Anda di halaman 1dari 47

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Leukemia Akut

2.1.a. Leukemia Limfoblastik Akut

A. Definisi
Leukemia adalah sekumpulan penyakit yang ditandai oleh adanya akumulasi
leukosit abnormal dalam sumsum tulang dan darah. Sel-sel abnormal ini
menyebabkan timbulnya gejala karena kegagalan sumsum tulang (yaitu anemia,
neutropenia, trombositopenia) dan infiltrasi organ (misalnya hati, limpa, kelenjar
getah bening, meningens, otak, kulit atau testis. Pada orang dengan leukemia,
sumsum tulang membuat sel darah putih yang abnormal. Sel yang abnormal tersebut
adalah sel leukemia. Tidak seperti sel darah normal, sel leukemia tidak mati saat
waktunya tiba. Mereka malah memadati dan mendesak sel darah putih normal, sel
darah merah dan platelet. Hal ini membuat sel darah normal kesulitan dalam
menjalankan fungsi normal mereka. Setiap jenis leukemia dinamakan didasarkan
pada seberapa cepat tumbuh dan jenis sel darah yang dimulai (NCNN, 2014).
"Akut" berarti leukemia tumbuh dan berkembang sangat cepat. "Limfoblastik"
berarti dimulai dari sel darah putih imatur yang disebut limfoblas. Leukemia
limfoblastik akut (ALL) adalah ganas (klonal) penyakit sumsum tulang dimana
prekursor limfoid awal berkembang biak dan mengganti sel-sel hematopoietik
normal sumsum (Seiter, 2015).
B. Epidemiologi
ALL lebih jarang terjadi daripada AML pada orang dewasa; sekitar 1500 orang
dewasa yang didiagnosis dengan ALL setiap tahun, dibandingkan dengan 10.000
didiagnosis dengan AML. Sekitar 1000 orang dewasa meninggal karena ALL setiap
tahun dengan persentasi kelangsungan hidup lima tahun pada orang dewasa adalah
58%. Sekitar 1500 kasus ALL didiagnosis pada anak-anak di bawah 18 setiap tahun
di Amerika Serikat. ALL merupakan leukemia yang lebih sering terjadi pada anak-
anak. Tingkat kematian untuk anak-anak dengan ALL telah menurun hampir 60%
dalam 30 tahun terakhir. Persentase kelangsungan hidup lima tahun untuk anak-anak
dengan ALL sekarang 80%. Tetapi leukemia tetap telah lebih banyak menyebabkan
kematian pada anak di bawah 15 tahun, sekitar 550 per tahun, dibandingkan penyakit
lainnya (Ellen, 2002).
Di Amerika Serikat, ALL lebih sering terjadi pada Kaukasia dan terendah pada
Asia-Amerika. Kejadian ALL 50% lebih tinggi pada laki-laki daripada perempuan.
Kematian pada pasien leukemia yang tertinggi terjadi pada penduduk Afrika-
Amerika dan Kaukasia dan terendah di Asia. Pada anak-anak, tingkat kejadian
leukemia tertinggi di Amerika Serikat terjadi di antara orang-orang keturunan
Filipina; tertinggi berikutnya adalah Hispanik, dan terendah pada anak-anak adalah
di Afrika-Amerika. Kelangsungan hidup lebih tinggi untuk Kaukasia dibandingkan
orang Afrika-Amerika (Ellen, 2002).

Gambar 1. Insidensi ALL pada Tahun 2006-2010

C. Etiologi
Penyebab spesifik leukemia limfoblastik akut (ALL) pada orang dewasa
kurang diketahui dibandingkan dengan leukemia mieloid akut (AML). Tetapi ada
beberapa faktor resiko yang diketahui termasuk radiasi ion, paparan bahan kimia,
terutama benzena (digunakan dalam pembuatan plastik, karet dan obat-obatan), juga
dikaitkan dengan peningkatan risiko terjadinya ALL. Kejadian ALL pada orang
dewasa meningkat seiring dengan usia (Ellen, 2002). Meskipun sebagian besar
leukemia yang terjadi setelah terpapar radiasi adalah AML dibandingkan ALL,
peningkatan prevalensi ALL tercatat pada korban yang selamat dari bom atom
Hiroshima tetapi tidak pada mereka yang selamat dari bom atom Nagasaki (Seiter,
2015).

