sintomas de absti-
nncia alcolica aguda.
Sintomas de toxicidade aguda ao etanol: Comportamento e julgamento desinibi-
do, fala arrastada, comprometimento da funo motora, funo mental deprimida
e comprometida, depresso respiratria, vasodilatao cutnea, diurese, efeitos
colaterais gastrintestinais e contratilidade miocrdica prejudicada.
Sintomas de toxicidade crnica do etanol: Cirrose alcolica gordurosa, hepatite
alcolica, cirrose, insuficincia heptica, neuropatia perifrica, sndrome amnsica
do lcool, pancreatite, gastrite, sndrome do alcoolismo fetal, deficincias nutri-
cionais, miocardiopatia, degenerao cerebelar.
Metabolismo do lcool: Oxidado principalmente no fgado, mas tambm no
estmago e em outros rgos em acetaldedo pela enzima citoslica lcool de-
sidrogenase e por enzimas microssomais hepticas; o acetaldedo oxidado em
acetato por aldedo-desidrogenase mitocondrial heptica.
Benzodiazepnicos na abstinncia alcolica: Tanto o lcool como os benzodia-
zepnicos aumentam o efeito de cido y-aminobutrico (GABA) sobre os recep-
tores GABAA, resultando em diminuio da excitabilidade geral do crebro. Essa
reatividade cruzada explica por que os benzodiazepnicos de ao relativamente
longa (p. ex., lorazepam, clordiazepxido) podem ser substitudos por lcool em
um programa de desintoxicao.
- ,
CORRELAAO CLINICA
O etanol o depressor mais utilizado do SNC. rapidamente absorvido a partir do
estmago e do intestino delgado e distribudo na gua corporal total. Seu mecanis-
mo de ao exato no conhecido, mas pode estar relacionado com os seus efeitos
geralmente perturbadores sobre as funes das protenas da membrana celular em
todo o corpo, incluindo efeitos sobre as vias de sinalizao no SNC. Em doses bai-
xas, oxidado pela lcool-desidrogenase citoplasmtica. Em doses mais elevadas,
tambm oxidado por enzimas microssomais hepticas, que podem ser induzidas
pelo uso crnico. Essas enzimas so rapidamente saturadas pelas concentraes de
lcool alcanadas por uma ou duas doses de bebidas alcolicas, de modo que ave-
locidade de biotransformao torna-se independente da concentrao de plasma. A
tolerncia aos efeitos intoxicantes do lcool pode desenvolver-se com o uso crnico.
Variaes genticas em aldedo-desidrogenase ocorrem de tal forma que determina-
dos indivduos apresentam capacidade diminuda para metabolizar o lcool. O me-
tablito acetaldedo acumula-se nesses indivduos, causando um rubor tpico da pele
ao consumir lcool e aumentando a probabilidade de intoxicao alcolica aguda.
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 175

A tolerncia cruzada com barbitricos e benzodiazepnicos tambm pode


desenvolver-se. Devido a esse efeito de tolerncia cruzada, os benzodiazepnicos so
os agentes usados com mais frequncia para o tratamento da abstinncia do lcool,
uma sndrome potencialmente fatal, em geral observada dois a trs dias aps a in-
terrupo abrupta do consumo de lcool por um usurio crnico. Um benzodiaze-
pnico de ao prolongada pode ser tomado, e gradualmente reduzido, para mitigar
esse efeito. O dissulfiram tambm usado em algumas ocasies para gerenciar o
alcoolismo. um frmaco que inibe a aldedo-desidrogenase, que, na presena de
lcool, provoca um acmulo de acetaldedo, resultando em uma reao altamente
aversiva que consiste em rubor, cefaleia, nuseas, vmitos e confuso. A naltrexona,
um antagonista opioide, ainda outro frmaco utilizado para tratar o alcoolismo.

'
ABORDAGEM A
Farmacologia das drogas de uso abusivo

OBJETIVOS
1. Definir o uso abusivo de drogas, a tolerncia a drogas, a dependncia de drogas
e a adico.
2. Listar drogas comuns de uso abusivo e suas propriedades.
3. Listar os efeitos adversos das drogas comuns de abuso.
4. Descrever o tratamento farmacolgico da adico ao lcool e nicotina.

-
DEFINIOES
Uso abusivo de drogas: o uso no clnico de uma droga tomada para alterar a
conscincia ou para alterar a imagem do corpo que, muitas vezes, considerada
inaceitvel pela sociedade. No deve ser confundido com o uso indevido de drogas.
Tolerncia ao frmaco: Reduo da resposta a um frmaco com a sua administra-
o contnua que pode ser superada pelo aumento da dose. A tolerncia celular se
desenvolve para determinados frmacos de uso abusivo que atuam no SNC devido
a uma adaptao bioqumica ou homeosttica mal compreendida dos neurnios
presena contnua do frmaco. Ademais, alm de uma tolerncia celular, uma tole-
rncia metablica pode desenvolver-se para os efeitos de alguns frmacos, porque
eles aumentam a sntese de enzimas responsveis pelo seu prprio metabolismo
(lcool, barbitricos).
Dependncia de drogas: Necessidade contnua do usurio de fazer uso de uma
droga. A dependncia psicolgica o comportamento compulsivo de um usurio
para continuar a usar uma droga, independentemente das consequncias pessoais
ou clnicas. A incapacidade de obter a droga ativa um ''desejo incontrolvel': que
muito desconfortvel. A dependncia fsica ou fisiolgica uma consequncia da
176 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

abstinncia da droga aps seu uso crnico que resulta em uma constelao de sinais
e sintomas que so muitas vezes opostos aos seus efeitos iniciais e daqueles procura-
dos pelo usurio. A dependncia psicolgica, em geral, precede a dependncia fsica,
mas dependendo da droga, no conduz necessariamente a ela. O desenvolvimento
de dependncia fsica, cujo grau varia consideravelmente para diferentes drogas de
abuso, est sempre associado ao desenvolvimento de tolerncia, embora a relao
exata no esteja clara.
Adico: Termo precariamente definido, impreciso, com pouco significado clnico
que indica a presena de dependncia psicolgica e fsica.

-
DISCUSSAO
Classe
Alm do lcool, as principais drogas de uso abusivo so nicotina, maconha (~9-tetra
-hidrocanabinol) e os estimulantes do SNC, notadamente a cocana e as anfetami-
nas e seus derivados (Tab. 23.1).
Trs agentes esto aprovados para o tratamento farmacolgico do abuso de
lcool. O dissulfiram inibe a aldedo-desidrogenase aumentando o acmulo de
acetaldedo. A exposio ao lcool na presena desse frmaco causa rubor, cefaleia,
palpitaes, nuseas/vmitos e diminuio da presso arterial. Essas reaes adver-
sas podem desencorajar o consumo impulsivo de lcool. A naltrexona bloqueia o
receptor -opioide, diminuindo os desejos incontrolveis pelo lcool. Pode ser mais
eficaz em pessoas com predisposio gentica para a dependncia do lcool. A sua
utilizao limitada pela toxicidade heptica potencial. Uma preparao de dep-
sito desse frmaco est disponvel. O acamprosato modula a neurotransmisso do
glutamato atuando nos receptores de glutamato metabotrpicos centrais. Embora
esse frmaco geralmente seja bem tolerado, a sua eficcia questionada. Pode ser
combinado com naltrexona.
A substituio da nicotina para a cessao do tabagismo est disponvel em
adesivos, goma, inalador, pastilha e spray nasal. O adesivo fornece um suprimento
contnuo de nicotina, enquanto as outras vias de administrao proporcionam a
oportunidade para que o paciente responda aos desejos incontrolveis. O adesivo,
a goma e as pastilhas esto disponveis sem a necessidade de prescrio, enquanto
o inalador e o spray nasal exigem receita mdica. Embora a nicotina seja um vaso-
constritor, seu uso na cessao do tabagismo seguro, mesmo em pacientes com
doena cardiovascular. A vareniclina um agonista parcial no colinorreceptor ni-
cotnico. As suas propriedades agonistas parciais reduzem a abstinncia de nicotina.
Ao ocupar o colinorreceptor nicotnico, impede a ligao da nicotina bloquean-
do a ''recompensa'' do tabagismo. A bupropiona um antidepressivo que afeta os
sistemas de noradrenalina e dopamina. A sua eficcia na cessao do tabagismo
independente de seus efeitos antidepressivos. Os efeitos colaterais incluem insnia,
agitao, e, raramente, convulses.
Nicotina Maconha Cocana/Anfetamina

Via de administrao Fumar Fumar Fumar, via oral e IV


Mecanismo de ao Mimetiza ao de acetilcolina 1nterage com receptores Cocana liga-se ao transportador de captao de
canabi no ides acoplados a dopamina. A anfetamina aumenta liberao de
protena G entre outras aes catecolaminas neuronais, incluindo dopamina
Efeitos farmacolgicos Aes estimulantes e aes Euforia, riso incontrolvel, Euforia, excitao, aumento do estado de alerta,
depressoras do SNC e do introspeco, perda do sentido sensao semelhante a orgasmo
sistema cardiovascular de tempo, sonolncia, perda
de concentrao
Tolerncia e dependncia A tolerncia desenvolve-se Questionvel; alguma tolerncia. Tolerncia de desenvolvimento rpido.
rapidamente. Fraca dependncia fsica Sndrome de abstinncia caracterizada por
Forte dependncia psicolgica aumento de apetite, depresso e exausto (')
)>
Sndrome de abstinncia cn
indicativa de dependncia fsica
ocn
(')
Usos teraputicos Nenhum Nuseas e vmitos por cncer. Anestesia local (cocana). ADH D (metilfenidato). r_ ,
:z
Estimulao do apetite na Aids Narcolepsia (modafini la) -(')
(dronabinol) o
cn
Efeitos adversos Cncer, doena pulmonar Bronquite, aumento da Esquizofrenia paranoide. Arterite necrosante rn
~
obstrutiva, doena frequncia de pulso, especfica de anfetamina. Arritmias relacionadas
~
cardiovascular avermelhamento da conjuntiva com cocana, convulses, depresso respiratria, ::::o
Efeitos no smen, alterao da hipertenso, acidente vascular cerebral, aumento ~
)>
libido, reduo do tamanho da mortalidade fetal e de anomalias (')
o
testicular, associao a cncer, 5G)
paranoia, doena pulmonar -)>
devido a aumenta do teor de
alcatro e ausncia de filtro em
- .
comparaao com cigarros
......
Tratamento de uso Goma de nicotina e Modificao do comportamento Agentes antipsicticos. Agentes antidepressivos .......
abusivo adesivo transdrmico .......
178 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

-
QUESTOES DE COMPREENSAO -
23.1 O lcool oxidado por meio de qual das seguintes enzimas?
A. Acetato-oxidase
B. lcool-desidrogenase (ADH)
C. Descarboxilase
D. Monoaminoxidase
23.2 Qual das seguintes opes o efeito adverso mais comum resultante do abuso
crnico de etanol?
A. Cirrose
B. Vasodilatao cutnea
c. Julgamento desinibido
D. Depresso respiratria
23.3 Qual das alternativas adiante uma droga de abuso que bloqueia o transpor-
tador de captao de dopamina?
A. lcool
B. Cocana
C. Maconha
D. Nicotina

RESPOSTAS
23.1 B. O lcool oxidado no fgado, no estmago e em outros rgos em acetal-
dedo pela enzima citoslica ADH e pelas enzimas microssomais hepticas.
O acetaldedo oxidado em acetato por aldedo-desidrogenase mitocondrial
heptico.
23.2 A. A cirrose heptica um efeito do uso crnico de lcool. Julgamento desi-
nibido, depresso respiratria e vasodilatao cutnea so efeitos agudos do
lcool.
23.3 B. A cocana uma droga de abuso que se liga ao transportador da captao
de dopamina. O etanol pode perturbar de maneira no especfica as funes
proteicas da membrana celular. A maconha interage com os receptores cana-
binoides acoplados protena G. A nicotina imita a ao da acetilcolina.
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 179

DICAS DE FARMACOLOGIA
~ O lcool uma droga de abuso mais utilizada.
~ Delirium tremens uma sndrome associada descontinuao abrupta de lcool em um
1

abusador crnico apresenta uma alta taxa de mortalidade se no for prontamente identi-
1

ficada e tratada.
~ A abstinncia de outras drogas de abuso pode provocar sintomas desagradveis para o
paciente, mas raramente fatal.
~ Em todas as hipteses de adico, o aumento das concentraes de dopamina no sistema
mesolmbico considerado o correlato neuroqumico de dependncia e adico .

.A.

REFERENCIAS
Drugs for Tobacco Dependence. Medical Letter. 2008;6(73):61-6.
Anton RF. Naltrexone for the management of alcohol dependence.N Engl] Med. 2008;359:715-21.
Cami J, Farre M. Mechanisms of disease: drug addiction. N Engl] Med. 2003;349(10):975-86.
Hays JT, Ebbert JO. Varenicline for tobacco dependence. N Engl] Med. 2008;359:2018.
Lieber CS. Medical disorders of alcoholism. N Engl] Med. 1995;333(16):1058-65.
Saitz R. Unhealthy alcohol use. N Engl] Med. 2005;352( 6):596-607.
Spanagel R. Alcoholism: a systems approach from molecular physiology to addictive behavior.
Physiol Rev. 2009;89:649.
Swift RM. Drug therapy for alcohol dependence. N Engl] Med. 1999;340(19):1482-90.
Treadwell SD, Robinson TG. Cocaine use and stroke. Postgrad Med ]. 2007; 83:389.
Uma menina de 8 anos de idade levada por sua me para avaliao de aler-
gias. Todo ano, na primavera, a criana apresenta corrimento nasal, olhos la-
crimejantes, pruriginosos e espirros. Ela j foi tratada com difenidramina, mas,
na escola, o professor diz que ela apresenta sonolncia durante as aulas. Ela
no tem outros problemas de sade e no est em tratamento com nenhuma
medicao crnica. O exame normal . Voc diagnostica-a com rinite alrgica
sazonal e prescreve fexofenadina.

~ Qual o mecanismo de ao dos frmacos anti-histamnicos?


~ Quais so os efeitos colaterais mais comuns de frmacos anti-histamnicos?
~ Qual a base farmacolgica que justifica a alterao do tratamento para
fexofenad ina?
182 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

RESPOSTAS PARA O CASO 24


Anti-histamnicos
Resumo: Uma menina de 8 anos de idade que apresenta rinite alrgica sazonal passa
a tratar-se com fexofenadina devido sedao causada pela difenidramina.
Mecanismo de ao dos anti-histamnicos: Antagonista competitivo dos recep-
tores de histamina.
Efeitos colaterais comuns: Sedao, tonturas, nuseas, constipao, diarreia,
perda de apetite, efeitos anticolinrgicos: boca e olhos secos, viso turva, reteno
. , .
ur1nar1a.
Justificativa para a mudana para a fexofenadina: Menos penetrao no SNC e
menos sedao do que os anti-histamnicos mais antigos.
-
CORRELAAO CLINICA
,

A histamina encontrada em diversos tecidos em todo o corpo. A maior parte da


histamina armazenada nos mastcitos e basfilos. liberada principalmente por
mastcitos por meio do processo de desgranulao. A desgranulao ocorre quando
a imunoglobulina E (IgE) fixa-se nos mastcitos, e existe uma exposio subsequente
a um antgeno especfico. A ativao do complemento tambm pode induzirdes-
granulao. Quando liberada, a histamina torna-se ligada a receptores especficos da
histamina ligada membrana. As utilizaes teraputicas de medicamentos anti-his-
tamnicos envolvem principalmente os subtipos de receptores H 1 e H 2 Os receptores
H 1 esto localizados no crebro, no corao, nos brnquios, no trato GI e no ms-
culo liso vascular. Sua ativao aumenta a atividade da fosfolipase C, causando au-
mentos de diacilglicerol e clcio intracelular. A ativao de receptores H 1 no crebro
aumenta a viglia. Nos vasos sanguneos, a ativao provoca vasodilatao e aumento
da permeabilidade. Antagonistas do receptor H 1 so inibidores competitivos nesse
local receptor. Os antagonistas dos receptores H 1 so frequentemente usados para o
tratamento de rinite alrgica e urticria.Alguns so usados como profilaxia para a do-
ena de movimento e como sonferos. Os anti-histamnicos de primeira gerao, mais
antigos, atravessam a barreira hematenceflica, contribuindo para seu efeito colateral
potencialmente limitante do uso de sedao, e tambm podem ter efeitos anticolinr-
gicos significativos (boca e olhos secos, viso turva, reteno urinria). Eles devem
ser utilizados com precauo em idosos e em combinao com outros medicamentos
sedativos, porque os efeitos podem ser aditivos. Os anti-histamnicos de segunda
gerao mais recentes tm significativamente menor penetrao no SNC e ativida-
de anticolinrgica reduzida. Isso resulta em uma menor incidncia de sedao e em
menos efeitos secundrios anticolinrgicos. A atividade dos receptores H 2 acoplada
a um aumento da adenosina monofosfato cclico (AMPc). A ativao dos recepto-
res H 2 em clulas parietais gstricas provoca um aumento na produo de cido
gstrico. Os medicamentos que so antagonistas competitivos de receptores H 2 so
utilizados para reduzir a secreo de cido gstrico. Esses so utilizados clinicamente
no tratamento de lcera pptica, doena do refluxo gastresofgico, azia e sndromes
de hipersecreo de cido.
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 183

'
ABORDAGEM A
Farmacologia da histamina e dos anti-histamnicos

OBJETIVOS
1. Conhecer a sntese e o mecanismo de ao da histamina.
2. Conhecer o mecanismo de ao, os usos e os efeitos adversos dos frmacos
anti-histamnicos.
3. Entender a biologia e a farmacologia dos receptores de histamina.
-
DEFINIOES
Rinite alrgica: Uma reao alrgica mediada por antgeno que provoca congestio-
namento nasal, espirros, coceira nos olhos e broncoespasmo; tambm chamada de
febre do feno.
-
DISCUSSAO
Classe
A histamina, ~ -aminoetilimidazol, formada em vrios tecidos por descarboxilao
do aminocido L-histidina pela enzima descarboxilase de histidina. Os mastcitos e
basfilos so as principais clulas que contm histamina na maioria dos tecidos. A
histamina armazenada nas vesculas em um complexo com a heparina, e libe-
rada por um gatilho imunolgico ou aps estmulo mecnico ou qumico. Uma
vez liberada, a histamina produz uma srie de respostas, incluindo a vasodilata-
o local, transudao de lquido atravs de clulas endoteliais, e estimulao de
terminaes nervosas, produzindo dor e prurido. No pulmo, a histamina um
broncoconstritor, e essa ao ampliada em pacientes com asma. A histamina tem
aes no trato GI e provoca a contrao do msculo liso; tambm um secretago-
go potente para secreo de cido gstrico, pepsina e fator intrnseco. No crebro, a
histamina atua como um neurotransmissor.
As aes da histamina so mediadas por quatro receptores de membrana dis-
tintos, que esto acoplados a protenas G. O receptor H 1, localizado em clulas do
msculo liso, endotlio e crebro, acoplado a um aumento da liberao de dia-
cilglicerol e Ca2+. O receptor H 2 est localizado em mastcitos da mucosa gstrica,
clulas do sistema imunolgico e crebro, e acoplado a um aumento de AMPc.
No h farmacologia clnica ainda para receptores H 3 (localizados no crebro e
em neurnios perifricos) ou H 4 (encontrados em eosinfilos e neutrfilos), mas
ambos os receptores so alvos para agentes teraputicos e esto sob investigao
intensa. A histamina tem uma variedade de efeitos adversos, e til apenas para
diagnstico para avaliar a hiper-reatividade brnquica.
Anti-histamnicos. Compostos que bloqueiam o estado ativo dos receptores de
histamina H 1 tm sido usados h anos e so amplamente comercializados, tanto
como medicamento com prescrio como de venda livre. O grupo atual de frma-
cos disponveis pode ser dividido em de primeira e segunda gerao. Em geral, os
184 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

Classe qumica Frmaco Atividade anticol Comentrio


Anti-histamnicos de primeira gerao
Etanolaminas Difenidramina +++
Doxilamina +++ Auxiliar do sono
Carbinoxamina +++
Diaminas etilaminas Pi ri lamina +
Tripelenamina +
Pi perazi nas Ciclizina ++
Meclizina ++
Hidroxizina ++ Seda tiva
Alquilaminas Clorfeniramina +
Bronfeniramina +
Fenotiazinas Prometazi na +++
Ci pro-heptad i na +
Anti-histamnicos de segunda gerao
Piperidinas Fexofenadina Nenhuma
Loratadina Nenhuma
Pi perazi nas Cetirizina Nenhuma
Levocetirizina Nenhuma
Alquilaminas Acrivastina Nenhuma
Fta lazi nonas Azelastina Nenhuma
1 = disponveis em uma preparao de injeo; ANTICOL = anticolinrgico.

frmacos de primeira gerao podem atravessar a barreira hematenceflica e tm


inmeros efeitos no crebro, incluindo sedao e reduo de nuseas. A Tabela 24.1
lista alguns antagonistas de H 1 atualmente usados.
Todos esses frmacos bloqueiam a ao dos receptores H 1 e no possuem afi-
nidade significativa para o receptor H 2 No entanto, muitos dos frmacos de pri-
meira gerao tm atividade anticolinrgica significativa, e responsvel por um
grau significativo de efeitos centrais. Agentes de segunda gerao so menos lipos-
solveis e no penetram a barreira hematenceflica e, portanto, tm muito menos
efeitos adversos centrais.
A principal utilizao de bloqueadores de receptores de H 1 no tratamento
de reaes alrgicas. A histamina liberada por clulas sensibilizadas por IgE, es-
pecialmente mastcitos, e os anti-histamnicos podem reduzir rinite, conjuntivite,
espirros e urticria associada a essa reao. Eles so mais eficazes em reaes alr-
gicas agudas com carga relativamente baixa de antgeno, e a eficcia diminui em
doenas crnicas. Os anti-histamnicos no so eficazes como monoterapia para
asma brnquica. Os anti-histamnicos so comercializados para o tratamento do
resfriado comum, mas tm eficcia muito limitada nessa aplicao, e seus efeitos
adversos (p. ex., sedao) superam seus benefcios. Alguns dos agentes de primeira
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 185

gerao, especialmente dimenidrinato, meclizina, ciclizina e prometazina, so teis


para a profilaxia da doena do movimento (cinetose) e de vertigem. A prometazina
mais potente, a esse respeito, mas tem atividade sedativa pronunciada que limita
a sua utilidade. A ao sedativa de alguns anti-histamnicos tem sido explorada na
sua utilizao como auxiliar de sono.
A difenidramina o anti-histamnico mais comumente usado em prepa-
raes para dormir. O principal efeito adverso dos agentes de primeira gera-
o a sedao. A atividade anticolinrgica produz efeitos semelhantes aos da
atropina, como boca seca, reteno urinria e tosse. Agentes de segunda gerao
evitam esses efeitos, mas tm efeitos adversos, como cefaleia e dor nas costas, e
no trato GI causam nuseas, perda de apetite e constipao ou diarreia. Entre os
anti-histamnicos de segunda gerao atualmente disponveis, a cetirizina causa
a maior incidncia de fadiga e sonolncia (cerca de lo/o ); a loratadina e a des-
loratadina parecem ter a menor incidncia desse efeito (aproximadamente l-3o/o).
A desloratadina nica entre os anti-histamnicos na reduo da congesto nasal.
Esses agentes podem produzir efeitos adversos cardiovasculares, tais como
hipotenso, bradicardia ou taquicardia e alteraes no eletrocardiograma (ECG).

Administrao
Todos os frmacos listados na Tabela 24.1 esto disponveis para uso oral, e alguns
dos frmacos de primeira gerao esto disponveis para utilizao parenteral. A
aplicao tpica de difenidramina til no tratamento de reaes dermatolgicas
alrgicas menores. A azelastina administrada por nebulizao.

Farmacocintica
Aps a administrao oral, os antagonistas H 1 atingem nveis mximos em cerca de
2 a 3 horas e perduram at 6 a 24 horas, dependendo do agente.

Antagonistas do Receptor H2
A histamina um potente secretagogo de cido gstrico, e essa ao mediada
por receptores H 2 de histamina. Cimetidina, ranitidina, nizatidina e famotidina so
antagonistas especficos de H 2 e so utilizados para tratar a doena do refluxo gas-
tresofgico e de lceras ppticas. Os efeitos adversos incluem hipotenso, cefaleia e
diarreia. A cimetidina inibe muitas enzimas P450 e, por esse mecanismo, causa as
interaes medicamentosas.

- -
QUESTOES DE COMPREENSAO
24.1 A principal utilizao de bloqueadores de receptores de histamina H 1 de segunda
gerao o tratamento de qual das seguintes queixas?
186 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

A. Tosse associada gripe


B. Febre do feno
C. Doena do movimento ( cinetose)
D. Insnia
24.2 Voc examina um homem de 43 anos de idade, motorista de caminho de
longa distncia, que se queixa de rinite alrgica grave. Qual dos seguintes me-
dicamentos seria o melhor anti-histamnico para prescrever?
A. Difenidramina
B. Fexofenadina
C. Meclizina
D. Prometazina
24.3 Qual das seguintes afirmaes mais precisa?
A. Os agentes anti-histamnicos usados para rinite alrgica tm atividade
antagnica, tanto contra receptores H 1 como H 2
B. Os agentes anti-histamnicos so geralmente teis no tratamento da asma.
C. Os anti-histamnicos so preferidos no tratamento de anafilaxia aguda.
D. Os anti-histamnicos de segunda gerao tm menos efeitos anticolinrgicos
do que os anti-histamnicos de primeira gerao.

RESPOSTAS
24.1 B. Os anti-histamnicos de primeira gerao que causam sedao tm sido
utilizados como auxiliares para o sono, e alguns tm efeitos antiemticos.
24.2 B. Os outros anti-histamnicos so sedativos.
24.3 D. Os anti-histamnicos de segunda gerao tm menos efeitos colaterais se-
dativos e anticolinrgicos do que os de primeira gerao.

DICAS DE FARMACOLOGIA
..,.. A segunda gerao de anti-h istamnicos no atravessa a barreira hematenceflica e tm
pouco efeito sedativo.
..,.. Os anti-h istamn icos so de pouco ou nenhum benefcio no tratamento do resfriado
comum .

.A.

REFERENCIAS
Brozek JL, Bousquet J, Baena-Cagnani CE, et al., Global Allergy and Asthma European Network;
Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation Working Group.
Allergic Rhinitis and Its Impact on Asthma (ARIA) guidelines: 2010 revision.] Allergy Clin
Immunol. 2010 Sep;l26(3):466-76.
De Sutter AI, van Driel ML, Kumar AA, Lesslar O, Skrt A. Oral antihistamine-decongestant-
-analgesic combinations for the common cold. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Feb
15;2:CD004976.
Lanier B. Allergic rhinitis: selective comparisons of the pharmaceutical options for manage-
ment. Allergy Asthma Proc. 2007;28:16-9.
Uma mulher de 40 anos de idade apresenta-se para a avaliao de suas cefa-
leias migrainosas crnicas. Ela relata que aproximadamente uma vez por ms
tem uma cefaleia unilateral intensa, associada a nuseas e fotofobia extrema.
A cefaleia dura um dia inteiro se no for tratada. Ela tem tido sucesso na redu-
o da gravidade das cefaleias com analgsicos opioides, mas geralmente est
muito nauseada para poder tom-los. Quando consegue toler-los, em seguida
tem de dormir por vrias horas. Perde um dia de trabalho por ms devido s
cefaleias. No tem outra histria clnica significativa e no toma medicamen-
tos regularmente. O exame normal. Voc decide prescrever sumatriptana
para ela tentar na prxima ocorrncia de cefaleia migrai nosa.

~ Qual receptor o local de ao da sumatriptana?


~ Qual o mecanismo de ao da sumatriptana?
188 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

RESPOSTAS PARA O CASO 25


Agonistas e antagonistas do receptor de serotonina
Resumo: Uma mulher de 40 anos de idade com enxaqueca migrainosa tratada com
sumatriptana.
Local receptor de ao da sumatriptana: Serotonina 5-HT lD e 5-HT iB
Mecanismo de ao de sumatriptana: Ativao do receptor inibe a atividade da
adenilciclase e diminui o acmulo de AMPc que resulta na contrao do msculo
liso arterial, especialmente na circulao da cartida e craniana.

-
CORRELAAO CLINICA
,

Cefaleias migrainosas so causas comuns de sintomas graves entre os pacientes e


uma das principais causas de ausncia/falta ao trabalho e atividades. A sumatrip-
tana o primeiro frmaco de uma classe de medicamentos agonistas da serotonina
(5-HT) para o tratamento de enxaquecas. Vrios subtipos de receptores de 5-HT
foram identificados. A sumatriptana atua especificamente nos subtipos de receptor
5-HT lD e 5-HT IB' que esto acoplados a uma inibio de AMPc. A estimulao des-
ses receptores resulta em vasoconstrio na circulao carotdea que pode opor-se
diretamente vasodilatao e liberao de peptdeos vasodilatadores que estariam
envolvidas na enxaqueca.
Em locais pr-juncionais, a ativao desses receptores resulta em diminuio
da transmisso de sinais nociceptivos no nervo trigmeo. Apesar de ser relativamen-
te especfico para a circulao da cartida, pode haver atividade em outros locais
vasculares. Doenas cerebrovasculares, vasculares perifricas, arteriais mesentri-
cas ou das artrias coronrias so todas contraindicaes acerca da sua utilizao.
Doena coronria vasoespstica tambm uma contraindicao.

'
ABORDAGEM A
Farmacologia dos agonistas e
antagonistas do receptor de serotonina

OBJETIVOS
1. Descrever a atividade das diferentes classes de receptores de serotonina.
2. Listar os frmacos que atuam como agonistas da serotonina e descrever seus
mecanismos de ao e usos.
3. Listar os frmacos que atuam como antagonistas de serotonina e descrever seus
mecanismos de ao e usos teraputicos.
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 189

-
DEFINIOES

Agonista parcial: Um frmaco que em ocupao plena do receptor produz menos


resposta do que um agonista total. Os agonistas parciais podem inibir competiti-
vamente a resposta a um agonista completo, incluindo a resposta fisiolgica aos
hormnios e neurotransmissores liberados endogenamente.

DISCUSSAO -
Classe

Alm das triptanas (almotriptana, eletriptana, frovatriptana, naratriptana, rizatrip-


tana, sumatriptana e zolmitriptana), que so frmacos de escolha para o tratamento
de cefaleia migrainosa grave, existem alguns agentes clinicamente importantes que
so agonistas do receptor de serotonina de ao direta. Os alcaloides ergot (ergo-
tamina [prottipo], di-hidroergotamina, ergonovina, metilergonovia) atuam por
meio dos mesmos mecanismos das triptanas e so clinicamente eficazes durante o
prdromo de um ataque de enxaqueca. Diarreia, nuseas, vmitos e sonolncia
so os seus efeitos adversos mais comuns. O vasoespasmo prolongado resultan-
te da estimulao do msculo liso uma consequncia grave da dosagem exces-
siva que pode resultar em gangrena e amputao de braos, pernas ou dgitos.
Tambm foi relatado infarto intestinal. Eles so contraindicados para pacientes
com doena vascular obstrutiva.
A cisaprida, um agonista do receptor de 5-HT4 foi voluntariamente retirado
do mercado dos EUA devido a potenciais arritmias cardacas graves; no entanto,
ainda est disponvel para uso compassivo. Ela promove a liberao de acetilcolina
a partir do plexo mioentrico e pode ser usada no tratamento do refluxo gastreso-
fgico e doena da motilidade.
O uso clnico principal dos antagonistas dos receptores seletivos da seroto-
nina como frmacos de primeira linha para o tratamento de nuseas e vmitos,
resultante da estimulao vagai que est associada cirurgia e quimioterapia
do cncer. Esses frmacos, incluindo o prottipo de ondansetrona (tambm gra-
nisetrona, palonosetrona e dolasetrona), atuam sobre os receptores de 5-HT3 Seus
efeitos adversos mais comuns so cefaleia e obstipao. A dolasetrona prolonga o
intervalo QT e, portanto, no deve ser administrada em pacientes com essa condi-
o ou com outros frmacos que atuam de modo semelhante.
A alosetrona um antagonista do receptor de 5-HT3 que usado para tra-
tar a sndrome do intestino irritvel (SII) com diarreia. Est aprovado apenas
para o tratamento de mulheres, porque a eficcia no foi documentada para os
homens. Seu principal efeito adverso a obstipao, que pode ser grave e requerer
descontinuao do uso. A colite isqumica (incidncia adversa de cerca de 0,3o/o)
pode ser fatal e, portanto, impede o uso de alosetrona exceto para os pacientes
que no respondem a outras terapias.
190 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

Mecanismo de Ao
Os alcaloides ergot ( di-hidroergotamina, ergonovina, o prottipo ergotamina e
metilergonovina) tm atividade agonista e agonista parcial da serotonina (recep-
tores 5-HT ID e receptores 5-HT IA) que, como as triptanas (ver anteriormente), so
responsveis pela sua ao teraputica. Sua atividade antagonista, agonista e ago-
nista parcial nos receptores adrenrgicos a e receptores de dopamina respons-
vel por alguns efeitos adversos. A ativao de cisaprida e tegaserode de receptores
5-HT4 sobre neurnios entricos promove a liberao de acetilcolina que resulta
no aumento da presso do esfincter esofgico inferior. A ondansetrona e outros
antagonistas seletivos de serotonina atuam inibindo nuseas e vmitos por meio
do bloqueio perifrico de receptores 5-HT3 em nervos aferentes vagais intestinais e
por meio do bloqueio central dos receptores 5-HT3 no centro do vmito e na zona
de gatilho quimiorreceptora.
A alosetrona e a palonosetrona so antagonistas altamente seletivos do receptor
5-HT3 que atuam perifericamente em neurnios aferentes entricos e colinrgicos
reduzindo a atividade intestinal e dor aferente visceral. Tambm atuam centralmente
nos mesmos receptores inibindo a ativao do nervo aferente do SNC.

Administrao
A sumatriptana pode ser administrada por via oral, por injeo subcutnea ou
como um spray nasal, tornando-a particularmente significativa para o tratamento
de pacientes com enxaqueca que apresentam sintomas de nuseas e vmitos. As
ergotaminas esto disponveis para administrao oral, retal, sublingual, parenteral
e por inalao.
Os antagonistas dos receptores seletivos de serotonina podem ser administra-
dos por via oral ou IV. Eles so mais eficazes contra as nuseas e os vmitos, quando
administrados por via IV, antes da administrao de frmacos quimioteraputicos.

Farmacocintica
O tegaserode precariamente absorvido e deve ser tomado antes das refeies.
Doena heptica ou renal grave podem reduzir significativamente a sua depurao.
O tartarato de ergotamina pode ser administrado combinado com a cafena, o que
facilita a sua absoro.

- -
QUESTOES DE COMPREENSAO
25 .1 Uma mulher de 35 anos de idade diagnosticada com enxaqueca. Ela recebe pres-
crio de sumatriptana. Qual das seguintes alternativas um efeito de sumatriptana?
A. Provoca vasoconstrio na circulao carotdea e craniana.
B. Aumenta transmisso de sinais nociceptivos no nervo trigeminai.
C. Aumenta a atividade da adenilil-ciclase.
D. um antagonista do subtipo do receptor 5-HT ID
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 191

25.2 Qual das seguintes alternativas a principal aplicao clnica da ondansetrona?


A. Tratamento compassivo de refluxo gastresofgico e doena de motilidade
B. Depresso maior
C. Enxaqueca
D. Nuseas e vmitos que esto associados cirurgia e quimioterapia para
o cncer.
25.3 Qual das seguintes opes uma consequncia grave do vasoespasmo
prolongado?
A. Alosetrona
B. Cisaprida
C. Ergotamina
D. Ondansetrona

RESPOSTAS
25.l A. A sumatriptana, um agonista do receptor 5-HT I D' inibe a atividade de
adenilil-ciclase e diminui o acmulo de AMPc que resulta na contrao do
msculo liso arterial, particularmente na circulao carotdea e craniana.
25.2 D. A principal aplicao clnica da ondansetrona, um antagonista do recep-
tor de 5-HT 3, o tratamento de nuseas e vmitos associados cirurgia e
quimioterapia de cncer. A enxaqueca tratada com triptanas e alcaloides do
ergot. A cisaprida, um agonista do receptor 5-HT4 , usado apenas de maneira
compassiva para tratar refluxo gastresofgico e doena de motilidade.
Os inibidores seletivos da captao da serotonina (ISRSs) atuam bloqueando
os transportadores de serotonina e so usados para tratar a depresso maior.
25.3 C. Vasoespasmo prolongado causado por estimulao do msculo liso uma
consequncia grave de dosagem excessiva de ergotamina. Os efeitos adversos
mais comuns da ondansetrona so cefaleia e obstipao. A arritmia cardaca
grave um efeito adverso grave de cisaprida. O principal efeito adverso da
alosetrona, um antagonista do receptor de 5-HT 3 , a obstipao.

DICAS DE FARMACOLOGIA
~ Pelo fato de a atividade vasoconstritora da ergotamina ser de longa durao, a dose e a
frequncia da admin istrao devem ser limitadas.
~ Os agentes alcaloides ergot podem causar vasoconstrio e no devem ser utilizados em
pacientes com doenas vascu lares oclusivas.
~ Os efeitos de antagonistas do receptor de seroton ina, como a ondansetrona, parecem ser
reforados com a adm inistrao concom itante de dexametasona.
192 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

.A.

REFERENCIAS
Tepper SJ, Stillman MJ. What is the best drug-delivery approach for the acute treatment of
migraine? Expert Rev Neurother 2012, 12(3):253-5.
Shugart C. Management of migraine headache: an overview of current practice. JAAPA
2012;25:48-52.
Ramadan NM. Current trends in migraine prophylaxis. Headache 2007;47(suppl l):S52-7.
Voc chamado para ver uma mulher G3 P3 de 24 anos de idade que aproxi-
madamente 1 hora atrs passou por um parto normal de uma criana de 3,6
kg. O enfermeiro est preocupado, pois a paciente continua a sangrar mais do
que seria esperado, e seu fundo uterino no parece firme. Um breve histrico
fornecido pelo enfermeiro revela que a paciente necessitou de ocitocina por
via IV para ajudar no trabalho de parto, mas teve um trabalho de parto e parto
no complicados. Sua placenta saiu espontaneamente e ntegra. Ela no tem
nenhuma histria mdica significativa. O exame da paciente revela que ela
encontra-se confortvel e cooperativa, mas est levemente taquicrdica. Seu
fundo uterino pantanoso e indolor palpao. O exame vaginal no mostra
laceraes cervicais ou vaginais, mas existe fluxo constante de sangue a partir
do colo ainda dilatado. Voc conclui um diagnstico de hemorragia ps-parto
secundria atonia uterina e solicita injeo intramuscular (IM) imediata de
metilergonovina.

~ Qual o mecanismo de ao da metilergonovina?


~ Quais so os efeitos adversos comuns da metilergonovina?
194 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

RESPOSTAS PARA O CASO 26


Alcaloides ergot
Resumo: Uma mulher de 24 anos de idade tem hemorragia ps-parto secundria
atonia uterina. Ela recebe injeo IM de metilergonovina.
Mecanismo de ao da metilergonovina: Agonista de adrenoceptor a com ati-
vidade no msculo liso uterino, causando contrao uterina forte e prolongada.
Efeitos colaterais da metilergonovina: Hipertenso, cefaleias, nuseas, vmitos.

-
CORRELAAO CLINICA
,

A metilergonovina um alcaloide amina do ergot com atividade relativamente sele-


tiva no msculo liso uterino. Os alcaloides de ergot so estruturalmente semelhan-
tes noradrenalina, dopamina e serotonina. Eles podem ter efeitos agonistas
ou antagonistas sobre a adrenoceptores, receptores de dopamina e receptores de
serotonina. A metilergonovina atua principalmente por via de adrenoceptores a e
5-HT 2 causando contrao uterina tetnica. Isso proporciona o benefcio terapu-
tico no tratamento de hemorragia ps-parto, devido atonia uterina. Esse frmaco
pode ter outros efeitos mediados por adrenoceptores a, incluindo reaes hiperten-
sivas agudas e vasoespasmo. contraindicado em pacientes com hipertenso no
controlada. Outros efeitos colaterais comuns incluem cefaleias, nuseas e vmitos.

'
ABORDAGEM A
Farmacologia dos alcaloides de ergot

OBJETIVOS
1. Conhecer o mecanismo de ao dos alcaloides de ergot.
2. Conhecer os usos teraputicos e os efeitos colaterais dos alcaloides de ergot.

-
DEFINIOES
Hemorragia ps-parto: Sangramento vaginal superior a 500 mL aps parto vaginal
ou 1.000 mL aps parto cesreo. A etiologia mais comum a atonia uterina.
Enxaqueca: Distrbio familiar marcado por cefaleias peridicas, geralmente uni-
laterais, pulsteis que comeam na infncia ou no incio da vida adulta e tendem
a recorrer com frequncia cada vez menor na vida adulta. Existem duas sndromes
estreitamente relacionadas que abrangem o que se sabe sobre enxaqueca. Elas so
a enxaqueca clssica (enxaqueca com aura) e a enxaqueca comum (enxaqueca sem
aura).
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 195

DISCUSSAO -
Classe
Os alcaloides de ergot so produzidos pelos fungos Claviceps purpurea. Existem
duas grandes famlias de ergots: os ergots peptdicos e os ergots amina, sendo que
todos contm o ncleo tetracclico ergolina. Os ergots peptdeos incluem ergotami-
na, a-ergocriptina e bromocriptina; os ergots amina incluem o cido lisrgico, ci-
do lisrgico dietilamida, ergonovina e metisergida. Os ergots tm aes agonistas,
agonistas parciais e antagonistas nos receptores adrenrgicos a e receptores de sero-
tonina, e aes agonistas ou agonistas parciais nos receptores de dopamina centrais.
,
HEMORRAGIA POS-PARTO A ergonovina e seu derivado semissinttico, meti-
lergonovina, causam contraes poderosas do msculo liso; o tero gravdico
em especial sensvel a esse frmaco. A hemorragia ps-parto mais frequentemente
tratada com ocitocina. Nos casos em que a ocitocina no eficaz, a metilergonovi-
na provoca contraes fortes do msculo liso uterino que efetivamente estanca o
sangramento. Essa ao parece ser mediada pela atividade agonista nos receptores
a 1-adrenrgicos e ao agonista nos receptores 5-HT2 A metilergonovina pode ser
administrada por via oral ou IM; os efeitos so observados em 3 a 5 minutos aps
a administrao por via intramuscular. A administrao aguda de metilergonovina
tem poucos efeitos colaterais.
CEFALEIA MIGRAI NOSA A di-hidroergotamina til no tratamento profiltico
das enxaquecas. Ela liga-se com alta afinidade aos receptores 5-HT lDa e 5-HT lDJ3
Tambm se liga com elevada afinidade aos receptores 5-HT 1A, 5-HT2A e 5-HT2 c da
serotonina, receptores da noradrenalina a 2A, a 2B e a 1 e receptores D 21 e D 3 da do-
pamina. A atividade teraputica de di-hidroergotamina na enxaqueca geralmente
atribuda ao efeito agonista nos receptores 5-HT lD Duas teorias correntes tm sido
propostas para explicar a eficcia de agonistas de receptores 5-HT l D na enxaqueca.
Uma teoria sugere que a ativao dos receptores 5-HT lD localizados na cartida e
nos vasos sanguneos intracranianos, incluindo aqueles em anastomoses arteriove-
nosas, leva vasoconstrio, que se correlaciona com o alvio da enxaqueca. A hip-
tese alternativa sugere que a ativao de receptores 5-HT l D em terminais nervosos
sensoriais do sistema trigeminal resulta na inibio da liberao de neuropeptdeos
proinflamatrios. Os efeitos adversos incluem distrbios GI, incluindo diarreia,
vmitos e vasospasmo. As triptanas - sumatriptana, rizatriptana, almotriptana e
outros- so agonistas seletivos do receptor 5-HT lD e 5-HT lB que tambm so teis
para o tratamento de cefaleia migrainosa aguda.
A metisergida usada para a profilaxia da enxaqueca. Atua como um anta-
gonista de 5-HT 2A e bloqueando a vasoconstrio mediada por 5-HT no msculo
,,. '
liso vascular. E eficaz na preveno ou na reduo da frequncia de enxaquecas em
aproximadamente 60o/o dos pacientes. O uso crnico de metisergida associado
fibroplasia retroperitoneal e fibrose subendocrdica. Por essa razo, so reco-
mendados os perodos livres de frmacos, se for utilizado cronicamente.
196 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

,
ANORMALIDADES ENDOCRINAS A bromocriptina muito eficaz na reduo
dos altos nveis de produo de prolactina, que ocorre com determinados tumores
hipofisrios. Tambm tem sido utilizada para suprimir a lactao. A bromocriptina
um agonista potente do receptor de dopamina, e suas aes supressoras de pro-
lactina so mediadas por meio da interao com esse receptor. Os efeitos colaterais
esto relacionados com a dose e variam desde nuseas at sndrome semelhante ao
Parkinson. A bromocriptina foi associada toxicidade cardiovascular ps-parto.

-
QUESTOES DE COMPREENSAO -
26.1 A metilergonovina til no tratamento de hemorragia ps-parto, porque ela
faz qual das seguintes opes?
A. Causa contraes fortes do miomtrio
B. Causa rpida produo de trombina
C. um potente vasoconstritor
D. Estimula a atividade da antitrombina III
26.2 Qual dos medicamentos adiante seria o melhor para reduzir os nveis de pro-
lactina em um paciente com tumor na hipfise?
A. Bromocriptina
B. Ergonovina
C. Ergotamina
D. Metisergida
26.3 Observa-se que uma mulher de 35 anos de idade tem dispneia ao esforo. A
ecocardiografia identifica uma miocardiopatia restritiva com a diminuio da
flexibilidade do corao. O cardiologista observa que um dos seus medicamen-
tos pode ser responsvel. Qual dos seguintes agentes mais provavelmente a
etiologia?
A. Bromocriptina
B. Ergonovina
C. Ergotamina
D. Metisergida

RESPOSTAS
26.1 A. Embora a metilergonovina cause vasoconstrio, sua ao na hemorragia
ps-parto mediada pela clampagem forada do miomtrio, o que restringe
o fluxo de sangue.
26.2 A. A bromocriptina um agonista receptor da dopamina que utilizado para
tratar os adenomas hipofisrios secretores de prolactina.
26.3 D. A metisergida pode induzir uma fibroelastose do corao, que leva a uma
miocardiopatia restritiva.
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 197

DICAS DE FARMACOLOGIA
~ A metisergida til para a profilaxia de cefaleias migrainosas, mas no tem nenhum
efeito sobre um episdio agudo.
~ A bromocriptina um agonista do receptor da dopamina e usada para tratar os adeno-
mas hipofisrios secretores de prolactina.
~ A metilergonovina usada para tratar a hemorragia ps-parto causada por atonia uterina
e causa a contrao do msculo liso uterino.

.A.

REFERENCIAS
Roura LC, Keith LG. Post-partum haemorrhage: diagnosis, prevention and management.
2009;22: (s2):38-45.
Kelley NE, Tepper DE. Rescue therapy for acute migraine, part 1: triptans, dihydroergotamine,
and magnesium. Headache 2012;52: 114--28.
Schiff PL. Ergot and its alkaloids. Am] Pharm Educ 2006;70:98-108.
Uma mulher G3 P3 de 24 anos de idade, 90 minutos aps ter feito um parto
vaginal e ter recebido uma injeo de metilergonovina, continua tendo sangra-
mento ps-parto. Seu tero est mais firme, mas ainda um pouco pantanoso .
Sua frequncia cardaca permanece levemente taquicrdica, mas sua presso
arterial aumentou em resposta metilergonovina. O exame no apresenta alte-
raes em outros aspectos. Agora, voc solicita uma injeo IM de carboprost
trometamina (prostaglandina F2, [PGF2]).

~ Qual a ao teraputica da PGF2 na hemorragia ps-parto?


~ Qual o efeito das PGF no msculo liso vascular?
~ Qual o efeito de PGF na musculatura lisa brnquica?
200 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

RESPOSTAS PARA O CASO 27


Eicosanoides
Resumo: Uma mulher de 24 anos de idade continuou apresentando hemorragia
ps-parto apesar do uso dos alcaloides de ergot.
Ao teraputica da PGF2: Provoca a contrao de msculo liso uterino.
Efeito sobre o msculo liso vascular: Vasodilatao arteriolar e constrio das
veias superficiais.
Efeito sobre a musculatura lisa brnquica: Contrao do msculo liso.

-
CORRELAAO CLINICA
,

Os eicosanoides so um grupo grande e variado de autocoides com efeitos na maio-


ria dos tecidos do corpo. Eles so derivados de cidos eicosanoicos e so sintetizados
por todo o corpo. Geralmente, tm meias-vidas plasmticas curtas (segundos) e so
catabolizados, sobretudo no pulmo. No h nenhum mecanismo de ao comum
de eicosanoides. Os receptores de superfcie celular especficos medeiam atividades
de cada classe de eicosanoides e muitas vias diferentes de segundos mensageiros
esto envolvidas. A PGF2 produzida por meio da via de sntese da prostaglandina
H (ciclo-oxigenase). Ela provoca vasodilatao arteriolar, constrio venosa super-
ficial e contrao do msculo liso dos brnquios e aumenta a taxa de contrao do
msculo longitudinal do trato GI. Provoca forte contrao do msculo liso uterino
no tero grvido. Esse efeito medeia a sua utilizao teraputica principal, o trata-
mento de hemorragia ps-parto. Devido ao risco de broncoespasmo, o seu uso
contraindicado em pacientes asmticos. Ela pode causar nuseas, vmitos, diarreia
e clicas, como resultado de seu efeito sobre o trato GI.

'
ABORDAGEM A
Farmacologia dos eicosanoides

OBJETIVOS
1. Conhecer os caminhos da sntese de eicosanoides.
2. Conhecer as aes de eicosanoides nos tecidos por todo o corpo.
3. Saber as utilizaes teraputicas, os efeitos adversos e as contraindicaes ao
uso de eicosanoides.

-
DEFINIOES
Eicosanoides: Metablitos de cidos graxos de 20 carbonos.
Prostanoides: Prostaglandinas e tromboxanos.
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 201

COX: Ciclo-oxigenase, enzimas limitantes da velocidade (COX-1 e COX-2) na


biossntese de prostaglandina.
HETE: cido hidroxieicosatetraenoico.
EET: cido epoxieicosatrienoico.

-
DISCUSSAO
Classe
Os eicosanoides so metablitos do cido graxo que incluem prostaglandinas,
tromboxanos, HETE e EET. Essas pequenas molculas afetam quase todo o sistema
fisiolgico, incluindo fluxo sanguneo, sobretudo no rim, dimetro das vias areas,
inflamao, ovulao e tnus do msculo liso uterino. Os eicosanoides so metab-
litos de cidos graxos de 20 carbonos, principalmente cido araquidnico. Um con-
junto de substrato de cido araquidnico armazenado como parte dos lipdeos na
membrana plasmtica. A Figura 27.1 descreve as duas vias biossintticas principais
de metablitos eicosanoicos. A maior parte do cido araquidnico livre em clulas
liberado a partir do fosfolipdeo da membrana plasmtica atravs da fosfolipase
A2 Uma pequena quantidade pode ser liberada de fosfatidilinositdeos pela ao da
fosfolipase C e lipase diglicerdeo. O cido araquidnico livre metabolizado pela
isoforma de ciclo-oxigenase que produz prostaglandinas e tromboxanos ou por
lipoxigenases formando HETE e leucotrienos. Existem duas isoformas de ciclo-
-oxigenases que catalisam a mesma reao.
Aciclo-oxigenasedotipo 1 (COX-1) amplamente distribuda no estmago,
nos rins e nos tecidos conectivos. A COX-1 expressa de maneira constitutiva.
A COX-2 tambm expressa em inmeros tecidos, incluindo trato GI, rins, ov-
rios e tecidos conectivos. A expresso de ciclo-oxigenase do tipo 2 (COX-2) basal
muito baixa, mas altamente induzida por citocinas, fatores de crescimento e
fatores do soro. As ciclo-oxigenases realizam duas etapas catalticas: uma reao da
ciclo-oxigenase que introduz oxignio e uma reao de peroxidase que produz
PGH2, o precursor imediato a todas as prostaglandinas e tromboxano. PGH 2
ainda metabolizada em prostaglandinas ou tromboxano, dependendo do tecido. As
plaquetas contm predominantemente tromboxano sintase e produzem trom-
boxano A2; clulas endoteliais contm predominantemente prostaciclina sintase
e produzem PGI2 ; outras clulas contm sintases de prostaglandinas especficas e
produzem prostaglandinas A- J.
Os linfcitos e outras clulas mieloides contm lipoxigenases que convertem
PGH2 em HETE ou leucotrienos por meio de intermedirio de HETE instvel. Os
leuccitos expressam tanto 5-lipoxigenase como 12-lipoxigenase e produzem os
HETEs correspondentes e leucotrienos. As plaquetas expressam apenas 12-lipoxi-
genase e produzem 12-HETE.
Duas outras vias metablicas foram mostradas produzindo outros metabli-
tos de araquidonato. O araquidonato livre pode ser metabolizado por membros da
202 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

famlia P450 em EET, que tm efeitos vasculares e renais potentes. O araquidonato


ntegro em um fosfolipdeo pode receber ao de radicais livres produzindo iso-
prostanos atravs de uma via no enzimtica. Os isoprostanos podem ser impor-
tantes na inflamao, mas o seu papel fisiolgico ainda est sob investigao. Os
eicosanoides tm uma infinidade de efeitos; somente aqueles de relevncia farma-
colgica sero discutidos aqui.
SISTEMA VASCULAR PGE 2 e PGI2 (prostaciclina) so vasodilatadores potentes
na maioria dos leitos vasculares. A PGI2 cerca de cinco vezes mais potente do que
a PGE2 na reduo da presso arterial. A PGF2, em geral, provoca vasoconstrio,

Fosfolipase
COOH

,
Acido
araquidnico

Ciclo-oxigenases
(COX-1, COX-2) 12 & 5 Lipoxigenases

HPETES HETES

LTs
Tromboxano Prostaglandina Prostaciclina
sintase sintase(s) sintase

TXAs PG A-J PG l2

Figura 27.1 Sntese de eicosanoides.


CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 203

especialmente, em artrias e veias pulmonares e vasocontrai veias superficiais. O


tromboxano A2 um vasoconstritor potente e um mitgeno de clulas de ms-
culo liso.
,
OUTROS MUSCULOS LISOS. As PGEs relaxam a musculatura lisa brnquica
e o msculo liso traqueal. A resposta do miomtrio complexa com doses baixas
de PGE2 que causam contrao e doses mais elevadas que provocam relaxamento.
No trato GI, as PGEs relaxam o msculo liso circular, mas o msculo longitudinal
contrado. PGF2, PGD e TXA 2 causam broncoconstrio e contrao do msculo
liso GI.
Secreo gastrintestinal. As PGEs e PGI 2 inibem a produo de cido gstrico e
pepsina e aumentam a produo de muco; essas aes so citoprotetoras no trato
GI superior.
Rins. As prostaglandinas so importantes reguladores locais do fluxo sanguneo re-
nal. PGE e PGI 2 aumentam o fluxo sanguneo renal e a diurese sem alterar a taxa de
filtrao glomerular. O TXA2 diminui o fluxo sanguneo renal e a taxa de filtrao
glomerular.

Usos farmacolgicos de eicosanoides


A PGE1 pode ser usada em recm-nascidos para manter a permeabilidade do
dueto arterioso. Os bebs que nascem com determinadas anomalias cardacas con-
gnitas dependem de um dueto permevel para manter o fluxo sanguneo pulmo-
nar adequado. A PGE1 usada para manter temporariamente a permeabilidade at
a cirurgia poder ser realizada. Devido sua ao vasodilatadora, pode ser injetada
no corpo cavernoso do pnis para induzir ereo. Esse uso tem sido largamente
suplantado pelos inibidores da fosfodiesterase V, como sildenafila. Anlogos de
PGE 1 tambm foram utilizados para citoproteo de lceras gstricas e ppticas
induzidas por AINEs. Esse baseia-se na ao protetora mediada pela reduo da
produo de cido e pepsina e o aumento da produo de muco produzido por
PGE 1 PGE 1, PGE2 e PGI2 e os seus congneres tambm tm sido utilizados para tra-
tar doena vascular oclusiva perifrica, tendo sido utilizados para o tratamento da
doena de Raynaud e arteriosclerose obliterante. Devido ao seu efeito inibidor da
aglutinao de plaquetas e a sua meia-vida curta, a PGI2 pode ser utilizada durante
a dilise em vez de heparina, e um dos poucos tratamentos para a hipertenso
arterial pulmonar.
As contraes uterinas so estimuladas por 15-metil-PGF2. Ela pode ser usa-
da para controle de hemorragia ps-parto persistente secundria atonia uterina
refratria a outros frmacos. A 15-metil-PGF2 pode ser utilizada no primeiro e
no segundo trimestre para induzir o aborto. Congneres de PGE2 so utilizados
para facilitar o amadurecimento cervical e para a induo do trabalho de parto.
A PGE2 combinada com antiprogestina RU-486 (mifepristona) para induzir o
aborto no primeiro trimestre. Os efeitos colaterais geralmente so nuseas e v-
204 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

mitos. Ela contraindicada em pacientes asmticos por causa de suas atividades


broncoconstritoras.

Estrutura
As prostaglandinas so derivadas pelo metabolismo do cido araquidnico de cido
graxo de 20 carbonos.

Mecanismo de ao
H uma srie de receptores de membrana especficos, que medeiam a ao das pros-
taglandinas. Existem quatro receptores de prostaglandina E (EP 1-EP4 ), dois recep-
tores de prostaglandina F (FPA e FPB), um receptor da prostaglandina 12 (IP), dois
receptores de tromboxano (TP e TP13 ) e dois receptores de prostaglandina D (DP
e CRTH2 ). Esses receptores so acoplados a aumentos ou diminuies no AMPc e
aumentos de inositol-3 fosfato.

Administrao
A maior parte das prostaglandinas ou seus anlogos so administrados por instila-
o local (p. ex., gel ou supositrio vaginal ou cervical, injeo peniana) ou infuso
contnua. O misoprostol, um anlogo de PGE1, est disponvel para administrao
oral.

Farmacocintica
As prostaglandinas so rapidamente absorvidas e inativadas no pulmo, no fgado e
nos rins. Tanto as prostaglandinas naturais como seus anlogos tm uma meia-vida
muito curta (normalmente alguns segundos a minutos).

-
QUESTOES DE COMPREENSAO -
27.1 De qual das seguintes enzimas os leucotrienos precisam para sua biossntese?
A. COX-1
B. COX-2
e. 5-lipoxigenase
D. 8-lipoxigenase
27.2 A PGI2 pode ser utilizada para obter qual das seguintes opes?
A. Vasoconstrio perifrica
B. Controle do sangramento da artria uterina
C. Facilitao da coagulao sangunea
D. Tratamento da doena vascular oclusiva
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 205

27.3 Uma mulher de 38 anos de idade est tomando ibuprofeno para dismenorreia
grave, mas desenvolve dor epigstrica. O mdico prescreve uma medicao para
prevenir a gastrite. Qual das seguintes alternativas descreve melhor a medicao?
A. Anlogo de PGE1
B. Antagonista de PGE 1
C. Anlogo de PGE2
D. Antagonista de PGE2
E. Anlogo de PG12
F. Antagonista de PGI 2

RESPOSTAS
27.1 C. A produo de leucotrienos requer 5-lipoxigenase.
27.2 D. PGE2 e PGI 2 so vasodilatadores em todos os leitos vasculares.
27.3 A. Anlogo de PGE1, o misoprostol usado para prevenir a gastrite associada
aAINE.

DICAS DE FARMACOLOGIA
~ PGE1 e PGl 2 podem ser usadas para produzir vasodilatao relativamente local.
~ PGE2 e PGF2a. tm usos obsttricos para controlar sangramento uterino e para acelerar o
parto.
~ As contraes uterinas so estimuladas por 15-metil-PGF2a.. Ela pode ser usada para
controlar a hemorragia ps-parto persistente.
~ O tromboxano um vasoconstritor potente .

.A.

REFERENCIAS
Mercier FJ, Van de Velde M. Major obstetric hemorrhage. Anesthesiol Clin. 2008,26:53-66.
Gulmwzoglu A, Forna F, Villar J, et al. Prostaglandins for preventing postpartum haemorrhage.
Cochrane Database Syst Rev. 2007;18:CD00094.
Uma jovem de 16 anos de idade vai ao consultrio mdico devido a clicas
menstruais. Sua menarca foi aos 13 anos. Sua menstruao dura quatro a
cinco dias, e ela tem ciclos de 28 dias. Durante os primeiros dois a trs dias
de sua menstruao, ela afirma que tem clicas muito fortes. As clicas tm
ocorrido desde a menarca e parecem ter piorado no ltimo ano. Elas so to
fortes, s vezes, que ela perde suas atividades de rotina. Ela toma paraceta-
mol e plulas para "clica menstrual", as quais no necessitam de prescrio,
sem alvio adequado. A jovem no tem nenhuma histria clnica significativa,
no toma medicamentos regularmente e no sexualmente ativa. O exame
normal. Voc avalia o problema como dismenorreia primria e prescreve diclo-
fenaco para ser usado quando necessrio .

...,. Quais so os efeitos teraputicos dos frmacos anti-inflamatrios no este-


roides (AI NEs)?
...,. Qual o mecanismo de ao anti-inflamatria dos AINEs?
208 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

RESPOSTAS PARA O CASO 28


Frmacos anti-inflamatrios no esteroides
Resumo: Uma jovem de 16 anos de idade com dismenorreia recebe prescrio de
diclofenaco.
Efeitos dos AINEs: Anti-inflamatrio, analgsico e antipirtico.
Mecanismo de ao: Efeito anti-inflamatrio que resulta, principalmente, de
inibio de ciclo-oxigenase 1 e/ ou ciclo-oxigenase 2; tambm pode envolver a
interferncia com outros mediadores da inflamao, modulao da funo de
clulas T, estabilizao das membranas lisossmicas e inibio de quimiotaxia.

- ,
CORRELAAO CLINICA
Os AINEs so amplamente utilizados para condies agudas e crnicas que causam
dor, leso, inflamao ou febre. Eles so acessveis com e sem prescrio. O efeito
anti-inflamatrio resultado da inibio da ciclo-oxigenase (COX), que converte
o cido araquidnico em prostaglandinas. Existem dois subtipos principais de en-
zima COX, com o subtipo COX-2 mediando principalmente as respostas dor e
inflamao em tecidos por todo o corpo. A COX-1 tem atividade significativa na
produo de prostaglandinas que parecem proteger o revestimento da mucosa GI.
O cido acetilsaliclico inativa irreversivelmente, tanto a COX-1 como a COX-2,
enquanto todos os outros AINEs so inibidores reversveis de uma ou de ambas
as enzimas. Acredita-se que o efeito analgsico desses medicamentos esteja relacio-
nado com a inibio da produo perifrica de prostaglandina e tambm a inibio
central da transmisso de estmulos de dor. Acredita-se que o efeito antipirtico
envolve a inibio da produo induzida por IL-1 e IL-6 de prostaglandinas no
hipotlamo afetando o sistema de termorregulao, resultando em vasodilatao
e aumento da perda de calor. Os AINEs so biotransformados no fgado e excreta-
dos pelos rins. Eles exibem sensibilidade cruzada uns com os outros e com o cido
acetilsaliclico. Todos os AINEs podem causar episdios de insuficincia renal agu-
da e sndrome nefrtica no relacionados com a dose. Eles devem ser usados com
precauo em pacientes com insuficincia renal ou em pacientes que esto toman-
do outros agentes potencialmente nefrotxicos. O cido acetilsaliclico e os AINEs
que inibem no seletivamente tanto a COX-1 como a COX-2, em geral, produzem
distrbios Gls e ulcerao. Eles so contraindicados em pessoas com lcera ppti-
ca conhecida. Novos agentes com maior seletividade para inibio de COX-2 tm
menos efeitos colaterais Gls e podem reduzir, mas no eliminar a taxa de lceras
gstricas relacionadas com AINEs. Todos os AINEs podem aumentar o risco de
doenas cardiovasculares.
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 209

'
ABORDAGEM A
Farmacologia dos AINEs

OBJETIVOS
1. Conhecer o mecanismo de ao do cido acetilsaliclico e outros AINEs.
2. Conhecer os usos teraputicos de AINEs.
3. Conhecer os efeitos adversos, a toxicidade e as contraindicaes para o uso de
AINEs.
-
DEFINIOES
Inflamao: Resposta local leso celular caracterizada por dilatao capilar, infil-
trao leucocitria, vermelhido, calor, dor e inchao.
Polipose adenomatosa familiar (PAF): Doena gentica que leva a crescimentos
anormais no colo.

DISCUSSAO -
Classe
(Ver Caso 27 sobre eicosanoides para uma descrio da biossntese das prostaglan-
dinas e dos leucotrienos). Os AINEs esto entre os frmacos mais amplamente uti-
lizados e esto disponveis em vrias formulaes, tanto isentos de prescrio como
com prescrio. Eles so muito utilizados para alvio da dor, febre e para reduzir a
inflamao. H mais de 23 AINEs disponveis, e eles representam inmeras classes
estruturais. A Tabela 28.1 resume essa classe de medicamentos. Eles so todos pe-
quenos compostos cidos. Todos so ativos por via oral, com algumas diferenas
farmacolgicas, mas todos eles compartilham o seguinte:
Atividade analgsica. Eficaz contra a dor de intensidade baixa a moderada.
Efeitos mximos mais baixos em comparao com os opioides, mas nenhuma pro-
penso ao SNC.

,
Acidos Carboxlicos Pirazolonas Oxicans
, ,
Salicilatos Acidas acticos Acidas propinicos Fenilbutazona Piroxicam
,
Acido acetilsal iclico lndometacina lbuprofeno Apazona Meloxicam
,
Acido saliclico Diclofenaco Naproxeno
Su lindaco Cetoprofeno
Tolmetina Pra no profeno
Miroprofeno
210 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

Atividade anti-inflamatria. a sua aplicao clnica principal. Eles forne-


cem apenas alvio sintomtico.
Atividade antipirtica. Atua alterando o ponto de ajuste hipotalmico.
Ulcerao gstrica e intestinal. Dois mecanismos incluem a irritao local causada
por um frmaco cido particulado e a inibio das prostaglandinas, que exercem
um efeito citoprotetor.
, ,
ACIDOS CARBOXILICOS Os salicilatos, cido acetilsaliclico e salicilato de s-
dio foram usados por centenas de anos por suas propriedades analgsicas. O cido
acetilsaliclico atua para inibir de maneira covalente e irreversvel, tanto a COX-1
como a COX-2. A COX-1 se torna acetilada em uma serina no local ativo de ciclo-
-oxigenase, tornando a enzima inativa. A COX-2 tambm covalentemente mo-
dificada, mas em um resduo de serina diferente. Isso tambm elimina a atividade
da ciclo-oxigenase e altera a COX-2 produzindo 15-HETE. O 15-HETE pode ser
posteriormente metabolizado em um composto anti-inflamatrio potente, 15-epi-
lipoxina A4 Parte da atividade anti-inflamatria do cido acetilsaliclico pode ser
mediada por esse metablito. A inibio da atividade da ciclo-oxigenase de ambas
as isoformas de COX diminui a produo de prostaglandina e de tromboxano, mas
no afeta a produo de eicosanoides atravs da via da lipoxigenase. O salicilato de
sdio e magnsio no possui o grupo acetilo, que modifica as COXs e so agentes
anti-inflamatrios muito mais fracos. Seu mecanismo de ao pode ser o de reduzir
a produo de radicais livres que necessria para ativar as COXs.
O cido acetilsaliclico pode ser utilizado para reduzir dor, temperatura e in-
flamao. As propriedades anti-inflamatrias o tornam til em artrite reumatoide
(AR), febre reumtica e outras doenas que produzem dores nas articulaes.
Os efeitos adversos do cido acetilsaliclico esto relacionados com a dose.
Em doses baixas, a maior parte dos efeitos adversos est restrita ao trato GI, geral-
mente gastrite. Em doses mais elevadas, os pacientes apresentam ''salicilismo'~
zumbidos, vmitos e vertigem. A dosagem excessiva de cido acetilsaliclico afeta
diretamente a medula e deprime a respirao.
, , "
ACIDOS ACETICO E PROPIONICO Indometacina, ibuprofeno, diclofenaco e
naproxeno so outros AINEs importantes. Embora eles reduzam a produo de
prostaglandina por meio da inibio de COX-1 e COX-2, o mecanismo dessa ini-
bio diferente daquele do cido acetilsaliclico. Esses frmacos so inibidores
reversveis da enzima e parecem atuar por interferncia na ligao do araquido-
nato. Todos foram aprovados para doenas reumticas, osteoartrite, dor musculo-
esqueltica localizada, dismenorreia e cefaleia. Todos so facilmente absorvidos do
trato GI. A indometacina e o diclofenaco so os mais potentes na inibio de COX.
A indometacina tambm tem a maior incidncia (35-SOo/o) de efeitos adversos,
geralmente GI. Descobriu-se que a indometacina produz ulcerao do trato GI
superior. Naproxeno e ibuprofeno tambm esto associados a efeitos adversos Gls
frequentes, mas so menos graves e mais bem tolerados. Todos os AINEs podem
produzir toxicidades renais que incluem insuficincia renal aguda.
,
INIBIDORES DE COX-2 ESPECIFICOS Esforo considervel foi dedicado ao
desenvolvimento de frmacos que especificamente inibem a COX-2 em relao
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 211

COX-1. Em teoria, tais frmacos seriam eficazes para o tratamento de estados in-
flamatrios, e teriam menos efeitos adversos, sobretudo no trato GI, pois a COX-1
ainda seria capaz de proporcionar citoproteo. Dois ensaios clnicos apoiam essa
noo, mas esses frmacos continuam produzindo efeitos adversos no trato GI.
O celecoxibe o nico inibidor especfico da COX-2 disponvel no merca-
do dos EUA. Rofecoxibe e valdecoxibe foram retirados do mercado devido a um
aumento no risco de doenas cardiovasculares e de apoplexia. Uma metanlise
subsequente de diversos estudos levou concluso de que a administrao crnica
de qualquer AINE aumenta o risco de IAM e acidente vascular cerebral. Todos os
AINEs agora levam uma tarja preta alertando para esse efeito. O celecoxibe til
no tratamento de osteoartrite, artrite reumatide, espondilite anquilosante, disme-
norreia, dor aguda e dor provocada pela enxaqueca. O celecoxibe aprovado para
o tratamento de polipose adenomatosa familiar. Os efeitos adversos so reduzi-
dos com inibidores especficos da COX-2, mas ainda h efeitos colaterais signifi-
cativos. Casos raros de sangramento estomacal e intestinal graves foram relatados.
Hepatotoxicidade e insuficincia renal aguda tambm ocorreram. Os efeitos colate-
rais menos graves incluem dispepsia, diarreia, edema perifrico e tonturas.
OUTROS AGENTES O paracetamol um analgsico no anti-inflamatrio.
quase to eficaz na reduo da febre e como analgsico quanto o cido acetilsalic-
lico, mas lhe falta atividade anti-inflamatria e no inibe a agregao de plaquetas.
Foi considerado relativamente seguro na gravidez, mas estudos sugeriram um risco
aumentado de asma e criptorquidismo em crianas de mes tratadas. A toxicidade
mais importante do paracetamol a hepatotoxicidade. Ela causada pela biotrans-
formao do medicamento em N-acetil-p-benzoquinonaimina (NAPB), que, em
geral, eliminado por conjugao heptica com glutationa. Nveis txicos de pa-
racetamol depletam glutationa, e a NAPB acumula em nveis txicos. Outros efeitos
adversos incluem erupes cutneas e dispepsia leve.
- -
QUESTOES DE COMPREENSAO
28.1 Um homem de 54 anos de idade pergunta sobre a maneira de reduzir o risco
de infarto do miocrdio. Qual dos seguintes medicamentos o mais eficaz na
reduo do risco de infarto do miocrdio?
A. Paracetamol
B. cido acetilsaliclico
C. Celecoxibe
D. Ibuprofeno
28.2 Qual das seguintes alternativas a vantagem de inibidores especficos da ciclo-
-oxigenase-2 (COX-2)?
A. Diminuio dos efeitos colaterais Gls
B. Diminuio da atividade vasoconstritora
C. Aumento da atividade anti-inflamatria
D. Aumento da inibio da agregao plaquetria
28.3 Uma mulher de 26 anos de idade toma uma grande quantidade de paracetamol
em uma tentativa de suicdio. No setor de emergncia, determinou-se que ela
212 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

tomou o suficiente para ser potencialmente prejudicial. Qual dos seguintes


tratamentos o melhor para essa paciente?
A. Gliconato de clcio
B. IgG contra paracetamol
C. N-acetilcistena
D. Penicilamina

RESPOSTAS
28.1 B. cido acetilsaliclico. Pelo fato de o cido acetilsaliclico inibir irreversi-
velmente a COX, ele efetivamente elimina a produo de tromboxano pelas
plaquetas. Pode fazer isso em doses baixas que no prejudiquem a produo
de PG12 benfica por clulas endoteliais.
28.2 A. Em teoria, a inibio da COX-2 reduziria inflamao e dor, deixando as
aes citoprotetoras de COX-1 intactas. No entanto, as duas enzimas parecem
se sobrepor em suas funes em um grau considervel.
28.3 C. O excesso de paracetamol biotransformado no fgado atravs do sistema
de oxidase de funo mista de P450 em um metabolito txico, NAPB, que tem
uma meia-vida muito curta e rapidamente conjugado com glutationa, um
doador de sulfidrilo, e retirado do sistema. Sob condies de formao de NAPB
excessiva ou estoques reduzidos de glutationa, o NAPB livre para se ligar
covalentemente a protenas vitais e bicamada lipdica dos hepatcitos, o que
resulta em morte hepatocelular e subsequente necrose heptica centrolobular.
O antdoto para a intoxicao por paracetamol N-acetil-L-cistena (NAC),
que evita a formao e acmulo de NAPB, aumenta os estoques de glutationa,
combina diretamente com NAPB como um substituto da glutationa e aumenta
a conjugao de sulfato.
.A.

REFERENCIAS
Bombardier C, Laine L, Reicin A, et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of
rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR study group. N Engl]
Med 2000;343: 1520-28.
Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nons-
teroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS
study: a randomized controlled trial. Celecoxib long-term arthritis safety study. ]AMA
2000;284:1247-55.
Trelle S, Reichenbach S, Wandel S, et al. Cardiovascular safety of nonsteroidal anti-inflamma-
tory drugs: network meta-analysis. BMJ 20l1;342:7086--7097.
Schjerning Olsen AM, Fosbol EL, Lindhardsen J, et al. Duration of treatment with nonste-
roidal antiinflammatory drugs and impact on risk of death and recurrent myocardial in-
farction in patients with prior myocardial infarction: a nationwide cohort study. Circulation
2011;123:2226-35.
Um homem de 58 anos de idade apresenta-se para o acompanhamento de
gota. Ele teve vrios episdios de artrite gotosa, principalmente no hlux. Cada
episdio tem sido tratado com sucesso com medicamentos anti-inflamatrios
orais. Ele no toma nenhuma medicao de forma regular, e atualmente seu
exame normal. Os estudos de laboratrio aps seu ltimo episdio apresen-
taram um nvel elevado de cido rico e funo renal normal. A coleta de urina
de 24 horas mostrou excreo normal do cido rico. Voc prescreve alopuri-
nol para ser tomado diariamente, em um esforo para reduzir o nvel de cido
rico do paciente e prevenir episdios de gota recorrentes.

~ Que medicamentos so utilizados para o tratamento da gota aguda?


~ Que medicamentos so utilizados para o tratamento da gota crnica?
~ Qual o mecanismo de ao do alopurinol?
214 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

RESPOSTAS PARA O CASO 29


Medicamentos usados para tratar gota
Resumo: Um homem de 58 anos de idade com hiperuricemia e gota recorrente re-
cebe prescrio de alopurinol.
Frmacos para o tratamento da gota aguda: Agentes anti-inflamatrios no
esteroides (AINEs), colchicina, corticosteroides, pegloticase.
Frmacos para o tratamento da gota recorrente: Probenecida, sulfinpirazona,
alopurinol, f ebuxostate.
Mecanismo de ao de alopurinol: Inibio da xantinoxidase, uma enzima que
converte hipoxantina em xantina e xantina em cido rico.

-
CORRELAAO CLINICA
,

O alopurinol um medicamento usado na prtica clnica para diminuir a produ-


o de cido rico. O cido rico o produto final do metabolismo da purina. A
enzima xantinoxidase converte hipoxantina em xantina e xantina em cido ri-
co. O alopurinol e o seu metablito, aloxantina, inibem a sntese de cido rico pela
inibio da xantinoxidase. O alopurinol pode precipitar gota aguda quando a tera-
pia iniciada. A colchicina pode ser coadministrada durante a primeira semana de
terapia de alopurinol para tentar reduzir o risco de um episdio de gota aguda. Seus
efeitos colaterais principais so distrbios Gls e erupo cutnea. H uma reao
de hipersensibilidade muito rara, mas potencialmente fatal que pode causar febre,
supresso da medula ssea, disfuno heptica e insuficincia renal.

ABORDAGEM A
Medicamentos para gota

OBJETIVOS
1. Conhecer os principais frmacos utilizados para a gota e os seus mecanismos
de ao.
2. Conhecer os efeitos adversos e as contraindicaes para seu uso.

-
DEFINIOES
Profiltico: Preveno de uma doena ou um evento adverso.
Gota: Condio de depsitos dolorosos de cristais de urato nas articulaes e em
outras partes do corpo, como o pavilho auricular.
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 215

DISCUSSAO -
Classe
Alopurinol e febuxostate so frmacos profilticos que reduzem a biossntese
do cido rico. Desse modo, os nveis sricos de cido rico so normalmente
reduzidos e a farmao de tofos inflamatrios nas articulaes reduzida. As evi-
dncias mostram que manter o cido rico menor que 6 a 6,5 pode reduzir futuros
ataques. O febuxostate mais potente, menos alergnico e mais especfico do que o
alopurinol, que inibe as enzimas na biossntese de purina-pirimidina outras, alm
da xantinoxidase. Esses frmacos proporcionam uma terapia til de longo prazo
para pacientes com artrite gotosa crnica, mas no deve ser utilizado durante um
ataque agudo. O alopurinol tambm indicado para o tratamento da hiperurice-
mia secundria a discrasias do sangue, especialmente durante a quimioterapia
do cncer e para a profilaxia tanto de cido rico como da formao de clculos
renais de oxalato de clcio, que normalmente associada a hiperuricemia. O alopu-
rinol til em pacientes com clculos renais recorrentes, com comprometimento
renal ou aqueles que no respondem a probenecida. Os pacientes tratados com
alopurinol devem ter secreo renal adequada de cido rico. Os efeitos adversos
incluem diarreia, nuseas e vmitos, e reao alrgica cutnea em 3o/o dos pacien-
tes. No incio do uso de alopurinol, o cido rico mobilizado a partir de tecidos e
articulaes, o que pode precipitar um ataque gotoso agudo.

Estrutura
O alopurinol um anlogo estrutural de xantina, e febuxostate um cido carbox-
lico tiazlico inibidor no competitivo da enzima.

Mecanismo de Ao
O alopurinol e o febuxostate inibem a xantinoxidase (Fig. 29.1) e reduzem a bios-
sntese de urato afetando duas etapas na converso das purinas em cido rico.
Esses frmacos tambm aumentam o reaproveitamento de xantina e hipoxantina
por meio de hipoxantina-guanina-fosforribosiltransferase (HGPRT) aumentando
o cido nucleico e a sntese de nucleotdeos. Isso provoca uma retroalimentao
negativa que diminui a biossntese original da purina. Essas aes reduzem o cido
rico no soro e na urina. A xantinoxidase responsvel pela inativao de azatio-
prina e 6-mercaptopurina e pela ativao de 5-fluorouracil. A inibio da enzima
por alopurinol ou febuxostate pode aumentar a toxicidade do primeiro e diminuir
a eficcia do ltimo.

Administrao
Alopurinol e febuxostate tm boa biodisponibilidade oral, mas diminuda pelos
alimentos.
216 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

xo xo ,
Hipoxantina Xantina Acido rico

Alopurinol
xo Aloxantina,
Febuxostate

xo ,
6-Mercaptopurina Acido 6-tiorico ..... Urina

Figura 29.1 Via do cido rico. XO = xantinoxidase, que bloqueada pelo alopurinol
e febuxostate.

Farmacocintica
A reduo significativa da concentrao srica de cido rico geralmente requer
dois a trs dias, e a reduo de urato srico para nveis normais pode demorar uma
a trs semanas. O alopurinol tem uma meia-vida de 1 a 3 horas, e a meia-vida do
seu metablito ativo aloxantina 12 a 30 horas, possibilitando uma dosagem diria.
Aproximadamente 80o/o do alopurinol eliminado pelos rins como aloxantina e o
restante eliminado nas fezes. O febuxostate tem uma meia-vida de 5 a 8 horas e
eliminado principalmente pelo fgado.

Outros frmacos usados para tratar gota


Os inibidores da xantinoxidase so teis no tratamento de gota em pacientes com
nveis normais de excreo de cido rico. Naqueles pacientes com gota secundria
excreo renal comprometida de cido rico (ver Caso 8), probenecida ou sul-
finpirazona so mais eficazes. Esses frmacos bloqueiam a reabsoro renal de
cido rico e, assim, aumentam a excreo. A dor associada a ataques agudos de
gota geralmente tratada com AINEs ou colchicina. Praticamente todos os AINEs
foram usados com sucesso para tratar a dor associada gota, mas indometacina e
sulindaco continuam sendo os mais utilizados. O cido acetilsaliclico no deve
ser usado para tratar a gota porque compromete a excreo renal de cido rico.
A colchicina particularmente eficaz no tratamento da gota. Ela se liga a micro-
tbulos e impede o movimento celular. Isso prejudica a mobilidade de leuccitos,
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 217

que desempenham um papel importante no processo inflamatrio. A colchicina


tambm diminui a produo de leucotrienos B4 Os efeitos adversos mais comuns
da colchicina so Gls com nuseas, vmitos e diarreia e, raramente, depresso da
medula ssea. Em pacientes com gota refratria que no responde aos frmacos
anteriores, pegloticase tem sido eficaz. A pegloticase uma uricase recombinante
(que no expressa no ser humano) administrada por infuso a cada duas semanas.
Pode reduzir urato srico em horas.

- -
QUESTOES DE COMPREENSAO
29.1 Um homem de 48 anos de idade diagnosticado com gota. Alopurinol til
no tratamento de gota devido a qual das seguintes propriedades?
A. Aumento do catabolismo de cido rico
B. Aumento da degradao do cido rico
C. Diminuio da produo de cido rico
D. Aumento da excreo renal de cido rico
29.2 A colchicina especialmente til no tratamento de um ataque agudo de gota
porque atinge qual das seguintes opes?
A. Diminui a deposio de cido rico
B. um agente anti-inflamatrio potente
C. Prejudica a migrao de leuccitos
D. Aumenta a solubilidade do cido rico
29.3 Um homem de 44 anos de idade sofre de artrite gotosa recorrente. Seu nvel
de cido rico est elevado, e voc prescreve alopurinol. Na primeira semana
de uso do alopurinol, ele desenvolve um episdio doloroso que ''parece com
gota." Qual das seguintes explicaes a mais adequada?
A. O paciente resistente ao alopurinol e deve usar outro medicamento
B. O paciente provavelmente tem uma sndrome de artrite produzida por
alopurinol e deve fazer levantamento de anticorpo antinuclear (ANA)
C. O paciente provavelmente desenvolveu gota aguda como resultado da
mobilizao do urato das articulaes e dos tecidos
D. Isso provavelmente representa uma interao medicamentosa, e assim o
alopurinol deve ser interrompido
29.4 Um paciente de 61 anos de idade tem cinco a seis ataques gotosos dolorosos
a cada ano, apesar de ser tratado com febuxostate. Ele altamente alrgico
probenecida. Qual dos seguintes tratamentos seria o mais adequado para esse
paciente?
A. AINEs em doses mximas
B. Pegloticase
C. Sulfinpirazona
D. Alopurinol
218 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

RESPOSTAS
29.1 C. O mecanismo de ao de alopurinol o de diminuir a produo de cido
, .
ur1co.
29 .2 C. O comprometimento da migrao de leuccitos reduz a inflamao associada
a um ataque gotoso.
29.3 e. o paciente provavelmente desenvolveu um episdio agudo de gota, como
resultado da mobilizao de urato de articulaes e tecidos, um fenmeno
geralmente observado com iniciao de alopurinol.
29.4 B. Pegloticase uma uricase recombinante suna, que metaboliza urato em
alantona hidrossolvel. altamente eficaz em pacientes refratrios .

DICAS DE FARMACOLOGIA
..,.. Alopurinol e febuxostate podem precipitar um ataque gotoso agudo. A terapia inicial deve
ser combinada com um AINE ou colchicina para evitar esse efeito.
..,.. O cido rico o produto final do metabolismo da purina .
..,.. Alopurinol e febuxostate reduzem a produo de cido rico por meio da inibio da
enzima xantinoxidase, que converte hipoxantina em xantina e xantina em cido rico.

.A.

REFERENCIAS
Jordan KM. Up-to-date management of gout. Curr Opin Rheumatol. 2012;24:145-51.
Hamburger M, Baraf HS, Adamson TC, et al. 2011 recommendations for the diagnosis and
management of gout and hyperuricemia. Phys Sportsmed. 2011;39:98-123.
Uma mulher de 40 anos de idade sem histria clnica pregressa conhecida,
alm de suspeita de artrite reumatoide (AR), apresenta-se para a avaliao de
sua dor. A paciente relata rigidez matinal, edema e sensibilidade das articu-
laes das mos, dos ombros e dos joelhos por mais de seis meses. Tambm
relata fadiga e uma histria familiar materna de AR. Trouxe seus prontu-
rios antigos que mostram critrios laboratoriais e clnicos suficientes para o
diagnstico de AR. No tem sido acompanhada por seu mdico de cuidados
primrios ou seu reumatologista e vem tentando autotratar-se com ibuprofeno
e paracetamol, os quais no necessitam de prescrio. Durante o exame, apre-
senta sinovite de ambas as mos, punhos, ombros e joelhos. Ela tem algumas
alteraes iniciais da AR, como desvio ulnar dos dedos das mos, e alguns
ndulos reumatoides em seus braos. Com base na histria e no exame voc
diagnostica uma exacerbao aguda da AR. Voc tambm explica para ela
que a doena em geral no est sendo adequadamente tratada. Assim, voc
comea um tratamento com prednisona oral e metotrexato.

~ Qual o mecanismo de supresso da imunidade mediada por glicocorticoides?


~ Qual o mecanismo de ao do metotrexato?
220 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

RESPOSTAS PARA O CASO 30


Agentes usados para tratar a artrite reumatoide
Resumo: Uma mulher de 40 anos de idade, com agravamento da artrite reumatoide
(AR) recebe prescrio de corticosteroides e metotrexato.
Mecanismo de supresso imunolgica por glicocorticoides: Interferncia no
ciclo celular das clulas linfoides ativadas e ativao da apoptose em algumas
linhas linfoides.
Mecanismo de ao do metotrexato: Inibio da sntese de cido desoxirribo-
nucleico (DNA) pela inibio de di-hidrofolato redutase. Inibe a replicao e a
funo de clulas Te, possivelmente, clulas B.

-
CORRELAAO CLINICA
,

A AR uma doena autoimune em que o sistema imunolgico do corpo ataca sua


prpria sinvia. Isso provoca rigidez nas articulaes, edema e, se no controla-
da, destruio articular e desfigurao. Vrios agentes imunossupressores tm sido
utilizados com sucesso no tratamento da AR. Os glicocorticoides so usados tanto
por seus efeitos anti-inflamatrios como pelos imunossupressores. Acredita-se que
interferem no ciclo celular de clulas linfoides ativadas e podem ativar a apoptose
em algumas linhas linfoides. A sua utilizao de longo prazo limitada por vrios
efeitos secundrios e toxicidade, incluindo induo de uma sndrome cushingoide,
intolerncia glicose e reduo na densidade ssea. O metotrexato um frmaco
quimioteraputico de cncer que tem tambm efeitos imunossupressores. Ele um
anlogo do cido flico que interfere na sntese de DNA por inibio da enzima
di-hidrofolato redutase. Seu efeito imunossupressor mediado atravs da sua ini-
bio da replicao e da funo de linfcitos Te, possivelmente, B. O metotrexato
pode causar hepatotoxicidade, supresso da medula ssea e efeitos colaterais Gis.

'
ABORDAGEM A
Farmacologia de agentes utilizados na AR

OBJETIVOS
1. Conhecer os agentes utilizados para a AR e seus mecanismos de ao.
2. Conhecer os efeitos txicos e os efeitos adversos dos agentes usados para a AR.

-
DEFINIOES
Artrite reumatoide: Doena crnica que se caracteriza principalmente por dor, ri-
gidez, inflamao, inchao e, por vezes, destruio das articulaes.
Osteoartrite: Artrite caracterizada por alteraes degenerativas e, por vezes, hiper-
trficas no osso e na cartilagem de uma ou mais articulaes e um desgaste pro-
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 221

gressivo em direo s superfcies articulares opostas com consequente distoro da


posio articular geralmente sem enrijecimento dos ossos.
-
DISCUSSAO
Classe
A artrite reumatoide causada por uma resposta imunolgica inadequada que
resulta em inflamao crnica nas articulaes e em torno delas. O processo in-
flamatrio crnico inclui a produo de uma srie de citocinas e de mediadores
inflamatrios que causam a destruio da cartilagem na articulao. O tratamen-
to farmacolgico da AR inclui o tratamento da dor aguda, o tratamento da infla-
mao e a inibio do sistema imunolgico.
Os glicocorticoides, tais como prednisolona ou cortisona, so agentes anti-
-inflamatrios potentes e so tambm imunossupressores. Podem ser adminis-
trados por via oral ou ser injetados em uma rea afetada. Os frmacos com um
grupo 11-ceto no ncleo esteroide (cortisona ou prednisona) so convertidos para
o grupo 11-hidroxila no fgado (resultando cortisol e prednisolona). Outros cor-
ticosteroides sintticos so dexametasona, betametasona e triancinolona. Vrias
substituies qumicas nesses frmacos diminuem a inativao de primeira pas-
sagem pelo fgado, reduzem a ligao a protenas plasmticas, tais como globulina
ligadora de corticosteroides ( CBG ), e aumentam a afinidade do frmaco com seu
receptor. As aes dos glicocorticoides so mediadas por um receptor nuclear es-
pecfico, o receptor de glicocorticoides (RG). A ativao do receptor ocorre na
ligao do frmaco, o que acaba por conduzir ao aumento ou diminuio da
transcrio de genes especficos. A ao anti-inflamatria dos glicocorticoides
resultado, em parte, da induo de anexina-1 (tambm conhecida como macro-
cortina ), que um inibidor especfico da fosfolipase A2, e inibe a transmigrao
dos leuccitos. Isso diminui a produo de prostaglandinas e do processo infla-
matrio. Alm disso, a produo de uma srie de citocinas, incluindo IL-1, IL-2,
IL-6 e TNF-a, diminuda pelos glicocorticoides. Isso causado, em parte, pela
induo de apoptose em linfcitos e leuccitos. Assim, as aes anti-inflamatrias
e imunossupressoras dos glicocorticoides esto intimamente ligadas. Os glicocorti-
coides so inibidores potentes da imunidade mediada pelas clulas, mas tem pouco
efeito sobre a imunidade humoral.
Os glicocorticoides so teis no tratamento de inflamao em AR, bursite,
lpus eritematoso, sndrome nefrtica e colite ulcerativa. So tambm utilizados
no tratamento de reaes de hipersensibilidade e reaes alrgicas e para reduzir a
rejeio de enxerto ou rgo.
Os uso de glicocorticoides limitado por um certo nmero de efeitos adver-
sos. A maioria desses efeitos adversos previsvel como efeitos fisiolgicos exagerados.
Supresso de interferncia do eixo hipfise-suprarrenal, hiperglicemia, aumento
do metabolismo de protenas, metabolismo da gordura alterado e aumento da
reteno de sal (um efeito mineralocorticoide) so observados com frequncia.
Osteoporose e lceras ppticas podem ser induzidas por glicocorticoides e aumento
da susceptibilidade a infeces, e m cicatrizao da ferida tambm ocorre.
222 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

O metotrexato um anlogo de cido flico que inibe a di-hidrofolato re-


dutase. Essa enzima responsvel pela produo de cofatores de tetra-hidrofolato
necessrios para biossntese de purina e timidilato. A inibio da enzima conduz a
comprometimento da sntese de DNA, que tem maior impacto nas clulas que se
dividem rapidamente. O metotrexato imunossupressor, e essa atividade levou ao
seu uso em AR, psorase e outras doenas autoimunes. A sua utilizao como um
agente anticncer inclui leucemia linfoblstica aguda infantil, linfoma e sarcoma
osteognico. Efeitos adversos graves associados ao metotrexato incluem mielossu-
presso, que produz leucopenia grave, aplasia de medula ssea e trombocitopenia.
Efeitos Gls so comuns com nuseas e vmitos, bem como feridas ou lceras na boca.
Hepatotoxicidade, incluindo elevaes agudas nos nveis de transaminases, fibrose
e cirrose, tem sido relatada. Efeitos pulmonares incluem uma tosse no produtiva e
pneumonia. O metotrexato um teratognico contraindicado durante a gravidez.
Abordagens mais especficas da doena no tratamento de AR tm levado ao de-
senvolvimento de frmacos antirreumticos modificadores da doena (FARMDs).
Evidncias recentes sustentam um papel central do fator de necrose tumoral
alfa (TNF-a) na patogenia da AR. O TNF-a parece responsvel por grande par-
te da leso tecidual na doena. Com base nessas observaes, duas novas classes
de frmacos foram desenvolvidas e que visam especificamente via de TNF. Uma
classe de frmacos de anticorpos especficos para TNF-a humano. Esses anti-
corpos interagem com o TNF-a e bloqueiam sua capacidade de interagir com os
receptores de TNF-a. O infliximabe um anticorpo quimrico que contm uma
regio humana constante e regies murinas variveis. administrado por infuso
cerca de uma vez a cada oito semanas. O infliximabe tambm indicado na doena
de Crohn luminal e com formao de fstulas. O adalimumabe um anticorpo
anti-TNF-a totalmente humano semelhante, autoinjetado duas vezes por semana.
O etanercepte uma protena de fuso criada por meio da combinao da parte de
ligao ao ligando do receptor de TNF-a humano com a poro Fc de IgG. A prote-
na atua ligando o TNF-a e bloqueia a associao do TNF ao seu receptor. autoin-
jetada quatro vezes por semana. Esses frmacos comprovaram ser muito eficazes
em pacientes com AR, e a progresso da doena foi significativamente diminuda
e at mesmo revertida em alguns casos. O TNF-a tambm desempenha um papel
importante nas respostas imunes do corpo, especialmente para agentes infecciosos.
Um dos efeitos adversos mais graves observados com as preparaes de an-
ticorpos anti-TNF so infeces graves, como a tuberculose. Esses frmacos no
devem ser administrados em pacientes que tenham qualquer sinal de infeco. Um
risco aumentado de neoplasia maligna tambm foi relatado em pacientes tratados
com os anticorpos anti-TNF. Problemas neurolgicos, incluindo tonturas, pertur-
baes visuais e fraqueza perifrica, tambm foram relatados. O perfil de efeitos ad-
versos do etanercepte semelhante com infeces graves, transtornos neurolgicos
e uma alta frequncia, 20 a 30o/o, de reaes no local da injeo.
Anacinra, outro FARMD, uma protena recombinante que imita a ao de
IL- lRa, um antagonista natural do receptor de IL-1. Esse frmaco reduz a degrada-
o da cartilagem e a reabsoro ssea provocada por IL-1 na AR. O rituximabe
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 223

um anticorpo monoclonal contra CD-20, que expresso principalmente nas clulas


B. Ele est aprovado para utilizao em linfomas e leucemias e AR. Tocilizumabe
um anticorpo do receptor anti-IL-6 (IL-6R). O IL-6 uma citocina proinflamatria
importante, e a sua inibio eficaz em AR.
OUTROS AGENTES UTILIZADOS PARA TRATAR AR A azatioprina um agen-
te citotxico que suprime a atividade de clulas T em uma extenso maior do que
a atividade de clulas B. ativa por via oral e biotransformada em mercaptopurina,
a qual tambm imunossupressora. utilizada isoladamente ou em combinao
com corticosteroides no tratamento de AR e outras doenas autoimunes, como o
lpus eritematoso. Os efeitos adversos incluem supresso da medula ssea, leuco-
penia e, menos frequentemente, anemia. A hidroxicloroquina um antimalrico
que reduz a inflamao e a progresso da AR. Vrios mecanismos tm sido propos-
tos para explicar essa atividade, incluindo a inibio dos receptores toll-like, como
TLR9, aumentando a expresso de anexina AS, e diminuindo a funo lisossmi-
ca. Nuseas e vmitos so efeitos adversos comuns, e uma retinopatia destrutiva
encontrada raramente. A ciclofosfamida um agente de alquilao desenvolvi-
do como um frmaco anticancergeno. Ela suprime a funo das clulas B mais
do que a funo das clulas T. Tem sido usada para tratar uma srie de doenas
autoimunes, incluindo granulomatose de Wegener, AR e sndrome nefrtica em
crianas. Seus usos anticncer incluem linfoma no Hodgkin e linfoma de Burkitt.
Mielossupresso, nuseas, vmitos e alopecia so reaes adversas comuns.
Os sais de ouro tm sido utilizados para tratar pacientes com AR progressiva
que no obtiveram alvio com os AINEs. O uso de sais de ouro diminuiu com a intro-
duo dos FARMDs discutidos anteriormente. O ouro tem uma alta afinidade para
o enxofre, e a maioria das preparaes contm ouro ligado a um tomo de enxofre.
Aurotioglicose, aurotiomalato de sdio e auranofina contm um tomo de
ouro ligado a uma poro de enxofre. Preparaes de ouro so injetadas por via
IM e atingem o pico de concentraes em duas a seis horas. O ouro acumula-se em
rgos que so ricos em fagcitos e nos lisossomas de clulas sinoviais. Os sais de
ouro diminuem a migrao e a atividade dos macrfagos, mas seu mecanismo de
ao exato incerto. Os sais de ouro no tm atividade anti-inflamatria. Os efeitos
adversos mais comuns de sais de ouro so leses de pele e ulcerao nas mem-
branas mucosas. O comprometimento da funo renal e discrasias sanguneas
tambm so observados em cerca de lOo/o dos pacientes tratados com sais de ouro.

- -
QUESTOES DE COMPREENSAO
30.1 O infliximabe eficaz na AR porque faz qual das seguintes opes?
A. Liga-se ao TNF-a e sequestra-o de receptores
B. um agonista do receptor de TNF-a
C. um antagonista do receptor de TNF-a
D. um agente anti-inflamatrio especfico da sinvia
30.2 O efeito imunossupressor de metotrexato resultado da sua inibio de qual
das alternativas adiante?
224 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

A. Di-hidrofolato redutase
B. Migrao de leuccitos
C. Funo do microtbulo
D. Fosfolipase A2
30.3 Uma mulher de 55 anos de idade est em tratamento para AR. Sua doena
tornou-se muito pior, e um novo medicamento adicionado. Aps seis meses,
ela observa suores noturnos, perda de peso, tosse crnica e uma radiografia de
trax que indica uma leso escavada. Qual dos seguintes medicamentos mais
provavelmente foi prescrito para AR?
A. Sais de ouro
B. Infliximabe
e. Metotrexato
D. Naprosyn

RESPOSTAS
30.l A. Os anticorpos anti-TNF-a ligam-se a TNF-a e impedem sua associao aos
receptores. Eles no so antagonistas dos receptores diretos.
30.2 A. O metotrexato inibe a di-hidrofolato redutase, o que prejudica as clulas
que se dividem rapidamente, tais como linfcitos e leuccitos.
30.3 B. Os agentes de imunoglobulina anti-TNF-a so geralmente bem tolerados e
modificam o processo de doena de AR; no entanto, eles tendem a predispor o
paciente a infeces, especialmente a tuberculose. O paciente em questo tem
uma apresentao clnica tpica de tuberculose. O diagnstico seria confirmado
por cultura de escarro e esfregao acidorresistente, e comeou a terapia com
mltiplos frmacos antituberculose.