Tabel 1. Faktor-faktor Predisposisi Terjadinya Leukemia pada Anak-anak


(Tubergen et al., 2011)
Faktor Predisposisi
Faktor genetik Sindrom Down
Anemia Fanconi
Sindrom Bloom
Anemia Diamond-Blackfan
Sindrom Schwachman-Diamond
Syndrom Kostmann
Neurofibromatosis tipe-1
Ataxia-telangiectasia
Defisiensi imun berat
Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria
Sindrom Li-Fraumeni
Faktor lingkungan Radiasi pengion
Obat-obatan
Alkilating agen
Nitrosourea
Epipophyllotoxin
Paparan bensin

Pasien jarang memiliki gangguan pada hematologi seperti sindrom


mielodisplastik (MDS) yang berkembang menjadi ALL. Namun, kebanyakan pasien
dengan MDS yang menjadi leukemia akut lebih banyak berkembang menjadi AML
daripada ALL (Seiter, 2015).
Penyebab ALL pada anak-anak juga tidak diketahui. Kelainan genetik tertentu
yang diwariskan, seperti Down syndrome, meningkatkan risiko ALL. Beberapa
penelitian telah menunjukkan paparan prenatal untuk radiasi pengion meningkatkan
risiko ALL pada anak. Beberapa kontaminan dari air keran, seperti trihalomethanes,
kloroform, seng, kadmium dan arsen berhubungan dengan peningkatan risiko (Ellen,
2002).

D. Manifestasi Klinis
Seperti pada semua leukemia akut, tanda dan gejala ALL adalah hasil infiltrasi
pada sumsum tulang dan organ lain oleh sel blast sehingga menyebabkan terjadinya
anemia, neutropenia dan trombositopenia. Tanda-tanda anemia adalah pucat pada
kulit dan selaput lendir, mudah lelah; tanda-tanda neutropenia adalah infeksi,
terutama abses dan pneumonia. Trombositopenia diindikasikan oleh gusi berdarah,
perdarahan petekie, kadang-kadang perdarahan retina dan mudah memar. Hematoma
lebih jarang terjadi (Munker, 2007).
Anak-anak sering dijumpai nyeri tulang dan sendi, dan kadang-kadang
pembesaran limpa yang nyeri. Karateristik gejala ALL adalah pembesaran kelenjar
getah bening dan pembesaran limpa atau hati. Dalam banyak kasus, ALL T-fenotipe
menampakkan pembesaran mediastinum. Sekitar 5-10% dari pasien dengan ALL
sudah memiliki keterlibatan SSP saat didiagnosis. Tanda-tanda dari keterlibatan SSP
adalah sakit kepala, iritasi meningeal atau kelumpuhan saraf kranial yang karena
infiltrasi atau stroke akibat peningkatan viskositas darah menyebabkan iskemia.
Manifestasi organ lain seperti infiltrasi kulit, testis atau ginjal kurang sering terjadi
(Munker, 2007).
ALL pada orang dewasa dapat menyebabkan salah satu atau semua dari gejala
berikut (Ellen, 2002):
Demam, menggigil, berkeringat
Kelemahan, kelelahan, sesak napas
Infeksi
Penurunan nafsu makan, penurunan berat badan

Kelenjar getah bening membesar

Mudah berdarah atau memar

Ruam kecil, bintik-bintik merah (petechiae)

Nyeri tulang dan sendi
Gejala keterlibatan sistem saraf pusat meliputi:
Sakit kepala
Mual dan muntah
Kebingungan

Kejang
Gejala pada anak-anak sama dengan orang dewasa, tetapi anak-anak mungkin tidak
dapat berkomunikasi keluhan mereka. Gejalanya antara lain (Ellen, 2002):

Demam

Infeksi

Kelelahan, lekas marah, tingkat aktivitas menurun

Mudah memar atau perdarahan

Nyeri tulang atau sendi

Pincang

Perut bengkak

Kelenjar getah bening membesar
Keterlibatan sistem saraf pusat pada anak-anak menyebabkan (Ellen, 2002):
Sakit kepala
Mual dan muntah
Penglihatan kabur
Penurunan kinerja sekolah

Kejang
T-sel ALL dapat menyerang kelenjar timus di dada, yang dapat menyebabkan
kompresi saluran napas, batuk atau sesak napas dan sindrom vena cava superior
(kompresi pembuluh darah vena besar yang menyebabkan pembengkakan pada
kepala, leher dan lengan). Penyebaran ALL ke testis bisa menyebabkan
pembengkakan tanpa rasa sakit (Ellen, 2002).

E. Diagnosis
Tidak ada tes skrining untuk leukemia. Anamnesis pasien dan pemeriksaan
fisik yang menunjukkan kecurigaan dokter, sehingga dapat melakukan pemeriksaan
penunjang yang tepat. Pucat, pembengkakan kelenjar getah bening, perdarahan,
memar, ruam merah dan pada anak-anak, perut bengkak, akan mengarahkan
diagnosis ALL. Pemeriksaan penunjang sama untuk orang dewasa dan anak-anak
(Ellen, 2002).
Pemeriksaan pertama adalah hitung darah lengkap, memeriksa jumlah eritrosit
trombosit dan leukosit. Diagnosis ALL diberikan jika jumlah sel putih meningkat
dengan sel blast limfoid imatur dalam darah perifer dan jika trombosit serta neutrofil
menurun. Jumlah sel darah merah dan trombosit mungkin rendah (Ellen, 2002).
Sel blas pada ALL memiliki ukuran besar, bulat, inti menjorok, sitoplasma biru
gelap. Berbeda dengan sel blas yang ditemukan di AML, tidak ada granul pada
sitoplasma atau Auer rod. Sel blast dari B-ALL memiliki ukuran lebih besar dan
terdapat vakuolisasi Beberapa pasien dengan ALL memiliki jumlah sel putih normal
atau menurun, tetapi jika pemeriksaan apusan darah diperiksa dengan hati-hati, maka
selalu ditemukan sel blast (Munker, 2007).
Gambar 2. Apusan Darah Tepi pada ALL