DICAS DE FARMACOLOGIA
..,.. Os FARMDs, com a melhor evidncia para os agentes anti-TNF-a, interrompem a progres-
so da AR e podem induzir a remisso .
..,.. O metotrexato um anlogo de cido flico que inibe a di-hidrofolato redutase e atua
como um agente imunossupressor.
..,.. Os agentes glicocorticoides atuam como agentes imunossupressores e agentes anti-infla-
matrios, mas tm inmeros efeitos adversos .

.A.

REFERENCIAS
Singh JA, Christensen R, Wells GA, et al. A network meta-analysis of randomized controlled
trials of biologics for rheumatoid arthritis: a Cochrane overview. CMA] 2009;181:787-96.
Graudal N, Jrgens G. Similar effects of disease-modifying antirheumatic drugs, glucocorti-
coids, and biologic agents on radiographic progression in rheumatoid arthritis: meta-analysis
of70 randomized placebo-controlled or drug-controlled studies, including 112 comparisons.
Arthritis Rheum 2010;62:2852-63.
Uma mulher de 67 anos de idade est em tratamento com quimioterapia
contra cncer metasttico de ovrio. Ela est no seu quarto ciclo de um esque-
ma de mltiplos frmacos, incluindo cisplatina e doxorrubicina. Desenvolveu
nuseas e vmitos, entre outros efeitos colaterais. Voc decide prescrever me-
dicao com ondansetrona intravenosa (IV) antes de sua prxima dose de
quimioterapia e fornecer ondansetrona oral para uso em casa tambm.

~ Qual o mecanismo de ao da ondansetrona?


~ Quais so os efeitos colaterais mais comuns associados ondansetrona?
226 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

RESPOSTAS PARA O CASO 31


Antiemticos
Resumo: Uma mulher de 67 anos de idade tem nuseas e vmitos induzidos por
quimioterapia e recebe prescrio para ondansetrona.
Mecanismo de ao da ondansetrona: Antagonista do receptor da serotonina
(5-HT 3 ) no SNC e no trato GI.
Efeitos colaterais da ondansetrona: Cefaleia, diarreia, tonturas, agitao.

-
CORRELAAO CLINICA
,

Nuseas e vmitos so efeitos colaterais frequentes da quimioterapia. O controle


desses sintomas um adjuvante importante quimioterapia. Vrios frmacos com
mecanismos variados de ao esto disponveis. O sistema receptor da serotonina
(5-HT3 ) no SNC e no trato GI como um gatilho maior de nuseas e vmitos
induzidos por quimioterapia. A ondansetrona e a granisetrona so antagonistas es-
pecficos do receptor 5-HT3 so amplamente utilizados para o tratamento desse
problema. A granisetrona tem afinidade maior ao receptor, ao mais longa e
mais potente do que a ondansetrona. Ambos os frmacos podem ser administra-
dos por via intravenosa ou por via oral. A metoclopramida, que principalmente
um antagonista da dopamina, tambm ir antagonizar o receptor 5-HT3, quando
administrada em doses elevadas. A metoclopramida tambm bloqueia receptores
na zona de gatilho quimiorreceptora (ZGQ) no crebro, que contribuem para as
nuseas. A metoclopramida sensibiliza o trato GI para a atividade de acetilcolina
(ACh), o que aumenta a motilidade GI e o esvaziamento gstrico. Ela um pouco
menos eficaz para vmitos induzidos por quimioterapia do que a ondansetrona
ou a granisetrona e tem o potencial para efeitos colaterais extrapiramidais que so
observados com os agonistas da dopamina.

'
ABORDAGEM A
Farmacologia de agentes antiemticos

OBJETIVOS
1. Listar os usos teraputicos de medicamentos antiemticos.
2. Descrever o mecanismo de ao dos medicamentos antiemticos.
3. Descrever os efeitos adversos dos medicamentos antiemticos.
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 227

-
DEFINIOES
mese: Vmitos, um reflexo complexo que resulta no esvaziamento forado do
contedo do estmago atravs da boca e algumas vezes do nariz.

DISCUSSAO -
Classe
O vmito um reflexo complexo controlado pelo centro do vmito na formao
reticular lateral do bulbo. O centro do vmito tem cinco aferentes primrios (Fig.
31.1):
1. A ZGQ est localizada no exterior da barreira hematenceflica e exposta
a produtos qumicos emetognicos carregados pelo sangue e pelo lquido
cerebrospinal. Os receptores primrios associados a mese so dopamina D 2,
5-HT3, neuroquinina-1 (NK1, substncia P) e os receptores de opioides.
2. O aparelho vestibular est localizado na orelha interna, enviando aferentes
pertencentes ao movimento. Os receptores primrios so a histamina H 1 e
colinorreceptores muscarnicos.
3. A faringe, atravs do nervo vago, envia aferentes do reflexo de vmito.
4. Os aferentes entricos surgem a partir do trato GI. Os receptores 5-HT 3 de-
sempenham um papel importante nesses sinais.
5. Os aferentes do crtex cerebral com informaes como estresse, previso,
. ., .
transtornos ps1qu1atr1cos.
A terapia antiemtica atual bloqueia um ou mais desses aferentes reduzindo a
atividade no centro do vmito.

Crtex cerebra 1

Zona de gatilho Aparelho


quimiorreceptora vestibu lar

Centro
do vmito

Trato Faringe (reflexo


gastrintestina 1 do vmito)

MESE

Figura 31.1 Componentes aferentes primrios para o centro do vmito.


228 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

ANTAGONISTAS DA SEROTONINA 5-HT3 Os antagonistas seletivos de 5-HT3


so antiemticos potentes para os sinais emetognicos que surgem no trato GI e de
ZGQ. Esses agentes so especialmente teis para nuseas de frmacos quimiote-
rpicos e para vmitos induzidos no ps-operatrio ou ps-radiao. Os antago-
nistas de 5-HT3 no so teis para enjoo ou nuseas de vertigem. Quatro frmacos
esto disponveis atualmente: ondansetrona, granisetrona, palonosetrona e do-
lasetrona. Eles so administrados intravenosamente; ondansetrona e dolasetrona
tambm podem ser administrados por via oral. Eles so mais eficazes se administra-
dos 30 minutos antes da quimioterapia ou da radioterapia. Os agentes orais podem
ser administrados uma ou duas vezes por dia. Os antagonistas do 5-HT3 tm sido
associados a prolongamento do intervalo QT.
Os antagonistas do receptor NK 1, aprepitanto e fosaprepitanto, evidenciaram
uma melhora significativa no tratamento de pacientes submetidos quimioterapia
altamente emtica. Os antagonistas de NK 1 so eficazes como agentes nicos e tm
sido combinados com antagonistas de 5 HT3 ou dexametasona. O tratamento com-
binado a primeira escolha contra nuseas e vmitos induzidos por cncer.

ANTAGONISTAS DA DOPAMINA O droperidol uma butirofenona antipsictica


que tem aes antiemticas significativas. As suas propriedades antiemticas so
mediadas pelo bloqueio dos receptores de dopamina na ZGQ e no centro do v-
mito. O droperidol tem sido associado a um risco de prolongamento do intervalo
QT, taquicardia ventricular e torsade de pointes. Fenotiazinas, como prometazina
e proclorperazina, bloqueiam a dopamina, a histamina e os receptores muscar-
nicos nas mesmas regies. Todos so teis para o tratamento de nuseas e vmitos
ps-operatrios, mas so muito sedativos.
Efeitos extrapiramidais e hipotenso foram relatados.
A metoclopramida um agente procintico que tambm tem aes antie-
mticas com base na sua atividade antagonista dopaminrgica. Ela pode ser admi-
nistrada por via oral ou parenteral contra nuseas aps a quimioterapia ou nusea
ps-operatria. Tal como acontece com os outros antagonistas da dopamina, os
efeitos colaterais so raros, mas podem incluir efeitos extrapiramidais: distonias e
sndrome de Parkinson podem aparecer dias ou meses aps o tratamento.

CORTICOSTEROIDES Os glicocorticoides, como dexametasona e predniso-


lona, so utilizados para o tratamento de nuseas e vmitos associados qui-
mioterapia. Eles so mais frequentemente utilizados em combinao com outros
antiemticos. A base molecular para a ao antiemtica de glicocorticoides no
compreendida.
,
ANTl-HISTAMINICOS Os anti-histamnicos de primeira gerao, como ciclizi-
na, difenidramina e dimenidrinato, so teis no tratamento de nuseas associadas
doena do movimento e vertigem. Eles so capazes de atravessar a barreira
hematenceflica, e a sua ao mais suscetvel de diminuir aferentes do aparelho
vestibular. O efeito adverso mais comum desses agentes a sedao.
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 229

, ,
FARMACOS ANTICOLINERGICOS A escopolamina o frmaco mais eficaz para
tratar nuseas associadas doena de movimento ou vertigem. No eficaz con-
tra a nusea da quimioterapia. administrada por meio de um adesivo transdr-
mico que libera o frmaco a uma taxa uniforme por at 72 horas. Ao evitar os nveis
de pico associados administrao oral, a incidncia de efeitos colaterais tambm
reduzida. A escopolamina reduz aferentes do aparelho vestibular e diminui a
excitabilidade dos receptores labirnticos. Os efeitos colaterais, tpicos dos anti-
muscarnicos, incluem boca seca, viso turva e sonolncia. No deve ser usada em
pacientes com glaucoma ou hipertrofia prosttica.
,
OUTROS AGENTES USADOS COMO ANTIEMETICOS Os benzodiazepnicos,
como lorazepam ou diazepam, podem ser usados antes da quimio ou radioterapia
para reduzir a frequncia e a gravidade de vmitos antecipatrios que ocorrem em
pacientes que se submetem a mltiplas sesses de terapia antineoplsica. O dro-
nabinol um ~ 9 -tetra-hidrocanabinol, a substncia ativa principal da maconha.
ativo por via oral que tem sido utilizado para estimular o apetite e como antiemti-
co. O mecanismo dessas atividades no conhecido. Administra-se com frequncia
juntamente com uma fenotiazina, que reduz os efeitos adversos de ambos os frma-
cos, enquanto produz um efeito antiemtico sinrgico. Os efeitos adversos incluem
euforia, sedao, boca seca e alucinaes.
- -
QUESTOES DE COMPREENSAO
31.1 Uma mulher de 56 anos de idade tem nuseas devido quimioterapia contra o
cncer de mama. O droperidol eficaz na reduo das nuseas porque bloqueia
qual das seguintes opes?
A. Receptores de ACh na periferia
B. Receptores de dopamina na ZGQ
C. Receptores de glicocorticoides na ZGQ no centro do vmito
D. Receptores 5-HT2 na ZGQ
31.2 Um paciente submetido quimioterapia com cisplatina tem nusea grave. Qual
dos seguintes frmacos seria o mais adequado para usar nesse paciente?
A. Ciclizina
B. Naloxona
C. Ondansetrona
D. Escopolamina
31.3 Um pescador usa um adesivo transdrmico de escopolamina para controlar as
nuseas associadas com o fato de estar em um barco. Qual o efeito colateral
mais provvel que ele vai apresentar?
A. Reao distnica aguda
B. Euforia
C. Sedao
D. Tremor
230 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

RESPOSTAS
31.1 B. O droperidol um antagonista do receptor de dopamina que diminui a
atividade da ZGQ. eficaz na reduo da nusea associada quimio ou
radioterapia.
31.2 C. A ondansetrona um antagonista do receptor de serotonina 5-HT3 com
menos efeitos colaterais e maior eficcia do que os outros frmacos no trata-
mento de pacientes em quimioterapia.
31.3 C. A sedao o efeito colateral mais comum associado a adesivos de escopo-
lamina como resultado da estimulao do colinorreceptor muscarnico.
.A.

REFERENCIAS
Lohr L. Chemotherapy-induced nausea and vomiting. Cancer ]. 2008;14:85-93.
Urba S. Radiation-induced nausea and vomiting.] Natl Compr Canc Netw. 2007;5:60-5.
Uma mulher de 58 anos de idade, com histria de 20 anos de diabetes me-
lito tipo 11 mal controlada, procura acompanhamento de rotina. Ela teve v-
rias complicaes do diabetes, incluindo retinopatia e neuropatia perifrica.
Queixa-se de passar vrios meses sentindo que seu estmago est cheio de-
pois de comer muito pouco. Ela frequentemente tem nuseas e inchao. Est
em tratamento com uma combinao de insulina protamina regular e neutra
Hagedorn (NPH) para o seu diabetes, uma enzima conversora de angiotensina
(ECA) para a sua presso arterial e uma estatina para seus lipdeos. O exame
hoje normal. Um exame radiogrfico do esvaziamento gstrico mostra um
tempo de esvaziamento gstrico prolongado. Voc diagnostica-a com gastro-
paresia diabtica e prescreve metoclopramida .

...,. Qual o mecanismo de ao da metoclopramida para gastroparesia?


...,. Quais so alguns dos efeitos colaterais comuns da metoclopramida?
232 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

RESPOSTAS PARA O CASO 32


Agentes procinticos
Resumo: Uma mulher de 58 anos de idade apresenta-se com gastroparesia diabtica
e recebe prescrio de metoclopramida.
Mecanismo de ao da metoclopramida: Antagonista do receptor D 2 da dopamina
no trato GI.
Efeitos colaterais comuns: Sedao, efeitos colaterais extrapiramidais, secreo
de prolactina aumentada.

-
CORRELAAO CLINICA
,

A metoclopramida, administrada por via oral ou parentrica, funciona como um


agente procintico no trato GI. No trato GI, a dopamina atua inibindo a estimu-
lao de ACh do msculo liso. Como antagonista do receptor D 2 da dopamina, a
metoclopramida possibilita um maior efeito estimulador de ACh. Tambm pode
promover a liberao de ACh. O efeito de aumento de ACh nos receptores mus-
carnicos resulta em aumento da presso do esfincter esofgico inferior e aumento
do esvaziamento gstrico. Os receptores 5-HT4 da serotonina tambm aumentam
a motilidade do trato GI superior por efeitos diretos, bem como aumentam a li-
berao de ACh. Muitos agonistas de 5-HT4 esto disponveis em outros pases. A
grelina, produzida pelo estmago, tem efeitos importantes sobre a motilidade GI.
Como a motilina, um hormnio liberado pelas clulas endcrinas no duodeno,
a grelina induz as contraes da fome no estado de jejum e atua de forma ps-
-prandial acelerando o esvaziamento gstrico. Agonistas da grelina esto em ensaios
clnicos de ltima fase para o tratamento de gastroparesia. A gastroparesia diabtica
uma complicao comum (,.., 1Oo/o) do diabetes mal controlado, principalmen-
te em diabticos com neuropatia perifrica. Est associada leso do nervo vago.
Nessa situao, a metoclopramida pode promover o esvaziamento do estmago e
ajudar a aliviar os sintomas. A metoclopramida pode ser administrada por via oral
ou parenteral e a sua meia-vida de 5 a 6 horas. Tambm utilizada clinicamente
em combinao com anticidos no tratamento da doena de refluxo gastresofgico
(D RGE). A metoclopramida tambm tem aes centrais. O bloqueio do receptor D 2
da dopamina na ZGQ no SNC a base para a utilizao clnica de metoclopramida
para o tratamento de nuseas e vmitos. Agitao, ansiedade, insnia so efeitos
adversos comuns da metoclopramida e, tal como outros antagonistas do receptor
D 2 da dopamina, como o haloperidol, a metoclopramida, em doses elevadas, pode
provocar efeitos colaterais extrapiramidais e discinesia tardia. Tambm pode pro-
vocar o aumento da secreo de prolactina, que pode resultar em galactorreia, dis-
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 233

funo menstrual, ginecomastia e disfuno sexual. Outros frmacos procinticos


so eritromicina, que estimula receptores da motilina e pode ser administrada por
via oral ou IV contra a gastroparesia refratria; cisaprida, um agonista do receptor
5-HT4 que somente est disponvel para uso compassivo, devido sua cardiotoxici-
dade; e domperidona (no disponvel nos EUA), que tambm um antagonista do
receptor D 2 , mas que atua apenas perifericamente e, portanto, tem poucos efeitos
adversos neurais.

-
DEFINIOES
Gastroparesia: Paralisia leve do revestimento muscular do estmago.

- -
QUESTOES DE COMPREENSAO
32.1 A metoclopramida qual das seguintes opes?
A. Antagonista de adrenoceptor a 1
B. Antagonista do receptor D 2 da dopamina
e. Antagonista do colinorreceptor muscarnico
D. Agonista do receptor 5-HT4 da serotonina
32.2 Qual dos seguintes efeitos adversos a metoclopramida mais provavelmente
apresenta?
A. Alucinaes
B. Hiperatividade
C. Hipertireoidismo
D. Discinesia tardia
32.3 A metoclopramida atua para alcanar qual das seguintes opes?
A. Aumentar o esvaziamento gstrico
B. Diminuir o trnsito atravs do intestino delgado
C. Diminuir a presso do esfincter esofgico
D. Estimular vmitos

RESPOSTAS
32.1 B. A metoclopramida um antagonista do receptor D 2 da dopamina.
32.2 D. Os efeitos adversos da metoclopramida so insnia, discinesia tardia edis-
funo sexual, bem como efeitos secundrios extrapiramidais semelhantes aos
do haloperidol e efeitos endcrinos relacionados com o aumento da secreo
de prolactina (galactorreia, disfuno menstrual, ginecomastia).
32.3 A. A metoclopramida acelera o esvaziamento gstrico, aumenta a presso do
esfincter inferior do esfago e inibe o vmito.
234 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

DICAS DE FARMACOLOGIA
..,.. A metoclopramida atua como um agente procintico no trato GI, na qualidade de um
antagonista da dopamina .
..,.. Os efeitos colaterais comuns da metoclopramida so inquietao e ansiedade. Alm dis-
so, como outros antagonistas do receptor D2 da dopamina, como haloperidol, a metoclo-
pramida pode causar efeitos secundrios extrapiramidais e discinesia tardia .
..,.. A metoclopramida aumenta a secreo de prolactina, que pode resultar em galactorreia e
irregularidades menstruais.

.A.

REFERENCIAS
Farmer AD, Kadirkamanathan SS,Aziz Q. Diabetic gastroparesis: pathophysiology, evaluation
and management. Br] Hosp Med (Lond). 2012;73:451-6.
Hejazi RA, McCallum RW, Sarosiek I. Prokinetics in diabetic gastroparesis. Curr Gastroenterol
Rep. 2012;14:297-305.
Tonini M, Cipollina L, Poluzzi E, et al. Review article: clinica! implications of enteric and central
D2 receptor blockade by antidopaminergic gastrointestinal prokinetics. Aliment Pharmacol
Ther. 2004;19( 4):379-90.
Uma mulher de 48 anos de idade apresenta-se para avaliao de dor abdomi-
nal. Ela relata que sente dor abdominal superior direita depois de comer. Fica
pior se ela comer alimentos gordurosos ou frituras. Tentou utilizar anticidos
que no necessitam de prescrio, mas no obteve alvio. No apresenta his-
tria clnica significativa, no passou por cirurgias e no toma medicamentos
regularmente. Tanto a me como uma irm mais velha tiveram de remover a
vescula. Ao exame, ela moderadamente obesa, mas seu exame normal
em outros aspectos. O raio X abdominal normal. O ultrassom de abdome
revela vrios pequenos clculos biliares. Voc diagnostica-a com colelitase e
recomenda avaliao cirrgica. Ela quer evitar ao mximo a cirurgia, ento,
voc prescreve ursodiol.

~ Qual o mecanismo de ao do ursodiol?


~ Quanto tempo leva para se observar o efeito completo desse medicamento?
~ Que efeito tem o ursodiol sobre os nveis de colesterol da lipoprotena de
baixa densidade (LDL)?
236 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

RESPOSTAS PARA O CASO 33


Frmacos usados para dissolver clculos biliares
Resumo: Uma mulher de 48 anos de idade apresenta-se com colelitase. Ela no
deseja a cirurgia, e ursodiol prescrito.
Mecanismo de ao do ursodiol: Reduz a secreo de colesterol na bile.
Perodo necessrio para ver todos os seus efeitos: Meses ou anos.
Efeito sobre os nveis de colesterol LDL: Sem alteraes.
-
CORRELAAO CLINICA
,

Os clculos biliares so uma causa comum de dor abdominal. Muitas vezes con-
sistem em uma elevada proporo de colesterol, que excretado do fgado para a
bile. A bile absorvida na vescula biliar, onde o colesterol pode precipitar-se em
clculos. O ursodiol o cido ursodesoxiclico, um cido biliar. Ele reduz a secreo
de colesterol na bile com pouca alterao na secreo de cido biliar. utilizado em
um esforo para dissolver os clculos biliares de colesterol em pacientes que no
querem a cirurgia ou que no so candidatos cirrgicos. O pleno efeito desse me-
dicamento pode levar de alguns meses a anos. Tambm utilizado como adjuvante
para litotripsia por ondas de choque de clculos biliares. Nesse tratamento, as ondas
sonoras so usadas para quebrar os clculos biliares em pequenos fragmentos. O
ursodiol pode ento ser usado para tentar dissolver os fragmentos. Clculos biliares
radiopacos, que contm clcio, no so efetivamente dissolvidos com ursodiol.
administrado por via oral, e os seus efeitos colaterais so principalmente Gls, sendo
nuseas e diarreia comuns. O ursodiol no altera os nveis de colesterol LDL no
sangue.

'
ABORDAGEM A
Farmacologia dos agentes utilizados
para dissolver clculos biliares

OBJETIVOS
1. Conhecer os frmacos utilizados para dissolver clculos biliares e seu mecanismo
de ao.
2. Conhecer as vias de administrao e os efeitos colaterais desses frmacos.
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 237

-
DEFINIOES
Colelitase: Presena de clculos na vescula biliar ou no dueto biliar comum, ou o
processo de formao desses clculos.
Colecistite: Inflamao da vescula biliar.
Litotripsia: Reduo de clculos biliares, por meio de ondas sonoras, em partculas
pequenas que podem ser excretadas da vescula biliar.

-
DISCUSSAO
Classe
Os clculos biliares so uma das principais causas de morbidade e mortalidade, e a
remoo cirrgica da vescula biliar est entre cirurgias Gls mais comuns. Embora
a remoo cirrgica seja o tratamento preferido, outros tratamentos, incluindo
litotripsia com ultrassom ou dissoluo farmacolgica, so opes teraputicas
em pacientes que no podem ser submetidos cirurgia. Os clculos podem ser
transportados para o duodeno e bloquear a sada do dueto pancretico, causando
pancreatite. Os clculos biliares podem ser radiotranslucentes, evidenciando um
clculo com alto teor de colesterol, ou radiopacos, indicando um clculo com teor
significativo de mineral (geralmente clcio). O cido ursodesoxiclico (ursodiol)
um cido biliar de ocorrncia natural que um componente menor da bile. Ele
tem sido usado com sucesso para tratar clculos translucentes relativamente pe-
quenos, sobretudo aqueles dentro do dueto biliar comum. Ele diminui a sntese de
bile e reduz a concentrao de colesterol na bile. O ursodiol solubiliza o colesterol
por formao de micelas de cido biliar e dispersa os cristais lquidos de coleste-
rol em um ambiente aquoso. Essas aes causaro a dissoluo lenta do clculo
biliar. A dissoluo completa ocorre em aproximadamente 30o/o dos pacientes com
clculos de menos de 20 mm de dimetro. Alm disso, diminui a clica biliar que
est associada a clculos biliares em alguns pacientes. A administrao profiltica
de ursodiol causou uma reduo acentuada na incidncia de clculos biliares aps a
cirurgia cardaca. Abordagens mais antigas para a dissoluo farmacolgica de cl-
culos biliares empregavam solventes orgnicos, tais como o ter metil-terc-butlico
(MTBE), ou monoglicerdeos, tais como mono-octanona. Embora uma rpida
dissoluo dos clculos biliares pudesse ser alcanada, o vazamento dos materiais
solventes para o lmen do intestino foi associado a efeitos adversos graves, e essas
abordagens tm sido largamente descontinuadas. Os efeitos adversos do ursodiol
so menores, em geral, desconforto GI e diarreia leve. Pelo fato de a supersatura-
o de bile com colesterol ser um fator-chave para a formao de clculos de coles-
terol, o frmaco hipolipemiante ezetimibe (ver Caso 13) reduz a concentrao de
colesterol no plasma e na bile pela inibio da secreo de colesterol e pode ser til
na reduo do tamanho e da ocorrncia de clculos biliares.
238 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

Estrutura
O ursodiol derivado de 7-hidroxicolesterol, e um componente que ocorre natu-
ralmente na bile.

Administrao
O ursodiol administrado por via oral, duas ou trs vezes por dia, e a completa
dissoluo de clculos pode necessitar de um ano. A eficcia do tratamento deve ser
monitorada por ultrassom de diagnstico.

QUESTES DE COMPREENSO
33.1 O ursodiol reduz o tamanho dos clculos biliares do dueto biliar comum por
meio de qual dos seguintes mecanismos?
A. Quelao de Ca2 + para fora do clculo
B. Reduo da sntese de bile
C. Aumento do teor de colesterol na bile
D. Dissoluo lenta do colesterol a partir do clculo
33.2 Uma mulher de 35 anos de idade diagnosticada com colelitase. Ela opta pela
terapia clnica com ursodiol. A dissoluo completa de um clculo biliar por
ursodiol em geral requer quanto tempo?
A. Vrias horas
B. Semanas
C. Meses a anos
D. Vrios anos
33.3 O ursodiol tem sido til no tratamento de qual das seguintes condies?
A. Colestase da gravidez
B. Cirrose
C. Diabetes melito
D. Pancreatite decorrente de traumatismo

RESPOSTAS
33.1 D. O ursodiol um detergente que provoca a lenta dissoluo dos clculos
biliares que so ricos em colesterol. Isso diminui a quantidade de colesterol na
bile, bem como a sntese de cido biliar total.
33.2 C. O tratamento com ursodiol normalmente leva de meses a um ano para
atingir a dissoluo de um clculo biliar tpico.
33.3 A. O cido ursodesoxiclico foi usado com sucesso para tratar os sintomas de
prurido associados a colestase de gravidez, uma doena considerada causada
pelo acmulo de sais biliares.
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 239

DICAS DE FARMACOLOGIA
~ O ursodiol a melhor terapia no cirrgica para clculos biliares radiotranslucentes pe-
quenos em pacientes que no so candidatos cirurgia.
~ O cido ursodesoxiclico foi tambm utilizado para tratar a colestase da gravidez .

.A.

REFERENCIAS
Portincasa P, CiaulaAD, Bonfrate L, Wang DQ. Therapy of gallstone disease: what it was, what
it is, what it will be. World] Gastrointest Pharmacol Ther. 2012;3:7-20.
Di CiaulaA, Wang DQ, Wang HH, Bonfrate L, Portincasa P. Targets for current pharmacologic
therapy in cholesterol gallstone disease. Gastroenterol Clin North Am. 2010;39:245-64.
Tuncer I, Harman M, Colak Y, Arslan I, Turkdogan MK. Effect of ursodeoxycholic acid alone
and ursodeoxycholic acid plus domperidone on radiolucent gallstones and gallbladder con-
tractility in humans. Gastroenterol Res Pract. 2012;159438.
Uma mulher de 45 anos de idade apresenta inchao e "gs" depois de beber
leite. Seus sintomas geralmente comeam cerca de duas horas aps a ingesto
da maioria dos produtos lcteos, embora ela tenha descoberto que o iogurte
com culturas ativas no a incomoda muito. Esses sintomas foram piorando
ao longo dos ltimos anos. Ela aprendeu a evitar os produtos lcteos, tanto
quanto possvel, mas gostaria de ser capaz de beber leite ou tomar sorve-
te ocasionalmente. No tem nenhuma histria clnica significativa, no toma
medies regularmente e seu exame normal. Voc diagnostica-a com into-
lerncia lactose e sugere uma tentativa de uso de lactase quando planejar
ingerir produtos lcteos.

~ Qual a causa da intolerncia lactose?


~ Qual o mecanismo de ao da lactase?
242 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

RESPOSTAS PARA O CASO 34


Substituies enzimticas
Resumo: Uma mulher de 45 anos de idade com intolerncia lactose recebe pres-
crio de lactase.
Causa da intolerncia lactose: Produo insuficiente de lactase por clulas de
borda em escova do intestino delgado.
Mecanismo de ao da lactase: Hidrolisa lactose em glicose e galactose.

-
CORRELAAO CLINICA
,

A intolerncia lactose uma condio digestiva muito comum em que existe uma
subproduo da enzima lactase natural atravs da borda em escova do intestino
delgado. A lactase hidrolisa a lactose nos acares glicose e galactose, que podem,
ento, ser transportados a partir do lmen do intestino delgado atravs das mem-
branas celulares. A deficincia ou a ausncia de lactase resulta em lactose restante
no lmen intestinal. A presena desse dissacardeo no digerido vai osmoticamente
atrair lquidos para o lmen intestinal. medida que passa mais para o trato GI,
a lactose ser metabolizada pelas bactrias do colo, o que produz gs intestinal. A
combinao do aumento da quantidade de lquido e de gs no intestino contribui
para os sintomas de intolerncia lactose. A maioria das pessoas com intolerncia
lactose aprende a evitar alimentos que contenham lactose. Os nveis baixos de
produo de lactase endgena nesses indivduos podem ser complementados por
lactase administrada por via oral com as refeies que contenham produtos lcteos.
Isso muitas vezes reduz, mas no alivia completamente, os sintomas de gases, flatu-
lncia e diarreia que podem ocorrer.

'
ABORDAGEM A
Farmacologia de substituies enzimticas

OBJETIVOS
1. Conhecer as condies para as quais a substituio de enzimas digestivas pode
ser usada.
2. Conhecer as enzimas digestivas especficas que podem ser substitudas e os
efeitos teraputicos de substituio enzimtica.

-
DEFINIOES
Pancreatina: Preparao de, principalmente, amilase, lipase e proteases.
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 243

Pancrelipase: Uma preparao que , principalmente, de lipase que tambm con-


tm amilase e proteases.
Doena de Gaucher: Doena de depsito lisossmico mais comum causada por
uma deficincia em glicosilceramidase.
Doena de Fabry-Anderson: Deficincia gentica de a galactosidase A.

-
DISCUSSAO
Classe
As enzimas digestivas hidrolisam os triglicerdeos em cidos graxos e glicerol, os
peptdeos e as protenas em aminocidos e os carboidratos em acares simples.
A reposio enzimtica usada em pacientes com uma ausncia congnita de ati-
vidade enzimtica, como resultado de mutao em enzimas especficas que inclui
insuficincia pancretica excrina, doena de depsito lisossmico ou doena de
armazenamento de glicognio tipo 2. Alm disso, as insuficincias secundrias a ou-
tras doenas que causam secrees excrinas pancreticas deficientes, como em ca-
sos de fibrose cstica, pancreatite crnica, ps-pancreatectomia, obstruo ductal
pancretica e ps-gastrectomia, podem ser tratadas com substituio enzimtica.
Mais de 90o/o da funo pancretica devem ser perdidos antes que efeitos clinica-
mente significativos na digesto sejam aparentes: esteatorreia (de m absoro de
gordura) e m absoro de protenas. A sacarase expressada na borda em escova
do intestino delgado, principalmente no duodeno e no jejuno distal. Ela converte
sacarose em glicose e frutose. Isomaltase e maltase hidrolisam isomaltose e mal-
tose, respectivamente, em duas molculas de glicose. A lactase (a-galactosidase) ,
em geral, expressa em entercitos das vilosidades do intestino delgado. Decompe
lactose em monossacardeos glicose e galactose.
~ ,
PREPARAOES DE ENZIMAS PANCREATICAS Quatro preparaes aprova-
das pela FDA de pancrelipase (uma combinao de lipase, protease e amilase)
esto atualmente disponveis. Esses so preparados a partir de pncreas de suno,
mas eles no so bioequivalentes e no so necessariamente intercambiveis. Esses
agentes podem impedir a m absoro dos distrbios anteriormente mencionados
e a paliao da dor na pancreatite crnica. Reposies enzimas pancreticas orais
so bem toleradas, mas podem causar distrbios Gls, como nuseas e diarreia; rea-
es alrgicas s preparaes porcinas tambm foram relatadas. Doses muito altas
podem causar hiperuricemia e hiperuricosria, raramente colonopatia fibrosante.
As reposies de enzimas pancreticas so administradas por via oral antes de uma
refeio ou lanche. Esto disponveis em cpsulas com revestimento entrico ou
cpsulas no revestidas.
~ ,
PREPARAOES ENZIMATICAS DO INTESTINO DELGADO Mais de ISo/o dos
adultos so intolerantes lactose, como resultado de deficincia de enzima lactase.
Essa deficincia leva distribuio de lactose para o colo, em que osmoticamente
244 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

retm gua e fermentada, produzindo sensaes de inchao, desconforto e ga-


ses intestinais. As preparaes de lactase para reposio enzimtica so preparadas
a partir da levedura Kluyveromyces lactis. A lactase administrada por via oral,
em geral tomada imediatamente antes da ingesto de produtos lcteos. A dosagem
pode ser aumentada at que se obtenham resultados satisfatrios. Poucos efeitos
adversos so relatados alm do desconforto GI leve.
A deficincia de sacarase-isomaltase congnita (DSIC) uma doena au-
tossmica crnica com nveis altamente variveis de atividade enzimtica. A DSIC
com frequncia caracterizada pela deficincia quase completa da atividade desa-
carase, redues menos graves em atividade de isomaltase e maltase e atividade
normal de lactase. Na ausncia de atividade de sucarase, a sacarose no hidrolisada
e o amido no so absorvidos no intestino delgado, causando reteno osmtica de
gua, fezes soltas e as manifestaes tpicas de m absoro.
A sacrosidase derivada da levedura de padeiro (Saccharomyces cerevisiae).
Ela foi aprovada para uso na DSIC e eficaz na melhora da absoro de carboidra-
tos e no alvio de sequelas Gis. administrada por via oral, imediatamente antes da
ingesto de alimentos. Os efeitos adversos so raros com um caso de hipersensibili-
dade relatado at o momento. Alm de substituir as enzimas do sistema digestivo, a
reposio enzimtica tem sido til para corrigir as deficincias genticas nas enzi-
mas lisossomais. A doena de Anderson-Fabry uma doena de depsito lisoss-
mico ligada ao cromossomo X que resulta de uma deficincia em a-galactosidase
A. Essa enzima hidrolisa globotriaosilceramida em galactose e lactosilceramida. Em
pacientes com deficincia enzimtica, a globotriaosilceramida acumula-se e de-
positada no endotlio vascular, em clulas musculares lisas, clulas glomerulares re-
nais e epiteliais, clulas do miocrdio e fibrcitos valvulares e neurnios. Isso resulta
em dor intensa, como resultado de dano de neurnios pequenos, bem como mio-
cardiopatia e comprometimento e insuficincia renal. A doena pode ser tratada
com agalsidase a, que um a-galactosidase A recombinante, produzido in vitro
em clulas de fibroblastos. Uma enzima de reposio semelhante agalsidase ~'que
uma protena recombinante idntica produzida em uma linha celular de ovrio
de hamster chins de engenharia gentica. Ambos os frmacos so administrados
por via intravenosa, duas vezes por semana, e ambos os medicamentos reduzem os
depsitos globotriaosilceramida e melhoram a funo do rgo. Ambos os frma-
cos so bem tolerados.
A mucopolissacaridose (MPS) uma doena de depsito lisossmico cau-
sada por uma deficincia em qualquer uma das 11 enzimas que degradam glico-
saminoglicanos. Esses levam degradao em tecidos conectivos e elementos do
sangue. Atualmente, existem reposies enzimticas para o dficit enzimtico sub-
jacente na MPS I, II e VI. A doena de armazenamento de glicognio tipo II (do-
ena de Pompe) causada por uma mutao no cido alfa-glucosidase, que leva
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 245

ao acmulo de glicognio no corao, em msculos esquelticos, nervos e fgado.


Alglucosidase alfa est disponvel para uso por via IV para tratar a doena, a um
custo de aproximadamente 300 mil dlares/ano.

- -
QUESTOES DE COMPREENSAO
34.1 Um paciente de 17 anos de idade chega ao consultrio queixando-se de que
cada vez que bebe um copo de leite sente dor GI e clicas. Qual das seguintes
opes seria a escolha mais adequada para o tratamento de sua condio?
A. cido acetilsaliclico
B. Lactase
C. Niacina
D. Sacarase
34.2 Um paciente de 9 anos de idade cuja queixa principal uma dor aguda nos
braos e nas pernas examinado no hospital. Depois de um estudo cuidadoso,
voc faz o diagnstico de doena de Anderson-Fabry. Qual dos tratamentos
adiante seria o mais adequado para esse paciente?
A. a-galactosidase A
B. Alta dose de glicocorticoides
C. Indometacina
D. Sacrosidase
34.3 Um homem de 45 anos de idade desenvolveu pancreatite crnica como resulta-
do de uso abusivo de lcool e foi diagnosticado com insuficincia pancretica.
Qual das seguintes circunstncias contraindica o uso de reposio de enzimas
pancreticas nesse paciente?
A. Alergia a ovos
B. Alergia carne de porco
C. Diabetes melito
D. Pseudogota

RESPOSTAS
34.1 B. Esse caso de intolerncia lactose seria tratado com lactase antes do consumo
de produtos lcteos.
34.2 A. A doena de Anderson-Fabry pode ser tratada com sucesso com
a-galactosidase A.
34.3 B. Todas as reposies de enzimas pancreticas so porcinas e, portanto, alergia
aos produtos de carne de porco uma contraindicao.
246 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

DICAS DE FARMACOLOGIA
..,.. A terapia de reposio enzimtica eficaz no tratamento de deficincias enzimticas
genticas especficas e deficincias enzimticas adquiridas e est associada a poucos
efeitos adversos.
..,.. A deficincia de lactase um problema comum e abordada evitando-se produtos que
1

contm lactose ou tomando lactase por via oral antes da ingesto de lactase.
..,.. Todas as preparaes de enzimas pancreticas, atualmente, so preparadas a partir de
~ .
pancreas porcino .

.A.

REFERENCIAS
Schaefer RM, Tylki-Szymanska A, Hilz MJ. Enzyme replacement therapy for Fabry disease: a
systematic review of available evidence. Drugs 2009;69:2179-205.
Kalnins D, Wilschanski M. Maintenance of nutritional status in patients with cystic fibrosis:
new and emerging therapies. Drug Des Devel Ther. 2012;6:151-61.
Domnguez-Mufioz JE. Pancreatic enzyme replacement therapy for pancreatic exocrine in-
sufficiency: when is it indicated, what is the goal and how to do it? Adv Med Sei. 2011;56:1-5.
Um homem de 48 anos de idade apresenta-se ao mdico para a avaliao,
de azia. Ele relata uma sensao de queimao no peito depois de comer. E
pior quando come alimentos picantes ou molho de tomate. Ele, s vezes,
despertado noite com esses sintomas. Tentou anticidos que no necessitam
de prescrio e bloqueadores H2 de histamina e obteve alvio parcial. No faz
uso regular de medicamentos. Seu exame normal. Uma srie de radiogra-
fias gastrintestinais (G I) superiores revelam refluxo gastresofgico. Juntamente
com uma dieta adequada e recomendaes de modificao do estilo de vida,
voc prescreve omeprazol.

~ Qual o mecanismo de ao do omeprazol?


~ Qual o mecanismo de ao dos medicamentos anticidos?
~ Qual o mecanismo de ao dos antagonistas de receptores de histamina H2?
248 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

RESPOSTAS PARA O CASO 35


Agentes para distrbios do trato GI superior
Resumo: Um homem de 48 anos de idade com doena de refluxo gastresofgico
(DRGE) recebe prescrio de omeprazol.
Mecanismo de ao do omeprazol: Inibio irreversvel da bomba de prtons de
tt+, K+-ATPase nas clulas parietais, reduzindo o transporte de cido da clula
para o lmen.
Mecanismo de ao dos anticidos: Bases fracas que neutralizam diretamente o
cido gstrico e reduzem a atividade da pepsina.
Mecanismo de ao de antagonistas do receptor de histamina H 2: Antagonistas
competitivos da histamina no receptor da histamina H 2 de clula parietal.
-
CORRELAAO CLINICA
,

A DRGE, uma causa comum de azia recorrente e dispepsia, causada pelo cido
gstrico que irrita a mucosa do esfago. Pode ser tratada por vrios medicamentos.
Os medicamentos anticidos, amplamente disponveis sem prescrio, geralmen-
te, contm hidrxido de alumnio, hidrxido de magnsio, carbonato de clcio ou
algumas dessas combinaes. Eles so bases fracas que neutralizam parcialmente o
cido gstrico. Os antagonistas do receptor de histamina H 2, disponveis sem ne-
cessidade de prescrio ou com exigncia de prescrio, antagonizam competiti-
vamente o efeito da histamina (liberada a partir das clulas da mucosa gstrica
semelhantes enterocromafina [ECL ]) no receptor de histamina H 2 em clulas
parietais gstricas. O omeprazol foi o primeiro medicamento de uma classe conhe-
cida como inibidores da bomba de prtons (IBPs). Os IBPs inibem de maneira di-
reta e irreversvel a ao de tt+, K+-ATPase, que transporta tt+ das clulas parietais
gstricas para o lmen do estmago, reduzindo, assim, tanto a liberao basal como
a estimulada de cido gstrico. Os IBPs so utilizados para o tratamento de DRGE
refratria, para condies de hipersecreo, tais como a sndrome de Zollinger-
Ellison, para a doena de lcera pptica e como parte do esquema de tratamento
(em combinao com antibiticos) contra as infeces por Helicobacter pylori. H.
pylori a causa mais comum de lcera pptica no induzida por frmacos.
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 249

'
ABORDAGEM A
Farmacologia de agentes para
distrbios do trato GI superior

OBJETIVOS
1. Listar os anticidos e descrever seus mecanismos de ao, usos teraputicos e
efeitos adversos.
2. Listar os antagonistas dos receptores de histamina H 2 e os IBPs que inibem a
produo de cido gstrico e descrever seus mecanismos de ao, usos tera-
puticos e efeitos adversos.
3. Listar os frmacos usados terapeuticamente para promover a defesa do trato
GI dos efeitos do cido e descrever seus mecanismos de ao, usos teraputicos
e efeitos adversos.

-
DEFINIOES
Profrmacos: Compostos inativos que so biotransformados no corpo para frma-
cos terapeuticamente ativos.
Bomba de prtons: Uma protena de membrana integral que pode mover H+ atra-
vs de uma membrana celular, mitocndria ou outra organela. responsvel pela
acidificao do lmen gstrico.
-
DISCUSSAO
Classe
Os frmacos usados no tratamento de doenas acidoppticas (Tab. 35.1) reduzem
a acidez gstrica (anticidos, antagonistas do receptor de histamina H 2 e IBPs) ou
promovem a defesa da mucosa GI (sucralfato, subsalicilato de bismuto e o anlogo
de prostaglandina, misoprostol).
As preparaes de anticido disponveis so usadas principalmente para tra-
tar azia e dispepsia. Quando administrados concomitantemente com outros me-
dicamentos, os anticidos podem reduzir a absoro por meio de ligao direta
ou, como resultado de um aumento do pH gstrico, alterando sua dissoluo ou
solubilidade.
Os antagonistas dos receptores H 2 de histamina disponveis so usados para
tratar dispepsia, DRGE, lcera pptica, gastrite e gastrite induzida pelo estresse.
Os IBPs so geralmente considerados frmacos de primeira linha para o
tratamento da doena acidopptica como resultado da sua eficcia superior e perfil
de segurana. Eles so significativamente mais eficazes na reduo da secreo de
cido do que os antagonistas do receptor de H 2 Todos so profrmacos que devem
250 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

Anticidos Efeitos adversos

Bicarbonato de sdio Timpanismo, eructao, alcalose metablica, como resultado da


absoro de lcalis no reagidos, em doses elevadas, e reteno
de lquido causada pela absoro de cloreto de sdio, que pode
comprometer pacientes com insuficincia cardaca e
hipertenso. Hipercalcemia em doses elevadas quando
administrado com os produtos lcteos contendo clcio.
Carbonato de clcio Timpanismo, eructao, alcalose metablica, hipercalcemia.
Hidrxido de magnsio Diarreia osmtica de magnsio no absorvido.
Hidrxido de alumnio Obstipao decorrente de alumnio no absorvido.

Antagonista do receptor
de histamina H2 Efeitos Adversos

Cimetidina (prottipo) Leve diarreia ou obstipao, cefaleia, mialgia. Confuso,


Ranitidina, Famotidina, alucinaes e excitao, especialmente cimetidina, quando
Nizatidina administrado por via IV para idosos ou pacientes com doena
renal ou heptica.

Inibidores da Bomba
de Prtons Efeitos Adversos

Omeprazol (prottipo) Uso de longo prazo associado a osteoporose e aumenta do risco


Esomeprazol, Lansoprazol, de fraturas. Uso de longo prazo tambm associado a
Pantoprazol, Rabeprazol hipomagnesemia. Em pacientes com H. pylori, o uso crnico
tambm associado a gastrite atrfica e hiperplasia. Cefaleia e
diarreia so efeitos adversos menores.

Agentes de Proteo G1 Efeitos Adversos

Sucralfato Obstipao como consequncia do sal de alumnio. Pode fixar


outros medicamentos limitando sua absoro (fenitona,
anticorpos quinolina).
Subsalicilato de bismuto Fezes pretas e escurecimento da lngua.
Misoprostol No aprovado para tratamento de lcera em mulheres grvidas,
embora possa ser utilizado para a induo do trabalho de parto,
como um agente de amadurecimento cervical durante a gravidez.

ser convertidos para as formas ativas do espao canalicular. O alvio dos sintomas
demora de um a quatro dias. Os IBPs disponveis so tambm utilizados para tra-
tar dispepsia, DRGE, lcera pptica e gastrite induzida pelo estresse, bem como
gastrinomas. Para o tratamento da lcera pptica causada por H. pylori, os IBPs
so utilizados em um esquema de mltiplos frmacos, que inclui os antibiticos
claritromicina e amoxicilina e/ou metronidazol.
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 251

O uso de sucralfato tem, na sua maior parte, sido suplantado por outros fr-
macos para o tratamento de distrbios do trato GI superior. Ele ainda usado cli-
nicamente para tratar gastrite relacionada ao estresse.
O misoprostol utilizado para tratar lcera pptica induzida por frmaco
anti-inflamatrio no esteroide (AINE).
O subsalicilato de bismuto est disponvel como frmaco que no necessita
de prescrio, e usado para tratar dispepsia, diarreia aguda, e, como um agente
de segunda escolha em combinao de mltiplos frmacos, infeco por H. pylori
em que se acredita que iniba o crescimento do microrganismo.

Estrutura
Os IBPs so benzimidazois substitudos. Assemelham-se a antagonistas do receptor
de histamina H 2 , mas tem um mecanismo de ao diferente. O sucralfato um sal
complexo de sulfato de sacarose e hidrxido de alumnio. O misoprostol um an-
logo de prostaglandina E1 (PGE 1). O subsalicilato de bismuto uma combinao
de bismuto e salicilato.

Mecanismo de ao
Os anticidos so bases fracas que neutralizam diretamente o cido clordrico gs-
trico formando sal e gua e diminuindo a ao da pepsina. Eles tambm podem
estimular a produo de prostaglandinas e, consequentemente, aumentar a defesa
da mucosa GI. Os antagonistas dos receptores de histamina H 2 so antagonistas
competitivos altamente especficos e seletivos de histamina que se ligam aos recep-
tores de histamina H 2 da clula parietal gstrica. Assim, eles evitam a ativao de
adenililciclase e o acmulo de AMPc, que medeiam a liberao de cido no lmen
gstrico. A secreo de cido de clulas parietais induzida pela gastrina e acetilcoli-
na dos secretagogos, que atuam em sinergia com a histamina, tambm inibida por
antagonistas de receptores de histamina H 2, embora indiretamente. Os IBPs inibem
irreversivelmente a bomba de prtons de H+, K+-ATPase nas clulas parietais, re-
duzindo, assim, o transporte de cido a partir da clula para o lmen do estmago.
O sucralfato, na sua forma viscosa, pode ligar-se a protenas com carga po-
sitiva revestindo clulas epiteliais e formando uma barreira fsica no trato GI, que
protege a superfcie luminal e quaisquer lceras j formadas dos efeitos deletrios
do cido gstrico e da pepsina.
O misoprostol, um anlogo de PGE 1, estimula a secreo de bicarbonato e
muco e o fluxo sanguneo da mucosa, resultando em melhor neutralizao e proteo
contra o cido secretado. Tambm se liga aos receptores de prostaglandina da clula
parietal inibindo modestamente a secreo de cido induzida pelo secretagogo.
O subsalicilato de bismuto, assim como sucralfato, reveste clulas epiteliais
formando uma barreira fsica no trato GI e protegendo-a contra os efeitos delet-
rios do cido gstrico e da pepsina. Ele tambm pode estimular secreo de bicar-
bonato e PGE2
252 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

Administrao
Todos os anticidos, antagonistas do receptor de histamina H 2, IBPs, sucralfato,
misoprostol e subsalicilato de bismuto podem ser administrados por via oral. Os
IBPs pantoprazol, esomeprazol (peditrico) e os antagonistas do receptor H 2 da
histamina ( cimetidina, famotidina, ranitidina) esto disponveis para utilizao
parenteral.
Como preparaes de venda livre, hidrxido de magnsio, que pode causar
diarreia, e hidrxido de alumnio, que pode causar obstipao, geralmente so ad-
ministrados em combinao para equilibrar os seus efeitos sobre o trato GI.
Os IBPs so profrmacos inativos, acidolbeis, que so administrados em
preparaes acidorresistentes com revestimento entrico, para proteg-los da des-
truio no estmago. No ambiente cido do estmago, o sucralfato forma um gel

VISCOSO.

Farmacocintica
A capacidade neutralizante do cido de preparaes de anticido disponveis va-
ria consideravelmente, sendo muito influenciada pela sua taxa de dissoluo, sua
solubilidade em gua e a taxa de esvaziamento gstrico, entre outros fatores. O bi-
carbonato de sdio e o carbonato de clcio reagem mais rapidamente com HCl
produzindo co2 e gua do que o hidrxido de magnsio ou alumnio e, portanto,
podem causar timpanismo e eructao.
Os antagonistas do receptor de histamina H 2 so absorvidos rapidamente; no
entanto, cimetidina, ranitidina e famotidina tem uma biodisponibilidade de ape-
nas SOo/o. Suas depuraes podem ser reduzidas em idosos e pela disfuno renal e
heptica. A cimetidina inibe a atividade de vrias enzimas hepticas do citocromo
P450 que podem prolongar a durao de ao de uma srie de outros frmacos.
A biodisponibilidade do IBP significativamente diminuda pelo alimento.
Como a inibio mxima de H+, K+-ATPase ocorre quando bombas de prtons
esto secretando ativamente cido, os IBPs so mais bem administrados cerca de
uma hora antes das refeies. Aps a dissoluo da cpsula de IBP com revestimen-
to entrico no intestino, o profrmaco lipoflico difunde para o ambiente acclico
da clula parietal, onde se torna protonado e altamente concentrado, e onde , en-
to, convertido em um ction de sulfenamida reativo que se liga irreversivelmente
e inativa H+, K+ -ATPase da clula parietal por meio de uma ligao covalente de
dissulfureto. Embora sua meia-vida srica seja curta (2 a 4 horas), a inibio de
IBP da bomba de prtons dura at 24 horas, enquanto a sntese de novo H+, K+-
ATPase ocorre. Os IBPs so biotransformados por enzimas microssomais hepticas
de P450; no entanto, no foram documentadas interaes medicamentosas clinica-
mente significativas. O sucralfato muito insolvel e, por conseguinte, atua local-
mente com pouca absoro sistmica a partir do trato GI.
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 253

O misoprostol rapidamente absorvido e biotransformado em um agente


ativo que tem uma meia-vida srica curta e curta durao de ao e, portanto, deve
ser administrado trs a quatro vezes por dia.
O subsalicilato de bismuto rapidamente dissociado no estmago em bismu-
to, o qual eliminado nas fezes, e salicilato, o qual absorvido de forma sistmica.

- -
QUESTOES DE COMPREENSAO
35.l Qual dos seguintes efeitos adversos o mais comum do omeprazol?
A. Fezes pretas
B. Obstipao
C. Cefaleia
D. Nuseas
35.2 A ranitidina inibe qual das seguintes opes?
A. Ligao de gastrina a clulas parietais
B. Ligao da histamina a clulas parietais
C. H+, K+-ATPase
D. Receptores de prostaglandina de clulas parietais
35.3 Qual das seguintes alternativas verdadeira sobre a cimetidina?
A. um anlogo de prostaglandina da PGE 1
B. um profrmaco.
C. Est associada a confuso e alucinaes em pacientes idosos.
D. Reduz a durao da ao de outros frmacos.

RESPOSTAS
35.l D. O efeito adverso mais comum do omeprazol a nusea. A diarreia, no a
obstipao, outro efeito adverso comum. Fezes pretas so associadas ao uso
de subsalicilato de bismuto.
35.2 B. A ranitidina um antagonista do receptor de histamina H 2 que inibe a liga-
o da histamina a clulas parietais e reduz a secreo de cido. Indiretamente,
inibe a secreo sinergstica de cido estimulada pela gastrina ligando-se aos
receptores de gastrina da clula parietal. Os IBPs inibem clulas parietais de
H+, K+ -ATPase.
35.3 C. A cimetidina um antagonista do receptor de histamina H 2 que exclusi-
vamente causa confuso e alucinaes, particularmente em pacientes idosos.
Tambm inibe as enzimas microssomais hepticas aumentando, no diminuin-
do, a durao de ao de outros frmacos. Os IBPs so profrmacos.
254 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

DICAS DE FARMACOLOGIA
..,.. Os antagonistas do receptor H2 da histamina atravessam a barreira hematenceflica e
a placenta, so secretados no leite materno e, portanto, devem ser usados com cautela
durante a gravidez e em mulheres lactantes .
..,.. Trs a quatro dias aps a administrao do IBP so necessrios para alcanar uma inibi-
o mxima da secreo de cido (at 98%). Da mesma maneira, trs a quatro dias so
necessrios para a secreo de cido voltar ao normal aps a descontinuao da terapia .
..,.. Os IBPs so considerados frmacos de primeira linha para lcera pptica e DRGE .

.A.

REFERENCIAS
Altan E, Blondeau K, Pauwels A, Farr R, Tack J. Evolving pharmacological approaches in
gastroesophageal reflux disease. Expert Opin Emerg Drugs. 2012, Jul 27.
Lacy BE, Talley NJ, Locke GR 3rd, Bouras EP, DiBaise JK, El-Serag HB,Abraham BP, Howden
CW, Moayyedi P, Prather C. Review article: current treatment options and management of
functional dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther. 2012;36:3-15.
Um homem de 22 anos de idade apresenta-se para a avaliao de dor abdo-
minal e diarreia. Ele afirma que h cerca de um ms teve piora progressiva de
dores em clica. Teve diarreia aquosa e notou sangue misturado com as fezes.
Perdeu cerca de 2 ,3 kg. Tentou medicamentos antidiarreicos que no necessi-
tam de prescrio e no obteve alvio. No faz uso de medicao regularmente
e no tem histria clnica significativa. O exame do abdome
, revela que ele
est distendido e tem rudos intestinais hiperativos. E difusamente sensvel
sem massas palpveis. O exame de toque retal muito doloroso e revela fezes
aquosas heme-positivas. Um hemograma mostra anemia ferropriva e velocida-
de de hemossedimentao acentuadamente elevada. Uma sigmoidoscopia no
consultrio revela alteraes compatveis com colite ulcerativa. Voc o inicia
em um curso curto de corticosteroides e pretende coloc-lo em tratamento
com sulfassalazina de longo prazo.

~ Qual o mecanismo de ao da sulfassalazina?


~ A sulfassalazina no pode ser usada por pessoas alrgicas a qual classe de
anti biticos?
256 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

RESPOSTAS PARA O CASO 36


Agentes para distrbios do trato GI inferior
Resumo: Um homem de 22 anos de idade com colite ulcerativa inicia um curso
curto de corticosteroides e sulfassalazina de longo prazo.
Mecanismo de ao da sulfassalazina: Componente do cido 5- aminossaliclico
(5-ASA) de sulfassalazina inibe a produo de leucotrieno e prostaglandina no
colo.
A sulfassalazina no pode ser usada por pessoas alrgicas a: Sulfonamidas.

-
CORRELAAO CLINICA
,

A sulfassalazina usada para obter e manter a remisso em pessoas com doena in-
testinal inflamatria (DII: colite ulcerativa e doena de Crohn). Ela composta por
dois componentes de 5-ASA ligado por uma ligao AZO (N = N) a sulfapiridina. A
ligao AZO limita a absoro GI do composto parental inativo. No entanto, no leo
terminal e no colo, as bactrias degradam sulfassalazina nos seus dois componentes.
O 5-ASA o componente anti-inflamatrio ativo. Acredita-se que seu mecanismo
de ao, embora no seja inteiramente conhecido, envolva a inibio da produo
de leucotrienos e prostaglandinas inflamatrias no colo. Sua atividade interrom-
pida por acetilao heptica. A sulfapiridina, que tambm acetilada, no parece
desempenhar um papel ativo na reduo da inflamao no colo. A sulfapiridina
medeia a reao cruzada alrgica com medicamentos de sulfonamida. O 5-ASA
tambm pode ser administrado como mesalamina, balsalazida e olsalazina, que no
tm um componente sulfa.
Sulfasalazina, balsalazida e olsalazina so administradas por via oral. A me-
salamina tem formulaes orais, supositrios e enema. Os muitos efeitos adversos
da sulfassalazina so causados principalmente por sulfapiridina, que no bem
tolerada. Os efeitos adversos so mais comuns nos acetiladores lentos e incluem
desconforto GI grave com nuseas, cefaleia, mialgia, supresso da medula ssea,
possvel oligospermia que reversvel, e uma hipersensibilidade com inmeras se-
quelas graves atendente.

'
ABORDAGEM A
Farmacologia de agentes que atuam no trato GI inferior

OBJETIVOS
1. Listar frmacos utilizados como agentes antidiarreicos e descrever seus meca-
nismos de ao, usos teraputicos e efeitos adversos.
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 257

2. Listar frmacos utilizados, como laxantes e descrever seus mecanismos de ao


e efeitos adversos.
3. Listar frmacos utilizados para tratar a sndrome do intestino irritvel (SII) e
doena inflamatria intestinal (DII).

-
DEFINIOES:
Colite ulcerativa: Doena inflamatria da mucosa GI que est localizada no intes-
tino grosso.
Doena de Crohn: Doena inflamatria do trato GI que pode ocorrer em qualquer
lugar da boca at o nus.
Sndrome do intestino irritvel (SII): Dor abdominal recorrente com os movi-
mentos intestinais alterados (obstipao ou diarreia), entre outros sintomas, causa-
da por alteraes na funo motora e sensorial. Isso , muitas vezes, um diagnstico
de excluso.
Doena inflamatria intestinal (DII): Condio com sintomas de inflamao GI
crnica. Inclui componentes de aumento da permeabilidade da mucosa, inflama-
o e hipersensibilidade visceral.

-
DISCUSSAO
Classe
Os frmacos utilizados no tratamento agudo de diarreia de gravidade leve a mo-
derada (Tab. 36.1) tambm podem ser usados para o controle da diarreia crnica
resultante de DII e SII (Tab. 36.2). Quando a obstipao predominante, laxantes,
especialmente laxativos osmticos (p. ex., xido de magnsio), so utilizados como
amolecedores de fezes (Tab. 36.1).
Aoctreotida, um anlogo da somatostatina, usada principalmente para tra-
tar a diarreia decorrente de tumores GI, aids, sndrome do intestino curto, vago-
tomia e sndrome de dumping.
Em doses baixas (50 g por via subcutnea), a octreotida utilizada para esti-
mular a motilidade intestinal em pacientes com condies de conduzir obstruo
intestinal ou ao crescimento excessivo de bactrias.
OPIOIDES O uso prolongado de altas doses de difenoxilato pode resultar em de-
pendncia de opioides.
CAULIM-PECTINA Quando administrados concomitantemente (com 2 horas de
intervalo entre um e outro), caulins e pectinas podem ligar outros frmacos no
trato GI e reduzir a sua absoro.
, '
FARMACOS A BASE DE RECEPTOR DE SEROTONINA A alosetrona um an-
tagonista de 5-HT 3 para SII grave com diarreia predominante apenas em mulheres.
Ela foi retirada do mercado, mas reintroduzida com diretrizes de uso estritas. O te-
258 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

Antidiarreicos selecionados Laxantes selecionados

Agonistas opioides Laxantes formadores de massa


Loperamida Preparaes com pslio
Difenoxilato Metilcelulose
Policarbofila de clcio
Caulim Laxantes osmticos
Citrato de magnsio
Fosfato de sd io
Su lfato de magnsio
Sorbitol
Lactu lose
PEG
Pectina Amolecedores de fezes
Docusato
Glicerina
,
Oleo mineral
Resinas meti/celulose Laxativos estimulantes
Colesti ra mina (pouco utilizados)
Colestipol Alo, sena, cscara, leo de rcino
Subsalicilato de bismuto
PEG = polietilenoglicol.

gaserode um agonista 5-HT4 para SII com obstipao predominante; foi retirado
do mercado devido a complicaes cardiovasculares, mas pode ser administrado
para uso compassivo com diretrizes rgidas.
RESINAS DE METILCELULOSE A colestiramina e o colestipol podem causar
timpanismo e obstipao e, em alguns pacientes, podem resultar em uma absor-
o insuficiente de gordura. Assim como caulim-pectina, o uso de octreotida pode
resultar em obstipao e dor abdominal.
A formao de clculos biliares resultante da diminuio da contratilidade da
vescula biliar e o desenvolvimento de hiperglicemia, e, algumas vezes, de hipoglice-
mia, como consequncia de um desequilbrio nas secrees de insulina, glucagons
e hormnio do crescimento tambm pode ocorrer com terapia com octreotida. As
secrees pancreticas reduzidas podem resultar em esteatorreia e deficincia de
vitaminas solveis em gordura.
,
FARMACOS ANTl-TNF-a Infliximabe, adalimumabe e certolizumabe so atual-
mente usados para a terapia de induo e manuteno em pacientes que tm colite ul-
cerativa (CU) grave ou moderadamente ativa ou doena de Crohn com uma resposta
inadequada aos aminossalicilatos ou corticosteroides. Outros frmacos anti- TNF-a e
terapias biolgicas esto sob avaliao em ensaios clnicos quanto sua eficcia na DII.
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 259

TABELA 36.2 Frmacos usados para tratar distrbios intestinais


Frmacos usados para tratar 511 Frmacos usados para tratar DI 1

*Alosetrona Aminossalicilatos
Su lfassa lazi na
Balsa lazida
Olsa lazina
Mesalam ina
Antiespasmdicos Glicocorticoides
Antagonistas do canal de clcio, agentes
anticolinrgicos, antagonistas do receptor opioide
Antidepressivos tricclicos Anlogos da purina
Nortriptilina Azatioprina
6-mercaptopurina
Metotrexato
Frmacos anti-TNF-a
1nflixi ma be
Certolizumabe
Ada limumabe
*Requer certificao do mdico e protocolo de consentimento.
Sll = sndrome do intestino irritvel ; Dll =doena intestinal inflamatria.

,
LAXANTES FORMADORES DE VOLUME E OSMOTICOS Os laxantes for-
madores de volume e osmticos (exceto polietilenoglicol [PEG]) podem causar
flatulncias e distenso abdominal. Os laxantes osmticos podem resultar em de-
sequilbrio eletroltico e devem ser usados com cautela em pacientes com insufi-
cincia renal ou disfuno cardaca. O PEG usado para limpar o colo antes da
endoscopia. Se aspirado, o leo mineral pode provocar pneumonia lipdica grave
e, quando utilizado cronicamente, pode resultar na absoro reduzida da vitamina
lipossolvel.

Estrutura
O caulim um silicato de alumnio e magnsio hidratado de ocorrncia natural, en-
quanto a pectina derivada de mas. A octreotida um octapeptdeo mais estvel,
biologicamente ativo do peptdeo de 14 aminocidos regulatrio somatostatina.
O PEG um acar osmoticamente ativo.

Mecanismo de ao
O caulim e a pectina absorvem lquidos, bem como as bactrias e outros agentes
txicos no trato G I.
Os opioides loperamida e difenoxilato inibem a liberao de acetilcolina
dos nervos colinrgicos na submucosa e no complexo mioentrico, interrompendo
260 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

a motilidade colnica coordenada e aumentando a absoro de gua e o tempo de


trnsito atravs do trato GI.
A colestiramina e o colestipol ligam o excesso de sais biliares que causam a
diarreia os quais podem se acumular na doena de Crohn ou a partir de resseco
do leo terminal, em que os sais biliares so normalmente absorvidos.
A octreotida, tal como a somatostatina, inibe a liberao de inmeros hor-
mnios GI (p. ex., gastrina, colecistocinina, serotonina), que resulta na diminuio
da secreo do lquido intestinal e, dependendo da dose subcutnea, motilidade au-
mentada (50 g) ou diminuda (100-250 g) entre muitos outros efeitos, incluindo
a reduo das secrees pancreticas.
Os laxantes que formam volume, os quais no so absorvidos do trato GI,
absorvem gua formando um gel ou aumentando a fluidez das fezes que distende o
colo e induz o peristaltismo. Os laxativos osmticos, que tambm no so absorvi-
dos do trato GI, aumentam a fluidez das fezes. Os laxantes aumentam a penetrao
de gua e lipdeos no material fecal compactado (docusato, glicerina) ou revestem
(leo mineral) evitando a perda de gua.

Administrao
A loperamida, administrada por via oral, um agonista opioide que no necessita
de prescrio. O difenoxilato administrado por via oral em combinao com
doses baixas de atropina (que tambm pode contribuir para a atividade antidiar-
reica da preparao), para impedir a sua autoadministrao como frmaco de
uso abusivo.
A octreotida pode ser administrada por via intravenosa ou subcutnea e em
uma formulao de depsito subcutnea. Todos os laxantes so administrados por
via oral, exceto a glicerina, que administrada por via retal, como supositrio. O
PEG administrado com soluo salina isotnica balanceada para evitar o desen-
volvimento de lquido intravascular ou desequilbrio eletroltico.
Todos os anti-TNF-a so administrados por infuso ou injeo.

Farmacocintica
Preparaes comerciais de caulim e pectina no so absorvidas do trato GI. A lope-
ramida no atravessa a barreira hematenceflica e, portanto, no tem nenhuma ati-
vidade analgsica ou, mais importante, no tem potencial para abuso, o que limita
a utilizao de outros opioides como agentes antidiarreicos.
O difenoxilato, embora muito insolvel, penetra no SNC, e, portanto, o seu
uso contnuo pode resultar na dependncia de opioides.
A octreotida tem meia-vida srica de 90 minutos, em comparao com aso-
matostatina, que tem meia-vida no soro de cerca de 3 minutos. A sua durao de
ao pode ser estendida at 12 horas por via subcutnea e at um ms utilizando
uma formulao de depsito.
O sorbitol e a lactulose so metabolizados pelas bactrias do colo.
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 261

- -
QUESTOES DE COMPREENSAO
36.1 Qual dos seguintes frmacos atravessa a barreira hematenceflica?
A. Difenoxilato
B. Caulim
C. Loperamida
D. Metilcelulose
36.2 Qual dos seguintes frmacos inibe a liberao de acetilcolina dos nervos coli-
nrgicos na submucosa e no complexo mioentrico?
A. Colestiramina
B. Docusato
C. Loperamida
D. Pectina
36.3 Qual dos seguintes frmacos apresenta reao cruzada alrgica com antibitico?
A. Difenoxilato
B. Octreotida
C. Pslio
D. Sulfassalazina

RESPOSTAS
36.1 A. O difenoxilato pode atravessar a barreira hematenceflica e causar dependn-
cia. A metilcelulose e o caulim no so absorvidos do trato GI. A loperamida
no atravessa a barreira hematenceflica.
36.2 C. O opioide loperamida inibe a liberao de acetilcolina dos nervos colinr-
gicos na submucosa e no complexo mioentrico interrompendo a motilidade
coordenada do colo e aumentando a absoro de gua e o tempo de trnsito
atravs do trato GI. A pectina absorve lquidos no trato GI. Os laxantes,
como docusato, aumentam a penetrao de gua e lipdeos no material fecal
compactado.
36.3 D. A sulfassalazina composta por 5-ASA e sulfapiridina. A sulfapiridina, que
no parece desempenhar papel ativo na reduo da inflamao no colo, medeia
uma reao cruzada alrgica com medicamentos sulfonamidas.

DICAS DE FARMACOLOGIA
~ Os frmacos antidiarreicos no devem ser usados para tratar pacientes com sangue nas
fezes ou febre alta devido ao aumento do risco de agravamento da condio subjacente.
~ A colestiramina e o colestipol ligam o excesso de sais biliares que causam diarreia.
~ A Sl l um diagnstico de excluso e requer uma ava liao clnica completa .
~ Muitos laxantes so comumente usados em demasia pelo pblico leigo.
262 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

.A.

REFERENCIAS
Gionchetti P, Calabrese C, Tambasco R, Brugnera R, Straforini G, Liguori G, Fornarini GS, Riso
D, Campieri M, Rizzello F. Role of conventional therapies in the era of biological treatment
in Crohn's disease. World] Gastroenterol. 2011;17:1797-806.
Nanda K, Moss AC. Update on the management of ulcerative colitis: treatment and maintenance
approaches focused on MMX() mesalamine. Clin Pharmacol. 2012;4:41-50.
Juckett G, Trivedi R. Evaluation of chronic diarrhea. Am Fam Physician. 2011;84:1119-26.
Um menino de 8 anos de idade levado ao consultrio devido a uma tosse
crnica. A me diz que ele tosse com frequncia ao longo do dia e tambm
apresenta os sintomas duas ou trs noites por ms. Isso tem sido um problema
h cerca de um ano, mas parece piorar na primavera e no outono. Ele tambm
tosse mais quando est andando de bicicleta ou jogando futebol. Foi tratado
duas vezes no ano passado contra "bronquite", com antibiticos e antitus-
sgenos, mas nunca parece melhorar completamente. Seu exame normal,
exceto para os pulmes, que revelam sibilo expirao. Voc diagnostica-o
com asma e prescreve um inalador de salbutamol.

~ Qual o mecanismo de ao do salbutamol?


~ Quais so os efeitos colaterais mais comuns do salbutamol?
~ Que medicamentos podem ser usados para fornecer controle em longo prazo
dos sintomas de asma?
264 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

RESPOSTAS PARA O CASO 37


Agentes usados no tratamento de asma
Resumo: Um menino de 8 anos de idade com asma recebe prescrio de inalador
de salbutamol.
Mecanismo de ao do salbutamol: Agonista de adrenorreceptor ~ 2 na muscu-
latura lisa brnquica provoca relaxamento da musculatura lisa, inibe a liberao
de mediadores dos mastcitos e estimula a depurao mucociliar.
Efeitos colaterais mais comuns do salbutamol: Tremor da musculatura esque-
ltica, taquicardia e tosse.
Medicamentos para o controle em longo prazo da asma: Corticosteroides inala-
dos, agonista de adrenorreceptor ~ 2 de ao prolongada, cromolina ou nedocromil;
agentes de segunda linha incluem a teofilina oral, inibidores de leucotrienos ou
corticosteroides sistmicos.
-
CORRELAAO CLINICA
,

A asma uma doena de inflamao crnica das vias respiratrias. Essa inflamao
pode causar episdios de sibilo, tosse, falta de ar, que so reversveis espontane-
amente ou com tratamento. A inflamao tambm pode aumentar a reatividade
brnquica a determinados estmulos, tais como alrgenos, agentes infecciosos ou
exerccio, o que pode desencadear broncoespasmo e sintomas. Agonistas de adre-
norreceptores ~ 2 inalatrios (~-agonistas) so amplamente utilizados para tratar os
episdios broncoespsticos agudos. Eles atuam relaxando o msculo liso brnquico
por meio de uma reduo mediada por monofosfato de adenosina cclico (AMPc)
em concentraes de clcio intracelular, resultando no relaxamento. O aumento de
AMPc tambm reduz a liberao de mediadores de mastcitos nas vias respirat-
rias. O uso frequente desses agentes pode resultar em uma taquifilaxia. Os pacientes
que necessitam de doses frequentes com ~-agonistas inalados tambm devem ser
tratados com medicaes para reduzir a frequncia de eventos broncoespsticos.
Esses incluem os corticosteroides inalados, ~ -agonistas de ao prolongada, cro-
molina ou nedocromil e metilxantinas orais, corticosteroides ou modificadores de
leucotrienos. Os ~ -agonistas inalados comum ente causam tremor, taquicardia e
tosse.
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 265

'
ABORDAGEM A
Farmacologia de frmacos usados para tratar asma

OBJETIVOS
1. Compreender os medicamentos utilizados no tratamento de asma, seus me-
canismos de ao e efeitos adversos.
2. Conhecer a diferena entre os tratamentos sintomticos de ao curta e as
terapias preventivas de ao prolongada.
3. Listar os mediadores da inflamao das vias respiratrias envolvidos na asma.

-
DEFINIOES
Broncoconstrio: Constrio das passagens do ar brnquicas, como resultado de
um aumento do tnus em clulas do msculo liso das vias respiratrias.
Taquifilaxia: Reduo da resposta a um frmaco com doses repetidas.

-
DISCUSSAO
Classe
A asma caracterizada por episdios agudos de broncoconstrio causados pela
inflamao das vias areas subjacentes. Um achado comum em pacientes asm-
ticos o aumento da capacidade de resposta dos brnquios e traqueia aos est-
mulos endgenos ou exgenos, que resulta na contrao inadequada do msculo
liso das vias respiratrias, e a produo de muco espesso viscoso e espessamento
de mucosa decorrente de edema e infiltrao celular. A asma normalmente ocorre
com uma resposta de fase precoce, que dura cerca de 1 a 2 horas e desenca-
deada por autocoides e por mediadores inflamatrios, tais como histamina, leu-
cotrienos e prostaglandinas. Os mastcitos sensibilizados por imunoglobulina E
(IgE-sensibilizados) desempenham um papel-chave na resposta de fase precoce. A
resposta de fase tardia, que ocorre 2 a 8 horas mais tarde, mediada por citocinas
de linfcitos auxiliares T tipo 2 (Th2), incluindo fator de estimulao de colnias de
granulcitos-macrfagos (GM-LCE) e as interleucinas 4, 5, 9, e 13. Esses mediado-
res atraem e ativam eosinfilos e aumentam a produo de IgE pelas clulas B. Isso
leva broncoconstrio crnica, produo contnua de muco e infiltrao celular
que tipificam a inflamao subjacente na asma.
Atualmente, existem seis classes de frmacos usados para combater a asma:
agonistas dos adrenorreceptores, antagonistas da acetilcolina, glicocorticoides,
modificadores dos leucotrienos, cromonas e anticorpos monoclonais anti-IgE. O
NationalAsthma Education and Prevention Program revisou suas diretrizes do ano
de 1997 sobre o tratamento de asma, conforme ilustrado na Tabela 37.1.
266 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

TABELA 37 .1 Recomendaes para tratamento farmacolgico de asma em


adultos e crianas com mais de 5 anos de idade
Gravidade da asma Frequncia dos sintomas Medicamentos

Leve intermitente < 2 dias/semana, Nenhuma terapia regular; agonistas J3 2


< 2 noites/ms de curta ao, conforme necessrio para
alvio dos sintomas.
Leve persistente > 2 por semana, mas Baixas doses de glicocorticoides
< uma vez por dia inalatrios.
> 2 noites/ms Alternar: cromolina, nedocromil,
modificador de leucotrieno, ou teofilina
de 1iberao controlada.
Moderada persistente Diariamente, Dose baixa a mdia de glicocorticoides
> 1 noite/semana e agonistas J3 2 inalatrios de ao
prolongada. Alternar: modificador de
leucotrienos ou teofilina.
Grave persistente Contnua durante o dia, Altas doses de glicocorticoides e
frequente durante a noite agonista J3 2 de ao prolongada inalado
e (se necessrio) glicocorticoides
sistmicos. Considere omalizumabe para
alrgicos.

A recomendao para alvio rpido em todos os pacientes, independente-


mente da gravidade dois a quatro puffs*de um agonista ~ 2 inalado de curta ao
uma a trs vezes por ocorrncia. O uso de agonistas ~ 2 de ao curta mais de duas
vezes por semana pode indicar a necessidade de iniciar a terapia de longo prazo. Os
frmacos de ao curta ~ 2 seletivos para uso na asma incluem salbutamol, levalbu-
terol, terbutalina, metaproterenol e pirbuterol. Esses agentes ligam-se especifica-
mente ao receptor ~ 2 -adrenrgico e evitam os efeitos cardiovasculares da ativao
~ 1 A ativao de receptores~ 2 provoca broncodilatao. O incio da ao ocorre em
poucos minutos e dura 4 a 6 horas. O salbutamol e a terbutalina podem ser admi-
nistrados por via oral; a terbutalina est disponvel para injeo subcutnea para
tratamento de emergncia. Poucos efeitos colaterais da utilizao de curto prazo
de agonistas ~ 2 foram relatados. Com o uso regular, esses agentes podem causar
hipopotassemia transitria, que se manifesta como cibras musculares. O uso ex-
cessivo das preparaes orais pode resultar em efeitos cardiovasculares, tais como
taquicardia.
Agonistas ~ 2 inalatrios de longa ao, tais como o salmeterol e o formo-
terol, tm meia-vida muito mais longa (at 12 horas). Esses frmacos esto dispo-
nveis em inaladores dosimetrados que produzem menos efeitos colaterais do que
a administrao sistmica. O uso de agentes de ao longa causa o mesmo relaxa-
mento nos msculos lisos da via respiratria e tambm parece diminuir a liberao
de mediadores de mastcitos e linfcitos. Os agentes de ao prolongada no devem

* N. de R.T. esguichos, borrifadas.


CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 267

ser utilizados para reverter um ataque agudo. Os agonistas ~ 2 de ao longa podem


induzir tolerncia ao salbutamol, limitando assim a sua eficcia nas exacerbaes
agudas, o que possivelmente aumenta a mortalidade. O FDA usa uma tarja preta
para essa classe de frmacos, que cita um aumento do risco de exacerbao de asma
e morte relacionada com a asma. Esses frmacos no devem ser prescritos como
monoterapia.
Os glicocorticoides so um tratamento importante para a asma persistente
leve e mais grave. So anti-inflamatrios potentes que reduzem a produo de
mediadores inflamatrios, causam apoptose de leuccitos e diminuem a perme-
abilidade vascular. Eles no provocam relaxamento do msculo liso brnquico.
So utilizados para o tratamento profiltico da asma; no tm qualquer efeito sig-
nificativo sobre o evento agudo. Os glicocorticoides administrados por inalao
fornecem uma concentrao elevada de frmaco, onde necessrio, e minimizam a
quantidade na circulao sistmica. No entanto, uma parte do frmaco ingerida
durante a inalao e uma parte absorvida na circulao sistmica atravs do pul-
mo. Os efeitos adversos so atribuveis a efeitos locais dos glicocorticoides ou ao
frmaco que entra na circulao sistmica. Esses incluem candidase oral, aumento
da perda de clcio dos ossos, e, raramente, supresso do eixo hipotlamo-hipfi-
se-suprarrenal. O uso sistmico de glicocorticoides recomendado em pacientes
com asma persistente grave (ver Tab. 37.1).
Os leucotrienos (LT) B4, C 4, e D 4 desempenham um papel importante na
patogenia da asma. LTB 4 um potente quimioatrator de neutrfilos, e LTC4 e LTD 4
esto envolvidos na broncoconstrio e no excesso de produo de muco das vias
respiratrias. Esses mediadores so derivados do cido araquidnico por meio da
enzima 5-lipoxigenase. Duas classes de frmacos foram desenvolvidas e interferem
nos leucotrienos. A zileutona um inibidor de 5-lipoxigenase e, assim, diminui
a biossntese de leucotrienos. Zafirlucaste e montelucaste so antagonistas de
receptores de Cis-LTI especficos, competitivos. O receptor de Cis-LTI respon-
svel por mediar a atividade broncoconstritora de todos os leucotrienos. As duas
classes de frmacos so igualmente eficazes no tratamento de asma persistente
leve a moderada e parecem ser to eficazes quanto uma dose baixa de glicocorti-
coides inalatrios. Todos os modificadores de leucotrienos so administrados por
via oral; os antagonistas do receptor podem ser tomados uma ou duas vezes por dia.
A zileutona tomada quatro vezes por dia e est associada toxicidade do fgado;
portanto, recomenda-se o monitoramento das enzimas hepticas.
As metilxantinas incluem teofilina, teobromina e cafena; a teofilina usa-
da como frmaco de segunda linha para o tratamento da asma. Originalmente,
acreditava-se que a teofilina atuava por meio da inibio da fosfodiesterase de
nucleotdeos cclicos, aumentando o AMPc intracelular e o monofosfato de gua-
nosina cclico (GMPc). A teofilina tambm um antagonista dos receptores de
adenosina, e esse mecanismo de ao pode ser especialmente importante na asma
devido ativao dos receptores de adenosina pulmonares na broncoconstrio.
No entanto, o mecanismo preciso de ao de teofilina no pulmo permanece con-
troverso. A teofilina produz broncodilatao e melhora o controle de longo prazo
da asma. Ela est disponvel para administrao oral, como supositrio, e para uso
268 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

parenteral. Os nveis plasmticos de teofilina mostram considervel variabilidade


entre os pacientes, e o frmaco tem uma janela teraputica estreita; os nveis san-
guneos precisam ser monitorados. Os bebs e recm-nascidos tm as taxas mais
lentas de depurao.
As cromonas, cromolina e nedocromil so frmacos nicos utilizados para a
profilaxia da asma persistente leve a moderada. Uma variedade de mecanismos de
ao tem sido proposta para esses agentes, incluindo a inibio da liberao de me-
diadores a partir de mastcitos e supresso da ativao dos leuccitos. Atualmente,
acredita-se que esses diversos efeitos so mediados por meio da inibio de vrios
canais de cloro que so responsveis por secreo e ativao celular. Eles no tm
nenhum efeito sobre o tnus do msculo liso das vias respiratrias e so ine-
ficazes para reverter o broncoespasmo; assim, eles so de fato para a preveno.
Ambos so administrados por inalao e so eficazes na reduo, tanto da asma
causada por antgeno como na por exerccio. Eles so pouco absorvidos na circu-
lao sistmica e tm efeitos adversos leves, incluindo irritao da garganta, tosse e
congesto nasal. Reaes adversas mais graves, incluindo anafilaxia, anemia e infil-
trao pulmonar, so raras.
Os antagonistas do colinorreceptor muscarnico de acetilcolina inalados tm
uso no tratamento de asma, mas tm sido superados por outros frmacos. Os an-
tagonistas muscarnicos podem bloquear de maneira eficaz a broncoconstrio e o
aumento da secreo de muco que ocorre em resposta a uma descarga vagal. O bro-
meto de ipratrpio um derivado de amnio quaternrio de atropina que pode ser
administrado por inalao e pouco absorvido na circulao sistmica. O brometo
de ipratrpio provoca graus variveis de broncodilatao em pacientes; isso pode
refletir o grau varivel com que a estimulao parassimptica contribui para a asma
em pacientes individuais. O brometo de ipratrpio til em pacientes que no res-
pondem ou no toleram agonistas do receptor ~ 2 e nos casos de doena pulmonar
obstrutiva crnica. Alm disso, o brometo de ipratrpio aumenta a atividade bronco-
dilatadora do salbutamol no tratamento de crises agudas graves.
A IgE ligada aos mastcitos desempenha papel importante na asma induzida
por antgenos. O omalizumabe, um anticorpo monoclonal que alveja a IgE circu-
lante e evita a sua interao com os mastcitos, est aprovado para o tratamento
de asma, especialmente em pacientes cujas alergias exacerbam a asma. Diminuindo
a quantidade de anticorpos de IgE disponveis para ligarem mastcitos, a ligao
cruzada de IgE menos provvel, e, subsequentemente, a liberao dos mastcitos
desses mediadores diminuda. Em ensaios clnicos, o omalizumabe reduziu sig-
nificativamente os nveis de IgE e a magnitude, tanto das respostas precoces como
das tardias ao antgeno. O omalizumabe indicado para adultos e crianas com
mais de 12 anos com asma persistente moderada a grave que tm teste cutneo
positivo ou reatividade in vitro a aeroalrgeno perene e cujos sintomas so ina-
dequadamente controlados com corticosteroides inalados. Est disponvel ape-
nas como injeo subcutnea. Os eventos adversos mais frequentes so reao no
local da injeo, infeces virais, infeco do trato respiratrio superior (20o/o),
sinusite, cefaleia e faringite. Esses eventos so observados em taxas similares em
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 269

pacientes tratados com omalizumabe e pacientes-controle. Os efeitos adversos mais


graves incluem malignidade (0,5o/o) e anafilaxia.

Administrao
Tanto para os corticoides inalatrios como para os agonistas ~ 2 inalatrios, a distri-
buio (oferta*) da medicao essencial. Quando se utiliza um inalador dosime-
trado (IDM), o uso de um espaador aumentar significativamente a quantidade de
medicamento ofertada. Muitos ensaios mostraram que o uso de um espaador as-
sociado a um inalador igual ou melhor do que um nebulizador para a distribuio.
- -
QUESTOES DE COMPREENSAO
37.1 O zileutona eficaz no tratamento de asma porque realiza qual das seguintes
opes?
A. Antagoniza os receptores de leucotrienos.
B. Inibe a ciclo-oxigenase.
C. Inibe a 5- lipoxigenase.
D. Inibe a desgranulao dos mastcitos.
3 7.2 Uma jovem de 19 anos de idade tem uma histria de asma h 1Oanos e queixa-se
de um incio agudo de sibilncia. Qual dos seguintes frmacos seria o melhor
para o tratamento de uma crise aguda de asma?
A. Salbutamol inalado
B. Salbutamol oral
C. Dexametasona oral
D. Salmeterol oral
37.3 Uma mulher de 21 anos de idade com asma moderadamente grave, sob tra-
tamento com trs frmacos, apresentou testes de funo heptica elevados,
os quais se presume que sejam causados por uma de suas medicaes. Que
frmaco est causando esse efeito adverso?
A. Agente cromona
B. Antagonista do receptor do leucotrieno
C. Inibidor de lipoxigenase
D. Metilxantinas
37.4 Um homem de 25 anos de idade tem broncoespasmo induzido por esforo,
especialmente no tempo frio. Ele toma sua medicao 15 minutos antes do
exerccio previsto, o que ajuda a evitar a crise de asma, mas no produz bron-
codilatao. Que frmaco ele toma?
A. Inalador de agonista ~
B. Agente cromona
C. Inalador de glicocorticoide
D. Inibidor de IgE

* N. de R.T. A quantidade de frmacos que alcana o local de ao nos bronquolos.


270 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

37.5 Uma jovem de 16 anos com asma persistente grave tratada com vrios me-
dicamentos. Est tomando as medicaes conforme as instrues, mas um
dos medicamentos est causando taquicardia, nuseas e nervosismo. Ela foi
informada sobre a necessidade de medir os nveis sricos dessa medicao. Que
medicao a fonte dos efeitos secundrios indesejveis?
A. Inalador anticolinrgico
B. Antagonista do receptor de leucotrieno
C. Inibidor de lipoxigenase
D. Metilxantinas

RESPOSTAS
37.1 C. A zileutona diminui a produo de leucotrienos por meio da inibio da
5-lipoxigenase.
37 .2 A. O salbutamol inalado promove a terapia de ao mais rpida e mais localizada
para a crise aguda.
37.3 C. A zileutona um inibidor de 5-lipoxigenase e, assim, diminui a biossntese
de leucotrienos; est associada toxicidade do fgado.
37.4 B. As cromonas so agentes profilticos, especialmente teis contra o bronco-
espasmo induzido pelo exerccio ou frio.
37.5 D. Os agentes metilxantina tm baixo ndice teraputico e muitas vezes podem
causar efeitos adversos.

DICAS DE FARMACOLOGIA
..,.. Os corticosteroides inalatrios so o tratamento de escolha para o manejo de longo prazo
da asma persistente.
..,.. O uso de agon istas f3 2 de curta ao mais do que duas vezes por semana indica controle
inadequado, e deve ser considerado um tratamento de longo prazo.
..,.. O agonista f3 2 de ao prolongada deve sempre ser utilizado juntamente com um corticos-
teroide inalado .

.A.

REFERENCIAS
Drazen JM, O'Byrne PM. Risks of long-acting beta-agonists in achieving asthma control. N
Engl] Med. 2009;360:1671.
Lim KG. Management of persistent symptoms in patients with asthma. Mayo Clin Proc.
2002;77: 1333-8.
Panettieri RA, ln the Clinic. Asthma. Ann Internal Med. 2007;146:ITC6-16.
Ressel GW, Centers for Disease Control and Prevention, National Asthma Education and
Prevention Program. NAEPP updates guidelines for the diagnosis and management of asthma.
Am Fam Physician. 2003;68:169-70.
Salpeter SR, Wall AJ, Buckley NS. Long-acting beta-agonists with and without inhaled corti-
costeroids and catastrophic asthma events. Am] Med. 2010; 123:322.
Uma mulher de 32 anos de idade chega ao consultrio durante a primavera
reclamando de espirros e congesto. Ela apresenta esses sintomas todo ano.
O nariz escorre constantemente, os olhos lacrimejam e coam, e ela espirra.
S obtem algum alvio com anti-histamnicos orais. Ela pergunta se h mais
alguma coisa que possa fazer contra as alergias. Ao exame, apresenta conjun-
tiva vermelha, irritada com drenagem clara dos olhos e mudana da cor perior-
bital ("olho roxo alrgico"). A mucosa nasal encontra-se pantanosa e parece
congestionada. Voc concorda com o diagnstico de rinite alrgica sazonal e
prescreve um spray nasal de corticosteroide para ser usado juntamente com o
anti-histamnico oral.

~ Quanto tempo necessrio para se observar o efeito completo dos esteroides


nasais?
~ Quais so os efeitos colaterais mais comuns dos esteroides nasais?
272 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

RESPOSTAS PARA O CASO 38


Rinite e medicamentos para a tosse
Resumo: Uma mulher de 32 anos de idade com rinite alrgica sazonal recebe prescri-
o de medicao esteroide nasal para tomar juntamente com seu anti-histamnico.
Perodo de tempo at efeito mximo de esteroides nasais: Uma a duas semanas.
Efeitos colaterais comuns: Ardncia nasal, irritao na garganta, sangramento

no nariz.

-
CORRELAAO CLINICA
,

O mecanismo de ao dos esteroides nasais para rinite alrgica no totalmente


conhecido; no entanto, ele reduz a inflamao alrgica por infrarregulao da trans-
crio e atividade de citocinas. Os corticosteroides tm uma ampla gama de ativi-
dade em muitos mediadores inflamatrios, incluindo a histamina, as citocinas e os
leucotrienos, e tipos de clulas, tais como mastcitos, eosinfilos e macrfagos, que
so envolvidas em sintomas alrgicos. Os esteroides nasais so eficazes na reduo
do congestionamento, rinite e espirros associados a alergias sazonais e ambientais.
Eles exigem tratamento por at duas semanas antes de obter o benefcio mximo.
Por esse motivo, recomenda-se que sejam usados no dia a dia, no conforme ne-
cessrio. Os efeitos adversos dos esteroides nasais so principalmente resultado de
efeitos locais, porque em grande parte no so absorvidos sistemicamente. Esses
efeitos incluem ardncia e sangramento nasais e irritao da garganta.
Os antagonistas da histamina (receptor de H 1) tambm so amplamente uti-
lizados contra a rinite alrgica e podem ser usados em combinao com medica-
mentos esteroides nasais. Os anti-histamnicos isoladamente so menos eficazes do
que os esteroides nasais. Os receptores H 1 so ligados membrana e acoplados a
protenas G. Sua ativao leva ao aumento da atividade da fosfolipase C, com au-
mentos de diacilglicerol e Ca2+ intracelular cujo efeito geral no vaso sanguneo
vasodilatao e aumento da permeabilidade, o que contribui clinicamente para o
inchao da mucosa e a congesto observados na rinite alrgica. Os antagonistas do
receptor H 1, portanto, provocam vasoconstrio e diminuio da permeabilidade,
desse modo, diminuindo esses sintomas.
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 273

'
ABORDAGEM A
Farmacologia de frmacos usados
para tratamento de rinite e tosse

OBJETIVOS
1. Compreender as caractersticas da rinite e da tosse.
2. Listar os frmacos usados contra rinite, seus mecanismos de ao e efeitos
adversos.
3. Conhecer os frmacos usados para tratar a tosse, seus mecanismos de ao e
efeitos adversos.

-
DEFINIOES
Rinite: Inflamao das membranas mucosas do nariz.
Conjuntivite alrgica: Doena inflamatria da conjuntiva secundria a um es-
tmulo alrgico. Os sintomas comuns incluem olhos irritados, vermelhos e
lacrimejamento.

DISCUSSAO -
Classe
A rinite causada por aumento da produo de muco, vasodilatao e aumento
do acmulo de lquido nos espaos das mucosas. Os mediadores inflamatrios,
que incluem histamina, leucotrienos, interleucinas, prostaglandinas e cininas,
so responsveis por esses efeitos. O aumento da produo desses mediadores pode
ser provocado por resposta alrgica, infeco bacteriana ou virai.
A rinite alrgica atinge 20o/o da populao adulta e at 40o/o das crianas. A
marca da rinite alrgica uma resposta inflamatria mediada por IgE. Anti-
histamnicos, anticolinrgicos, corticosteroides intranasais e cromonas podem ser
teis no tratamento de rinite alrgica.
Ambos os bloqueadores dos receptores de histamina H 1 de primeira e de se-
gunda gerao (ver Caso 24) so teis no tratamento da rinite alrgica aguda, mas
os seus benefcios de longo prazo so questionveis. Demonstrou-se que os agentes
de primeira gerao, incluindo difenidramina, ciclizina e clorfeniramina, reduzem
espirros, congesto nasal e coceira nasal. Agentes de segunda gerao, incluindo
fexofenadina, cetirizina e loratadina, tm eficcia comparvel e significativamente
menos efeitos adversos, tais como sedao e boca seca. Os anti-histamnicos de se-
gunda gerao reduzem de maneira eficaz todos os sintomas de rinite alrgica sa-
zonal em crianas, mas as dosagens devem ser reduzidas de forma adequada. Aps
a administrao oral, os efeitos so observados com os anti-histamnicos em 1 a
274 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

2 horas. Os efeitos adversos mais comuns observados com os agentes de segunda


gerao so cefaleia, dor nas costas e tosse.
Os corticosteroides inalados nasais, tais como beclometasona, budesonida,
flunisolida, fluticasona e acetonido de triamcinolona, so teis para o controle de
longo prazo da rinite alrgica. Essa via de administrao reduz os efeitos adversos
frequentes associados administrao sistmica de corticosteroides. Os corticos-
teroides so anti-inflamatrios potentes e reduzem tanto a produo de mediadores
inflamatrios ( citocinas, leucotrienos e prostaglandinas) como componentes ce-
lulares (mastcitos, eosinfilos, basfilos, linfcitos, macrfagos e neutrfilos). Os
principais efeitos adversos observados com os corticosteroides inalados so faringi-
te e aumento do risco de infeces do trato respiratrio superior.
As cromonas, cromolina e nedocromil, tambm tm sido usadas para tratar a
rinite alrgica. Esses agentes so administrados por inalao e so pouco absorvidos
na circulao sistmica. A sua ao principal reduzir a atividade de um nmero
de canais de cloro que so importantes na liberao de mediadores como a histami-
na. Os principais efeitos adversos so broncoespasmo, tosse e congesto nasal (que
pode ser grave); efeitos adversos menos frequentes incluem anafilaxia, tonturas e

anemia.
Os descongestionantes nasais so agonistas do adrenorreceptor a que redu-
zem o desconforto da rinite alrgica e, em menor extenso, a congesto associada
gripe ou resfriado comum, ao diminuir o volume da mucosa nasal e causar vaso-
constrio de vasos de capacitncia nas passagens nasais. O agente adrenrgico a
mais comum usado como descongestionante a pseudoefedrina (um estereoisme-
ro de efedrina), que atua diretamente sobre adrenorreceptoresa 1. Devido ao poten-
cial de converso da pseudoefedrina em metanfetamina, ela est sendo substituda
pela fenilefrina de efeito ligeiramente menor. A efedrina tem sido amplamente des-
continuada como descongestionante porque tem efeitos significativos no SNC. Uma
das principais limitaes no uso desses agentes a hiperemia de rebote e a piora dos
sintomas, que muitas vezes ocorrem com o uso crnico ou aps a descontinuao. A
oximetazolina um agonista adrenrgico inalado que pode ser usado por no mais
que trs dias para aliviar a congesto nasal. Descongestionantes nasais devem ser usa-
dos com precauo em pacientes com hipertenso.
O antagonista do receptor de leucotrienos, montelucaste, um agente oral
que tambm eficaz no tratamento de rinite alrgica.
,
TOSSE E ANTITUSSIGENOS A tosse produzida pelo reflexo da tosse, que est
integrado no centro da tosse no bulbo. O estmulo inicial para a tosse surge nos
brnquios, em que a irritao provoca broncoconstrio. Os receptores de estira-
mento na traqueia e na rvore brnquica monitoram o estado dessa broncocons-
trio e enviam aferentes vagais para o centro da tosse, que desencadeia o reflexo da
tosse. Agentes que tm atividade antitussgena atuam tanto para aliviar a bronco-
constrio ou reduzir a atividade do centro da tosse.
A codena e a hidrocodona so congneres de opioides utilizados como an-
titussgenos. A supresso da tosse ocorre em doses mais baixas do que o exigido
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 275

para analgesia. O mecanismo exato da atividade antitussgena dos opioides no est


claro porque ismeros desprovidos de ligao aos receptores clssicos ainda exibem
atividade antitussgena. Tanto a codena como a hidrocodona esto disponveis
como xaropes para administrao oral.
O dextrometorfano o ismero D do anlogo da codena metorfano. o
antitussgeno mais comumente prescrito. No tem nenhuma propriedade analgsi-
ca ou de adico e no atua por meio dos receptores opioides clssicos. Os locais de
ligao para dextrometorfano foram identificados em preparaes de membrana
de vrias partes do crebro, mas ainda no est claro se eles medeiam as suas aes
. ,
ant1tuss1genas.
Tem-se demonstrado que os agonistas ~-adrenrgicos reduzem a tosse sem
ter quaisquer efeitos significativos centrais. Essa ao provavelmente mediada
dentro dos brnquios e reduz sinais vagais aferentes para o centro da tosse.
O benzonoato um congnere da tetracana que atua perifericamente como
anestsico em receptores de estiramento respiratrios atingindo seus efeitos anti-
tussgenos. A guaifenesina um expectorante que estimula as secrees das vias
respiratrias, reduzindo a viscosidade do muco.

- -
QUESTOES DE COMPREENSAO
38.1 A pseudoefedrina utilizada para tratar a congesto nasal devido a qual das
seguintes opes?
A. um agonista a 1-adrenrgico
B. um agonista a 2-adrenrgico
C. Inibe leucotrienos
D. Inibe a produo de IgE
38.2 Um homem de 34 anos de idade queixa-se de congesto nasal e ''nariz escor-
rendo': Qual das seguintes alternativas corresponde ao melhor para tratamento
de longo prazo de um paciente com rinite alrgica?
A. Difenidramina
B. Glicocorticoides inalados
C. Glicocorticoides orais
D. Pseudoefedrina oral
38.3 Um homem de 24 anos est tomando dois medicamentos para controlar os sin-
tomas da rinite alrgica. Observa-se que tem uma presso sangunea de 150/70
mmHg. O mdico observa que um dos medicamentos pode ser responsvel
pela hipertenso de incio recente. Qual das seguintes alternativas a etiologia
mais provvel?
A. Cromona inalatria
B. Glicocorticoide inalatrio
C. Difenidramina oral
D. Pseudoefedrina oral
276 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

RESPOSTAS
38.1 A. Hoje, a pseudoefedrina o frmaco mais comumente usado como descon-
gestionante. de ao direta a 1 simpatomimtica.
38.2 B. Os glicocorticoides sistmicos causam muitos efeitos adversos; a pseudoe-
fedrina atua primariamente apenas na congesto nasal; a difenidramina no
til para o tratamento de longo prazo.
38.3 D. A pseudoefedrina tem atividade no receptor a 1-adrenrgico, causando
vasoconstrio mucosa nasal. A hipertenso pode tambm ser observada em
alguns momentos.

DICAS DE FARMACOLOGIA
..,.. A marca da rinite alrgica uma resposta inflamatria mediada por lgE.
..,.. Os anti-histamnicos so teis para o tratamento de sintomas de rinite aguda, mas o seu
benefcio de longo prazo questionvel .
..,.. A pseudoefedrina tem atividade no receptor a 1-adrenrgico, causando vasoconstrio
mucosa nasal .

.A.

REFERENCIAS
Gentile DA, Friday GA. Management of allergic rhinitis: Antihistamines and decongestants.
Immunol Allergy Clin North Am. 2000;20:355.
Morice AH, Fontana GA, Sovijarvi AR, et al. The diagnosis and management of chronic cough.
Eur Respir ]. 2004;24:48 l.
Nayak A, Langdon RB. Montelukast in the treatment of allergic rhinitis: an evidence-based
review. Drugs. 2007;67:887.
Ressel GW, Agency for Healthcare Research and Quality. AHRQ ( agency for healthcare rese-
arch and quality) releases review of treatments for allergic and nonallergic rhinitis. Am Fam
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Seth D, Secord E, Kamat D. Allergic rhinitis. Clin Pediatr (Phila) 2007;46:401-7.
Simmons FE. Advances in H 1-antihistamines. N Engl] Med. 2004;351:2203.
Storms WW. Pharmacological approaches to daytime and nighttime symptoms of allergic
rhinitis.] Allergy Clin Immunol. 2004;114:Sl46.
Um homem de 67 anos de idade queixa-se de dor em seu quadril direito nas
ltimas semanas. Ele no sofreu nenhuma leso na rea e descreve a dor
como uma "dor de osso" que no irradia. A reviso dos sistemas positiva
apenas para alguma fraqueza do fluxo urinrio e para o fato de ter que se
levantar duas vezes por noite para ir ao banheiro. Seu exame fsico geral
normal. O exame do quadril normal com amplitude completa de movimento
e sem sensibilidade. O exame da prstata revela que est firme, aumentada e
nodular. Os exames de sangue mostram antgeno prosttico especfico (PSA)
acentuadamente elevado, e a bipsia da prstata mostra carcinoma. A cinti-
lografia ssea confirma a presena de doena metasttica no quadril direito.
Juntamente com outras terapias adjuvantes, toma-se a deciso de iniciar ace-
tato de leuprolida na forma de depsito.

~ O acetato de leuprolida um anlogo de qual hormnio hipotalmico?


~ Qual o mecanismo de ao do acetato de leuprolida?
~ Que hormnios hipofisrios so afetados pelo acetato de leuprolida e como
eles so afetados?
278 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

RESPOSTAS PARA O CASO 39


Frmacos que atuam sobre o
hipotlamo e a glndula hipfise
Resumo: Um homem de 67 anos de idade com cncer de prstata metasttico vai
receber acetato de leuprolida na forma de depsito.
O acetato de leuprolida um anlogo de que hormnio hipotalmico: Hormnio
liberador de gonadotrofinas (GnRH).
Mecanismo de ao do acetato de leuprolida: A administrao crnica do anlogo
de GnRH resulta na reduo do nmero de receptores de GnRH na hipfise (infrar-
regulao), com resultantes redues na produo de gonadotrofina hipofisria.
Hormnios hipofisrios afetados: reduzida a produo de hormnio luteini-
zante (LH) e de hormnio foliculoestimulante (FSH).
-
CORRELAAO CLINICA
,

O eixo hipotalmico-hipofisrio-gonadal um exemplo clssico de um sistema de re-


troalimentao de estimulao hormonal negativa. O hipotlamo produz GnRH, que
se liga a receptores especficos em clulas gonadotrficas hipofisrias. Essas clulas
ento produzem LH e FSH, que atuam sobre as gnadas. LH e FSH regulam o ciclo
menstrual feminino pelos seus efeitos sobre os folculos dos ovrios e da produo
ovariana de estrognio e progesterona. Nos homens, LH e FSH regulam a espermato-
gnese e a produo de testosterona nos testculos. Estrognio, progesterona e testos-
terona funcionam como sinais de retroalimentao para a produo hipotalmica de
GnRH. O acetato de leuprolida um anlogo sinttico de 9 aminocidos de GnRH.
Quando administrado inicialmente, acetato de leuprolida resulta em aumentos de
LH, FSH e produo de esteroides gonadais devido a sua ao como um agonista
de GnRH. No entanto, com a administrao crnica, h uma reduo do nmero
de receptores de GnRH nas clulas gonadotrficas hipofisrias. Isso provoca reduo
na produo de LH ou FSH e uma consequente reduo na produo de horm-
nio gonadal. Nas mulheres, esse efeito pode ser benfico em condies tais como a
endometriose, quando o estrognio estimula o crescimento e a atividade do tecido
endometrial ectpico, o que provoca sintomas. O efeito nos homens diminuir a
produo de testosterona para nveis prximos da castrao. Pelo fato de o cncer de
prstata ser muitas vezes dependente da testosterona, o acetato de leuprolida pode ser
usado como um tratamento contra o cncer de prstata naqueles que no so candi-
datos cirurgia, no desejam a cirurgia ou tm doena metasttica. O acetato de leu-
prolida tem de ser administrado por via parenteral e tem uma forma de depsito que
ativa durante at trs meses. Comumente, causa efeitos colaterais de ''menopausa':
tais como ondas de calor, como resultado da reduo na produo hormonal gonadal.
Outros frmacos antiandrognicos, como abiraterona, que bloqueia a converso de
pregnenolona em andrognios inibindo CYP17, podem ser utilizados em associao
com leuprolida ou como agentes teraputicos nicos.
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 279

'
ABORDAGEM A
Farmacologia de frmacos neuroendcrinos

OBJETIVOS
1. Compreender os receptores e os segundos mensageiros envolvidos no sistema
endcrino.
2. Compreender o eixo hipotlamo-hipfise e seu sistema de retroalimentao.
3. Conhecer os frmacos usados como agonistas e antagonistas no eixo hipotla-
mo-hipfise, seus usos teraputicos, mecanismos de ao e efeitos adversos.

-
DEFINIOES
Cncer de prstata: Neoplasia maligna comum em homens que pode ser restrito
glndula ou sofrer metstase para os linfonodos plvicos ou o osso.
Terapia hormonal: Vrias doenas malignas so sensveis a hormnios, e, assim,
medicaes que atuam como agonistas ou antagonistas so utilizados para a terapia.

-
DISCUSSAO
Classe de agentes
O sistema hipotalmico-hipofisrio final uma via clssica de retroalimentao
negativa (Fig. 39.1). Os vrios passos nessa via reguladora, tanto regulao positiva
quanto negativa, fornecem vrios alvos para interveno farmacolgica. O hipo-
tlamo secreta alguns fatores de liberao, incluindo GnRH, hormnio liberador
de corticotropina (CRH), hormnio liberador de tireotrofina (TRH) e hormnio
liberador do crescimento (GHRH), que tm importncia clnica.
Esses fatores neuroendcrinos so secretados pelo hipotlamo na circulao
portal hipotalmica-hipofisria, atuam sobre tipos de clulas cognatas na hipfi-
se e causam um aumento na secreo de hormnios hipofisrios especficos. Por
exemplo, GnRH produz aumento de sntese e liberao de gonadotropinas, LH e
FSH. Essa ao mediada por um receptor acoplado protena G com sete do-
mnios transmembranares especficos que liga GnRH em clulas chamadas de
gonadotropos.
O FSH atua no ovrio causando o desenvolvimento e a maturao folicu-
lar; o LH provoca um aumento na produo de estradiol e necessrio para a
manuteno do corpo lteo. O pico de LH na metade do ciclo menstrual induz a
ovulao. Nos homens, o FSH necessrio para a espermatognese, e o LH pro-
voca um aumento na produo de testosterona. As aes das duas gonadotrofinas
tambm so mediadas por receptores acoplados protena G especficos no ovrio
e nos testculos.
O 17~ -estradiol e a testosterona so liberados na circulao, e esses horm-
nios sexuais tm efeitos em muitos tecidos. Predominantemente, estradiol em mu-
280 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

Fatores
liberadores
GnRH hipotalmicos
CRF
TRH
GRH

Hormnios +
hipofisrios

LH Estradiol
Testosterona
FSH
ACTH Cortisol

+
Ovrio
Secreo
de rgo- ...__
-alvo
Crtex
~uprarrenal

Figura 39.1 Interao entre hipotlamo, hipfise, gnadas. GnRH = hormnio libera-
dor de gonadotrofina; CRH = hormnio liberador de corticotropina; TRH = hormnio
liberador de tireotropina; GHRH = hormnio liberador do hormnio do crescimento;
LH = hormnio luteinizante, FSH = hormnio foliculoestimulante, ACTH = hormnio
ad renocorticotrfico.

lheres e testosterona e estradiol em homens (produzido por converso perifrica


da testosterona em estradiol) atuam sobre o hipotlamo e na hipfise diminuindo
a produo do hormnio de liberao e as gonadotrofinas, respectivamente. Isso
fecha o ciclo de retroalimentao negativa. Como em todos os tecidos-alvo, os re-
ceptores de estrognio e testosterona na hipfise e no hipotlamo so receptores
nucleares que modulam a transcrio de genes alvo.
O crtex suprarrenal regulado de maneira semelhante. O fator de libera-
o de corticotropina (CRF) liberado a partir do hipotlamo, e isso provoca a
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 281

sntese e a liberao do hormnio adrenocorticotrfico (ACTH) pela hipfise. O


ACTH atua sobre o crtex suprarrenal e provoca um aumento na sntese de corti-
sol na zona fasciculada e dos andrognios suprarrenais na zona reticular.
A secreo do hormnio do crescimento pela hipfise regulada de uma
maneira diferente. A secreo do hormnio do crescimento estimulada pelo hor-
mnio hipotalmico GHRH e inibida pela somatostatina. A somatostatina atua
em vrios tecidos alm da hipfise; ela inibe a liberao de glucagon e insulina do
pncreas e inibe a secreo de uma srie de peptdeos intestinais. A secreo de
prolactina a partir da hipfise tambm controlada por fatores reguladores po-
sitivos e negativos. O mais importante farmacologicamente a atividade do fator
inibidor de prolactina (FIP) de agonistas da dopamina.

ABORDAGEM A
Usos farmacolgicos de peptdeos
e anlogos hipotalmicos
Acetato de leuprolida e acetato de gonadorelina so peptdeos sintticos
anlogos de GnRH administrados por injeo subcutnea, como um implante de
longa ao, ou por infuso intravenosa. O acetato de nafarelina um anlogo pept-
dico comparvel que pode ser administrado por spray nasal. A frequncia de admi-
nistrao crtica para o objetivo teraputico. A administrao aguda ou pulstil
de anlogos de GnRH aumenta a produo de LH e FSH pela hipfise. Usado desse
modo, os anlogos de GnRH so teis para estimular espermatognese e produo
de testosterona nos homens e para induzir a ovulao ou tratar amenorreia hipo-
talmica primria em mulheres. A administrao crnica, por exemplo, injees
dirias ou a utilizao de preparaes de depsito, diminui a produo de FSH e
LH pela hipfise. Isso causado por uma depresso no nmero de receptores de
GnRH nos gonadotrofos. A administrao crnica de leuprolida pode ser usada
para alcanar o bloqueio mximo de andrognio (BMA), o qual reduz a produo
de testosterona pelos testculos que terapeuticamente equivalente a orquiec-
tomia. Nos homens, isso til para controlar a hiperproliferao dependente de
andrognio como em cncer de prstata avanado e hiperplasia prosttica. Nas
mulheres, a leuprolida crnica conduz produo acentuadamente reduzida de
estrognio, o que til no tratamento de uma srie de doenas hiperproliferativas
dependentes de estrognio. Essas incluem endometriose, doena dos ovrios poli-
csticos e leiomiomas uterinos. A leuprolida crnica tambm tem sido usada para
tratar o hirsutismo em mulheres. O principal efeito adverso nas mulheres uma
menopausa qumica com sintomas vasomotores e potencial para osteoporose. Nos
homens, a leuprolida tem sido associada ao fenmeno de exacerbao, aumento do
crescimento do cncer como resultado do aumento transitrio na produo de tes-
tosterona no incio da terapia. Outros efeitos adversos nos homens incluem ondas
282 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

de calor, ginecomastia e atrofia testicular. Uma nova classe de antagonistas GnRH


puros, incluindo cetrorrelix e ganirrelix, foram aprovados para o tratamento da
infertilidade. Esses agentes no causam a atividade agonista inicial observada com a
leuprolida. A sua principal vantagem a reduo no nmero de dias necessrio para
o tratamento medicamentoso para fertilidade por ciclo a partir de vrias semanas
(i.e., trs semanas) at vrios dias. Esses frmacos ainda no esto aprovados para
uso nos homens.
A somatostatina nica entre os peptdeos hipotalmicos devido sua ampla
atividade inibidora sobre a secreo e a proliferao celular. A octreotida um ciclo-
peptdeo de 8 aminocidos com atividade agonista de somatostatina potente. Sua
ao para diminuir a secreo de serotonina, gastrina, peptdeo intestinal vasoativo,
secretina, motilina e polipeptdeo pancretico a torna til no tratamento de estados
de hipersecreo, como VIPomas, pancreatite crnica e diarreia aquosa a partir de
uma srie de causas que incluem a aids. Seus usos antiproliferativos incluem cncer
colorretal, leucemia e retinopatia diabtica. Est sob ensaios clnicos para doenas
malignas adicionais. Tambm tem sido utilizada para tratar a hipertenso portal
aguda. Foi aprovada para uso no tratamento da acromegalia. Os efeitos adversos
incluem nuseas, clicas e aumento da formao de clculos biliares.
Outros peptdeos hipotalmicos so usados principalmente como agentes de
diagnstico. O GHRH um peptdeo de 40 aminocidos que pode ser administra-
do por via intravenosa para a avaliao diagnstica da deficincia de hormnio de
crescimento idioptica. Da mesma maneira, a administrao por via IV de TRH
til no diagnstico diferencial das doenas da tireoide. O CRH um polipeptdeo
de 41 aminocidos encontrado no hipotlamo e no intestino. O CRH utilizado
em casos de deficincia de ACTH para fazer distino entre a doena hipotlamo-
-hipfise ou suprarrenal primria.
A atividade de FIP de bromocriptina ou levodopa pode ser usada para tratar
estados de excesso de prolactina, como em alguns casos de amenorreia, galactorreia
e tumores que secretam prolactina.
- -
QUESTOES DE COMPREENSAO
39.1 Qual das seguintes opes melhor descreve a ao de somatostatina?
A. Inibio da liberao do hormnio do crescimento
B. Inibio da liberao de prolactina
C. Estimulao da liberao de insulina
D. Estimulao da liberao de LH
39.2 Nas primeiras duas semanas aps uma nica injeo de leuprolida em um
homem, qual das reaes adiante poderia ser esperada?
A. Diminuio da produo de LH
B. Diminuio da produo de testosterona
C. Aumento de receptores de LH
D. Aumento da produo de testosterona
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 283

39.3 Uma mulher de 22 anos de idade tem endometriose grave com dismenorreia.
Ela tratada com acetato de leuprolida de depsito. Uma semana aps a pri-
meira injeo, observa um aumento significativo na dismenorreia. Qual a
explicao?
A. Efeito direto de leuprolida nos implantes do endomtrio
B. Exacerbao provvel com o aumento do efeito de gonadotropina antes de
infrarregulao dos receptores
C. Efeito placebo provvel
D. Resistncia de sua endometriose a leuprolida e provvel necessidade de um
outro agente

RESPOSTAS
39.1 A. A somatostatina um regulador importante do hormnio do crescimento,
e seu efeito inibitrio da liberao de hormnio do crescimento.
39.2 D.Aleuprolida aguda aumentar o FSH/LH e a produo de esteroides sexuais
e tem pouco efeito sobre o nmero de receptores.
39.3 B. A resposta inicial de anlogo de GnRH um aumento de FSH e de estro-
gnio, conduzindo a uma exacerbao da endometriose. A partir da, h uma
infrarregulao dos receptores de GnRH da hipfise, levando a uma diminuio
de FSH e estrognio.

DICAS DE FARMACOLOGIA
~ A frequncia de adm inistrao de leuprolida determina o seu efeito.
~ A adm inistrao aguda aumentar FSH/LH e esteroides sexua is e a administrao crn ica
diminuir FSH/LH e esteroides sexuais.
~ A admin istrao de leuprolida crnica leva ao bloqueio de andrognio em homens, o
que til no tratamento de cnceres dependentes de hormnios, tais como o carcinoma
prosttico .

.A.

REFERENCIAS
Higano CS, Crawford ED. New and emerging agents for the treatment of castration-resistant
prostate cancer. Urol Oncol. 2011;29(6 Suppl):Sl-8.
Bousquet C, Lasfargues C, Chalabi M, Billah SM, Susini C, Vezzosi D, Caron P, Pyronnet S.
Clinica! review: current scientific rationale for the use of somatostatin analogs and mTOR
inhibitors in neuroendocrine tumor therapy.] Clin Endocrinol Metab. 2012;97:727-37.
Uma mulher de 28 anos de idade apresenta avaliao de infertilidade. Ela e o
marido tentam engravidar sem sucesso h um ano. Ela nunca engravidou. Tem
uma histria de ciclos menstruais irregulares, que foram tratados com plulas
anticoncepcionais orais por cinco anos. No tomou contraceptivos nos ltimos
trs anos. No tem outra histria clnica, no toma nenhum medicamento e
no h histria familiar de infertilidade. Ela no fuma nem bebe lcool. Seus
exames fsicos e ginecolgicos de rotina so normais. Os exames de sangue
tambm foram normais. Os grficos de temperatura basal do corpo que ela
traz consigo no mostram elevao da temperatura na metade do ciclo, e os
exames domsticos de previso de ovulao na urina foram todos negativos.
O marido j consultou o mdico, apresentou exame normal e espermograma
normal. Ela diagnosticada com infertilidade secundria anovulao e co-
meou o tratamento com citrato de clomifeno.

~ Qual o mecanismo de ao do clomifeno?


~ Como o clomifeno induz a ovulao?
286 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

RESPOSTAS PARA O CASO 40


Frmacos ativos no sistema reprodutivo gonadal
Resumo: Uma mulher de 28 anos de idade com infertilidade e anovulao tratada
com citrato de clomifeno.
Mecanismo de ao de clomifeno: Agonista parcial fraco do receptor de estrognio
na maioria dos tecidos.
Mecanismo de induo da ovulao: Inibio de retroalimentao de estrog-
nio no hipotlamo e hipfise, com consequente aumento do FSH, o que induz a
produo de folculo nos ovrios e ovulao.

- ,
CORRELAAO CLINICA
O ciclo menstrual regulado pelo eixo hipotlamo-hipfise-ovrio. O GnRH pro-
duzido no hipotlamo estimula os hormnios hipofisrios FSH e LH, que induzem
a maturao dos folculos e a liberao de vulos dos ovrios. Estrognio e proges-
terona produzidos nos ovrios criam uma ala de retroalimentao no hipotlamo
e na hipfise. O clomifeno um antagonista competitivo do receptor do estrognio.
utilizado para o tratamento da infertilidade em mulheres que tm ciclos menstru-
ais anovulatrios. Antagonizando os receptores de estrognio na glndula hipfise,
o clomifeno interrompe a retroalimentao negativa normal na liberao de FSH.
Os nveis elevados de FSH, em seguida, ajudam a induzir o desenvolvimento de fo-
lculos nos ovrios. Riscos potenciais da utilizao de clomifeno incluem a estimu-
lao de vrios folculos e a liberao de mltiplos vulos, com gravidez mltipla
resultante. Ele tambm pode causar aumento ovariano. O efeito antiestrognico
pode precipitar ondas de calor e sangramento uterino anormal.

'
ABORDAGEM A
Farmacologia de esteroides
gonadais e seus antagonistas

OBJETIVOS
1. Compreender as estruturas, os mecanismos de ao e os efeitos dos hormnios
gonadais naturais.
2. Conhecer os usos teraputicos e os efeitos adversos dos estrognios, progeste-
ronas e andrognios.
3. Listar os tipos, os usos e os efeitos adversos dos contraceptivos hormonais.
4. Descrever os frmacos usados como antiestrognicos, antiprogestinas e antian-
drognicos, seus usos teraputicos, mecanismos de ao e efeitos adversos.
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 287

-
DEFINIOES
Receptor nuclear: Superfamlia de molculas receptoras que so ativadas por hor-
mnios esteroides, derivados de cidos graxos ou produtos de metabolismo, como
os cidos biliares. Atuam alterando a taxa de transcrio de genes-alvo especficos.
ERE: Elemento de resposta ao estrognio. Um motivo de sequncia de DNA que
liga os receptores de estrognio. A sequncia de consenso GGTCANNNTGACC.
RP: Elemento de resposta progesterona. Um motivo de sequncia de DNA que
interage com os receptores de progesterona A ou progesterona B.
MSRE: Modulador seletivo do receptor de estrognio. Um grupo de frmacos que
apresenta atividade especfica agonista ou antagonista do estrognio.

-
DISCUSSAO
Classe

ESTROGNIOS E PROGESTI NAS As gonadotrofinas e os esteroides sexuais


compreendem diversos frmacos que tm uma srie de usos, incluindo infertili-
dade, contracepo, reposio hormonal, osteoporose e cncer. Os antagonis-
tas que atuam dentro do sistema tambm tm usos no tratamento de cnceres
hormnio-dependentes e como abortivos. O ciclo menstrual controlado por
um sistema de retroalimentao complexo entre o hipotlamo, a hipfise e os ov-
rios (ver Caso 39). LH e FSH so liberados da hipfise em estimulao por GnRH
liberado pelo hipotlamo. O GnRH liberado a partir do hipotlamo de maneira
pulstil sob o controle do ''gerador de pulso'' em neurnios do ncleo arqueado.
Na fase de proliferao do ciclo menstrual, o gerador de impulsos provoca a libera-
o de GnRH, a uma taxa de cerca de um impulso por hora e, como consequncia, a
liberao de LH e FSH da hipfise igualmente pulstil. A liberao intermitente
de GnRH a chave para controlar o ciclo menstrual, pois a infuso contnua de
GnRH resulta na cessao da liberao das gonadotrofinas hipofisrias, estrognio e
progesterona, e produz a amenorreia. O FSH atua sobre o folculo de Graaf provo-
cando a maturao dos vulos e a secreo de estrognio. medida que os nveis de
estrognio aumentam, a produo de LH e FSH inibida devido retroalimentao
negativa que diminui a amplitude do pulso de GnRH; a liberao de FSH tambm
diminuda pela inibina que liberada pelo ovrio. No meio do ciclo, alteraes
na capacidade de resposta da hipfise a gonadotrofinas ocorrem, e o padro de
retroalimentao negativa substituda por um perodo de retroalimentao posi-
tiva quando o estradiol provoca aumento na liberao de LH e FSH. Essa alterao
na capacidade de resposta da hipfise requer nveis de estradiol no soro superiores
a 150 pg/mL durante 36 horas. A retroalimentao positiva provoca um pulso de
LH e FSH no meio do ciclo, que provoca a ovulao.Aps a ovulao, o corpo lteo
capaz de secretar progesterona durante sua vida til de 14 dias, se a gravidez no
ocorrer. A progesterona diminui a frequncia do gerador de pulso hipotalmico e
288 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

inibe a liberao de LH e FSH pela hipfise. Uma causa frequente de infertilidade


uma ruptura nos padres regulatrios de retroalimentao complexas que resultam
em anovulao.
O ovrio produz uma srie de estrognios; os mais importantes so
17~ -estradiol e estrona. O 17~ -estradiol e a estrona so hormnios esteroides cls-
sicos que contm uma estrutura de quatro anis e 18 tomos de carbono. A proges-
terona tambm um esteroide clssico composto de 21 tomos de carbono.
Os efeitos do estrognio e da progesterona so mediados por receptores nu-
cleares especficos do hormnio. Existem dois tipos de receptores de estrognio,
denominados RE e RE A maioria dos tecidos expressa mais RE, mas a quantidade
13
relativa dos dois receptores dependente de tecido e clulas. O papel preciso que cada
um desses receptores desempenha na mediao dos vrios efeitos dos estrognios no
claro. O 17~ -estradiol tem mais afinidade com os REs; a estrona liga-se a ambos os
receptores com uma afinidade mais baixa do que o estradiol. RE e RE so receptores
13
nucleares que residem no interior do ncleo ligados aos promotores de genes-alvo
em elementos de resposta de estrognio, mesmo na ausncia de ligando. Na ligao
de um estrognio, ocorre uma alterao conformacional no receptor de tal forma que
so recrutadas protenas adicionais para o receptor. Essas protenas, chamadas de co-
ativadoras, so capazes de aumentar a taxa de transcrio de genes-alvo dependentes
de estrognio. H tambm duas formas do receptor de progesterona denominadas
RPA e RPB. Essas duas isoformas so derivadas de um nico gene por utilizao
diferencial de dois promotores dentro do gene do receptor de progesterona. O RPB
humano contm 164 aminocidos adicionais no terminal amino da protena madura;
o restante do RPB idntico ao RPA. Ambos os receptores residem no ncleo ligado
aos RPs e ativam a expresso de genes de uma maneira semelhante aos REs, mas
os genes-alvo so diferentes, como resultado de diferenas na sequncia de ERE em
relao ao RP. Na maioria das circunstncias, RPA inibe a ao do RPB (e tambm
de outros receptores nucleares, tais como RE e RE ). Assim, a amplitude dos efeitos
13
desencadeados pela progesterona depende da relao das duas isofarmas.
Estrognios e progesterona tm uma variedade de usos farmacolgicos in-
cluindo contracepo oral, terapia de reposio hormonal (TRH) na menopausa,
tratamento de osteoporose e para fracasso do desenvolvimento ovariano.
CONTRACEPTIVOS ORAIS Os contraceptivos orais combinados contm estro-
gnios sintticos, mais comumente etinilestradiol, e uma progestina (p. ex., no-
retindrona ou norgestrel). Ao longo dos ltimos anos, as doses de estrognio em
combinao com contraceptivos orais tm diminudo, e a proporo de estrognio
para progestina evoluiu de uma relao fixa (monofsica) para esquemas bifsicos
e trifsicos com relaes variveis que tentam imitar mais estreitamente a relao
durante o ciclo menstrual normal. O principal mecanismo de ao dos contracep-
tivos orais a preveno da ovulao. No h aumento de LH na metade do ciclo,
e os nveis de estrognio endgeno so reduzidos. Os contraceptivos orais tambm
alteram o transporte do vulo at a tuba uterina; aumentam a viscosidade do muco
produzido pelo colo do tero, o que prejudica a entrada do esperma; e criam um
ambiente endometrial menos favorvel para a implantao. Vrias preparaes es-
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 289

to disponveis para a dosagem contnua durante 84 ou 365 dias, o que reduz o


nmero de perodos de sangramento por ano.
Os contraceptivos apenas de progestina podem ser administrados como
uma dose oral diria, uma injeo de depsito (acetato de medroxiprogesterona)
ou como um implante de progestina (L-norgestrel). Sua eficcia aproxima-se da
combinao de contraceptivos orais, e tanto a injeo de depsito como os implan-
tes tm a vantagem de uma ao de longa durao (14 semanas para a injeo, 5
anos para os implantes). As progestinas isoladamente inibem a ovulao, cerca de
70o/o do tempo, mas a sua eficcia aumentada pelos efeitos sobre o endomtrio e
a produo de muco cervical.
Vrios esquemas contraceptivos de emergncia (''do dia seguinte'') tm
sido utilizados de forma eficaz para evitar a gravidez, se usados dentro de 72 horas
aps o coito. O esquema mais comum consiste em 2 plulas anticoncepcionais orais
combinadas, contendo 50 g de etinilestradiol e 500 g de norgestrel ou levonor-
gestrel, imediatamente em 2 at 12 horas. Um esquema alternativo (Plano B) inclui
2 doses de 750 g de L-norgestrel durante um dia; Plano B, uma etapa uma dose
de 1,5 mg de L-norgestrel.
..,
TERAPIA DE REPOSIAO HORMONAL O declnio na produo de estrognios
que ocorre durante e aps a menopausa est associado a taxas aumentadas de perda
de massa ssea que podem resultar em osteoporose franca, sintomas vasomotores,
tais como ondas de calor e suores noturnos, secura vaginal e afinamento e atrofia ge-
nitais. Todos esses sintomas podem ser aliviados por estrognios, mas uma avaliao
cuidadosa da relao risco-benefcio para um determinado paciente essencial. A
preparao de estrognio oral mais comumente prescrita para o tratamento ps-me-
nopausa uma mistura complexa de estrognios naturais (estrognios conjugados
equinos, Premarin) em massa, sobretudo sulfato de estrona e estrognios equilina,
e isso geralmente combinado com acetato de medroxiprogesterona para evitar es-
timulao estrognica do endomtrio sem oposio. Outros esquemas de TRH ou
de terapia de reposio de estrognio (TRE) incluem estrognios orais esterificados,
estradiol micronizado e administrao transdrmica de estradiol.
"
OUTROS USOS DE ESTROGENIOS E PROGESTINAS Os estrognios podem
ser usados para tratar condies de produo hormonal inadequada como no hipo-
gonadismo primrio. Esse tratamento geralmente iniciado precocemente (idades
entre 11a13 anos) para facilitar o desenvolvimento dos rgos sexuais secundrios
e para estimular o crescimento mximo.
Os estrognios so tambm teis no tratamento da dismenorreia intratvel
em que a inibio da ovulao pode ser de valor teraputico. Doses relativamente
elevadas de estrognios foram utilizadas para suprimir a produo ovariana de an-
drognios. Ambas as abordagens teraputicas dependem de inibio da liberao de
gonadotrofina por retroalimentao negativa mediada por estrognio.
As combinaes de estrognio/progesterona, como nos contraceptivos orais,
tambm podem ser usadas para reduzir a acne, regular os ciclos menstruais, di-
minuir o fluxo menstrual e para prevenir ou melhorar a enxaqueca menstrual. O
290 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

estrognio por via IV tambm utilizado em ginecologia contra menorragia sinto-


mtica no quadro agudo.

EFEITOS ADVERSOS DE ESTROGNIOS E PROGESTINAS A maioria dos efei-


tos adversos associados aos estrognios e s progestinas so de extenses de suas aes
fisiolgicas. A hemorragia uterina o efeito adverso mais comum associado ao uso
de estradiol. O aumento do risco de cncer causado pelo uso de estrognio e proges-
terona continua sendo uma preocupao significativa. O tratamento com estrognio
tem sido bem documentado por causar um aumento aproximado de trs vezes no
risco de cncer endometrial. A adio de uma progestina ao esquema de tratamento
essencialmente elimina esse risco aumentado. Vrios ensaios clnicos muito extensos
que examinaram o uso de estrognios para o tratamento de mulheres na ps-meno-
pausa tm indicado que existe risco aumentado de cncer de mama com estrognio
mais o tratamento com progesterona, e outros estudos sugerem que a progestina
que provavelmente responsvel por esse efeito. O nmero absoluto de cnceres de
mama que podem ser atribuveis TRH era muito baixo e parece estar restrito a uma
coorte de 60 a 69 anos de idade. Esses estudos tambm mostram que os estrognios
diminuem o risco de cncer de endomtrio, ovrio e colo. O efeito geral dos estrog-
nios e progestinas sobre o cncer ainda no foi resolvido.
Apesar de melhorar os nveis sricos de lipdeos (reduo do colesterol de
lipoprotena de baixa densidade [LDL] e aumento da lipoprotena de alta densidade
[HDL]), e apesar de uma histria de evidncias anedticas, os dados acumulam-se
sobre o fato de que a TRH mais comum (Premarin ou Prempro) no reduz o risco
de doena cardiovascular em pessoas idosas (entre 60 e 69 anos). A interpretao
desses dados foi vigorosamente debatida, mas agora parece que a TRH pode ser
protetora em mulheres em uma coorte de 50 a 59 anos que no experimentaram
um perodo longo sem estrognio. Os estrognios realmente aumentam o risco de
acidente vascular cerebral; o mecanismo subjacente a esse aumento do risco des-
conhecido, mas pode envolver o aumento da coagulabilidade que est associada
ao tratamento com estrognios. Os estrognios aumentam a sntese de fibrina e
dos fatores de coagulao II, VII, VIII, IX e X e diminuem a concentrao de anti-
trombina III. Alm disso, h um aumento na atividade do inibidor do ativador do
plasminognio. Essas alteraes todas contribuem para uma tendncia aumentada
formao de cogulos de sangue. Esse mecanismo tambm pode participar do
aumento do risco de demncia em mulheres ps-menopusicas tratadas com estro-
gnios. Deve notar-se que esses efeitos adversos graves foram documentados apenas
com Premarin ou Premarin mais progesterona a uma dose fixa, e no se sabe ao
certo se outros esquemas de dosagem ou outras preparaes de estrognio causam
efeitos adversos semelhantes. Efeitos adversos menos graves de estrognios incluem
nuseas, vmitos e edema perifrico. Algumas mulheres queixam-se de enxaqueca
grave quando tomam estrognios.

"
ANTIESTROGENIOS E MSRE O fulvestrante um antiestrognio puro que an-
tagoniza a ao do estrognio em todos os tecidos examinados. O clomifeno um
agonista parcial que consiste em dois ismeros, cis-clomifeno e trans-clomifeno. O
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 291

cis-clomifeno um agonista fraco de estrognio, enquanto trans-clomifeno um


antagonista potente de estrognio. O clomifeno liga-se tanto a RE como a REJ3
e bloqueia a ativao do estrognio desses receptores. A principal ao farma-
colgica do clomifeno bloquear a retroalimentao negativa mediada pelo es-
trognio na hipfise. Isso aumenta a amplitude de pulsos de LH e FSH e induz a
ovulao em mulheres com amenorreia, sndrome de Stein-Leventhal e hemorragia
disfuncional com ciclos anovulatrios. Ele realmente aumenta o nmero de vulos
liberados, aumentando as chances de geminao.
O fulvestranto um derivado 7a-alquilamida de estradiol que se liga tanto a
RE como a RE~. administrado como uma injeo de depsito. A ao predomi-
nante de fulvestranto aumentar a degradao de RE enquanto se tem pouco efei-
to sobre REJ3. Essa alterao na proporo de RE/REJ3 pode explicar a sua utilidade
em mulheres com cncer de mama resistente ao tamoxifeno. Os efeitos adversos
dos antiestrognios incluem ondas de calor, aumento do ovrio e nuseas.
Os MSREs, tamoxifeno, raloxifeno e toremifeno, so uma classe de compos-
tos que exibem uma variedade de atividades agonistas a antagonistas de um modo
especfico do tecido. Por exemplo, o tamoxifeno um antagonista do receptor de
estrognio na mama, mas um agonista de estrognio fraco no endomtrio. A base
para a especificidade desse tecido uma combinao de alteraes conformacionais
induzidas pelo frmaco no receptor e o complemento de coativadores expressos em
um determinado tipo de clula. Como mencionado anteriormente, quando o es-
tradiol se liga a um RE, ocorre uma mudana conformacional e facilita a interao
entre protenas coativadoras e RE. Os MSREs tambm se ligam ao RE, mas indu-
zem uma conformao que diferente da causada pelo estradiol. A configurao
do receptor determina que coativador pode se ligar ao receptor; se uma clula no
expressa um coactivador que pode se ligar ao receptor, ento; o efeito de ligao do
frmaco ser de antagonismo nesse tipo de clula. Se a clula expressar um coativa-
dor que reconhece uma determinada configurao, ento, o frmaco ter atividade
agonista (ou agonista parcial).
O tamoxifeno um trifeniletileno, est estruturalmente relacionado com
dietilestilbestrol e se liga tanto a RE como RE~. Ele atua como um antagonista de
estrognio na mama e no crebro, mas tem fraca atividade agonista de estrog-
nio no tero e no osso. Tem ao mista no fgado, diminuindo o colesterol LDL e
o colesterol total, mas sem qualquer efeito sobre os triglicerdeos. O tamoxifeno
altamente eficaz no tratamento de cncer de mama em tumores positivos para RE.
Tem-se demonstrado de maneira consistente que o tamoxifeno aumenta a sobrevida
sem doena e a sobrevida global; o tratamento por cinco anos reduziu a recorrncia
do cncer em cerca de SOo/o e morte em cerca de 30o/o. aprovado para a preveno
primria do cncer de mama em mulheres com alto risco, de forma a causar uma
diminuio de SOo/o na incidncia de cncer de mama invasivo e uma reduo de SOo/o
do cncer de mama no invasivo. Devido ao desenvolvimento de tumores resistentes
a frmacos, o tratamento deve durar no mais que cinco anos. Os efeitos adversos do
tamoxifeno incluem ondas de calor, nuseas e sangramento vaginal.
O toremifeno tambm um trifeniletileno com uma substituio de cloro.
tambm utilizado para tratamento e profilaxia do cncer da mama.
292 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

O raloxifeno um composto no esteroidal poli-hidroxilado com um ncleo


benzotiofeno. Liga-se com elevada afinidade, tanto a RE como RE~. um agonista
de estrognio nos ossos, em que exerce um efeito antirreabsoro. Ele reduz oco-
lesterol total e o colesterol LDL. O raloxifeno no tm atividade agonista no tero.
Seu principal uso a preveno da osteoporose em mulheres na ps-menopausa.
Os efeitos adversos incluem ondas de calor, trombose venosa profunda e cibras
nas extremidades inferiores.
Os inibidores de aromatase incluem exemestano, anastrazol e letrozol. Esses
agentes atuam por reduo da converso perifrica de precursores como androste-
nodiona e testosterona em estrognios. Eles diminuem significativamente os nveis
sricos de estradiol e constituem uma alternativa ao tamoxifeno em mulheres na
ps-menopausa com cncer de mama positivo para o receptor.
ANTIPROGESTINAS A mifepristona (RU-486) um esteroide 19-nor que tem
tanto efeitos antiprogestacionais como antiglicocorticoides. Ela usada mais comu-
mente como um abortivo no primeiro trimestre da gravidez. Uma nica dose oral
de mifepristona combinada com um supositrio vaginal contendo prostaglandina
E 1 eficaz na interrupo da gravidez em aproximadamente 95o/o dos casos, se uti-
lizado nas primeiras sete semanas de gestao. Os efeitos adversos incluem nuseas,
vmitos e clicas abdominais.
" "
ANDROGENIOS E ANTIANDROGENIOS A testosterona produzida pelos tes-
tculos o principal andrognio no ser humano. Em muitos tecidos perifricos, a
testosterona convertida em di-hidrotestosterona pela enzima 5-redutase. A maior
parte da testosterona circulante ligada no plasma, a globulina de ligao a este-
roides sexuais (SSBG). A produo testicular de testosterona regulada por LH
liberado da hipfise de uma maneira similar do estrognio, como descrito an-
teriormente. A testosterona tem duas aes fisiolgicas. Como agente anablico,
promove o crescimento sseo linear, o desenvolvimento da genitlia interna e au-
menta a massa muscular. Como andrognico, responsvel pelo desenvolvimento
das caractersticas sexuais secundrias masculinas. A di-hidrotestosterona (DHT)
responsvel pelo desenvolvimento da genitlia externa e pelo crescimento do fo-
lculo piloso durante a puberdade. A testosterona ou a di-hidrotestosterona se liga
com alta afinidade ao receptor de andrognio (RA), outro membro da famlia de
receptores nucleares de fatores de transcrio.
Existem duas classes qumicas distintas de andrognios: testosterona e seus s-
teres e os andrognios 17-alquila. Os steres de testosterona incluem enantato de tes-
tosterona, cipionato de testosterona e undecanoato de testosterona. Os andrognios
17-alquil incluem metiltestosterona, oxandrolona, danazol e estanozolol. A testoste-
rona e os seus steres so administrados como injees de depsito por meio de ade-
sivo transdrmico ou como um gel. Os andrognios 17-alquil so ativos por via oral.
A principal utilizao dos andrognios o tratamento de hipogonadismo
masculino, tanto em adultos como em rapazes pr-pberes que produzem pequenas
quantidades de testosterona. A utilizao em adultos tem sido relatada por aumentar
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 293

a libido, reduzir a senescncia e reduzir a taxa de reabsoro do osso. Os principais


efeitos adversos da testosterona e seus steres so causados pelas aes andrognicas,
que so especialmente evidentes em mulheres e crianas pr-pberes. Nas mulheres,
esses efeitos adversos incluem hirsutismo, acne, amenorreia e um espessamento das
pregas vocais. Em crianas, os andrognios podem causar fechamento prematuro
das epfises. Nos homens, os andrognios podem produzir azoospermia, diminuio
do tamanho dos testculos e hiperplasia prosttica. Os principais efeitos adversos dos
andrognios 17-alquil incluem masculinizao e tambm hepatotoxicidade grave.
Pode ocorrer ictercia que reversvel com a descontinuao do frmaco.
"
ANTIANDROGENIOS O crescimento anormal da prstata geralmente depen-
dente da estimulao andrognica. Essa estimulao hormonal pode ser reduzida
por orquidectomia ou doses elevadas de estrognios, mas nenhum desses trata-
mentos pode ser indesejvel. A orquiectomia qumica pode ser realizada com um
inibidor da sntese de GnRH, como leuprolida, ou com antiandrognios.
Finasterida e dutasterida so derivados de esteroides que inibem competiti-
vamente Sa-redutase tipo II. Pelo fato de o crescimento da prstata ser dependente
de DHT, e no de testosterona, o bloqueio da enzima pode reduzir a estimulao
da glndula. Em ensaios clnicos, a finasterida diminuiu a incidncia de cnceres de
prstata, mas pode ter levado a tumores mais agressivos. A abiraterona um potente
inibidor da CYP 17 e, assim, bloqueia o metabolismo de pregnenolona a androg-
nios. eficaz no tratamento do cncer de prstata metasttico resistente castrao.
Bicalutamida e nilutamida so antiandrognios moderadamente potentes que an-
tagonizam o receptor de andrognio (RA). Esses frmacos, em geral, so combinados
com um anlogo do GnRH, tal como a leuprolida para diminuir LH e subsequente-
mente a produo de testosterona. A flutamida um antagonista de RA que bloqueia
a ao de testosterona em rgos-alvo. Tem sido usada no tratamento de carcinoma
, .
prosthco.

- -
QUESTOES DE COMPREENSAO
40. l O clomifeno atua induzindo a ovulao por meio de qual dos seguintes
mecanismos?
A. Diminuio da retroalimentao negativa mediada por RE na hipfise
B. Aumento da ao de RE no hipotlamo
C. Aumento da ao de RE no ovrio
D. Aumento da quantidade de RE
40.2 A progesterona adicionada aos estrognios na TRH para se obter qual dos
seguintes efeitos?
A. Diminuir a ao do estrognio na mama
B. Diminuir a ocorrncia de cnceres de endomtrio
C. Aumentar a eficcia dos estrognios
D. Inibir a reabsoro ssea
294 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

40.3 Uma mulher de 55 anos de idade est tomando tamoxifeno para ajudar no
tratamento do cncer de mama. Ela tambm se queixa de sangramento va-
ginal. Questiona-se esse sangramento, pois o medicamento bloqueia o efeito
do estrognio no corpo. Qual das seguintes alternativas corresponde a melhor
explicao?
A. Tem efeito agonista do estrognio da mama e do tero, conduzindo assim
a hiperplasia do endomtrio.
B. um antagonista de estrognio na mama e no tero, levando perda de
clulas endometriais.
C. Tem um efeito antagonista sobre a mama, mas um efeito agonista sobre o
tero.
D. No tem nenhum efeito sobre o tero, e o sangramento vaginal causado
por outra complicao.

RESPOSTAS
40. l A. O clomifeno diminui a retroalimentao negativa do estradiol na hipfise
e isso aumenta a amplitude do pulso de LH, que responsvel pela ovulao.
40.2 B. As progestinas so adicionadas a esquemas de TRH para diminuir o risco
de cncer endometrial.
40.3 C. O tamoxifeno tem efeito antagonista do estrognio sobre a mama, mas um
efeito agonista fraco sobre o tero, conduzindo a hiperplasia do endomtrio
em algumas mulheres. O cncer endometrial observado em alguns pacientes.

DICAS DE FARMACOLOGIA
..,.. O clomifeno o frmaco de escolha para o tratamento da infertilidade, como resu ltado de
anovulao em mulheres com um eixo hipotalmico-hipofisrio- ovariano ntegro .
..,.. Os MSREs so antagonistas do estrognio de tecidos especficos que tm usos no trata-
mento contra o cncer da mama e osteoporose.
..,.. Os antiandrognios so usados para combater cnceres dependentes de androgn io,
como o carcinoma de prstata .

.A.

REFERENCIAS
Alhilli MM, Long HJ, Podratz KC, Bakkum-Gamez JN. Aromatase inhibitors in the treatment
of recurrent ovarian granulosa cell tumors: brief report and review of the literature.] Obstet
Gynaecol Res. 2012 Jan;38(1):340-4.
Murphy CC, Bartholomew LK, Carpentier MY, Bluethmann SM, Vernon SW. Adherence to
adjuvant hormonal therapy among breast cancer survivors in clinica! practice: a systematic
review. Breast Cancer Res Treat. 2012 Jul;l34(2):459-78.
Rossouw JE, Frentice RL, Manson JE, et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of
cardiovascular disease by age and years since menopause. ]AMA 2007;297:1465-77.
Um homem de 45 anos de idade apresenta-se para avaliao de aumento
de massa corporal. Ele notou um ganho de peso de 9 kg nos ltimos meses
sem ter feito qualquer alterao em sua dieta ou nvel de atividade. Comeou
a desenvolver "estrias" em seu abdome tambm. Sua esposa notou que at
mesmo o seu rosto parece ter engordado. A reviso dos sistemas significa-
tiva para queixas de fadiga, mltiplas infeces respiratrias do trato superior
recentes, bem como o desenvolvimento de acne facial. No tem nenhuma
histria mdica significativa e no toma medicamentos. H uma histria fa-
miliar de diabetes e hipertenso. Ao exame, sua presso arterial est elevada
em 165/95 mmHg, mas seus outros sinais vitais esto normais. Seu rosto
pletrico, e ele tem uma pequena corcunda gordurosa desenvolvendo na parte
superior das costas. O abdome est obeso, mas mole e indolor, sem massas ou
lquido. O exame da pele notvel para acne facial moderada e vrias estrias
violceas no abdome. Os exames de sangue mostram um nvel elevado de
glicose de 150 mg/dl, eletrlitos e funo renal esto normais. Seus testes de
funo da tireoide so normais. Voc suspeita de doena de Cushing idioptica
e solicita exame de supresso de dexametasona para ajudar na confirmao
do diagnstico.

~ Qual hormnio hipofisrio estimula a liberao de esteroides adrenocorticais?


~ Qual o principal glicocorticoide produzido nas glndulas suprarrenais?
~ Qual o principal mineralocorticoide produzido nas glndulas suprarrenais?
~ Qual o principal efeito dos mineralocorticoides?
296 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

RESPOSTAS PARA O CASO 41


Crtex suprarrenal
Resumo: Um homem de 45 anos de idade tem doena de Cushing.
Estmulo hormonal hipofisrio de produo de esteroides adrenocorticais:
hormnio adenocortotrofico (ACTH).
Glicocorticoide suprarrenal primrio: Cortisol.
Mineralocorticoide suprarrenal primrio: Aldosterona.
Principais efeitos mineralocorticoides: Regular o equilbrio de sal e gua no rim,
promover a reteno de sdio e perda de potssio.

- ,
CORRELAAO CLINICA
A doena de Cushing causada por tumores secretores de ACTH na glndula hi-
pfise. A produo contnua de ACTH interrompe a produo circadiana normal
de ACTH e anula a retroalimentao de esteroides suprarrenais no hipotlamo e
na hipfise, resultando na produo de esteroides adrenocorticais excessivos. Os
glicocorticoides afetam a maioria dos rgos e dos tecidos do corpo. Os seus efei-
tos so mediados por receptores de glicocorticoides intracelulares especficos que
modulam as taxas de transcrio de genes especficos e resultam em aumentos
ou diminuies de protenas especficas. O principal glicocorticoide produzido
nas glndulas suprarrenais o cortisol (hidrocortisona). Os glicocorticoides tm
inmeros efeitos fisiolgicos, incluindo estimulao da gliconeognese, aumento
da liplise, reduo da captao de glicose em clulas de gordura e redistribuio
de gordura corporal. Esses efeitos causam alguns dos sinais e sintomas da doena
de Cushing, que incluem intolerncia glicose ou diabetes evidente, aumento da
massa corporal e da obesidade no tronco. Os glicocorticoides tm tambm efeitos
anti-imunes, que incluem diminuio de linfcitos, moncitos, eosinfilos e bas-
filos circulantes, aumentos em neutrfilos circulantes e atrofia do tecido linfoide.
O excesso de produo de glicocorticoides pode, portanto, levar supresso do
sistema imunolgico e infeces recorrentes. Sob condies fisiolgicas normais,
esteroides adrenocorticais vo exercer uma retroalimentao negativa sobre a libe-
rao de ACTH a partir da hipfise. A liberao de ACTH, e produo subsequente
de cortisol, pode ser suprimida ainda mais pela administrao de esteroides sintti-
cos, tais como a dexametasona. O ACTH, que continuamente produzido por um
tumor, no ser suprimido por esse mecanismo de retroalimentao. Isso formula
a base para o teste de supresso de dexametasona, em que uma dose de dexameta-
sona administrada e subsequente produo de cortisol medida. Normalmente,
a administrao de dexametasona causaria uma reduo de cortisol circulante. Na
doena de Cushing, a medio do cortisol permanecer em nveis normais ou at
mesmo elevados.
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 297

'
ABORDAGEM A
Farmacologia dos glicocorticoides
OBJETIVOS
1. Compreender a regulao fisiolgica do eixo hipotlamo-hipfise-suprarrenal.
2. Listar os esteroides adrenocorticais naturais e sintticos, suas aes, usos tera-
puticos e efeitos adversos.
3. Conhecer os efeitos dos glicocorticoides e mineralocorticoides.
4. Entender os antagonistas adrenocorticais, seu mecanismo de ao, usos e efeitos
adversos.
-
DEFINIOES
Glicocorticoides: Nos humanos, o glicocorticoide mais importante o cortisol.
Esses hormnios regulam carboidratos, protenas e metabolismo de lipdeos.
Mineralocorticoides: Nos humanos, a aldosterona o mineralocorticoide mais
importante.
Aldosterona: Regula homeostase de Na+ e K+.

-
DISCUSSAO
Classe
O controle da secreo de glicocorticoides pela glndula suprarrenal regulado
por uma via de retroalimentao negativa clssica que inclui hipotlamo, hipfise
e crtex suprarrenal (ver Caso 39). O neuropeptdeo hormnio liberador de cor-
ticotrofina ( CRH) um peptdeo de 41 aminocidos produzido no hipotlamo
que secretado com um ritmo circadiano. A secreo tambm pode ser aumen-
tada por estresse fisiolgico ou psicolgico. O CRH atua na hipfise estimulando
a liberao de ACTH. O ACTH liberado da hipfise transportado na circulao
sistmica para o crtex suprarrenal, em que atua de modo a estimular a zona fas-
ciculada e reticular aumentando a biossntese do cortisol e andrognios fracos,
tais como androstenediona, respectivamente. Atua tambm na zona glomerulosa
estimulando ligeiramente a produo de aldosterona. O ACTH um hormnio
trfico verdadeiro: necessrio para a sobrevida de clulas do crtex suprarrenal,
embora esse efeito seja um pouco menos pronunciado na zona glomerular. O cor-
tisol secretado pelo crtex suprarrenal extensamente ligado globulina de ligao
ao cortisol (GLC) no plasma.
OS GLICOCORTICOIDES naturais e sintticos desempenham um papel diverso
no metabolismo, no catabolismo e na imunidade. Tanto o cortisol, o glicocorticoi-
de natural, como muitos glicocorticoides sintticos so utilizados terapeuticamente
( Tab. 41.1). Os glicocorticoides sintticos reduziram a atividade mineralocorticoide
298 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

e, em geral, aumentaram a potncia em relao ao cortisol. Os glicocorticoides tm


uma infinidade de usos teraputicos. Eles so agentes anti-inflamatrios potentes
porque estimulam a anexinaAI. A anexina Al tem um certo nmero de aes anti-
-inflamatrias, incluindo inibio da produo de citocinas, inibio da produo
de prostaglandinas e inibio de clulas imunes. Ao contrrio de frmacos anti-
-inflamatrios no esteroides (AINEs), eles inibem leuccitos e macrfagos que
contribuem fortemente para a inflamao. Os glicocorticoides so utilizados para
tratar inflamao das articulaes e dos ossos, doena inflamatria do intestino,
asma brnquica (terapia de primeira linha) e dermatite. As inflamaes sistmicas,
como nos casos de lpus eritematoso, artrite reumatoide e sndrome da angstia
respiratria aguda, tambm so tratadas com glicocorticoides. Os glicocorticoides
so agentes imunossupressores poderosos e so utilizados isoladamente ou em con-
junto com outros agentes imunossupressores para suprimir a rejeio de rgos
aps transplante e para reduzir a gravidade de reaes alrgicas, incluindo derma-
tite de contato, doena do soro e rinite alrgica. Outros usos incluem a preveno
da sndrome da angstia respiratria em crianas (por induo de surfactante), a
preveno da sndrome nefrtica e em doses elevadas para diminuir o edema cere-
bral. A insuficincia suprarrenal aguda ou congnita tratada com glicocorticoides.
Finalmente, os glicocorticoides so teis no diagnstico como no teste de supresso
de dexametasona descrito anteriormente.
Embora eles sejam agentes altamente eficazes, o perfil de efeitos adversos
de glicocorticoides limita a sua utilizao, em geral, para perodos curtos (cerca
de duas semanas). O uso crnico de glicocorticoides, alm dessa durao, produz
supresso suprarrenal e pode causar sndrome de Cushing iatrognica. As seque-
las metablicas da sndrome de Cushing incluem redistribuio de gordura (giba
de bfalo e fcies de lua cheia), hiperglicemia e elevaes na secreo de insuli-
na levando a diabetes franca. A degradao de protenas continuada pode causar
miopatia, perda de massa muscular e afinamento da pele, que se torna propensa a

TABELA 41.1 Agentes adrenocorticais comumente utilizados

Dose
equivalente Glicocorticoide Mineralocorticoide Anti-inflamatrio

Agente (mg) Potncia Potncia Potncia


Cortisol 20 100 1 1
Prednisona 5 100 0,4 4
Metilprednisolona 4 100 O, 1 4
Triancinolona 4 100 O, 1 5
Dexametasona 0,75 100 0,05 30
Fludrocortisona 2 100 250 10
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 299

contuses e estrias. A imunossupresso causa suscetibilidade infeco e m ci-


catrizao de feridas. As lceras ppticas e a osteoporose so outras consequncias
potenciais do uso de glicocorticoides. A supresso suprarrenal ocorre com utiliza-
o crnica de glicocorticoides, como resultado da supresso contnua da produo
de ACTH pela hipfise. A ausncia do hormnio trfico leva atrofia suprarrenal
e incapacidade de responder ao estresse, o que pode ser fatal. Os efeitos adversos
neurolgicos incluem hipomania, psicose aguda e depresso. Em doses suficientes,
todos os glicocorticoides tm alguma atividade mineralocorticoide que pode levar
ao desequilbrio eletroltico e reteno de gua.
MINERALOCORTICOIDES A aldosterona o mineralocorticoide de ocorrncia
natural. secretado pela zona glomerulosa do crtex suprarrenal. A secreo de
aldosterona aumentada por angiotensina II e K+, especialmente quando o Na+
srico baixo. A ao fisiolgica da aldosterona aumentar a reabsoro de Na+
no tbulo convoluto distal e tbulo coletor cortical atravs do canal de Na+ sensvel
amilorida. medida que o Na+ reabsorvido, secretado K+ ou H+ secretado na
urina, e gua retida. A aldosterona tambm causa reabsoro de Na+ nas glndulas
salivares e sudorparas e na mucosa do trato GI. A aldosterona no til por via oral
devido ao efeito de primeira passagem pelo fgado cerca de 1OOo/o. A fludrocortiso-
na (Tab. 41.1) tem atividade de glicocorticoide, bem como de mineralocorticoide.
Uma alternativa para a fludrocortisona a desoxicorticosterona (DOC), que um
mineralocorticoide potente.

Estrutura
Os glicocorticoides sintticos so todos anlogos de cortisol de ocorrncia natural.
V rias modificaes do ncleo esteroide tm efeitos farmacocinticos importantes
para aumentar a potncia de glicocorticoide em relao potncia do mineralocor-
ticoide, para reduzir o efeito de primeira passagem e aumentar a meia-vida e para
diminuir a ligao GLC. A aldosterona tem uma estrutura de epxido caracters-
tica do anel ''D'' que impede a sua inativao.

Mecanismo de Ao
Tanto os glicocorticoides como os mineralocorticoides ligam-se aos receptores
nucleares especficos dentro de clulas-alvo. O receptor de glicocorticoides (RG)
um estado inativo no citoplasma das clulas-alvo ligadas a uma variedade de pro-
tenas de choque trmico, especialmente HSP 90. Ao ligar a um glicocorticoide, as
protenas de choque trmico dissociam, o RG forma um homodmero e transloca-
-se para o ncleo e se liga regio do promotor de genes-alvo especficos. Por
meio do processo de recrutamento coativador ou correpressor, a transcrio de
genes-alvo especficos aumentada ou diminuda. O receptor de mineralocorticoi-
de (RM) expresso no rim, nas glndulas salivares e no trato GI. Ele liga-se com
elevada afinidade aldosterona, mas tambm liga-se ao cortisol com quase ames-
ma afinidade. O RM ligado ao cortisol mantido em um estado inativo pelo NADH
produzido pela enzima ll~-HSD2.
300 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

Administrao
Os glicocorticoides podem ser administrados por via oral, por injeo, por inalao
(especialmente para uso na asma), por via retal e tpica. Os pacientes que tomam
glicocorticoides por mais de duas semanas devem interromper o tratamento com
o frmaco lenta e gradualmente, de modo que a funo suprarrenal possa serres-
taurada. Quando usado por menos de 1O a 14 dias, os glicocorticoides sistmicos
causam supresso suprarrenal insignificante e a reduo gradual no necessria.

Farmacocintica
A meia-vida e a durao da ao dos glicocorticoides dependem da via de admi-
nistrao e do agente em particular. Em geral, os efeitos dos glicocorticoides so
observados em um perodo de 4 a 6 horas. A maioria dos corticosteroides bio-
transfarmada no fgado, em esterol cetonas ou hidrxidos e eliminada pelo rim.
ANTAGONISTAS DE GLICOCORTICOIDES E MINERALOCORTICOIDES
Existem algumas circunstncias clnicas, tais como tumores suprarrenais inoper-
veis, antes da cirurgia e para uso em diagnstico, em que a inibio da ao glico-
corticoide desejvel. A metirapona um inibidor especfico de 11-hidroxilao
e pode, assim, inibir a sntese de corticosterona e cortisol. Na presena de funo
hipofisria normal, h um aumento compensatrio na produo de 11-desoxi-
cortisol. A metirapona tambm til na avaliao da funo renal. Aps a ad-
ministrao da metirapona, 17-hidroxiesteroides urinrios, metablitos da sntese
de glicocorticoides suprarrenais, em geral, dobram caso as suprarrenais estiverem
funcionando normalmente. A metirapona crnica pode causar hirsutismo, nu-
seas, sedao e erupo cutnea.
A aminogluteamida bloqueia a converso de colesterol em pregnenolo-
na. Isso inibe a sntese de todos os esteroides hormonalmente ativos. Tem sido
usada para reduzir os nveis de glicocorticoides em pacientes com sndrome de
Cushing, devido a tumores suprarrenais ou a produo ectpica de ACTH exces-
siva. Tambm tem sido utilizada para tratar cncer de mama e cncer de prstata
estrognio-dependente. Os efeitos adversos so comuns e incluem desconforto GI
e transtornos neurolgicos.
O cetoconazol um frmaco antifngico; em altas doses ele bloqueia vrias
enzimas de maneira inespecfica, especialmente enzimas de P450 que esto envolvi-
das na esteroidognese suprarrenal e gonadal. o inibidor mais eficaz da biossntese
de hormnio esteroide em pacientes com doena de Cushing. Os efeitos adversos in-
cluem disfuno heptica com aumento de transaminases e insuficincia heptica.
A mifepristona (RU-486) um esteroide 19-nor que potente antagonista tan-
to dos receptores de glicocorticoides como de progesterona. Ela tem sido usada para
reduzir a atividade de glicocorticoides em pacientes com a produo de ACTH ect-
pica ou carcinoma suprarrenal. O principal uso de mifepristona como antiprogesta-
tivo (Caso 40), como abortivo quando combinada com prostaglandina E 1
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 301

Dois antagonistas mineralocorticoides esto disponveis, espironolactona


e eplerenona. A espironolactona antagoniza o mineralocorticoide e o receptor
de andrognio (RA). Ela usada para combater a hipertenso (ver Caso 12), ge-
ralmente, em combinao com um tiazdico ou um diurtico de ala. Pode ser uti-
lizada em diagnstico para restaurar os nveis de potssio ao normal em pacientes
com hipopotassemia secundria a hiperaldosteronismo. Com base na sua atividade
antiandrognica, foi utilizada para tratar o hirsutismo em mulheres. Os efeitos
adversos incluem hiperpotassemia, sedao, arritmias cardacas, ginecomastia,
sedao, cefaleia e desconforto GI.
A eplerenona um antagonista especfico do receptor de aldosterona de nova
gerao. Foi aprovada para uso em casos de insuficincia cardaca congestiva, aps
infarto do miocrdio e hipertenso. Evita a atividade antiandrognica da espiro-
nolactona. Os efeitos adversos incluem hiperpotassemia, tonturas, tosse e fadiga.

- -
QUESTOES DE COMPREENSAO
41.1 Qual das seguintes opes descreve mais adequedamente protocolos apro-
priados para a retirada de glicocorticoides de um paciente que vem tomando
grandes doses por seis meses?
A. Manter a dose de glicocorticoides e adicionar metirapona
B. Manter a dose de glicocorticoides e adicionar espironolactona
C. Comear um esquema de dosagem em dias alternados de glicocorticoides
D. Reduzir lentamente a dose de glicocorticoides durante uma a duas semanas
41.2 Um paciente com dor no ombro intensa resultante de inflamao no est res-
pondendo ao tratamento com naproxeno. Voc opta por comear um curso de
tratamento com dexametasona oral. Qual a base que justifica maior eficcia
do glicocorticoide como um agente anti-inflamatrio?
A. Os glicocorticoides inibem, tanto a produo de prostaglandina como as
de clulas inflamatrias
B. Os glicocorticoides so os inibidores mais potentes da ciclo-oxigenase do
que o naproxeno
C. Os glicocorticoides inibem a sntese tanto de COX-1 como de COX-2
D. Os glicocorticoides reduziro o edema na rea inflamada
41.3 Uma mulher de 32 anos de idade recebe prescrio de um comprimido para
excesso de pelos na face e nos braos. Ela observa que tem de ir ao banheiro
noite com mais frequncia. Qual a explicao mais provvel para a noctria?
A. Efeito de diabetes inspido da medicao
B. Carga osmtica para o rim a partir do sistema de administrao de medi-
camentos
C. Efeito do tbulo renal distal da medicao
D. Efeito hiperglicmico da medicao
302 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

RESPOSTAS
41.1 D. O uso prolongado de glicocorticoides resulta em supresso suprarrenal e
atrofia. necessrio que seu uso seja descontinuado lentamente para que as
glndulas suprarrenais possam recuperar-se.
41.2 A. Os glicocorticoides reduzem a produo de prostaglandina como os AINEs e
eles tambm inibem a maior parte das clulas que esto envolvidas no processo
inflamatrio.
41.3 e. o medicamento , provavelmente, a espironolactona, o qual um inibidor
competitivo de andrognios no nvel do receptor, e tambm um efeito antimi-
neralocorticoide no tbulo distal, inibindo a reabsoro de gua livre. Como
tal, um agente diurtico poupador de potssio.
.A.

REFERENCIAS
Tritos NA, Biller BM. Advances in medical therapies for Cushing's syndrome. Discov Med.
2012 Feb;13( 69): 171-9.
Graudal N, Jrgens G. Similar effects of disease-modifying antirheumatic drugs, glucocorti-
coids, and biologic agents on radiographic progression in rheumatoid arthritis: meta-analysis
of 70 randomized placebo-controlled or drug-controlled studies, including 112 comparisons.
Arthritis Rheum. 2010;62:2852-63.
Uma mulher de 44 anos de idade apresenta-se no consultrio devido fadiga.
Ela sente-se vagarosa h meses e acha que pode estar anmica. Comeou a
tomar comprimidos de ferro, mas no est se sentindo melhor. Tem dormido
bem e no se sente deprimida. Percebeu certo afinamento dos cabelos e sen-
te como se sua pele estivesse seca. Toma um multivitamnico e suplemento
frrico, mas no outros medicamentos. Fumou um mao de cigarros por dia
durante cerca de 20 anos, bebe lcool ocasionalmente e no faz exerccios.
Sua me toma algum tipo de plula para tireoide e tem diabetes. Ao exame,
a presso arterial e o pulso esto normais. Seu cabelo est fino, mas no h
regies focais de alopecia ou cicatrizes do couro cabeludo. Sua pele difu-
samente seca. Sua glndula tireoide difusamente aumentada palpao,
indolor e no tem ndulos. O restante de seu exame normal. Os exames
laboratoriais apresentam hemograma completo, glicose e eletrlitos normais.
O nvel do hormnio estimulante da tireoide (TSH) elevado, e o nvel de T4
reduzido. Voc a diagnostica com hipotireoidismo e inicia um tratamento com
levotiroxina sdica oral.

~ O que a levotiroxina sdica?


~ Como a tri-iodotironina (T 3 ) produzida no corpo?
~ Qual o mecanismo de ao dos hormnios da tireoide?
304 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

RESPOSTAS PARA O CASO 42


Hormnios tireoidianos
Resumo: Uma mulher de 44 anos de idade diagnosticada com hipotireoidismo e
tratada com levotiroxina.
Levotiroxina sdica: Sal sdico sinttico de tiroxina (T4 ).
Derivao de T3 no corpo: Cerca de 75o/o de desiodinao de T 4; tambm produ-
zido pelo acoplamento de monoiodotirosina (MIT) e di-iodotirosina (DIT).
Mecanismo de ao dos hormnios da tireoide: Ligam-se aos receptores no ncleo
das clulas-alvo e alteram a velocidade de sntese de cidos de ribonucleoprote-
nas mensageiros especficos (RNAm), aumentando a produo de determinadas
protenas, incluindo Na+, K+-ATPase.

-
CORRELAAO CLINICA
,

Hormnios da tireoide tm efeitos de grande alcance de tecidos em todo o corpo.


Eles esto envolvidos principalmente na regulao do metabolismo. O eixo hipo-
tlamo-hipfise-tireoide regula a liberao de hormnio ativo da tireoide por meio
de uma ala de retroalimentao. O hormnio liberador de tireotrofina (TRH )
produzido no hipotlamo e estimula a liberao de TSH da hipfise anterior.
O TSH liga-se aos receptores de membrana na tireoide e estimula a produo e a
liberao de T 4 e T 3 atravs de um sistema mediado por monofosfato de adenosina
cclico (AMPc). A sntese de T 4 excede T 3 em cerca de quatro vezes; a maior parte
da T 3 circulante vem da desiodinao perifrica de T 4 T 4 e T 3 so quase totalmente
ligadas s protenas, principalmente a globulina ligadora de tiroxina (TBG) e al-
bumina. O hormnio da tireoide no ligado liga-se aos receptores localizados nos
ncleos das clulas-alvo. Isso altera a transcrio de RNAm especficos, que levam
ao aumento da produo de protenas, incluindo Na+, K+-ATPase. Isso resulta em
um aumento geral de ATP e consumo de oxignio, elevando a taxa metablica. O
hipotireoidismo ocorre quando h produo e liberao inadequadas de hormnio
da tireoide para atender s demandas metablicas do organismo. No hipotireoidis-
mo primrio, a glndula tireoide incapaz de sintetizar quantidades adequadas de
hormnio da tireoide. A hipfise libera quantidades crescentes de TSH para tentar
estimular a produo, levando aos achados laboratoriais caractersticos de baixos
nveis circulantes de hormnios da tireoide com um TSH elevado. O hipertireoi-
dismo primrio diagnosticado pela presena de nveis elevados de hormnio da
tireoide e um nvel suprimido de TSH. O hipotireoidismo mais frequentemente
tratado pela administrao oral de T 4 sinttico sob a forma de levotiroxina sdica.
Isso substitui tanto T 4 como, por desiodinao, T 3
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 305

'
ABORDAGEM A
Farmacologia de frmacos para tireoide

OBJETIVOS
1. Listar os hormnios envolvidos no eixo hipotlamo-hipfise-tireoide e na
sntese de hormnios da tireoide.
2. Conhecer as aes dos hormnios da tireoide.
3. Listar as preparaes de hormnio da tireoide, seus usos teraputicos, aes e
efeitos adversos.
4. Descrever os frmacos antitireoidianos, seus mecanismos de ao, usos tera-
puticos e efeitos adversos.

DEFINIOES -
Mixedema: Edema no compressvel da pele e do tecido mole que ocorre em pa-
cientes com hipotireoidismo. O coma mixedematoso uma complicao extrema
de hipotireoidismo em que os pacientes apresentam mltiplas anormalidades de
rgos e deteriorao mental progressiva. A manifestao cardeal de coma mixede-
matoso uma deteriorao do estado mental do paciente, mesmo sem coma.
Tireotoxicose: Hipertireoidismo.

-
DISCUSSAO
Classe
AGONISTAS DA TIREOIDE Os hormnios da tireoide so necessrios para o
desenvolvimento ideal, o crescimento e a manuteno da funo de praticamen-
te todos os tecidos do corpo. Hipotireoidismo ou hipertireoidismo levam a sinto-
mas indesejveis que tm de ser tratados. A glndula tireoide produz tiroxina (T4 )
tri-iodotironina (T3 ). A ingesto diettica adequada de iodeto (I-) essencial para
manter a biossntese normal dos hormnios da tireoide. O iodeto transportado
para a clula tireidea por um simportador de sdio-iodeto (NIS) e, em seguida,
transportado atravs da membrana plasmtica apical para o coloide da glndula
tireoide. Dentro do coloide, o iodeto oxidado em iodo pela peroxidase da tireoide.
O processo chamado de organificao envolve a iodao de resduos de tirosina da
tireoglobulina da protena coloidal formando MIT e DIT. O acoplamento das duas
molculas de DIT forma T 4 e o acoplamento de uma molcula de MIT e uma mol-
cula de DIT forma T 3 Sob circunstncias normais e iodeto suficiente, a proporo de
T 4 em relao a T 3 de 4: 1. A T 3 pode tambm ser formada por meio da remoo de
uma molcula de iodeto a partir de T 4 pela ao de 5' -desiodinase, que se encontra
presente no interior da glndula da tireoide e nos tecidos perifricos.
A tireoglobulina iodada sofre endocitose na borda apical e, em seguida,
extensamente degradada dentro das clulas da tireoide por protelise, antes da se-
creo de T 4 e T 3 Embora T 3 seja produzida pela tireoide, cerca de 80o/o dos n-
veis circulantes de T 3 so produzidos pela ao da 5' -desiodinase na periferia,
306 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

sobretudo no fgado. De forma alternativa, T 4 pode ser degradada pela ao de


desiodinase para reverter T 3 , que um metablito inativo. Normalmente, cerca de
40o/o de T 4 convertido em T 3 , 38o/o convertido em rT3 e o restante degradado
por outras vias, em geral hepticas. Mais de 99o/o de T 4 e T 3 so ligados no plasma
TBG; T 4 liga-se TBG muito mais avidamente. Apenas o hormnio no ligado
''livre'' exerce efeitos fisiolgicos.
A secreo dos hormnios da tireoide regulada por uma ala de retroa-
limentao negativa hipotlamo-hipfise-tireoide clssica. O TRH produzido
dentro do hipotlamo. Atua sobre tireotrfos na hipfise causando a liberao de
tireotropina (TSH), que por sua vez estimula todos os passos na biossntese e na
secreo de hormnios da tireoide. Os nveis circulantes de hormnio da tireoide
diminuem a quantidade de TRH liberado a partir do hipotlamo, completando a
ala de retroalimentao. Somatostatina e dopamina reduzem a liberao de TSH.
O hormnio da tireoide crucial para o desenvolvimento normal do crebro.
A ausncia de funo honnonal da tireoide normal nos primeiros meses do beb
leva a cretinismo irreversvel. O hormnio da tireoide induz a protena bsica de mie-
lina, e o hipotireoidismo leva diminuio da produo dessa protena e mieliniza-
o neuronal defeituosa. Os hormnios da tireoide tm um importante efeito sobre o
consumo de oxignio em muitos tecidos incluindo corao, msculo esqueltico, rins e
fgado; crebro, gnadas e bao no so afetados. Esse efeito calorignico importante
para a termognese normal. Os hormnios tireoidianos tambm aumentam a liplise.
O hormnio da tireoide tem aes diretas sobre o corao e o sistema vas-
cular. O hipertireoidismo leva taquicardia, ao aumento do volume sistlico, ao au-
mento da presso de pulso e diminuio da resistncia vascular. O hipotireoidismo
leva bradicardia e ao oposto dos efeitos anteriormente descritos. Os hormnios da
tireoide aumentam a converso do colesterol em bile e aumentam a captao de LDL
pelo fgado e, assim, diminuem as concentraes plasmticas de colesterol.
O hipotireoidismo pode ser tratado de maneira eficaz por reposio hor-
monal. As causas mais comuns do hipotireoidismo incluem a destruio autoimu-
ne da glndula tireoide (doena de Hashimoto), hipotireoidismo congnito ou
comprometimento da funo da hipfise ou hipotlamo. Os hormnios tireoidia-
nos so indicados para tratamento e profilaxia do bcio por suprimir o crescimen-
to anormal da glndula tireoide. Tambm so teis no tratamento de cnceres da
tireoide dependentes de TSH. Os efeitos adversos de hormnios da tireoide so um
estado de hipertireoidismo com aumento da calorignese e demanda de oxignio,
taquicardia e aumento da carga de trabalho cardaco.

Estrutura
As preparaes sintticas de T 4 (levotiroxina), T 3 (liotironina) e uma mistura de 4: 1
de T 4/T3 (liotrix) so preferveis em relao s preparaes de tireoide dessecadas
preparadas a partir de animais que so mais variveis na atividade biolgica.

Mecanismo de Ao
As aes dos hormnios tireoidianos so mediadas por receptores nucleares que
atuam aumentando ou diminuindo a transcrio de genes-alvo. Existem trs re-
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 307

ceptores principais de hormnios tireoideos: TR~ 1 , TR~ 2 e TRa 1 Embora TR~ 1 e


TRa 1 sejam expressos em praticamente todos os tecidos, TR~ 2 expresso exclusi-
vamente na hipfise anterior. Esses receptores ligam-se T 3 no ncleo. A T 4 pode
ligar-se aos receptores, mas com afinidade muito menor e com muito menor, se
algum efeito na transcrio. Na ausncia de ligando os receptores de tireoide so
ligados aos promotores de genes-alvo, e, em alguns casos, o receptor de no ligan-
do exerce uma inibio potente de transcrio basal. A ligao de T 3 a TR resulta
em recrutamento de coativadores, desinibio subsequente e aumento das taxas de
transcrio. Todas as preparaes de hormnio da tireoide citadas podem ser admi-
nistradas por via oral. A levotiroxina e a liotironina tambm esto disponveis para
administrao parenteral. As doses so individualizadas e monitoradas dosando a
concentrao de TSH circulante.

Farmacocintica
A T 4 tem uma meia-vida muito longa (7 dias), em grande parte devido a sua extensa
ligao TBG. A meia-vida de T 4 alongada para 9 a 10 dias no hipotireoidismo
e diminuda para 3 a 4 dias no hipertireoidismo. Os hormnios tireoidianos so
degradados principalmente pelo fgado e excretados na bile.
ANTAGONISTAS DA TI REOI DE O hipertireoidismo pode ser tratado com agen-
tes que diminuem a biossntese dos hormnios da tireoide ou destroem a gln-
dula tireoide com istopos radioativos de hormnios da tireoide ou com cirurgia.
As tioamidas, metimazol e propiltiouracil (PTU), so os principais frmacos para
tratamento de hipertireoidismo. Esses frmacos atuam inibindo a peroxidao de
iodeto e a organificao de tireoglobulina. O PTU tambm atua inibindo a rea-
o de acoplamento que forma MIT e DIT. O PTU prefervel ao metimazol em
mulheres em idade frtil. Embora as complicaes na gravidez sejam raras para
ambos os agentes, o PTU teve melhor perfil de segurana de longo prazo do que o
metimazol. O metimazol oferece a vantagem de uma dosagem menos frequente.
Os efeitos adversos das tioamidas incluem erupo maculopapular, e menos
comumente, artralgias, erupes cutneas, hepatotoxicidade, ictercia e uma sn-
drome semelhante ao lpus. A agranulocitose potencialmente fatal ocorreu com
a sua utilizao.
Historicamente, os iodetos eram os principais agentes antitireoidianos.
Grandes doses orais de iodeto inibem a organificao e a secreo de hormnios
da tireoide. O iodeto til no tratamento de tireotoxicose aguda (tempestade da
tireoide ) e para reduzir o tamanho, a vascularizao e a fragilidade de uma tireoide
hiperplsica no pr-operatrio. A maioria dos pacientes vai escapar dos efeitos de
bloqueio de iodeto em duas a oito semanas.
nionsmonovalentes,comoperclorato (CI04-), tiocianato (SCN-) epertec-
netato (TC04-), so inibidores competitivos do mecanismo de transporte de iodeto,
mas raramente usados em comparao com tioamidas devido aos efeitos adversos.
O iodo radioativo 131 aprisionado de forma rpida e concentrado no coloi-
de da glndula tireoide exatamente como acontece com o 1271 estvel. A radiao
quase exclusivamente distribuda para as clulas do parnquima da tireoide e con-
duz a uma destruio de parte ou de toda a glndula depende da dose. Em muitas
308 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

circunstncias, considerado o tratamento de escolha contra o hipertireoidismo


crnico. No deve ser usado em gestantes devido a sua ao sobre a tireoide do feto.

QUESTES DE COMPREENSO
42.1 Uma mulher apresenta-se no consultrio com tireoide aumentada e voc
suspeita de bcio adenomatoso simples. O TSH srico est elevado. Qual dos
seguintes tratamentos seria o mais adequado para essa condio?
A. Infuso IV de TSH
B. Levotiroxina
C. Propiltiouracil
131
D. Ablao da tireoide com I
42.2 O mecanismo pelo qual o tiocianato reduz a sntese de hormnios da tireoide
pela inibio de qual das seguintes opes?
A. Oxidao de iodo
B. Transporte de iodo
C. Biossntese de TSH
D. TRf3
42.3 Um homem de 33 anos de idade apresenta taquicardia, intolerncia ao calor,
perda de peso e uma glndula tireoide aumentada. Qual dos seguintes trata-
mentos o mais provvel para esse paciente?
A. Corticoterapia de longo prazo
B. Terapia com propranolol
C. Iodo radioativo
D. Resseco cirrgica

RESPOSTAS
42.1 B. O hipotireoidismo uma indicao para a reposio de hormnio tireoidiano.
42.2 B. Os nions, como perclorato e tiocianato, inibem o transporte de iodeto em
clulas da tireoide.
42.3 C. Esse paciente provavelmente tem doena de Graves, a causa mais comum
de hipertireoidismo nos EUA, geralmente apresentando um bcio indolor e
sintomas de hipertireoidismo. O tratamento de escolha o iodo radioativo. O
propanolol vai ajudar com os sintomas de taquicardia, mas no com o processo
de doena subjacente.
.A.

REFERENCIAS
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Nayak B, Burman K. Thyrotox:icosis and thyroid storm. Endocrinol Metab Clin North Am
2006;35:663-86.
Um menino de 12 anos de idade levado ao consultrio por seus pais devido
dor abdominal no dia anterior. Antes disso, os pais observaram que ele esta-
va bebendo muita gua e indo ao banheiro com frequncia. Ele disse que sua
boca estava muito seca e estava com muita sede. At um ou dois dias antes,
estava comendo mais do que o habitual, mas estava perdendo peso. No tem
nenhuma histria mdica significativa e a histria da famlia normal. Ao
exame, ele parece moderadamente doente, e sua presso arterial est normal,
mas com taquicardia. Suas membranas mucosas esto secas. Seu abdome
encontra-se difusamente sensvel, mas sem rebote ou guarda. Um exame de
urina com fita revela a presena de cetonas grandes e glicose. A medio de
glicose de uma gota de sangue obtida por puno digital acentuadamente
elevada a 550 mg/dl. Voc interna o paciente imediatamente devido ao diag-
nstico recente de diabetes melito tipo 1 em cetoacidose e inicia uma infuso
de lquidos por via IV e insulina regular.

~ Qual a estrutura da insulina humana natural?


~ Qual o efeito que a insulina tem no potssio?
~ Qual o efeito da estimulao a-adrenrgica sobre a secreo de insulina?
~ Qual o efeito de estimulao ~-adrenrgica sobre a secreo de insulina?
310 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

RESPOSTAS PARA O CASO 43


Pncreas e homeostase da glicose
Resumo: Uma criana de 12 anos de idade com diagnstico recente de diabetes me-
lito tipo Item cetoacidose.
Estrutura da insulina humana: Polipeptdeo de 51 aminocidos que consiste em
duas cadeias ligadas por duas pontes de dissulfureto.
Efeito da insulina sobre o potssio: Promove captao celular de K+.
Efeito da estimulao a-adrenrgica: Inibio da secreo de insulina.
Efeito de estimulao~ -adrenrgica: Aumento da secreo de insulina.

- ,
CORRELAAO CLINICA
A insulina um polipeptdeo de 51 aminocidos que produzido nas clulas pancre-
ticas~ e armazenado como um complexo com o Zn2+. O principal estmulo para a
liberao de insulina a glicose, mas aminocidos, cidos graxos e corpos cetnicos
podem estimular sua liberao. O glucagon e a somatostatina tambm modulam a
sua secreo. A estimulao a-adrenrgica um mecanismo inibitrio predominan-
te, enquanto a estimulao ~-adrenrgica aumenta a sua liberao. A insulina atua
ligando-se a receptores especficos da membrana que tm uma atividade de tirosi-
nacinase. A tirosina no receptor torna-se f osforilada e o fosforreceptor, por sua vez,
fosforila inmeros substratos intracelulares que levam a um aumento da captao
de glicose. No tecido muscular e adiposo, o transporte de glicose mediado pelo
recrutamento de molculas de transporte de hexases (GLUT-4) para a membrana
plasmtica. Entre suas aes, a insulina aumenta o transporte de glicose, a sntese
e a deposio de glicognio, lipognese e sntese de protenas. Ela diminui a liplise
intracelular e gliconeognese heptica. A insulina tambm estimula o acmulo de
potssio celular. O diabetes melito tipo I uma doena em que as clulas pancreti-
cas ~ no produzem quantidades adequadas de insulina. A insulina deve, ento, ser
suplementada. As preparaes de insulina atualmente utilizadas so todas de insulina
humana produzida por tcnicas de cido desoxirribonucleico (DNA) recombinante.
H preparaes de insulina de ao curta, intermediria e prolongada disponveis.
Os derivados de insulina mais amplamente utilizados devem ser administrados por
injeo, em geral exigindo 1 a 4 injees subcutneas por dia ou infuso subcutnea
contnua com uma bomba de insulina. A insulina regular tambm pode ser adminis-
trada por via IV em caso de cetoacidose diabtica. Um derivado de insulina estava
disponvel para utilizao por inalao, mas foi retirado do mercado devido ausn-
cia de demanda, necessidade de doses elevadas e necessidade de monitoramento
da funo pulmonar recorrente. Outra insulina inalada ser introduzida em breve. As
injees de insulina tambm so usadas em casos de diabetes tipo II, nos quais no
se alcana controle adequado com agentes orais. O risco mais significativo da terapia
com insulina a induo de hipoglicemia. A hipoglicemia pode produzir taquicardia,
sudorese e confuso. Em casos graves, a hipoglicemia pode evoluir para coma, con-
vulses ou at mesmo a morte.
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 311

'
ABORDAGEM A
Farmacologia da insulina e hipoglicemiantes orais

OBJETIVOS
1. Listar a estrutura e a funo da insulina endgena.
2. Conhecer as caractersticas, os usos teraputicos e os efeitos adversos das pre-
paraes de insulina.
3. Compreender os mecanismos de ao, os usos e os efeitos adversos dos agentes
orais hipoglicemiantes.
4. Compreender os mecanismos de ao, os usos e os efeitos adversos dos agentes
usados para elevar os nveis de acar no sangue.

DEFINIOES -
Diabetes tipo I: Historicamente denominado diabetes de incio juvenil ou diabetes
melito insulina-dependente (DMID), uma condio hiperglicmica causada pela
produo insuficiente de insulina por clulas ~ do pncreas. Diabetes tipo II: Uma
condio de hiperglicemia causada pela resistncia a nveis circulantes de insulina.
Tambm chamado diabetes melito no insulina-dependente (DMNID). Embora o
DMNID comece como resistncia insulina, subsequentemente os pacientes po-
dem necessitar de insulina para controlar o acar no sangue. Em seguida, esses
pacientes podem perder toda a sua funo das clulas ~ pancreticas e a capacidade
de produzir insulina e, portanto, tornarem-se dependentes de insulina. A incidncia
dessa doena est aumentando acentuadamente nos EUA e especialmente preva-
lente na comunidade hispnica.

-
DISCUSSAO

Classe
A insulina secretada pelas clulas B do pncreas. As ilhotas de Langerhans no
pncreas so feitas de quatro tipos de clulas; cada uma secreta um polipeptdeo
distinto. As clulas B (ou~) secretam insulina, as clulas A (ou a) secretam glu-
cagon, as clulas D (ou 8) secretam somatostatina e as clulas PP ou F secretam
o polipeptdeo pancretico. A insulina humana compreende duas cadeias, as ca-
deias A e B, que so produzidas pela formao de um intrapeptdeo e duas ligaes
de dissulfureto interpeptdeo de um precursor de 11 O aminocidos chamado de
preproinsulina. Esse precursor clivado dentro do retculo endoplasmtico e com-
plexo de Golgi formando insulina madura e C-peptdeos. A secreo de insulina
um processo fortemente regulado que, em geral, mantm uma concentrao estvel
de glicose no plasma, tanto nos perodos ps-prandial como nos perodos de jejum.
A glicose o estmulo mais importante para a secreo de insulina em huma-
nos. A secreo de insulina tambm estimulada por polipeptdeo inibitrio 1 gas-
trintestinal, peptdeo 1 semelhante a glucagon, gastrina, secretina, colecistocinina,
312 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

polipeptdeo intestinal vasoativo, peptdeo liberador de gastrina e enteroglucagon.


O estmulo neural via catecolaminas tambm regula a secreo de insulina como
indicado anteriormente. A glicose entra no pncreas atravs de um transportador
especfico, GLUT-2, e rapidamente fosforilada por glicocinase. A glicocinase
considerada o sensor de glicose dentro da clula B e a sua atividade, em ltima
anlise, conduz a um aumento de Ca2+ intracelular no interior da clula B, e isso
provoca secreo de insulina. A insulina promove a captao de carboidratos, pro-
tenas e gorduras na maioria dos tecidos. Ela influencia o metabolismo, estimulan-
do biossntese de protenas e cidos graxos livres e inibe a liberao de cidos graxos
a partir de clulas adiposas. A insulina estimula a produo de glicognio e triglice-
rdeos. A insulina a base para o tratamento de praticamente todos os diabticos
do tipo 1 e muitos diabticos do tipo II. Existem vrios tipos principais disponveis,
que diferem em seu incio e durao de ao (Tab. 43.1).
O objetivo da terapia de insulina controlar os nveis de glicose no plasma
to fortemente quanto possvel. A maioria das sequelas de diabetes, tais como re-
tinopatia, dano renal e neuropatia, causada pela condio hiperglicmica, e no
pela ausncia de insulina. Os esquemas atuais, geralmente, usam uma preparao de
ao intermediria ou prolongada complementada com injees de preparaes de
ao curta ou rpida para atender s necessidades ps-prandiais. Misturas pr-pre-
paradas de diferentes tipos de insulina tambm esto disponveis. Um p de insulina
para inalao est em ensaios clnicos para utilizao em pacientes com diabetes tipo
I e diabetes melito tipo II. A insulina inalada utiliza um dispositivo semelhante a um
inalador para asma com dosagem fixa de insulina para uso antes das refeies. O
efeito adverso mais comum de administrao de insulina a hipoglicemia.

Estrutura
A insulina humana derivada por tecnologia recombinante em bactrias ou levedu-
ras suplantou o uso de insulinas bovinas ou porcinas.

Tempo para Tempo para pico de Durao de


Agente Incio concentrao plasmtica (SC) ao (Horas)

Ao rpida
(lispro, asparto, glulisina) 5-15 minutos 60-90 minutos 2-3
Ao curta 30 minutos 2-4 horas 5-8
(insulina regular)

Insu lina NPH 1-2 horas 4-9 horas 8-16


Insu lina detemir 1-3 horas 6-8 6-24
de longa ao (dose-
-dependente)
Insu lina glargina 1-3 horas Pico no pronunciado 24+
de longa ao
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 313

Mecanismo de Ao
Todas as atividades da insulina so mediadas pelo receptor de insulina, que ex-
presso na maioria dos tipos de tecidos. O receptor de insulina constitudo por
uma subunidade a extracelular, que forma o local de ligao da insulina, e uma
subunidade~ transmembrana, que possui atividade de tirosinacinase. O receptor
de insulina maduro um dmero composto por duas subunidades a e duas subu-
nidades ~.A insulina liga seu receptor em intervalo pi com o lar dentro de uma bolsa
de ligao formada pelas duas subunidades a. A ligao produz alteraes con-
formacionais no receptor que ativam a atividade da tirosinacinase intrnseca, que
resulta em autofosforilao de uma subunidade~ pela outra. Essa autofosforilao
aumenta a atividade de tirosinacinase do receptor em relao a outros substratos,
especialmente o substrato 1 do receptor de insulina das protenas de ancoramento
(IRS- 1) e IRS-2. A fosforilao de IRS-1 e IRS-2 resulta em mais fosforilao a ju-
sante e ativao de MAP cinase e fosfatidilinositol-3-cinase. Essa rede de fosforila-
o conduz finalmente translocao de transportadores de glicose, especialmente
GLUT-4, para a membrana plasmtica. Isso resulta em um aumento no transporte
de glicose para o msculo e o tecido adiposo. A fosforilao de diferentes substratos
nessa via da insulina tambm aumenta a sntese de glicognio, a lipognese, a snte-
se de protenas e a ativao de fatores de transcrio que medeiam os efeitos sobre
o crescimento e a diviso celular.

Administrao
A maioria das preparaes disponveis atualmente injetada por via subcutnea ou
distribuda por infuso contnua. A insulina glargina no pode ser misturada com
outras insulinas devido precipitao. A insulina solvel de ao curta a nica
forma que deve ser administrada por via IV.

Agentes hipoglicemiantes orais


Os agentes hipoglicemiantes orais aumentam a secreo de insulina pelo pncreas ou
alteram a sensibilidade dos tecidos insulina. Esses agentes so normalmente utili-
zados para controlar a hiperglicemia em pacientes com diabetes tipo II (Tab. 43.2).

Sulfonilureias
As sulfonilureias atuam aumentando a liberao de insulina pelo pncreas. As
sulfonilureias de primeira gerao incluem tolbutamida, clorpropamida, tolaza-
mida e aceto-hexamida. Os agentes de segunda gerao incluem gliburida, glipi-
zida, gliclazida, glimepirida, que so consideravelmente mais potentes do que os
agentes anteriores. Todos so arilsulfonilureias substitudas com diferentes subs-
tituies no anel de benzeno e em um resduo de nitrognio da poro de ureia. As
sulfonilureias so usadas para controlar os nveis de glicose dos diabticos tipo II
que no conseguem atingir o controle adequado apenas com a dieta. Uma limitao
na utilizao dos sulfonilureias falha secundria, isto , a incapacidade de manter
nveis de glicose com a utilizao crnica. Os efeitos adversos das sulfonilureias
incluem hipoglicemia, nuseas e vmitos, anemia e reaes dermatolgicas.
314 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

...
MECANISMO DE AAO As sulfonilureias ligam-se a um receptor de sulfonilu-
reia de alta afinidade em clulas B que inibe um canal de efluxo de K+. Isso leva a
despolarizao da clula com um aumento da entrada de Ca2+ por meio de canais
de Ca2+ dependentes da voltagem. O aumento de Ca2+ intracelular causa um au-
mento na secreo de insulina. As sulfonilureias tambm estimulam a liberao de
somatostatina pancretica, o que pode reduzir a secreo de glucagon.

Medicao Mecanismo de Reduo


ao/Indicaes Consideraes especiais de HbAlc

Insu lina Produo de insulina Deve verificar glicemia Ilimitado


suplementar do frequentemente para monitorar
prprio paciente a terapia e prevenir complicaes
Sulfonilureia Aumenta a produo Pode causar hipoglicemia, pode 1,5%
de insulina do paciente, acumular na insuficincia renal e
atua nas clulas B causar hipoglicemia prolongada.
pancreticas Melhor para pacientes jovens com
glicemia de jejum < 300 mgldl
Biguanida Aumenta a captao de Em pacientes com insuficincia 1,5%
Metformina glicose pelos msculos, renal, ou disfuno heptica,
diminui a gliconeognese pode causar acidose lctica
no fgado, diminui a
resistncia insulina
Inibidores de Inibe a degradao de Podem causar desconforto GI e 0,5-0, 7%
a- glicosidase: carboidratos complexos devem ser tomados 3x/dia com
acarbose, miglitol no trato GI as refeies. Hepatotoxicidade
dose-dependente
Tiazoladinedionas Promove captao de Hepatoxicidade, edema. 1-1,5 %
Piogl itazona glicose no msculo Contraindicada em insuficincia
esqueltico, diminui a cardaca classe 111/IV. Pode causar
resistncia insulina ganho significativo da massa
corporal
lncretinas: Aumenta a liberao de Pode causar reaes de 0,5-1 %
Exenatida insulina e diminui a hipersensibilidade. Nuseas,
produo de glucagon perda de massa corporal
Inibidor da DPP-4: Diminuem a
Sitaglipina, degradao das Sintomas gripais, coriza, dor de 0,5-0, 7%
Saxagl ipti na. incretinas garganta. Podem ocorrer devido
Li ngagl ipi na inibio da degradao de citocinas
Meglitinidas: No sulfonilureias - Ateno em idosos, insuficincia 0,5-1 %
Repaglinida, mas funcionam de renal ou heptica. Deve dosar
Nateglinida maneira semelhante - 3x/dia com as refeies
incio de ao rpido.
Monoterapia ou em
combinao com
metformina
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 315

..,
ADMINISTRAAO Todas as sulfonilureias so administrados por via oral.
,
FARMACOCINETICA As sulfonilureias de primeira gerao tm meias-vidas rela-
tivamente longas: clorpropamida de 32 horas, tolazamida de 7 horas e tolbuta-
mida de 5 horas.
Os agentes de segunda gerao tendem a ter meias-vidas mais curtas (apro-
ximadamente 4 horas), o que os torna menos propensos a causar hipoglicemia. As
sulfonilureias aumentam a taxa em que ocorrer falha das clulas beta.

Outros secretagogos da insulina


Dois secretagogos de insulina relativamente novos, repaglinida e nateglinida, so
aprovados para uso em diabticos tipo II. Ambos atuam por meio da diminuio
da atividade dos canais de K+, tal como descrito para as sulfonilureias. Isso au-
menta a liberao de insulina. Quimicamente, a repaglinida uma meglitinida, e
a nateglinida um derivado de D-fenilalanina. Ambos tm meia-vida de cerca de
1 a 1,5 horas e incio muito rpido de ao que os torna adequados para controlar
o aumento ps-prandial dos nveis de glicose no plasma. Eles devem ser tomados
cerca de 10 minutos antes de uma refeio. So metabolizados no rim e devem
ser usados com cautela em pacientes com insuficincia renal. Ambos os frmacos
podem causar hipoglicemia, mas nateglinida tem a menor incidncia desse efeito
adverso.

Sensibilizadores de Insulina
TIAZOLI DI NEDIONAS Uma caracterstica do diabetes tipo II a resistncia in-
sulina. O hormnio est presente em concentraes plasmticas significativas, mas
ineficaz na reduo da glicose plasmtica. As tiazolidinedionas (TZDs) atuam
aumentando a sensibilidade dos tecidos insulina. As TZDs parecem aumentar a
captao de glicose no tecido adiposo e nos tecidos musculares. Duas TZDs esto
aprovadas para uso: pioglitazona e rosiglitazona. Os efeitos das TZDs so media-
dos por uma atividade agonista no receptor y ativado por proliferador peroxissomal
(PPAR-y). Os PPARs so membros da famlia de receptores nucleares que esto pre-
sentes no ncleo de clulas presas aos promotores de genes-alvo. Os PPARs ligam-se
a um grupo bastante diversificado de ligantes, incluindo fibratos e TZDs. Existem
trs membros de receptores PPAR: PPARa, PPARJ3 e PPARy; o ltimo membro me-
deia os efeitos das TZDs. As TZDs so eficazes em cerca de 70o/o dos diabticos tipo
II. Alteram os nveis de lipdeos no plasma, reduzindo triglicerdeos, lipoprotena
de alta densidade (HDL) e colesterol da lipoprotena de baixa densidade (LDL).
Devem ser evitadas na ICC de estgio III ou superior.
BIGUANIDAS A metformina reduz os nveis de glicose no plasma na ausncia
de clulas~ funcionantes; ela no aumenta a secreo de insulina, mas diminui a
resistncia insulina, aumentando a captao de glicose e diminuindo a produo
de glicose. Essas aes so mediadas por meio do aumento da atividade da AMP
cinase. til em pacientes com diabetes tipo II e no causa ganho de peso nem
provoca hipoglicemia, como fazem as sulfonilureias. As biguanidas so frequen-
316 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

temente usadas em combinao com TZDs ou secretagogos de insulina quando a


monoterapia no forneceu um controle glicmico adequado.
Os efeitos adversos mais comuns so diarreia, vmitos, nuseas e dor ab-
dominal. As biguanidas so eliminadas pelos rins e so contraindicadas em pa-
cientes com doena renal. O uso de metformina contraindicado em homens com
creatinina srica superior a 1,5 e em mulheres com creatinina srica superior a 1,4.
, ,
ANALOGOS DE POLI PEPTI DEOS A pramlintida um anlogo sinttico de ami-
lina, que produzida pelo pncreas em conjunto com a insulina. Ela diminui a
hiperglicemia ps-prandial e melhora o controle da glicose quando administrada
com insulina. injetada por via subcutnea e est aprovada para o tratamento de
ambos os tipos de diabetes.
A exenatida um anlogo sinttico do polipeptdeo 1 tipo glucagon (GLP-1 ),
originariamente isolada a partir da saliva do monstro de Gila, e classificada como
uma ''incretina mimtica': As incretinas incluem o GLP-1 e o polipeptdeo insuli-
notrpico dependente de glicose (GIP ) e so potentes estimuladores da liberao
de insulina e inibidores da liberao de glucagon. A exenatida imita o aumento da
secreo de insulina dependente de glicose e outras aes hipoglicemiantes de in-
cretinas. Vrios ensaios clnicos tm demonstrado a eficcia da exenatida, seja com
metformina ou em combinao com metformina e uma sulfonilureia. A exenatida
tem sido associada a perda de massa corporal, saciedade precoce, em parte, devido
ao seu efeito colateral de nuseas.
1N1B1 DORES DE DPP-4 Os potencializadores endgenos da liberao de insulina,
tais como o GLP-1 e o GIP, so inativados por dipeptidil peptidase 4 (DPP-4). Os
inibidores de DPP-4 bloqueiam essa inativao e, assim, aumentam a secreo de
insulina. Os efeitos adversos incluem cefaleia, nuseas, hipersensibilidade e reaes
cutneas. A DPP-4 metaboliza algumas quimiocinas, e a inibio dessa peptidase
pode atuar aumentando as clulas inflamatrias e pode ser a causa de corrimento
nasal e dor de garganta observados com esses frmacos. A meia-vida desses frma-
cos de 8 a 18 horas, e eles so administrados oralmente uma vez por dia.
OUTROS INIBIDORES DA ENZIMA Os monossacarideos, tais como a glicose e
a frutose, podem ser absorvidos atravs do intestino e na circulao portal. Os dis-
sacardeos complexos, amidos e dissacardeos que compreendem uma porcentagem
significativa de carboidratos ingeridos devem ser degradados em monossacardeos,
antes de poderem ser absorvidos. A a-amilase e a a- glicosidase so os principais
responsveis por essa hidrlise de carboidratos mais complexos. Os inibidores de
a-glicosidase, como a acarbose e o miglitol, inibem a degradao intestinal de
carboidratos complexos. A acarbose inibe as a-glicosidases, sacarase, maltase, gli-
coamilase e dextranase. Inibe fracamente a-amilase. O miglitol 5 a 6 vezes mais
potente do que a acarbose e inibe a mesma a-glicosidase, assim como isomaltase e
~-glicosidases (responsveis pela hidrlise de lactose). A inibio dessas enzimas di-
gestivas reduz a absoro ps-prandial de carboidratos complexos e, assim, reduz os
nveis de glicose no plasma. Eles so aprovados para o tratamento do diabetes tipo
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 317

II, como monoterapia ou em combinao com uma sulfonilureia, se for necessrio


o efeito hipoglicmico adicional. Os efeitos adversos incluem flatulncia, diarreia
e dores abdominais, provavelmente causados pelo aumento dos carboidratos no
intestino delgado e no colo distal. Inibidores de a-glicosidase impedem a progres-
so de um estado pr-diabtico em novos casos de diabetes de tipo II, e isso pode
tornar-se uma nova indicao para esses medicamentos.
AGENTES QUE AUMENTAM A GLICOSE PLASMTICA O glucagon til para
o tratamento de emergncia de hipoglicemia grave quando a inconscincia impe-
de a administrao oral de nutrientes e a glicose por via IV no est disponvel.
O glucagon se liga a receptores especficos no fgado, que aumentam o AMPc e
promovem o catabolismo de glicognio em glicose. O glucagon tem de ser admi-
nistrado por via parenteral.
- -
QUESTOES DE COMPREENSAO
43.1 Qual das opes corresponde ao objetivo da teraputica com insulina?
A. Controlar a glicose srica to rigorosamente quanto possvel
B. Controlar a biossntese de triglicerdeos
C. Manter estoques adequados de glicognio heptico
D. Manter homeostase srica de K+
43.2 As tiazolidinedionas (TZD) so teis no tratamento de diabetes do tipo II, uma
vez que elas tm quais dos seguintes efeitos?
A. Diminuem a degradao de insulina
B. Aumentam a liberao de insulina
C. Aumentam o uso da glicose
D. Aumentam a captao de glicose nas clulas musculares
43.3 Um homem de 42 anos de idade diagnosticado com diabetes melito. Ele
tentou dieta e exerccios e no obteve sucesso. Um agente de segunda gerao
sulfonilureia prescrito. Qual dos seguintes efeitos colaterais tem mais proba-
bilidade de ocorrer?
A. Agranulocitose
B. Hipoglicemia
c. Acidose lctica
D. Mio site
43.4 Uma mulher de 45 anos de idade com histria pregressa de diabetes melito
tipo II apresenta-se para acompanhamento de rotina. Seus acares no sangue
em jejum esto controlados na faixa de 80 a 100 mg/dL. No entanto, seu laudo
laboratorial de hemoglobina Al c encontra-se elevado a 8,5. Voc presume que
ela precisa de um melhor controle da glicose das refeies. Ela j est sob trata-
mento com uma biguanida oral e sulfonilureia oral. Qual dos seguintes agentes
ajudaria com o controle de glicose prandial ou das refeies sem persistir em
seu sistema para causar hipoglicemia mais tarde?
318 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

A. Insulina detemir
B. Insulina NPH
C. Repaglinida
D. Insulina asprtica

RESPOSTAS
43.1 A. O objetivo no tratamento do diabetes o controle rigoroso de glicemia para
evitar as complicaes da hiperglicemia.
43.2 D. As TZDs so sensibilizadores de insulina, no alteram a secreo de insulina
ou degradao, mas atuam aumentando a captao de glicose no tecido adiposo
e muscular.
43.3 B. Em geral, o efeito adverso mais comum dos agentes contra diabetes a
hipoglicemia.
43.4 D. A insulina asprtica uma insulina de ao rpida ideal para o controle da
glicose das refeies, pois seu incio ocorre em 5 a 15 minutos, e a durao ,
em mdia, de 2 a 3 horas. NPH e insulina detemir tm maior durao de ao
e podem ser associados a sulfonilureia e insulina glargina oral, causando hi-
poglicemia mais tarde. A repaglinida uma opo justa, no entanto, em geral,
pacientes sob tratamento com sulfonilureias no devem estar em tratamento
com repaglinida ou nateglinida, pois eles tm mecanismos de ao semelhantes.

DICAS DE FARMACOLOGIA
..,.. O objetivo no tratamento do diabetes o controle glicmico rigoroso para evitar compli-
caes micro e macrovasculares .
..,.. A insulina humana recombinante prefervel insulina bovina ou porcina .
..,.. As biguanidas, como a metformina, so eliminadas pelos rins e so contraindicadas em
pacientes com doena renal .
..,.. O glucagon til para o tratamento de emergncia de hipoglicemia grave quando a in-
conscincia impede a administrao oral de nutrientes e a glicose IV est indisponvel.

.A.

REFERENCIAS
Cornell S, Dorsey VJ. Diabetes pharmacotherapy in 2012: considerations in medication se-
lection. Postgrad Med. 2012;124:84-94.
Jendle J, Martin SA, Milicevic Z. Insulin and GLP-1 analog combinations in type 2 diabetes
mellitus: a critica! review. Expert Opin Investig Drugs. 2012 Oct;21(10):1463-74. Epub 2012
Jul 16.
Trieco AC, Ivers NM, Grimshaw JM, Moher D, Turner L, Galipeau J, Halperin I, Vachon B,
Ramsay T, Manns B, Tonelli M, Shojania K. Effectiveness of quality improvement strategies on
the management of diabetes: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2012;3 79:225 2-61.
Uma mulher de 66 anos de idade apresenta-se para uma consulta anual de
manuteno da sade. Em geral, sente-se bem e no tem queixas especficas.
Toma hidroclorotiazida contra hipertenso, levotiroxina sdica contra o hipoti-
reoidismo e um multivitamnico. Entrou
, na menopausa aos 48 anos e nunca
fez terapia de reposio hormonal. E ex-fumante, fumava 30 pacotes por ano,
e parou de fumar h 20 anos. Ocasionalmente bebe um copo de vinho no
jantar e caminha trs ou quatro vezes por semana. Ao exame, voc percebe
que sua altura est 2,5 cm menor do que h trs anos. Seus sinais vitais esto
normais. Ela tem cifoescoliose proeminente da coluna vertebral. O exame
normal em outros aspectos. O exame de sangue revela nveis normais de ele-
trlitos, funo renal, hemograma, clcio e hormnio estimulante da tireoide
(TSH). Voc solicita um teste de densidade ssea, que mostra uma reduo
significativa da densidade na coluna e nos quadris. Voc a diagnostica com
osteoporose e inicia tratamento com alendronato de sdio.

~ Qual o mecanismo de ao do hormnio da paratireoide (PTH) no osso e


no rim?
~ Qual o mecanismo de ao do alendronato de sdio?
320 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

RESPOSTAS PARA O CASO 44


Agentes que afetam a homeostase do clcio
Resumo: Uma mulher de 66 anos de idade com osteoporose tratada com alendronato.
Mecanismo de ao do PTH sobre o osso: Administrao pulstil, modo fisiol-
gico normal, aumenta a formao ssea. Em ao contnua, por exemplo, como
consequncia de um tumor de paratireoide, resulta em reabsoro ssea.
Mecanismo de ao do PTH no rim: Aumenta a reabsoro de Ca2+ e Mg2+,
aumenta a produo de vitamina D e do metablito ativo calcitriol e diminui a
reabsoro de fosfato, bicarbonato, aminocidos, sulfato de sdio e cloreto.
Mecanismo de ao do alendronato de sdio: Inibio da atividade osteoclstica
no osso, que reduz a reabsoro ssea.
-
CORRELAAO CLINICA
,

O PTH tem vrias aes sobre o osso. As elevaes crnicas do PTH, por exemplo,
a partir de um tumor, estimulam a reabsoro de osso por meio de sua estimulao
do nmero e da atividade dos osteoclastos. Isso mediado por receptores especfi-
cos de PTH no osso, acoplados a um aumento do monofosfato de adenosina cclico
(AMPc). A administrao intermitente de PTH estimula o crescimento sseo. O
estrognio um inibidor indireto da atividade de PTH no osso. Esse efeito possibi-
lita que as mulheres na pr-menopausa mantenham nveis mais altos de densidade
ssea. Aps a menopausa, com a diminuio resultante nos nveis de estrognio
circulante, h aumento relativo da atividade dos osteoclastos e da reabsoro do
osso, com perda lquida de densidade mineral ssea. O alendronato de sdio um
anlogo de pirofosfato que se liga diretamente ao osso. Ele inibe a atividade dos
osteoclastos, reduzindo a reabsoro do osso. Isso retarda a progresso da perda de
densidade ssea e pode possibilitar aumentos de densidade, porque a atividade dos
osteoblastos no afetada. administrado por via oral, e os seus efeitos adversos
mais comuns so gastrintestinais (GI). Pode produzir esofagite, e at mesmo perfu-
rao do esfago, se a plula parar no esfago ao engolir. Por essa razo, os pacientes
que tomam alendronato so instrudos a tom-lo com o estmago vazio com um
copo cheio de gua e permanecer em p por pelo menos 30 minutos aps a ingesto
do medicamento.
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 321

'
ABORDAGEM A
Farmacologia de agentes reguladores
da homeostase do clcio

OBJETIVOS
1. Conhecer a estrutura, as aes e os usos de PTH.
2. Descrever a estrutura, as aes e os usos de calcitonina (CT).
3. Descrever a estrutura, a sntese, as aes e os usos da vitamina D e dos seus
metablitos.
4. Conhecer os agentes secundrios que afetam a homeostase do clcio e as suas
, .
caracter1st1cas.
-
DEFINIOES
Ostecito: Clula de manuteno do osso, um osteoblasto incorporado.
Osteoblasto: Clulas de formao ssea derivadas do estroma do osso.
Osteoclasto: Clulas de reabsoro ssea derivadas de linhagens mieloides.
OPG (osteoprotegerina): Membro da OPG, OPGL (ligando de osteoprotegerina),
cascata de transduo de sinal RANK (receptor ativador do fator nuclear KB), que
central para o metabolismo sseo.
-
DISCUSSAO
Classe
O clcio o principal on bivalente extracelular. Ele tem diversos papis - incluin-
do ativao de enzimas, secreo, acoplamento excitao-contrao em todos os
tipos musculares e funo neuronal - e um elemento estrutural fundamental nos
ossos e nos dentes.
Cerca de 40 a SOo/o do clcio srico existem como Ca2+ livre, ionizado. Essa
a frao biologicamente ativa, e mantida a aproximadamente 2,5 mM no soro.
Um adicional de 40o/o est ligado s protenas do soro, e o restante forma um com-
plexo com ons, tais como: fosfato, citrato e bicarbonato. A concentrao srica de
Ca2 + rigidamente controlada por vrios sistemas endcrinos e trs tecidos princi-

pais: mtest1no, rins e ossos.
O osso o depsito de armazenamento de mais de 99o/o do clcio no organis-
mo, e a maior parte do clcio est sob a forma de hidroxiapatita [Ca 10 (PO4 ) 6 ( OH) 2 ] .
O osso um tecido acentuadamente dinmico e a remodelagem ssea um proces-
so contnuo. O osso normal continuamente reabsorvido pela ao dos osteoclas-
tos, e o osso novo formado pela ao de osteoblastos; se esses dois processos no
forem iguais em grandeza, pode ser perdido osso em excesso, tal como na osteo-
porose, ou muito osso pode ser formado. O acoplamento das aes de osteoblas-
tos e osteoclastos fica amplamente sob controle do sistema de sinalizao de
OPG/RANKL (Figs. 44.lA e 44.lB).
322 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

A Osteoblasto ou clula do estroma Ligando de


/ osteoprotegerina
.IJ,.. (ou RAN K-L)

Osteoprote-
geri na (OPG) ----~ ~
11
isca" de (.t,
RANK-L - - lAJ

RANK-R--~--
o Precursor de
osteoclasto ou
ativao osteoclasto

B Precursor de osteoclasto

o
-OPG----- + RAN K-L Prol iterao

o
o
-OPG----- Fuso
+ RANK-L


o
- OPG - - - - -
+ RAN K-L Ativao de
osteoclasto

Figura 44.1 Osteoblasto (A) e osteoclasto (8). O sistema de sinalizao OPG/RAN KL


controla o nmero e a atividade dos osteoclastos. Os osteoblastos secretam tanto OPG
como RANKL. A ativao de RANK-R por RANKL estimula a proliferao e a ativao
dos osteoclastos. A OPG uma "isca" que se liga a RAN KL no espao intersticial e
impede a sua associao com o seu receptor (RANK-R).
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 323

Os osteoblastos produzem RANKL, um polipeptdeo que se liga aos recepto-


res nos osteoclastos denominado RANK-R, um membro da famlia de receptores
de TNF. A estimulao de RANK-R leva ao aumento de proliferao, maturao
e ativao de osteoclastos. Os osteoblastos tambm elaboram osteoprotegerina
(OPG), que um antagonista molecular de RANKL. A OPG pode ligar RANKL
antes que possa ativar o RANK-R em osteoclastos. A ativao de osteoclastos con-
trolada pela relao de OPG/RANKL, que secretada por osteoblastos. A maioria
dos frmacos que atuam alterando a homeostase do clcio no osso o faz alterando
a relao OPG/RANKL. Muitas citocinas e hormnios, como o estradiol e PTH,
alteram o metabolismo sseo alterando OPG/RANKL.
O PTH um peptdeo de 84 aminocidos sintetizado nas glndulas parati-
reoides e secretado em resposta a baixos nveis sricos de Ca2+ ionizado. O PTH
1-34, que a poro N-terminal de PTH, tem uma atividade biolgica completa.
Nos rins, atua aumentando a reabsoro de Ca2+ e promove a excreo de fosfato
(P042-). Tem efeitos indiretos sobre o sistema GI, de forma a aumentar a absoro
de Ca2+ estimulando a produo de vitamina D. Os efeitos do PTH no osso so
complexos e dependentes da natureza temporal da sua liberao ou administrao.
O PTH elevado continuamente, como no hiperparatireoidismo, aumenta a
atividade dos osteoclastos por meio do aumento do RANKL e resulta em aumen-
to da reabsoro ssea. A liberao pulstil de PTH ativa osteoblastos e aumenta
a farmao ssea.
A calcitonina (CT) um polipeptdeo de 32 aminocidos produzido nas
clulas parafoliculares da tireoide. Ela secretada em resposta aos nveis sricos
elevados de Ca2 +. A CT aumenta a OPG e reduz a liberao de RANKL de osteo-
blastos, e sua ao sobre o osso reduzir o turnover sseo. Em resposta CT, os-
teoclastos retiram processos reabsortivos, encolhem em tamanho e retraem a borda
desorganizada a partir da superfcie do osso; a CT impede de maneira eficaz todos
os estgios de reabsoro ssea osteoclstica. Ela aumenta a excreo renal de ea2+,
P042-, Mg2+, c1- e K+, diminuindo a reabsoro desses ons.
O terceiro sistema endcrino que tem efeitos sobre o osso a vitamina
D 3 e os seus metablitos. A vitamina D 3 (no uma verdadeira vitamina em
um sentido nutricional) um pr-hormnio que sofre uma srie de alteraes
metablicas at o agonista final na via, a l,25-(0H) 2 vitamina D 3 A vitamina
D 3 sintetizada a partir do colesterol na pele em uma reao fotodependente
de duas etapas. A vitamina D 3 convertida pela enzima heptica 25-hidroxi-
lase em 25-(0H) D 3 ; nos rins a enzima 1-hidroxilase metaboliza 25-(0H) D 3
em l,25-(0H) 2 D 3 A l,25-(0H)2 D 3 atua no intestino aumentando a absoro
intestinal de Ca2 +. Nos rins, l,25-(0H) 2 D 3 atua aumentando a absoro tanto de
Ca2 + como de P042-. A 1,25-( OH) 2 D 3 estimula a mobilizao de Ca2+ a partir de
osso e aumenta a ao de reabsoro de PTH no osso. No entanto, l,25-(0H) 2 D 3
tambm induz a osteocalcina e osteopontina, duas protenas da matriz importan-
tes na formao ssea.
324 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

Tratamento de Hipoca/cemia
,
SAIS DE CALCIO Grande variedade de preparaes esto disponveis para admi-
nistrao por via IV e oral para o tratamento de tetania hipocalcmica aguda. Esses
incluem gluconato de clcio, lactato de clcio, carbonato de clcio e citrato de
clcio. Eles variam na porcentagem de clcio, em peso, de um nvel baixo de 9o/o de
gluconato de clcio at um nvel alto de 40o/o para carbonato de clcio.
VITAMINA D Vrias vitaminas D ou agentes relacionados com vitamina D esto
disponveis para utilizao para hipocalcemia e osteoporose (Tab. 44.1). A seleo
de qual frmaco utilizar depende do incio desejado de ao, durao do efeito e
presena de doena heptica ou renal subjacente. Os diurticos tiazdicos atuam
nos rins aumentando a reabsoro de Ca2 + no tbulo convoluto distal e podem ser
utilizados no tratamento de hipocalcemia.
TRATAMENTO DA HIPERCALCEMIA A hipercalcemia tem uma srie de causas
fisiopatolgicas, incluindo hiperparatireoidismo, doena de Paget e hipercalcemia
de malignidade. A CT til para o tratamento de curto prazo de hipercalcemia. A
CT do salmo mais potente e tem uma meia-vida mais longa do que a CT huma-
na e a forma utilizada terapeuticamente. A CT tem poucos efeitos colaterais, mas
frequentemente h desenvolvimento de refratariedade. Est disponvel para admi-
nistrao parenteral e nasal. A concentrao plasmtica mxima depois de uma dose
inalada ocorre em cerca de 30 minutos aps a administrao, mas a normalizao
da velocidade de turnover sseo, como na doena de Paget, pode levar vrios meses.
Os bifosfonatos so anlogos do pirofosfato em que a ligao de fosfodister
(P-0-P ) substituda por uma ligao no hidrolizvel de bifosfonato (P-C-P). Os
bifosfonatos de primeira gerao incluem o etidronato de sdio. Os aminobifosfo-
natos de segunda gerao incluem risedronato, alendronato, pamidronato, tiludro-
nato, clodronato, zoledronato e ibandronato. As duas classes de bisfosfonatos tm

Agente Natureza Tempo para Durao Requisito para


, .
qu1m1ca efeito mxi mo da ao metabolismo

Colecalciferol Vitamina D3 4 semanas 8 semanas Fgado, rim


Ergoca lcifero 1 Vitamina D2 4 semanas 8 semanas Fgado, rim
Di-h idrotaqu isterol 1-(0H) D3 1-2 semanas 1-2 semanas Fgado
Doxerca lciferol 1-(0H) D2 1-2 semanas 1-2 semanas Fgado
Ca lcifediol 25-(0H) D3 2-3 semanas 2-3 semanas Rim
Parica lcitol 25-(0H) D2 2-3 semanas 2-3 semanas Rim
Ca lcitriol l ,25-(0H)2 D3 24 horas 3-5 dias Nenhum
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 325

diferentes mecanismos de ao e diferentes potncias. Por exemplo, o risedronato


1.000 vezes mais potente como inibidor da reabsoro ssea do que o etidronato.
Todos os bisfosfonatos ligam-se e acumulam-se no osso, e isso proporciona uma me-
dida de especificidade do tecido. Os bisfosfonatos no nitrogenosos de primeira gera-
o so convertidos em um anlogo do trifosfato de adenosina (ATP) que no pode
ser internalizado. Esse metablito prejudica a funo dos osteoclastos e desencadeia
sua apoptose. Os aminobifosfonatos no so convertidos em um anlogo de ATP;
em vez disso, interferem no metabolismo do mevalonato e ubiquitina (semelhante
s estatinas). Isso leva modificao ps-translacional deficiente de inmeras pro-
tenas que so crticas para a funo dos osteoclastos. Em ltima anlise, os amino-
bifosfonatos levam hipofuno dos osteoclastos. O etidronato est disponvel para
uso oral; os aminobifosfonatos podem ser administrados por via oral ou por infuso.
Administrado por via oral, todos os bifosfonatos tm biodisponibilidade muito pre-
cria (aproximadamente So/o), mas frmaco suficiente absorvido para atingir as
concentraes teraputicas no osso. Todos os bisfosfonatos so aprovados para o tra-
tamento da doena de Paget; alendronato, risendronato, zoledronato e ibandronato
tambm esto aprovados para a preveno e tratamento da osteoporose (pamidro-
nato aprovado para o tratamento de osteoporose). Os aminobifosfonatos restantes
so utilizados para tratar hipercalcemia maligna. Os efeitos adversos de bisfosfonatos
incluem desconforto GI, diarreia e nuseas. Os bisfosfonatos so associados a menor
eroso do esfago inferior, e a recomendao com alendronato e risedronato evitar
deitar por 30 minutos aps a administrao oral, para evitar refluxo. H relatos de
uso de bisfosfonatos associado osteonecrose da mandbula. Embora rara, isso parece
ocorrer com mais frequncia em pacientes com cncer que recebem tratamento com
bifosfonatos.
Os diurticos de ala aumentam a quantidade de Ca2 + excretado e podem ser
utilizados no tratamento agudo de hipercalcemia.

TRATAMENTO DE OSTEOPOROSE A osteoporose, perda de massa ssea, afeta


cerca de 30o/o das mulheres com idades entre 65 anos ou mais e um percentual
menor, mas significativo, de homens. Historicamente, a osteoporose foi dividida
em osteoporose ps-menopausa, que ocorre em mulheres e est relacionada com
a perda de hormnios ovarianos aps a menopausa, e osteoporose senil, que est
relacionada com a idade e afeta ambos os sexos. Histolgica e bioquimicamente,
parecem distrbios indistinguveis do metabolismo sseo causados por reabsor-
o ssea excessiva ou formao ssea inadequada. O Ca2+ e a vitamina D (para
facilitar a absoro de Ca2+) so fundamentais em pacientes com risco de osteopo-
rose. A dose diria recomendada (RDA) de Ca2+ em pacientes em risco de 1.200
a 1.500 mg/dia.
A teriparatida (PTH 1-34) foi aprovada para o tratamento da osteoporose.
Administrada de maneira intermitente, uma vez por dia por injeo, a teriparatida
aumenta a formao ssea em excesso de reabsoro. Demonstrou-se que esse
tratamento aumenta a massa ssea e diminui a incidncia de fraturas. Estudos em
326 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

ratos, que receberam doses muito elevadas de teriparatida por dois anos, demons-
traram aumento da frequncia de osteossarcoma. contraindicado em pacientes
com neoplasia ssea maligna ou em pacientes peditricos. Os principais efeitos
adversos so hipotenso, hipocalcemia, tonturas e nuseas.
Os estrognios (ver Caso 40) reduzem a taxa de perda ssea no perodo ps-
-menopausa, quando a taxa de perda pode ser de at lo/o por ano. Os estrognios
aumentam a densidade mineral ssea e diminuem a incidncia de fraturas vertebrais
e no vertebrais. No entanto, no aumentam a formao ssea geral.
Modificadores seletivos do receptor de estrognio (SERMs) so compostos
cujas atividades estrognicas so tecido-seletivas. Trs SERMs esto atualmente
aprovados para uso: tamoxifeno, raloxifeno e toremifeno. O raloxifeno aprova-
do para a preveno e o tratamento da osteoporose; o tamoxifeno e o toremifeno
so usados para tratar cncer de mama. O raloxifeno um composto no esteroidal
poli-hidroxilado que se liga ao receptor de estrognio, mas que tem atividade ago-
nista de estrognio apenas no osso e no fgado; no tem efeito sobre o tero, e um
antagonista do estrognio no tecido da mama e do crebro. Tem atividade antirre-
absoro de ossos. Ele aumenta a densidade mineral ssea e diminui a incidncia
de fraturas vertebrais e no vertebrais. Os efeitos adversos incluem ondas de calor e
cibras nas pernas. Efeitos adversos mais graves incluem um aumento aproximado
de trs vezes na trombose venosa profunda e embolia pulmonar.
O denosumabe um anticorpo monoclonal contra RANKL. Ele foi apro-
vado para uso em mulheres na ps-menopausa com alto risco de fratura. Tambm
est aprovado como tratamento para aumentar a massa ssea em pacientes que
esto em alto risco de fratura em decorrncia de receber terapia de privao de
andrognios para o cncer de prstata no metasttico ou terapia com inibidor da
aromatase (IA) contra o cncer de mama. Em homens com cncer de prstata no
metasttico, o denosumabe reduziu a incidncia de fratura vertebral.
O fluoreto de sdio foi examinado em uma srie de ensaios clnicos para o
tratamento da osteoporose. Os primeiros estudos utilizando doses relativamente
elevadas relataram aumento na densidade mineral ssea, mas sem diminuio da
incidncia de fraturas, provavelmente devido formao de cristais de hidroxilapa-
tita anormais nos ossos. Estudos mais recentes que usam monofluoretado de libe-
rao lenta sugeriram uma diminuio das taxas de fraturas, mas o fluoreto ainda
no est aprovado para o tratamento da osteoporose.

- -
QUESTOES DE COMPREENSAO
44.1 Qual das seguintes preparaes de vitamina D seria a mais adequada em um
paciente com funo renal precria?
A. Calcifediol
B. Calcitriol
C. Colecalciferol
D. Ergocalciferol
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 327

44.2 A administrao intermitente de PTH produz qual das seguintes consequncias?


A. Comprometimento da absoro de Ca2+ no intestino
B. Inibio da 1-hidroxilase
C. Aumento geral na formao ssea
D. Aumento geral na reabsoro ssea
44.3 Uma mulher de 53 anos de idade, que est sendo tratada devido a cncer de
mama metasttico, apresenta um pouco de letargia, fadiga e um nvel srico
elevado de clcio. Ela levada para o pronto-socorro em estado quase coma-
toso, que se pensou ser causado por hipercalcemia. Depois de avaliar o ABC
(via respiratria, respirao, circulao), qual das seguintes a melhor terapia
para essa paciente?
A. Bifosfonatos
B. Calcitonina
C. Terapia estrognica por via IV
D. Infuso de soluo salina e furosemida
44.4 Uma mulher na ps-menopausa com histria familiar de osteoporose conclui
um exame de densidade ssea mineral, e voc observa que o escore T -2,6.
Ela tentou um curso curto de teriparitida um ano atrs, mas queixou-se de
depresso grave e alteraes de humor. Voc opta por tentar uma terapia baseada
em anticorpos e agendar um horrio para uma injeo. Qual dos seguintes
o frmaco que voc selecionou?
A. Calcitonina
B. Di-hidrotaquisterol
C. Denusomabe
D. Infliximabe

RESPOSTAS
44.1 B.Atividade de 1-hidroxilase deve ser adequada para a produo de l,25(0H) 2
D 3 O calcitriol a nica opo que j 1-hidroxilada.
44.2 C. A administrao intermitente de PTH em seus anlogos resulta em forma-
o ssea. A dosagem contnua ou um tumor secretor de PTH ir provocar a
reabsoro ssea.
44.3 D. Os diurticos de ala, administrados com soluo salina por via IV normal,
so a melhor escolha em um paciente com incio agudo de hipercalcemia.
44.4 C. O denosumabe um anticorpo contra RANLK. Ele bloqueia a proliferao
e a ativao dos osteoclastos e administrado a cada seis meses por injeo
SC. A calcitonina no muito eficaz no tratamento da osteoporose, DHT
um anlogo da vitamina D. O inflizimabe um anticorpo anti-TNF utilizado
contra artrite reumatoide e sndrome do intestino irritvel (SII).
328 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

DICAS DE FARMACOLOGIA
..,.. A teriparatida (PTH 1-34) o nico frmaco no mercado que promove a formao de
osso novo.
..,.. Os estrognios retardam a velocidade de reabsoro, mas no aumentam a formao do
osso .
..,.. Os diurticos tiazdicos promovem a reabsoro rena l de Ca 2 +; diurticos de ala tm o
efeito oposto.
..,.. Os bifosfonatos podem levar a eroses esofgicas graves; os pacientes so aconselhados
a no se deitarem durante 30 minutos depois de tom-los .

.A.

REFERENCIAS
Cooper C, Reginster JY, Cortet B, et al. Long-term treatment of osteoporosis in postmeno-
pausal women: a review from the European Society for Clinica! and Economic Aspects of
Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) and the International Osteoporosis Foundation
(IOF). Curr Med Res Opin. 2012;28:475-91.
Lacey DL, Boyle WJ, Simonet WS, et al. Bench to bedside: elucidation of the OPG-RANK-
-RANKL pathway and the development of denosumab. Nat Rev Drug Discov. 2012; 11:401-19.
Lyritis GP, Georgoulas T, Zafeiris CP. Bone anabolic versus bone anticatabolic treatment of
postmenopausal osteoporosis. Ann N Y Acad Sei. 2010 Sep;1205:277-83.
Uma mulher de 22 anos de idade apresenta-se no consultrio com a queixa
principal de perodos menstruais irregulares. Ela indica que tinha 14 anos
quando suas regras comearam e que elas nunca foram regulares. Ao exame
fsico, tem 1,62 m e 88,5 kg. Tem acne leve na face e nos ombros e uma
quantidade mais do que o normal de pelos faciais. H um escurecimento da
pele na base do pescoo e sobre os ombros. Os exames de sangue revelam LH
elevado e um nvel normal de FSH (LH/FSH 3,2). Voc suspeita de sndrome
de ovrios policsticos (SOP) e comea um tratamento com metformina.

~ Qual o efeito da insulina sobre os ovrios?


~ Qual o mecanismo de ao da metformina?
330 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

RESPOSTAS PARA O CASO 45


Agentes para o tratamento de SOP
Resumo: Uma mulher de 22 anos de idade, com obesidade, hirsutismo e ciclos
menstruais irregulares apresenta diagnstico compatvel com o de SOP.
Efeito da insulina sobre os ovrios: A insulina estimula a esteroidognese, espe-
cialmente a produo de andrognio pelo ovrio.
Mecanismo de ao da metformina: A metformina ativa AMP cinase; esse
regulador central do metabolismo atua aumentando a captao de glicose e o
metabolismo no msculo esqueltico e diminui a produo de glicose no fgado.

- ,
CORRELAOES CLINICAS
A SOP uma causa muito comum de perodos menstruais irregulares e infertilida-
de. frequentemente associada obesidade e resistncia concomitante insulina
e hiperinsulinemia. A insulina em excesso aumenta a produo de andrognios
ovarianos, como androstenediona e desidroepiandrosterona, que pode atuar peri-
fericamente e aumentar tanto a produo de sebo como o crescimento de pelos. A
acantose nigricans (ombros escuros) uma manifestao da hiperinsulinemia. A
metformina um agente antidiabtico oral que provoca alteraes metablicas que
diminuem a glicemia e os nveis de insulina.

'
'
ABORDAGEM A
SOP

OBJETIVOS
1. Conhecer os frmacos para o tratamento da SOP.
2. Conhecer o mecanismo de ao, usos e efeitos adversos desses frmacos.

DEFINIOES -
SOP: Sndrome dos ovrios policsticos (tambm conhecida como sndrome de
Stein-Leventhal ou doena do ovrio policstico [DOP]) uma das principais cau-
sas de infertilidade em mulheres.
Acantose nigricans: Escurecimento aveludado da pele comumente observa-
do na nuca, nos cotovelos, nas axilas e nos ns dos dedos em geral causado por
hiperinsulinemia.
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 331

DISCUSSAO -
A SOP caracterizada por falta de ovulao regular e quantidades ou efeitos exces-
sivos de hormnios andrognicos (masculinizantes). Os ovrios acumulam cistos
benignos produzidos por desenvolvimento folicular anormal e falta de ovulao
devido disfuno endcrina. As pacientes com SOP tendem a ter alto ndice de
massa corporal (IMC), intolerncia glicose e resistncia insulina. O nvel de in-
sulina elevado, devido resistncia insulina um estimulador potente da esteroi-
dognese, especialmente de andrognios no ovrio. Os andrognios causam acne e
hirsutismo, ambos frequentemente associados SOP. A hiperinsulinemia aumenta
a frequncia de pulsos de GnRH, o domnio de LH sobre FSH, diminuio da ma-
turao folicular e diminuio da globulina de ligao ao hormnio sexual; todas
essas etapas contribuem para o desenvolvimento da SOP.
A metformina um frmaco anti-hiperglicmico oral biguanida. Ela parece
atuar por ativao de AMP cinase, um importante integrador metablico com efei-
tos sobre tecido adiposo, msculo esqueltico, msculo cardaco, fgado e hipotla-
mo. A ativao da AMP cinase reduz a produo de glicognio, reduz a oxidao de
cidos graxos e facilita a absoro de glicose.
Em pacientes com SOP, a metformina reduz a resistncia insulina e diminui
os nveis de insulina, o que reduz as concentraes sricas de andrognios, restaura
os ciclos menstruais normais e a ovulao, e podem ajudar a resolver a infertilidade
associada SOP. Observou-se que a metformina, quando administrada em mulhe-
res magras, com sobrepeso e moderadamente obesas com SOP reduz significativa-
mente o hormnio luteinizante (LH) e aumenta o FSH e a globulina de ligao do
hormnio sexual (SHBG). Tambm foi observado que as concentraes sricas de
testosterona diminuem em cerca de SOo/o.
Os efeitos adversos gastrintestinais so observados em aproximadamente
30o/o dos pacientes que tomam metformina. Os efeitos Gls incluem anorexia, nu-
seas/vmitos, desconforto abdominal, dispepsia, flatulncia, diarreia e disgeusia
(gosto metlico). Esses efeitos colaterais tendem a diminuir com a utilizao con-
tinuada e podem ser minimizados iniciando a terapia com doses baixas de metfor-
mina. A deficincia assintomtica de vitamina B12 foi relatada na monoterapia com
metformina em 9o/o dos pacientes durante os ensaios clnicos. O risco de hipoglice-
mia muito menos comum com a metformina do que com as sulfonilureias.
Outros frmacos usados para o tratamento de SOP incluem contraceptivos
orais, que reduzem a produo de LH e de andrognio do ovrio e a finasterida, um
potente inibidor de Sa-redutase (ver Caso 40). Em pacientes com SOP que desejam
engravidar, o clomifeno induz a ovulao em cerca de 45o/o dos casos. Em pacientes
tratadas sem sucesso, apenas com clomifeno, a adio de metformina pode aumen-
tar as taxas de ovulao e de concepo.

- -
QUESTOES DE COMPREENSAO
45. l Qual dos seguintes agentes seria o mais adequado para tratamento de uma
paciente com SOP?
332 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

A. Pioglitazona
B. Metformina
C. Insulina regular
D. Repaglinida
45.2 Qual das alternativas corresponde ao efeito adverso mais comum da
metformina?
A. Hipoglicemia
B. Hiperinsulinemia
C. Efeitos G Is
D. Prurido
45.3 Qual dos seguintes o mecanismo de ao da metformina?
A. Aumento da secreo de insulina pelo pncreas
B. Aumento da sensibilidade heptica insulina
C. Reduo da produo de DHT
D. Maior captao muscular de glicose

RESPOSTAS
45.l B. A pioglitozona, como um sensibilizador de insulina, pode ser eficaz no
tratamento da SOP, mas a metformina tem um nmero menor de efeitos
colaterais e menos graves. A repaglinida estimula a secreo de insulina, o que
seria prejudicial na SOP.
45.2 C. A metformina raramente provoca hipoglicemia, e reaes de hipersensibi-
lidade, por exemplo, na pele, so raras.
45.3 D. A metformina no aumenta a produo de insulina; parece atuar na di-
minuio da glicose plasmtica, afetando o metabolismo, em vez de alterar a
sensibilidade dos tecidos insulina.

DICAS DE FARMACOLOGIA
IJll- A metformina reduz os nveis de insulina e pode melhorar a sensibilidade insulina, sem
aumento de massa corporal.
IJll- A metformina raramente provoca hipoglicemia .

.A.

REFERENCIAS
Bhathena RK. Therapeutic options in the polycyctic ovary syndrome. ] Obstet Gynaecol.
2007;27: 123-9.
Shannon M, Wang Y. Polycystic ovary syndrome: a common but often unrecognized condition.
] Midwifery Womens Health. 2012;57:221-30.
Palomba S, Falho A, Zullo F. Management strategies for ovulation induction in women with
polycystic ovary syndrome and known clomifene citrate resistance. Curr Opin Obstet Gynecol.
2009;21:465-73.
Um homem de 48 anos de idade chega ao consultrio com histria de seis
dias de agravamento de tosse produtiva com escarro esverdeado. Ele teve
febre e calafrios. Queixa-se de dor na parte medial direita das costas com
respirao profunda ou tosse. Alm disso, a anamnese revela que ele fumou
um mao de cigarros por dia durante 30 anos. Ele no tem outra histria
clnica significativa. Ao exame, sua temperatura de 38, 1 C; sua frequncia
respiratria de 24 respiraes por minuto; pulso, 98 batimentos por minuto,
presso arterial, 120/75 mmHg; e saturao de oxignio, 96% em ar ambien-
te por oximetria de pulso. A ausculta dos pulmes revela estertores no campo
pulmonar inferior posterior direito. O restante do seu exame est dentro dos
limites normais. Um raio X de trax posteroanterior (PA) e de perfil mostra
infiltrado no lobo inferior direito. A colorao de gram do escarro revela cocos
gram-positivos, e os resultados subsequentes da cultura do escarro e da he-
mocultura confirmam o diagnstico de pneumonia causada por Streptococcus
pneumoniae (pneumococo). Voc o trata com uma combinao de amoxicilina
e cido clavulnico.

~ Qual o mecanismo de ao da amoxicilina?


~ Qual o mecanismo de ao do cido clavulnico?
334 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

RESPOSTAS PARA O CASO 46


Antibacterianos
Resumo: Um homem de 48 anos de idade com pneumonia pneumoccica est em
tratamento com amoxicilina e cido clavulnico.
Mecanismo de ao da amoxicilina: Inativao de transpeptidases bacterianas e
preveno de ligao cruzada de polmeros de peptidoglicano necessrios para a
integridade da parede celular, resultando em perda de rigidez da parede celular e
ruptura da clula; tambm inibio da sntese da parede celular.
Mecanismo de ao do cido clavulnico: Inibio irreversvel da ~ -lactamase.

- ,
CORRELAAO CLINICA
A penicilina o antibitico prottipo da classe de ~-lactmicos. Os antibiticos
~-lactmicos interferem nas transpeptidases bacterianas e, assim, evitam a li-
gao cruzada de polmeros de peptidoglicanos essenciais para a integridade da
parede celular. Eles fazem isso ligando-se ao local ativo da protena de ligao
penicilina (uma enzima) que est envolvida na manuteno da estabilidade da pa-
rede celular. Os antibiticos ~ -lactmicos so bactericidas em clulas em cresci-
mento e as bactrias gram-positivas so particularmente suscetveis. A penicilina
tem atividade contra muitos organismos aerbios gram-positivos, alguns aerbios
gram-negativos e anaerbios. Ela no tem atividade significativa contra bastone-
tes gram-negativos. A amoxicilina uma penicilina de espectro estendido, com
melhor atividade contra bastonetes gram-negativos e atividade semelhante con-
tra outros organismos. Tanto a penicilina como a amoxicilina so suscetveis aos
~-lactamases, que clivam o anel ~-lactmico necessrio para a ao antibacteriana.
O cido clavulnico (e sulbactam e tazobactam) estruturalmente semelhante
penicilina. No tem atividade antimicrobiana prpria, mas inibe irreversivelmente
determinadas ~ -lactamases. com frequncia administrado em combinao fixa
com a amoxicilina, possibilitando, assim, sua utilizao no tratamento de micror-
ganismos produtores de ~-lactamase. As penicilinas podem causar reaes de hi-
persensibilidade em pessoas suscetveis. Cerca de 5 a 1Oo/o das pessoas alrgicas
penicilina tambm tero sensibilidade cruzada s cefalosporinas. As penicilinas
tambm tm efeitos colaterais gastrintestinais (GI), e a adio de cido clavulnico
aumenta de maneira significativa a incidncia de diarreia. Embora a resistncia aos
antibiticos deva ser considerada na escolha de uma antibioticoterapia na pneumo-
nia por estreptococos, a incidncia de resistncia est diminuindo devido disponi-
bilidade de uma vacina rotineiramente aplicada em crianas.
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 335

'
ABORDAGEM A
Farmacologia dos antibacterianos

OBJETIVOS
1. Descrever os fatores na escolha dos antibiticos apropriados.
2. Listar as classes de antibiticos e descrever seus mecanismos de ao, usos
teraputicos e efeitos adversos.
3. Descrever o mecanismo de desenvolvimento de resistncia aos frmacos
bacterianos.

-
DEFINIOES
Plasmdeos: Elementos genticos extracromossmicos que podem ser transferidos
entre as bactrias.
Antibiticos bactericidas: Eliminam bactrias.
Antibiticos bacteriostticos: Impedem o crescimento de bactrias.

-
DISCUSSAO
Classe
Os princpios bsicos para a seleo de terapia antibacteriana incluem a consi-
derao de fatores como a probabilidade de que a infeco seja bacteriana e a
identificao do provvel organismo infectante para apoiar uma seleo racional
de um antibitico (Tab. 46.1). Consideraes de fatores do hospedeiro e do fr-
maco que poderiam influenciar a seleo de antibiticos incluem a identificao
do local da infeco, o que influenciar a escolha do antibitico e sua via de ad-
ministrao; o reconhecimento de doenas concomitantes, como a Aids; o reco-
nhecimento da prohabilidade de alergias a medicamentos; o reconhecimento de
disfuno heptica ou renal, que poderia alterar a depurao do antibitico; e o
reconhecimento da toxicidade dos medicamentos, as interaes medicamentosas,
a resistncia aos frmacos, a idade do paciente ou a gravidez ou estado materno;
e o custo do frmaco.
Os antibacterianos, que tm como alvo os componentes especficos de mi-
crorganismos que so exclusivos ou mais essenciais para sua funo do que so
para os humanos, so classificados de acordo com seus mecanismos de ao. Os
alvos do componente incluem enzimas necessrias para a sntese da parede celu-
w
w

Classe de antibiticos Frmaco Eficaz contra Eficaz contra Eficaz contra Eficaz contra Eficaz contra
'
representativo gram-positivos? gram-negativos? pseudomonas? MRSA? anaerbios? 1 -1
o
Aminoglicosdeos 1 Gentamicina No Sim Sim No No 1 --<
1 1 1 1 1 1
5o
Carbapenem l lmipenem 1
Sim 1
Sim 1
Sim 1
No 1
Sim 1 cn
Cefalosporinas de 1 gerao Cefalexina Sim No No No Sim
--1
rri

1 1 1 1 -cn
(")
Cefalosporinas de 2 gerao 1 Cefu roxi ma 1
Sim 1
Sim 1
No 1
No 1
Sim 1 I
;::,::;
):>
Cefalosporinas de 3 gerao 1 Ceftriazona 1
Sim 1
Sim 1
No 1
No 1
Sim 1 e
~
Cefalosporinas de 4 gerao Cefepima Sim Sim Sim No No
-r-o
1
1 1 1 1 1 1

Cefalosporinas de 5 gerao Cetarolina Sim Sim No Sim No r


1
1 1 1 1 ):>
1 -
GI icopeptdeos Vancomicina Sim No No Sim Sim
Lincosamidas Clindamicina Sim No No Sim Sim
Macroldeos Azitromicina Sim Sim No No No
Monobactmicos Azteronam No Sim Sim No No
Nitrofu ra nos Nitrofu ra ntona Sim Sim No No No
Penicilinas Amoxicilina Sim Sim No No Sim
Fluoroqui no lonas Ciprofloxacino Sim Sim Sim No No
Su lfonam idas Sulfametoxazol Sim Sim No Sim No
Tetraciclinas Doxiciclina Sim Sim Sim Sim Sim
*Este apenas um guia. Sempre que possvel, as escolhas de antibiticos devem ser guiadas por resu ltados de cultura e susceptibilidade.
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 337

lar bacteriana, o ribossomo bacteriano e as enzimas necessrias para a sntese de


nucleotdeos e replicao de cido desoxirribonucleico (DNA).
A resistncia de patgenos aos frmacos antibacterianos e outros quimiote-
rpicos pode ser resultado de uma resistncia natural ou pode ser adquirida. Em
qualquer dos casos, isso ocorre por meio de mutao, adaptao ou transferncia
de genes. O mecanismo de resistncia contra qualquer agente antibacteriano varia,
mas resultado de alteraes na captao em direo clula bacteriana, ou sua
remoo, ou a alteraes no local-alvo de clulas bacterianas do frmaco em decor-
rncia de uma mutao no gene. A resistncia a mltiplos frmacos tambm um
grande impedimento para a terapia antibacteriana e pode ser cromossmica ou
mediada por plasmdeos, em que os elementos genticos de bactrias resistentes
que codificam enzimas que inativam os antibacterianos so transferidos para bac-
trias no resistentes. O surgimento de resistncia ao frmaco , em grande medida,
resultado da utilizao generalizada e, muitas vezes, desnecessria ou inadequada
de antibiticos em seres humanos.
As penicilinas (ver anteriormente) incluem penicilinas naturais, penicilinas
resistentes ~-lactamase estafiloccica e penicilinas de espectro estendido (Tab.
46.2).
As cefalosporinas so classificadas como de primeira a quinta geraes, de
acordo com o seu espectro antibacteriano (Tab. 46.3).
A Tabela 46.4 lista esses e outros frmacos antimicrobianos selecionados. O
aztreonam, que relativamente resistente ~-lactamase, o nico monobactmico
disponvel. no alergnico e ativo apenas contra bacilos aerbios gram-nega-
tivos (p. ex., pseudomonas, serratia). Os carbapenens (imipenem, meropenem e
ertapenem), que so resistentes maior parte das ~-lactamases, possuem um am-
plo espectro de atividade contra bastonetes e anaerbios gram-positivos e gram-
-negativos. Para evitar sua biotransformao, o imipenem administrado com um
inibidor de desidropeptidase do tbulo renal, a cilastatina.
A vancomicina, que no afetada pelas ~ -lactamases, inibe a sntese da
parede celular bacteriana por ligao covalente com os dois resduos terminais
D-alanina de pentapeptdeo peptidoglicano nascente, impedindo seu alongamento
e ligao cruzada, de forma a aumentar, assim, a sensibilidade da clula lise.
ativa contra bactrias gram-positivas.

Natural Aminopenicilinas de espectro prolongado


Benzilpenicil ina (Penicilina G - prottipo) Ampicilina
Fenoxibenzilpen icilina (Pen ici lina V) Amoxicil ina
Ureidopenicilinas
Resistente P-lactamase Mezlocilina
Nafcill ina Piperacilina
Oxacil ina Carboxipen iciIi na
Cloxacil ina Ticarci lina
Dicloxacil ina
338 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

TABELA 46.3 Listagem selecionada de representantes da cefalosporina


Cefalosporina (via) Notas

Primeira Gerao Ativa contra os cocos gram-positivos, incluindo estafilococos,


Cefazolina (IV) pneumococos e estreptococos. So particularmente eficazes contra
Cefa lexina (VO) infeco de tecidos moles e pele
Cefadroxil (VO)
Segunda Gerao Esses frmacos tm diferenas marcantes em seu espectro de
Cefuroxima (IV) forma atividade. Em geral, eles so ativos contra determinadas
oral cefuroxima axetil bactrias aerbias gram-negativas, em adio atividade contra
Cefotoxina (IV) diversos organismos gram-positivos sensveis s cefalosporinas
Cefotetano (IV) de primeira gerao. Alguns agentes so ativos contra
Haemophilus influenza (p. ex., cefuroxima), enquanto outros so
ativos contra Bacteroides fragilis (p. ex., cefotoxina)
Terceira Gerao Espectro gram-negativo aerbio expandido.
Cefotaxima (IV) Atravessam a barreira hematenceflica. Eficazes contra
Ceftazidima (IV) cepas de bactrias resistentes a outros frmacos
Ceftriaxona (IV)
Quarta Gerao Geralmente, tem atividade semel hante s cefalosporinas de terceira
Cefepima (IV) gerao, mas maior resistncia s J3-lactamases. Tambm tem
cobertura para pseudomonas
Quinta Gerao Eficazes contra bactrias gram-positivas e MRSA
Ceftarolina
Ceftobi prol

TABELA 46.4 Listagem parcial de agentes antimicrobianos


Antibacterianos Mecanismo de ao Efeitos adversos
Antibiticos Inibem a sntese da Antibiticos {3-/actmicos: hipersensi-
J3-lactmicos parede celu lar bacte- bilidade com raro potencial de choque
Penicilinas riana bactericida anafiltico
Cefa losporinas Cefalosporinas: pode causar irritao e
Monobactmicos dor local de injeo IM.
Aztreonam (p) Aqueles com um grupo metiltiotetra-
Carbapenmicos zol (p. ex., cefotetano) podem causa r
lmipenem (p) hipoprotrombinemia e distrbios
Meropenem (p) hemorrgicos
Ertapenem (p) Aztreonam: ocasiona lmente
Vancomicina (o, p) pode causa r erupes cutneas
Carbapenmicos: podem causar
desconforto GI e erupes cutneas e
convulses em pacientes com disfuno
rena l (particularmente imipenem)
Vancomicina: relativamente no txico.
Febre, calafrios, rubor relacionado com
a infuso (sndrome do homem verme-
11

lho") so encontrados. A ototoxicidade


um efeito raro
(Continua)
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 339

TABELA 46.4 Listagem parcial de agentes antimicrobianos (continuao)


Antibacterianos Mecanismo de ao Efeitos adversos
C/oranfenicol Ligam-se a ribos- C/oranfenicol: distrbios Gls, supresso
tetraciclinas somos bacterianos reversvel da medula ssea, raramente
Tetraciclina (o, p) inibindo a sntese de anemia aplsica
Oxitetraciclina (o, p) protenas Tetraciclinas: distrbios Gls e super-
Doxicicl ina (o, p) Bacteriostticos crescimento bacteriano, deformao de
Metaciclina (o) dentes e ossos em crianas
Minociclina (o, p) Eritromicina e claritromicina: distrbios
Macroldeos Gls graves, hipersensibilidade, inibio
Eritrom icina (o, p) de P450 heptica.
Claritromicina (o) Telitromicina: inibio de P450
Azitromicina (o) heptica
Cetoldeos Linezolida: trombocitopen ia reversvel
Tel itromicina (o) Aminog/icosdeos: ototoxicidade e
Oxazolidinonas nefrotoxicidade
Linezolida (o, p) Clindamicina: distrbios Gls, disfuno
Aminog/icosdeos heptica, colite potencialmente fata l
Estreptomicina (p)
Neomicina (o)
Amicacina (p)
Gentamicina (p)
Tobramicina (p, i)
Espectinomicina (p)
Lincomicinas
Clindam icina (o, p)

Su/fonamidas Su/fonamidas: Su/fonamidas: disfuno de hipersen-


Su lfadiazina (o) anlogos estruturais sibilidade do trato urinrio, anemia
Su lfametizol (o) do cido p-amino- hemoltica ou aplstica, sndrome de
Su lfametoxazol (o) benzoico que inibem Stevens-Johnson potencia lmente fatal
Su lfanilamida (t) a di-hidropteroato Trimetoprima: discrasias sanguneas
Su lfisoxazol (t, o) sintase bacteriana,
Trimetoprima bloqueando a sntese
de cido flico e o
crescimento celular
Trimetoprima: inibe
seletivamente a cido
di-hidrofl ico redu-
tase, bloqueando
a sntese de cido
flico e o crescimento
celular. Atua siner-
gicamente com o su 1-
fa metoxazol, com o
qual frequentemen-
te coadmin istrada.
Bacteriosttico

(Continua)
340 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

TABELA 46.4 Listagem parcial de agentes antimicrobianos (continuao)


Antibacterianos Mecanismo de ao Efeitos adversos
Fluoroquinolonas Inibem a atividade Distrbios Gls, artropatia reversvel,
(selecionadas) da topoisomerase arritmias, ruptura do tendo
Ciprofloxacino (t, bacteriana (DNA gi-
o, p) rase) que necess-
Levofloxacino (t, o, p) ria para a replicao
Ofloxacino (t, o, p) Bactericida
Moxifloxacino (o, p)

t = tpica, o = oral, p = parenteral, i = inalao.

- -
QUESTOES DE COMPREENSAO
46.1 Qual das seguintes alternativas a explicao mais provvel para a resistncia
a mltiplos frmacos aos antibiticos que se espalham de um tipo de bactria
para outra?
A. Adaptao
B. Diminuio da biodisponibilidade
C. Transferncia gnica
D. Mutao
46.2 As penicilinas inibem qual dos seguintes processos/compostos bacterianos?
A. Sntese da protena
B. Topoisomerase
C. Di-hidropteroato sintase
D. Sntese da parede celular
46.3 Ototoxicidade e nefrotoxicidade so efeitos adversos tpicos de qual das se-
guintes opes?
A. Aminoglicosdeos
B. Antibiticos ~ -lactmicos
C. Cloranfenicol
D. Fluoroquinolonas

RESPOSTAS
46.1 C. A resistncia aos frmacos antibiticos pode ocorrer por meio de mutao
bacteriana celular, adaptao ou transferncia de genes. A melhor via para a
resistncia a mltiplos frmacos que se espalha a partir de um tipo de bactria
para outra por meio de plasmdeo ou transferncia gnica cromossmica.
46.2 D. As penicilinas inibem a sntese da parede celular bacteriana. Cloranfenicol,
tetraciclinas, macroldeos, cetoldeos, oxazolidinonas, aminoglicosdeos,
espectinomicina e lincomicina ligam-se a ribossomos bacterianos inibindo
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 341

a sntese de protenas. As fluoroquinolonas inibem a atividade da topoiso-


merase bacteriana, inibindo a sntese de protenas, e as sulfonamidas inibem
o di-hidropteroato sintase bacteriana, de forma a bloquear a sntese de cido
flico e o crescimento celular.
46.3 A. A ototoxicidade e a nefrotoxicidade so efeitos adversos tpicos dos amino-
glicosdeos. O cloranfenicol pode causar distrbios Gls, supresso reversvel
da medula ssea e raramente anemia aplsica. Como grupo, os antibiticos
~-lactmicos podem causar hipersensibilidade e ter o potencial de causar cho-
que anafiltico. As fluoroquinolonas podem causar distrbios Gls, artropatia
reversvel e arritmias.

DICAS DE FARMACOLOGIA
~ Os antibiticos P-lactmicos inativam transpeptidases bacterianas e evitam a ligao cru-
zada de polmeros de peptidoglicanos essencia is para a integridade da parede celu lar.
~ Tanto a penicil ina como a amoxicilina so suscetveis s P-lactamases.
~ Para impedir sua biotransformao, o imipenem administrado com um inibidor de desi-
dropeptidase do tbu lo rena l, a cilastatina.
~ A vancomicina, que no afetada porp-lactamases, ativa contra bactrias gram-positivas.
~ Os aminoglicosdeos podem causar ototoxicidade ou nefrotoxicidade e devem ser usados
com cautela naqueles pacientes que tm insuficincia rena l ou que so idosos .

.A.

REFERENCIAS
Conte JE. Manual of antibiotics and infectious diseases. Philadelphia (PA): Lippincott Williams
& Wilkins, 2001.
Khardori N. Antibiotics - past, present and future. Med Clin NorthAm. 2006;90(6);1049- 75.
Mehlhorn AJ, Brown DA. Afety concerns with fluoroquinolones. Ann Pharmacother.
2007;41:1859.
RobicsekA, Jacoby GA, Hooper DC. The worldwide emergence of plasmid-mediated quinolone
resistance. Lancet Infect Dis. 2006;6:629.
Tenover FC. Mechanisms of antimicrobial resistance in bacteria. Am JMed. 2006; 119(6 suppl
1) :S3- l O; discussion 562- 70.
Wright AJ. The penicillins. Mayo Clin Proc 1999;74(3):290- 307.
Um homem de 58 anos de idade apresenta-se para avaliao de uma erup-
o cutnea dolorosa. Ele diz que, por dois ou trs dias, teve dor aguda, em
queimao, que irradiava do meio de suas costas para o lado esquerdo. Achou
que estava com clculos renais. Ontem, percebeu uma erupo cutnea que
se espalhou em uma distribuio "como uma linha" na mesma rea em que
ele teve a dor. Seus medicamentos atuais so gliburida contra o diabetes tipo
li, sinvastatina contra o colesterol alto e lisinopril contra a hipertenso, sendo
cada um deles tomado h vrios anos. Ele tem histria de varicela quando
criana. Ao exame, apresenta febre baixa e sinais vitais normais em outros
aspectos. No exame de pele observa-se uma erupo com distribuio seme-
lhante a um cinto desde a coluna, em torno do flanco esquerdo, at a linha
mdia do abdome. A erupo consiste em placas eritematosas com aglomera-
dos de vesculas. O restante do seu exame normal. Voc faz o diagnstico de
herpes-zster e prescreve um curso de aciclovir.

~ Qual o mecanismo de ao do aciclovir?


~ Como o aciclovir eliminado do corpo?
344 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

RESPOSTAS PARA O CASO 47


Antivirais
Resumo: Um homem de 58 anos de idade com herpes-zster tratado com aciclovir.
Mecanismo de ao do aciclovir: Anlogo de purina, que convertido em tri-
fosfato de nucleosdeo que compete com o substrato trifosfato natural inibindo
a atividade de polimerase de DNA viral. Tambm incorporado no DNA viral
em crescimento, em que atua como um terminador de cadeia. O trifosfato tem
maior afinidade pela polimerase do DNA viral em comparao com a polimerase
de DNA nativo, que confere especificidade sua ao.
Eliminao de aciclovir: Excretado sem biotransformao por via renal, por
filtrao glomerular e tubular.

-
CORRELAAO CLINICA
,

O herpes-zster causado por uma reativao do vrus varicela-zster dormente.


Ele provoca erupo cutnea e, frequentemente, neuropatia dolorosa, em geral, na
distribuio de um nico dermtomo. Raramente, o herpes-zster afetar vrios
dermtomos, mas no deve cruzar a linha mdia. O aciclovir pode encurtar o curso
dos sintomas do herpes-zster, embora ele no possa erradicar o vrus latente. O
aciclovir um anlogo de purina, que convertido em uma forma de monofosfato
por uma cinase de timidina, que especfica para o vrus; isso assegura a sua espe-
cificidade para as clulas infectadas. As enzimas celulares hospedeiras, em seguida,
convertem o monofosfato em forma trifosfato que inibe competitivamente a ati-
vidade de polimerase do DNA viral. A forma trifosfato tambm incorporada ao
DNA viral, em que atua como terminador de cadeia, porque o grupo 3'-hidroxila
evita a posterior adio de nucleosdeos. O aciclovir tem uma biodisponibilidade
oral baixa. Ele excretado, em grande parte inalterado, por via renal. O valaciclovir
uma forma de profrmaco de aciclovir que tem biodisponibilidade oral maior do
que o aciclovir. rpido e completamente convertido em aciclovir, aps a absoro,
o que resulta em maiores concentraes de aciclovir.

'
ABORDAGEM A
Farmacologia de frmacos antivirais

OBJETIVOS
1. Listar as classes de medicamentos especficos e os frmacos usados para tratar
a doena viral.
2. Descrever os mecanismos de ao e os efeitos adversos de frmacos antivirais
usados para o tratamento de infeces pelo vrus da gripe, o vrus herpes sim-
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 345

ples, vrus varicela-zster, citomegalovrus, vrus da imunodeficincia humana


(HIV) e vrus da hepatite C.
-
DISCUSSAO
Classe
BIOLOGIA VIRAL Os vrus so parasitas intracelulares obrigatrios que no tm a
sua prpria maquinaria metablica, mas usam as capacidades metablicas do hos-
pedeiro para se replicar. Os frmacos antivirais geralmente atacam o vrus antes da
penetrao da clula, depois de o vrus deixar a clula hospedeira ou enquanto o
vrus est ativo na clula hospedeira. Efeitos inespecficos podem ser prejudiciais
para o hospedeiro. A Figura 4 7-1 mostra um esquema do ciclo de vida viral resu-
mido e a Tabela 47-1 descreve terapias antivirais especficas destinadas aos vrios
passos de maturao virais.
Existem trs tipos principais de vrus: (1) vrus de DNA, em geral, entra no
ncleo da clula hospedeira e orienta a produo de novos vrus, (2) vrus do cido
ribonucleico (RNA), que orienta a produo de novos vrus, geralmente sem pene-
trar no ncleo da clula hospedeira (uma exceo o influenza) e (3) o retrovrus
de RNA, tal como o HIV. O retrovrus contm uma enzima, a transcriptase que faz
uma cpia de DNA do RNA viral; a cpia de DNA introduzida no DNA do hos-
pedeiro e orienta a produo de novos vrus .
..,
VISAO GERAL DOS AGENTES ANTIVIRAIS As quatro classes principais de
agentes antivirais so (1) os inibidores de polimerase de DNA, (2) os inibido-
res da transcriptase reversa, (3) os inibidores de protease e (4) os inibidores de
fuso. Deve-se salientar que o tratamento contra o HIV geralmente utiliza trs a
quatro frmacos antirretrovirais como padro. Os inibidores de DNA-polimerase
so classificados em nucleosdeos e no nucleosdeos. Os frmacos podem atingir
a replicao de cidos nucleicos virais, tais como a polimerase do DNA, quer por
meio de nucleosdeo (anlogos de purina ou pirimidina), tais como aciclovir ou
ribavirina, quer por ataque de um processo viral original necessrio na sntese de
cido nucleico, tal como o pirofosfato viral (tipo no nucleosdeo).
Os frmacos antivirais utilizados no tratamento contra o vrus herpes sim-
ples, vrus varicela-zster e citomegalovrus podem ser classificados como nucleo-
sdeos ou no nucleosdeos, de acordo com o seu local de ao no ciclo replicativo
viral ou de acordo com a sua utilizao clnica (ver Tab. 47.1).
AGENTES ANTIVIRAIS COMUNS Influenza. Amantadina e rimantadina so pri-
mariamente usadas contra infeces causadas pelo influenza A. Seu mecanismo de
ao interfere no desnudamento virai. Os frmacos anti-influenza diminuem a dura-
o da doena em um a dois dias e diminuem a intensidade da doena em SOo/o. Eles
devem ser administrados nas primeiras 48 a 72 horas do incio para serem eficazes.
Ambos so muito bem absorvidos por via oral e causam alguns efeitos menores (ri-
mantadina menos) no SNC e efeitos Gis menores.
346 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

1
Fixao

2
Penetrao

Citoplasma

:: ::'- 3 ~
Desnudamento

8
Liberao de virion
4
Transcrio
7
Montagem e
maturao
5
Sntese de DNA, RNA t
6
'-~~~~~~~~
Sntese de
protenas

Figura 47.1

HERPES-VRUS, VARICELA-ZSTER/CITOMEGALOVRUS O aciclovir usado


contra o vrus-herpes simples 1 e vrus-herpes simples 2. O aciclovir, um inibidor
de polimerase do DNA do nucleosdeo, um anlogo do trifosfato de desoxigua-
nosina (dGTP), que incorporado ao DNA viral e provoca a terminao da cadeia
de D NA. Sua especificidade resultado da presena de timidinacinase especfica
de herpes em clulas infectadas, que fosforila o aciclovir; isso no ocorre em clulas
no infectadas. O trifosfato de aciclovir formado nas clulas infectadas e incorpo-
rado ao DNA infectado das clulas, e no formado em clulas normais. O aciclovir
pode ser usado topicamente, por via oral contra herpes genital recorrente e por via
IV em pacientes imunocomprometidos ou com encefalite por herpes. Seus efeitos
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 347

Ciclo de vida virai Terapia antivirai Exemplos

1. Vrus liga-se clu la y-globu lina (l iga-se ao vrus) Hepatite A e B


2. Vrus penetra na clu la y-globu lina
3. Vrus desnuda seu Amentadina, rimantodina Influenza A
cido nucleico
4a. Sntese de enzimas virais Aciclovir, ribavirina Herpes simples
importantes, tais como (inibidor de DNA-polimerase)
polimerases (transcrio)
,
4b. Acido nucleico virai Zidovudina (inibidor da HIV
sintetizado tra nscri ptase reversa)
5. Protenas estruturais virais
tard ias so sintetizadas lndinavir (inibidor de protease) HIV
6. Protenas e partculas virais lnterferons Vrus da hepatite C
so montadas
7. Vrus so liberados da Zanmivir, oseltamivir Influenza A e B
clula hospedeira

adversos incluem cefaleia, nuseas e raramente nefrotoxicidade com uso IV. Ova-
laciclovir um anlogo de aciclovir e convertido em aciclovir no organismo. Sua
vantagem a melhor biodisponibilidade.
O penciclovir convertido na forma trifosfato e inibe polimerase de DNA
viral. O fanciclovir convertido em agente ativo penciclovir no organismo. Seu
principal uso contra o herpes-zster localizado em pacientes imunocompro-
metidos. Cefaleia e efeitos Gis so comuns. O ganciclovir estruturalmente se-
melhante ao aciclovir e deve ser convertido para a forma trifosfato para ser ativo;
compete com dGTP para a incorporao no DNA viral, inibindo, assim, a poli-
merase do DNA. Seu papel principal contra o citomegalovrus, e muito mais
eficaz do que o aciclovir contra o citomegalovrus. O ganciclovir pode induzir
mielossupresso grave.
O foscarnet um anlogo de no nucleosdeo sinttico de pirofosfato e ini-
be a polimerase do DNA ou a transcriptase reversa de HIV fixando-se diretamente
no local de ligao do pirofosfato. Seu uso geralmente contra herpes resistente ao
aciclovir ou na retinite por citomegalovrus. Pode ocorrer nefrotoxicidade signi-
ficativa com a sua utilizao.
A trifluridina fluorada um anlogo nucleosdico de pirimidina. Sua forma
monofosfato inibe a timidilato sintetase, e sua forma trifosfato inibe a polimerase
do DNA. ativa contra o vrus-herpes simples 1e2 e citomegalovrus, sendo usada
principalmente contra a ceratoconjuntivite e ceratite recorrente.
348 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

HIV O HIV , em geral, combatido com trs frmacos antirretrovirais, simultane-


amente, a partir de, pelo menos, duas das cinco classes, que incluem inibidores da
transcriptase reversa de nucleosdeos/nucleotdeos (zidovudina tambm deno-
minada AZT, abacavir, lamivudina, estavudina, didanosina), inibidores no nucle-
osdeos da transcriptase reversa (nevirapina, efavirenz, delavirdina), inibidores
da protease (indinavir, nelfinavir, saquinavir), inibidores de fuso (enfuvirtida),
inibidores de integrase (raltegravir) e antagonistas do CCRS ( maraviroc).
,
VIRUS DA HEPATITE C O vrus da hepatite e combatido com interferon e
ribavirina. O interferon geralmente administrado sob a forma de peginterferon;
a peguilao aumenta a meia-vida e diminui a imunogenicidade. O interferon
um inibidor no nucleosdeo da transcrio. A ribavirina inibe a atividade de
RNA-polimerase, inibindo, assim, a iniciao e a sntese de fragmentos de RNA. Os
pacientes com gentipo 1 da hepatite e tambm podem beneficiar-se da adio de
um inibidor da protease (telaprevir ou bocepravir ), que so inibidores do complexo
de protena no estrutural 3 (NS3), inibindo a replicao do vrus da hepatite C.
O telapravir pode inibir esse complexo em outros gentipos de hepatite C, mas o
bocepravir atua especificamente sobre o gentipo 1 da hepatite C. Os inibidores de
protease no so recomendados para os gentipos 2, 3 e 4.
O interferon est associado a efeitos adversos significativos, incluindo fadiga,
depresso e suicdio.

Estrutura
Valaciclovir, fanciclovir e valganciclovir: profrmacos de ster de, respectivamen-
te, aciclovir, penciclovir e ganciclovir.
Cidofovir: Anlogo de fosfonato de citidina.
Idoxuridina, estavudina, zidovudina: anlogo de timidina.
Lamivudina: analgo de citosina.
Abacavir: analgo de guanosina.
Didanosina: anlogo de adenosina
A Tabela 47.2 apresenta uma lista parcial de frmacos antivirais e mecanismos
de ao e a Tabela 47.3 apresenta os frmacos utilizados para o tratamento de viro-
ses do herpes simples, vrus varicela-zster e citomegalovrus.

Mecanismo de ao
Valaciclovir, ganciclovir e valganciclovir atuam como o aciclovir.
Idoxuridina e penciclovir e o profrmaco fanciclovir, que convertido em
penciclovir ativo, tambm atuam como o aciclovir, exceto quando no causam a
terminao da cadeia de DNA.
A trifluridina (ativada por fosforilao do hospedeiro celular) e o foscarnet
(atua diretamente inibindo a polimerase de DNA viral e RNA-polimerase) no ne-
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 349

TABELA 47 .2 Listagem parcial de agentes antivirais e mecanismos de ao


Nuc/eosdeos que inibem a replicao genmica de RNA ou DNA: aciclovir, cidofovir, fanci-
clovir, ganciclovir/valganciclovi r, penciclovi r, idoxuridina, trifluridina, va laciclovir
No nucleosdeos que inibem a replicao genmica de RNA ou DNA: foscarnet
No nuc/eosdeos que inibem a transcrio: interferons
No nucleosdeos que inibem a traduo: fom ivirsen
No nuc/eosdeos que inibem o desnudamento: amantad ina, rimantadina
No nuc/eosdeos que inibem a liberao e o brotamento: zanamivir, oseltam ivir

Outras infeces virais


Hepatite B e C:
Lam ivudina, adefovir, interferon alfa e ribavirina
Influenza:
Amantad ina e rimantad ina (no nucleosdeos que inibem desnudamento), zanamivir e oselta-
mivir (no nucleosdeos que inibem a liberao e o brotamento)
HIV-1:
Inibidores da transcriptase reversa nucleosdeos e nucleotdeos (ITRNs; abacavir, didanosina,
lam ivud ina, estavudina, tenofovir, za lcitabina, zidovudina)
Inibidores da transcriptase reversa no nucleosdeos (ITRNNs; delavirdina, efavirenz,
nevirapina)
Inibidores de protease (amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir/ritinovir,
nelfinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavi r)
Inibidores de fuso (enfuvirtida)

cessitam de ativao por timidinacinase viral para a sua atividade e, portanto, po-
dem ser usados para tratar infeces virais resistentes ao aciclovir.
O cidofovir fosforilado em nucleotdeos mono e difosfato por cinases ce-
lulares e, por conseguinte, acumula-se em ambas as clulas infectadas e no infec-
tadas. Como difosfato, o cidofovir inibe e serve como substrato alternativo dCTP
para DNA-polimerase viral, resultando na inibio da sntese do DNA viral e na
terminao de alongamento de cadeia.
O fomivirsen um oligonucleotdeo antisense que se liga principal regio
precoce imediata 2 (IE2) de RNAm de citomegalovrus, impedindo sua traduo em
protena e, portanto, bloqueando a replicao viral.
Neverapina, efavirenz e delavirdina ligam-se transcriptase reversa para ini-
bir sua atividade.

Administrao
Aciclovir: Administrado por via oral e IV e como frmaco tpico. Foscarnet:
Reservado para tratar infeces virais resistentes ao aciclovir e s pode ser adminis-
trado por via IV.
Valaciclovir e fanciclovir: Disponveis apenas para uso oral.
350 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

Ganciclovir: Administrado oralmente, por via parenteral (IV) e como implante in-
traocular de liberao lenta.
Penciclovir, trifluridina e idoxuridina: Disponveis apenas para uso tpico.
Cidofovir: Administrado por via parenteral com probenecida para bloquear sua
secreo tubular ativa.
Fomivirsen: Administrado por injeo intravtrea.

Farmacocintica
Aciclovir: Baixa biodisponibilidade oral.
Vlaciclovir: Um profrmaco ster com maior biodisponibilidade oral do que o aciclo-
vir, que rapidamente e completamente convertido em aciclovir aps absoro.

TABELA 47.3 Agentes usados para tratar vrus do herpes simples, vrus da
varicela-zster e citomegalovrus (via de administrao)

Agentes Infeces Virais Efeitos Adversos


Aciclovir (t, o, p) Vrus do herpes simples, Nuseas, vmitos, diarreia, cefaleia;
vrus da varicela-zster administrao parenteral pode causar
neuropatia reversvel e nefropatia
Cidofovir (p) Vrus do herpes simples, Nefrotoxicidade
citomega lovrus
Docosanol (t) Vrus do herpes simples, Bem tolerado
vrus da varicela-zster
Fanciclovir (o) Vrus do herpes simples, Nuseas, vmitos, diarreia, cefaleia,
vrus da varicela-zster confuso em idosos
Ganciclovir (implante Citomegalovrus Geralmente mielossupresso reversvel
intraocular, o, p) com neutropenia e trombocitopenia
Valganciclovir (o)
Penciclovir (t) Vrus do herpes simples, Bem tolerado
vrus da varicela-zster
ldoxuridina (o) Vrus do herpes simples Edema e ardncia e pontadas nos olhos
Valaciclovir (o) Vrus do herpes simples Nuseas, vmitos, diarreia, cefaleia
Trifluridina (t) Vrus do herpes simples, Edema e ardncia e pontadas nos olhos
vrus da varicela-zster
Foscarnet (p) Vrus do herpes simples, Nefrotoxicidade reversvel, hipo ou
vrus da varicela-zster, hipercalcemia e fosfatemia que podem
citomega lovrus leva r disfuno neuronal e cardaca;
alucinaes, ulcerao genital e anemia
- sao
nao - .incomuns
Fomivirsen Citomegalovrus lrite, vitrete, aumenta a presso ocular
t = tpica, o = oral, p = parenteral.
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 351

Fanciclovir, valganciclovir: Profrmacos de ster que so rapidamente convertidos


pela biotransformao de primeira passagem para seus respectivos agentes ativos,
penciclovir e ganciclovir.
Inibidores de transcriptase reversa de nucleotdeos/nucleosdeos (ITRNN) e
frmacos inibidores de proteases (IP) so biotransformados e induzem o sistema
enzimtico CYPP450 (3A4), resultando em inmeras interaes medicamentosas.

- -
QUESTOES DE COMPREENSAO
47.1 Qual dos seguintes frmacos mais provavelmente causar mielossupresso?
A. Fanciclovir
B. Fomivirsen
C. Ganciclovir
D. Penciclovir
47.2 Qual dos seguintes frmacos um profrmaco que aps administrao por via
oral convertido em um agente ativo, penciclovir?
A. Aciclovir
B. Fanciclovir
C. Fomivirsen
D. Ganciclovir
47.3 Os nveis elevados de aciclovir obtidos no vrus-alvo, tais como o vrus do
herpes simples, so consequncia de qual de suas propriedades?
A. Ligao principal regio precoce imediata 2 (IE2) de RNAm de citome-
galovrus
B. Inibio direta de DNA-polimerase viral e RNA-polimerase
C. Converso da enzima da clula hospedeira em compostos de trifosfato
D. Monofosforilao por timidinacinase viral

RESPOSTAS
47.1 C. O ganciclovir pode causar mielossupresso geralmente reversvel. O fanciclo-
vir pode causar nuseas, vmitos, diarreia e cefaleia. O penciclovir geralmente
bem tolerado. O fomivirsen causa problemas oculares, como irite, vitrete e
aumento da presso ocular.
4 7.2 B. O fanciclovir um profrmaco ster diacetil que aps a administrao oral
convertido em penciclovir por biotransformao de primeira passagem. O
fomivirsen administrado por injeo intravtrea. O aciclovir e o ganciclovir
atuam diretamente e podem ser administrados por via oral e parenteral. O
aciclovir tambm pode ser administrado topicamente. O ganciclovir tambm
pode ser administrado como implante intraocular.
47.3 D. Os altos nveis de aciclovir obtidos em vrus-alvo, como vrus do herpes
simples, resultam de sua monofosforilao por timidinacinase viral. Os fr-
352 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

macas antivirais que so ativados apenas por cinases da clula hospedeira,


por exemplo, cidofovir, iro acumular-se nas clulas hospedeiras com ou
sem infeco viral. O fomivirsen um oligonucleotdeo antisense que se liga
regio precoce imediata maior 2 (IE2 ) de RNAm de citomegalovrus, impedin-
do sua translao para a protena e, por conseguinte, bloqueando a replicao
viral. O foscarnet atua diretamente para inibir a polimerase de DNA viral e
RNA-polimerase.

DICAS DE FARMACOLOGIA
..,.. A principal estratgia de frmacos antivirais atacar uma enzima ou um processo virai
nico, mas vital.
..,.. Os trs principais tipos de agentes antivirais incluem inibidores de DNA-polimerase, ini-
bidores da transcriptase reversa e inibidores da protease .
..,.. Na terapia contra o HIV, utilizam-se, geralmente, pelo menos dois inibidores da transcrip-
tase reversa e um inibidor de protease .
..,.. A didanosina tambm um inibidor da transcriptase reversa de nucleosdeo de infeces
por HIV e est associada a neuropatia perifrica ou leses no pncreas .
..,.. O foscarnet um anlogo de no nucleosdeo sinttico de pirofosfato e est associado a
nefrotoxicidade reversvel, hipo ou hipercalcemia e fosfatemia, que pode levar a disfuno
neuronal e cardaca. Alm disso, podem ocorrer alucinaes, ulcerao genital e anemia .
..,.. O ganciclovir implantvel e o valganciclovir oral so mais amplamente utilizados para a
doena por citomegalovrus do que foscarnet, cidofovir ou ganciclovir.

.A.

REFERENCIAS
Coen DM, Richmann DD. Antivira! agents. ln: Knipe DM, Howley PN, Griffin DE, et al., eds.
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Smith LS, Nelson M, Naik S, Woten J. Telapravir: NS3/4A protease inhibitor for the treatment
of chronic hepatitis C. Ann Pharmacother 2011;45:639.
Drugs for non-HIV viral infections. Med Lett Drugs Therapy. 2007;5(59):59-70.
AIDS info: U.S. Department of Health and Human Services. www.aidsinfo.nih.gov
Um menino de 4 anos de idade levado por sua me ao consultrio porque ele
persiste coando uma mancha em seu brao. A me diz que isso vem acon-
tecendo h vrios dias, e parece que a mancha est crescendo. Ningum em
casa tem algo parecido. Ele no teve febre ou quaisquer sinais sistmicos de
doena. No houve exposies recentes a novos alimentos, medicamentos, lo-
es ou sabonetes. Ele frequenta a pr-escola durante o dia. Ao exame da pele
do menino, voc v um anel circular do tamanho de uma moeda de 5 centavos
no antebrao direito. Ela tem uma borda vermelha, elevada, com escama ativa
apenas nas bordas, e que clareia no centro. Voc obtm um raspado da leso
com hidrxido de potssio que positivo para elementos fngicos. O restante
do exame da pele e o exame fsico geral so normais. Voc o diagnostica com
tnea de corpo (micose) e prescreve nistatina tpica.

~ Qual o mecanismo de ao da nistatina?


~ A nistatina semelhante em estrutura e funo a qual outro medicamento
antifngico?
354 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

RESPOSTAS PARA O CASO 48


Antifngicos
Resumo: Um menino de 4 anos de idade com tnea de corpo recebe tratamento com
. . , .
n1stat1na top1ca.
Mecanismo de ao de nistatina: Cria poros nas membranas fngicas ligando
ergosterol.
Nistatina semelhante em estrutura e ao a: Anfotericina B.
-
CORRELAAO CLINICA
,

As infeces fngicas superficiais da pele so muito comuns, principalmente na


populao peditrica. H muitas preparaes tpicas disponveis que so eficazes
contra esse problema. A nistatina um antifngico polinico, com semelhanas na
estrutura e na funo ao antifngico sistmico anfotericina B. A nistatina, que
muito txica para uso parenteral, administrada topicamente contra infeces da
pele. Ela no absorvida atravs do trato gastrintestinal; portanto, as preparaes
orais so utilizadas apenas para o tratamento de infeces fngicas das membranas
mucosas da boca ou do trato intestinal. A anfotericina B administrada por via
IV e somente usada para infeces fngicas sistmicas graves. Tem toxicidades
significativas e efeitos adversos. Frequentemente causa febre, calafrios e insuficin-
cia renal. Com menos frequncia causa reaes anafilticas, dor, trombocitopenia
e convulses.

'
ABORDAGEM A
Farmacologia de frmacos antifngicos

OBJETIVOS
1. Listar os frmacos antifngicos e descrever seus mecanismos de ao, usos
teraputicos, vias de administrao e efeitos adversos.

-
DISCUSSAO
Classe
Alm do anlogo de pirimidina, flucitosina, e do antifngico derivado de Penicillium,
griseofulvina, as quatro classes principais de frmacos antifngicos so macroldeos
polienos, azlicos, alilaminas e equinocandinas (Tab. 48-1 ).
De todos os antifngicos disponveis, a anfotericina B tem o espectro de ati-
vidade mais amplo, incluindo atividade contra fungos, leveduras, e mofos. Embora
CASOS CLN ICOS EM FARMACOLOGIA 355

Macroldeos polieno Alilaminas


Nistatina (t, o para trato GI) Naftifina (t)
Natamicina (t) Terbinafina (o, t)
Anfotericina B (t, o para o trato GI, p)
Azticos Outros antifngicos
Miconazol (t) Flucitosina (o)
Clotrimazol (t) Griseofulvina (o)
ltraconazol (o, p)
Fluconazol (o, p)
Voriconazol (o, p)
Equinocandinas
Caspofungina (p)
Anidulafungina (p)
Micafungina (p)
t = tpica, o = oral, p = parenteral.

esse medicamento tenha sido considerado por muito tempo o frmaco de escolha
de primeira linha, seu uso est agora limitado devido a efeitos adversos graves. O
principal efeito adverso resultante da administrao de anfotericina B a toxici-
dade renal quase invarivel que resulta da diminuio do fluxo sanguneo renal e
da destruio da membrana tubular e basal que pode ser irreversvel e necessitar de
dilise. Portanto, , muitas vezes, administrada de maneira aguda em pacientes com
infeces graves seguida pouco depois por um agente menos txico, tal como um
azlico. Outros efeitos adversos da anfotericina B dizem respeito sua infuso IV e
incluem febre, calafrios, vmitos, hipotenso e cefaleia, que podem ser diminudos
um pouco por cuidadoso monitoramento e infuso lenta.
Os antifngicos azlicos tm amplo espectro de atividade, incluindo ativi-
dade contra vaginite, candidase, micoses e dermatfitos, entre muitos outros.
Como frmacos tpicos, os azlicos so relativamente seguros. Quando adminis-
trados por via oral, o seu efeito adverso mais comum a disfuno gastrintesti-
nal. Fluconazol, itraconazol e voriconazol tambm podem ser administrados por
via parenteral. Raramente, pode ocorrer disfuno heptica. A interao de itra-
conazol com quinidina pode resultar em arritmias cardacas. O monitoramento
de toxicidade heptica potencial em pacientes que recebem itraconazol tambm
altamente recomendado. O voriconazol com frequncia causa embaamento agu-
do da viso com mudanas na percepo das cores que desaparece de forma rpida.
Os antifngicos alilamina, naftifina e terbinafina so usados topicamente
para tratar dermatfitos. O contato com as membranas mucosas pode levar a irri-
tao e eritema local e deve ser evitado. A terbinafina administrada por via oral
efetiva contra onicomicose. O monitoramento da toxicidade heptica potencial
altamente recomendado.
356 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

A flucitosina ativa contra apenas um grupo restrito de infeces fngicas.


Devido ao rpido desenvolvimento de resistncia, usada concomitantemente por
seus efeitos sinrgicos com outros antifngicos. O efeito adverso mais relatado a
supresso da medula ssea, provavelmente como resultado da toxicidade do me-
tablito fluorouracilo, que deve ser monitorado de forma contnua. Outros efeitos
adversos relatados, mas menos comuns, incluem hepatotoxicidade, enterocolite e
queda de cabelo.
A griseofulvina, cuja utilizao est diminuindo em relao aos azlicos ter-
binafina e itraconazol, um antifngico eficaz, utilizado apenas sistemicamente
para o combate a uma gama muito limitada de dermatfitos. Os efeitos adversos
mais comuns incluem hipersensibilidade (febre, erupo cutnea, sndrome seme-
lhante doena do soro) e cefaleia. teratognica.
As equinocandinas so altamente eficazes contra muitas espcies de Candida.
Elas so os primeiros antifngicos a afetar a parede da clula fngica. Tornaram-se
o frmaco de escolha de primeira linha contra candidemia e esto disponveis
para administrao parenteral. Os efeitos colaterais incluem febre, hepatotoxici-
dade leve, reaes de hipersensibilidade infuso e sintomas Gls. Raramente, cau-
sam supresso da medula ssea. De forma diferente da anfotericina B, no afetam
a funo renal. Na atualidade, h uma resistncia mnima para equinocandinas,
enquanto a resistncia aos azlicos est em ascenso.

Estrutura
Dependendo se h dois ou trs tomos de nitrognio no anel azlico, os agentes
antifngicos azlicos so subclassificados, respectivamente, como imidazlicos ( ce-
toconazol, clotrimazol, miconazol) ou triazlicos (itraconazol, fluconazol e vorico-
nazol). As equinocandinas so hexapeptdeos cclicos.

Mecanismo de ao
Nistatina e anfotericina B ligam-se ao ergosterol, um dos principais componentes
das membranas das clulas dos fungos. Isso perturba a estabilidade da clula por
meio da formao de poros na membrana celular, que resulta em vazamento dos
componentes intracelulares. As bactrias no so suscetveis porque elas no tm
ergosterol.
Os azlicos (imidazlicos um pouco menos) tm maior afinidade para fun-
gos do que com as enzimas do citocromo P450 e, portanto, reduzem a sntese de
ergosterol da clula fngica de maneira mais eficaz do que o colesterol da clula
humana. Os antifngicos alilamina, naftina e terbinafina diminuem a sntese de
ergosterol e aumentam a ruptura da membrana fngica por meio da inibio da
enzima esqualeno-epoxidase.
A flucitosina deve primeiro ser transportada para o interior das clulas fn-
gicas atravs de uma permease de citosina e ser convertida sequencialmente em
5-fluorouracilo (5-FU) e, em seguida, em cido 5-fluorodeoxiuridilco, que inter-
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 357

rompe a sntese de DNA por inibio da timidilato sintetase. As clulas humanas


so incapazes de sintetizar metablitos ativos de flucitosina.
O mecanismo de ao antifngico da griseofulvina no claramente conheci-
do. Ela atua apenas nas clulas da pele em crescimento de, e relatou-se que interfere
na sntese de cido nucleico e interrompe a funo dos microtbulos, entre outras
atividades.
As equinocandinas so os primeiros antifngicos a atuar especificamente na
parede da clula fngica. Elas inibem a ~-1,3-glucano-sintase, uma enzima neces-
sria para a sntese de um importante componente da parede celular, o glucano,
tornando as paredes das clulas mais suscetveis lise. Os ~-glucanos no esto
presentes em clulas humanas, reduzindo, assim, o potencial de toxicidade em seres
humanos.

Administrao
A anfotericina B insolvel em gua e, portanto, geralmente administrada como
uma suspenso coloidal com desoxicolato de sdio. Devido sua escassa absoro
a partir do trato GI, a anfotericina B tem de ser administrada por via IV para tratar
a doena sistmica, embora seja eficaz por via oral contra infeces fngicas den-
tro do lmen GI. Da mesma maneira, a nistatina precariamente absorvida, mas
pode tambm ser utilizada contra infeco fngica do trato GI. muito txica para
utilizao sistmica e, por conseguinte, utilizada sobretudo topicamente para o
tratamento de infeces fngicas da pele e das membranas mucosas (p. ex., aftas
orofarngeas, candidase vaginal). Formulaes lipdicas caras de anfotericina B es-
to disponveis para uso IV, o que reduz sua ligao no especfica com o colesterol
das membranas das clulas humanas e, portanto, diminui o seu potencial para cau-
sar leso renal. A griseofulvina administrada em forma de micropartculas para
melhorar a absoro.
As equinocandinas so administradas por via parenteral. Os azlicos esto
disponveis em preparaes orais e parenterais.

Farmacocintica
A anfotericina B e a nistatina so pouco absorvidas do trato GI. A absoro do anti-
fngico azlico itraconazol reduzida por anticidos que bloqueiam a secreo de
cido. Por meio de suas aes sobre as enzimas microssomais hepticas, o itracona-
zol e o voriconazol diminuem significativamente a biotransformao de inmeros
outros frmacos (p. ex., rifamicinas, fenitona, carbamazepina, digoxina, ciclospo-
rina). Na presena de vrios desses outros medicamentos, a biotransformao de
itraconazol e voriconazol pode ser aumentada.
As equinocandinas so compostas de grande massa molecular e so pouco
absorvidas do trato GI. Na circulao, elas so altamente ligadas s protenas e no
atravessam a barreira hematenceflica. A caspofungina pode afetar enzimas hep-
ticas do citocromo P450 e tem potenciais interaes medicamentosas significati-
358 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

vas. A micafungina biotransformada por arilsulfatase, catecol-0-metiltransferase


e hidroxilao e tem poucas interaes medicamentosas. A anidulafungina no
biotransformada e excretada por via fecal.

- -
QUESTOES DE COMPREENSAO
48.1 Qual dos seguintes agentes antifngicos se liga ao ergosterol?
A. Anfotericina B
B. Fluconazol
C. Flucitosina
D. Terbinafina
48.2 Um homem de 45 anos de idade recebe tratamento com antifngico contra
infeco sistmica. Ele apresenta leucograma e contagem de plaquetas redu-
zidos. A supresso da medula ssea um efeito adverso comum de qual dos
seguintes medicamentos?
A. Fluconazol
B. Flucitosina
C. Griseofulvina
D. Terbinafina
48.3 Que classe de antifngicos inibe a sntese da parede celular dos fungos?
A. Macroldeos polienos
B. Alilaminas
e. Azlicos
D. Equinocandinas

RESPOSTAS
48.1 A. A anfotericina B, como a nistatina, liga-se ao ergosterol criando poros nas
membranas fngicas. A flucitosina deve primeiro ser transportada para dentro
das clulas fngicas atravs de uma permease de citosina e convertida sequen-
cialmente em 5-FU e depois em cido 5-fluorodeoxiuridlico, que interrompe
a sntese de DNA por meio da inibio de timidilato sintetase. O fluconazol
liga as enzimas do citocromo P450 das clulas fngicas, reduzindo a sntese
de ergosterol. A terbinafina diminui a sntese de ergosterol, inibindo a enzima
esqualeno-epoxidase.
48.2 B. A supresso da medula ssea um efeito adverso comum da flucitosina. Um
efeito adverso comum de griseofulvina a hipersensibilidade (febre, erupo
cutnea, sndrome do tipo doena do soro). A terbinafina pode causar toxici-
dade heptica. O fluconazol causa disfuno GI.
48.3 D. As equinocandinas so a primeira classe de frmacos que afetam a sntese
da parede celular dos fungos. Elas inibem a~ -1 ,3-glucano-sintase, uma enzima
necessria para a sntese de um importante componente da parede celular,
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 359

glucano, tornando as paredes das clulas mais suscetveis lise. Os azlicos


reduzem a sntese de ergosterol da clula fngica. Os macroldeos polienos
ligam-se ao ergosterol, um dos principais componentes das membranas das
clulas dos fungos. Isso perturba a estabilidade da clula por meio da formao
de poros na membrana da clula, que resulta em vazamento de componentes
intracelulares. Os antifngicos da alilamina diminuem a sntese de ergosterol e
aumentam a ruptura da membrana de fungos por meio da inibio da enzima
esqualeno-epoxidase.

DICAS DE FARMACOLOGIA
~ O itraconazol tem sido associado insuficincia cardaca quando usado para comba-
ter a onicom icose e, portanto, no deve ser usado em pacientes com anormal idades
ventricu lares.
~ Um efeito colateral comum da griseofu lvina a hipersensibilidade.
~ As equ inocandinas so frmacos de escolha de primeira linha contra uma variedade de
infeces fngicas sistm icas .

.A.

REFERENCIAS
Boucher HW, Groll AH, Chiou CC, Walsh TJ. Newer systemic antifunga! agents: pharmacoki-
netics, safety and efficacy. Drugs 2004;64:1997.
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Groll AH, Gea-Banacloche JC, Glasmacher A, et al. Clinica! pharmacology of antifunga!
compounds. Infection Dis Clin NorthAm. 2003;17(1):159-91.
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treatment. Am] Med. 2012; 125:s3.
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cother. 2009;43: 1647.
Zonios DI, Bennett JE. Update on azole antifungals. Semin Respir Crit Care Med 2008;29: 198.
Um homem de 66 anos de idade apresenta-se para avaliao de crescimentos
de pele na face. Durante vrios anos, ele teve crescimentos escamosos, irregu-
lares na face, na testa e no couro cabeludo. Teve leses isoladas removidas por
outros mdicos, mas continua apresentando outras. Nunca foi diagnosticado
com cncer de pele. Tem histria longa de exposio ao sol e vrias queima-
duras solares, principalmente como consequncia de trabalhar ao ar livre e
jogar golfe. Toma um comprimido de cido acetilsaliclico por dia e pravas-
tatina contra o colesterol alto. No tem outra histria clnica significativa. No
exame da pele do paciente, voc percebe vrias leses de 4 a 7 mm na face e
no couro cabeludo, que so planas, rosadas e escamosas. Elas so speras
palpao. Encontram-se todas em reas que seriam expostas ao sol. Ele tem
vrias nas superfcies dorsais das mos e nos antebraos. Voc diagnostica-o
como tendo vrias ceratoses actnicas. Juntamente com a recomendao de
proteo da pele contra o sol, voc prescreve 5-fluorouracilo tpico (5-FU).

~ Qual o mecanismo de ao de 5-FU?


~ Quais so os efeitos adversos de 5-FU quando administrado sistemicamente?
362 TOY, LOOSE, TISCHKAU & PILLAI

RESPOSTAS PARA O CASO 49


Agentes alquilantes e antimetablitos
Resumo: Um homem de 66 anos de idade com vrias ceratoses actnicas recebe pres-
crio de tratamento com 5-FU.
Mecanismo de ao de 5-FU: Antagonista de pirimidina que, aps converso
complexa em 5-fluoro-2' -desoxiuridina-5' -monofosfato (FdUMP), inibe covalen-
temente a timidilato sintetase e, portanto, prejudica a sntese de DNA, evitando,
assim, a proliferao da clula e induzindo morte celular.
Efeitos adversos de 5-FU sistmico: Mielossupresso, nuseas, vmitos e queda
de cabelos.
-
CORRELAAO CLINICA
,

Ceratoses actnicas so leses cutneas pr-malignas que frequentemente ocorrem


como resultado da exposio excessiva ao sol. As ceratoses actnicas no tratadas
podem evoluir de forma a se tornarem carcinomas de clulas escamosas da pele.
Pessoas com mltiplas leses so, muitas vezes, tratadas com a administrao t-
pica de 5-FU. Outros tratamentos farmacolgicos para ceratoses actnicas incluem
creme imiquimode tpico e gel mebutato ingenol. O 5-FU sistmico administra-
do por via parenteral principalmente para o tratamento de determinados tumores
slidos. O 5-FU sistmico mielossupressor e causa distrbios gastrintestinais fre-
quentes e queda de cabelo. O 5-FU tpico no apresenta efeitos colaterais sistmi-
cos, mas pode causar vermelhido local significativa, prurido e ardor na pele.

'
ABORDAGEM A
Farmacologia de agentes alquilantes e antimetablitos

OBJETIVOS
1. Delinear os princpios da quimioterapia do cncer e o desenvolvimento de
A /
res1stenc1a aos qu1m1oterap1cos.
2. Listar os frmacos quimioterpicos antimetablitos e alquilantes e descrever
seus mecanismos de ao, usos teraputicos e efeitos adversos.

-
DISCUSSAO
Classe
A quimioterapia adequada para o cncer exige profunda compreenso da cintica
do crescimento de clulas tumorais, incluindo o seu controle e regulao, profun-
CASOS CLNICOS EM FARMACOLOGIA 363

da compreenso das propriedades farmacolgicas de agentes anticancergenos


disponveis e apreciao das interaes entre eles.
No incio do tratamento, a quimioterapia combinada aumenta a probabili-
dade de destruio de populaes resistentes a frmacos de clulas que so refrat-
rias ao tratamento e, portanto, , geralmente, mais eficaz do que a monoterapia.
Para ser mais eficaz, os frmacos usados em quimioterapia de combinao devem
ter, cada um, atividade teraputica com diferentes toxicidades limitativas da dose
e devem ser administrados durante vrios ciclos de tratamento, possibilitando a
recuperao de efeitos adversos agudos.
Os frmacos usados para combater o cncer so classificados como alqui-
lantes, antimetablitos, antibiticos citotxicos, alcaloides de plantas, agentes
hormonais e agentes diversos. Esse caso concentra-se principalmente sobre os fr-
macos alquilantes e antimetablitos (Tab. 49.1). Dependendo do tipo de tumor,
eles com frequncia so usados em combinaes ou como terapia adjuvante para
procedimentos cirrgicos e de radiao.
Acredita-se que a resistncia primria aos frmacos anticncer ocorra devido a
algumas caractersticas genticas inerentes de clulas tumorais. A resistncia adqui-
rida de clulas tumorais a um frmaco anticancergeno especfico pode ocorrer por
meio de vrios mecanismos diferentes, que, geralmente, envolvem a amplificao ou
a sobre-expresso de um ou mais genes. Por exemplo, a resistncia ao metotrexato
causada por uma diminuio do transporte do frmaco para as clulas tumorais,
uma modificao da di-hidrofolato redutase da enzima-alvo (DHFR), que resulta em
diminuio da afinidade para o metotrexato ou aumento do nvel de DHFR em clulas
tumorais. A resistncia aos efeitos quimioteraputicos dos alquilantes pode se desen-
volver, devido diminuio da permeabilidade celular, aumento do teor de tiol celular
que serve como um alvo ''isca'' para alquilao, aumento da atividade de transferases
de glutationa e modificao dos mecanismos de reparo do DNA. De forma alternativa,
aps a exposio de uma clula tumoral a alguns frmacos estruturalmente diferentes,
uma resistncia, chamada de resistncia a mltiplos frmacos, ou pleiotrpica, pode
desenvolver-se a agentes quimioteraputicos devido diminuio da absoro ou
reteno de frmacos. Isso resultado de uma expresso aumentada do gene de resis-
tncia a mltiplos frmacos constitutivamente expresso (RMF-1 ), que codifica uma
glicoprotena P de superfcie da membrana da clula envolvida em efluxo do frmaco,
ou por uma superproduo de uma srie de outras protenas de resistncia a mltiplos
frmacos, por exemplo, PRM-1, que esto envolvidas na exportao transmembrana
de frmacos. A resistncia a mltiplos frmacos a principal forma de resistncia a
alcaloides da vinca, etoposido, paclitaxel, antraciclinas e dactinomicina.
, A

OUTRAS CLASSES DE FARMACOS ANTICANCER SELECIONADOS


Antibiticos citotxicos: Dactinomicina ( actinomicina D), bleomicina,
doxorrubicina.
Alcaloides de plantas: Vinblastina, vincristina, vinorelbina, etoposdeo, pa-
clitaxel, topotecano.
w
cn
~

TABELA 49.1 Frmacos anticncer: alquilantes e antimetablitos (podem ser combinados com outros agentes anticncer)
Classe do frmaco Tipo Agentes selecionados 1ndicaes selecionadas Toxicidade - aguda e tardia -1
o
--<
Alquilantes Mostardas Ciclofosfamida Leucemia linfoctica aguda e Agentes alquilantes: Nuseas e vmitos, GI,
nitrogenadas lfosfamida crnica, linfomas no Hodgkin, ulcerao, alopecia, mielossupresso,
5o
cn
Metcloretamina doena de Hodgkin, mieloma depresso da medula ssea
Mefalan mltiplo; cncer de mama, (trombocitopenia, leucopenia), com
--1
rri

-cn
Clorambucil ovrio e pulmo sangramento (")
Doena de Hodgkin I

Mieloma mltiplo ~
e
Leucemia linftica crnica ~

Derivados de Procarbazina Doena de Hodgkin Leucopenia, trombocitopenia, distrbios Gls -r-o


r
meti lidrazi na - ):>

Alqu ilsu lfonato Bussulfano Leucemia mieloide crnica Trombocitopenia, distrbios Gls
Nitrosoureias Carmustina Doena de Hodgkin, linfoma no Leucopenia, nuseas, vmitos,
Bendamustina Hodgkin, glioblastoma mielossu presso
Linfoma no Hodgkin Leucopenia, nuseas, vmitos,
mielossu presso
Triazinas Dacarbazina Melanoma, doena de Hodgkin, Nuseas e vmitos
Temozolamida sarcoma de tecido mole
Gliomas malignos Nuseas e vmitos
Complexos Cisplatina, Cnceres testiculares, ovarianos, Nefrotoxicidade, ototoxicidade, neuropatia
de platina carboplatina, oxiplatina de bexiga, esfago, pulmo, perifrica
cabea e pescoo, de colo