Tabel 2. Klasifikasi ALL menurut FAB


Langkah penting berikutnya dalam diagnosis dari leukemia akut adalah biopsi
sumsum tulang di mana sampel diambil dengan aspirasi, biasanya dilakukan pada
krista iliaka. Sampel akan diperiksa secara mikroskopis untuk menemukan limfoblas.
Pemeriksaan juga untuk menentukan apakah limfoblas berasal dari sel T atau sel B,
serta diuji untuk menentukan ada tidaknya kelainan kromosom. Aspirasi sumsum
tulang akan diulang beberapa selama pengobatan untuk mengkonfirmasi terjadinya
remisi dan untuk mencari kemungkinan kambuh (Munker, 2007).
Lumbar puncture atau spinal tap, dilakukan untuk menyingkirkan ALL yang
menyebar ke sistem saraf pusat. Cairan spinal akan diperiksa secara mikroskopis
untuk melihat ada tidaknya limfoblas. Foto X-ray thoraks akan menunjukkan
pembesaran internal kelenjar getah bening atau kelenjar timus (Ellen, 2002).
Immunophenotyping adalah proses yang digunakan untuk mengidentifikasi sel
berdasarkan jenis protein (antigen) pada permukaan sel, pemeriksaan ini penting
untuk menetapkan diagnosis sel-B ALL, sel-T ALL atau leukemia myeloid akut
(AML). "Flow cytometry" adalah nama dari salah satu tes yang dapat digunakan
untuk melakukan immunophenotyping (Ellen, 2002).
ALL dibagi menjadi dua subtipe utama berdasarkan karakteristik fisik dan
tingkat perkembangan sel-sel leukemia. Klasifikasi dasar ini membantu dalam
perencanaan perawatan terbaik bagi pasien. Subtipe utama ALL adalah (DeGennaro,
2014):
B limfoblastik leukemia
T limfoblastik leukemia
Fenotip atau karakteristik fisik sel leukemia digunakan untuk menentukan asal
sel leukemia dari sel B atau asal sel-T. Subtipe sel-B diidentifikasi dengan mencari
penanda permukaan sel pada sel-sel blas leukemia yang sama pada limfosit B yang
normal. Subtipe sel-T diidentifikasi dengan mencari penanda permukaan sel pada sel-
sel blas leukemia yang sama dengan yang berkembang pada limfosit T normal
(DeGennaro, 2014).
"Karyotyping" dan "cytogenetic analysis" adalah pemeriksaan yang digunakan
untuk mengidentifikasi perubahan tertentu dalam kromosom dan gen. Tes
laboratorium yang disebut "fluorescence in situ hybridization (FISH)" dan
"polymerase chain reaction (PCR) assay" dapat dilakukan, di mana sel-sel dalam
sampel dari sumsum dipelajari untuk mencari perubahan tertentu dalam struktur atau
fungsi gen. Translokasi adalah jenis yang paling umum dari perubahan DNA yang
berhubungan dengan ALL. Perubahan kromosom lain seperti delesi (bagian dari
kromosom hilang) dan inversi (penataan ulang DNA dalam bagian dari kromosom)
juga dapat menyebabkan perkembangan ALL, tetapi perubahan ini kurang umum.
Dalam banyak kasus ALL, perubahan genetik tidak diketahui. Tidak semua kasus
ALL menunjukkan perubahan kromosom yang sama (DeGennaro, 2014).

F. Tatalaksana
Peningkatan yang nyata dalam kesembuhan pasien, dari 30% pada tahun 1970
menjadi lebih dari 80% pada ALL saat ini, berhasil dicapai terutama oleh intensif
multi-agen kemoterapi dengan profilaksis universal SSP (DeGennaro, 2014).
Pada orang dewasa, tahap pertama pengobatan adalah kemoterapi remisi
induksi. Fase ini bertujuan menurunkan dengan cepat beban leukemia dan
mengurangi kejadian munculnya resistensi terhadap kemoterapi. Minimal tiga obat
diperlukan untuk mencapai tahan lama remisi jangka panjang (DeGennaro, 2014).
Obat-obatan kemoterapi biasanya meliputi prednison, vinkristin, sitarabin,
siklofosfamid dan asparaginase. Sebagian besar obat diberikan secara intravena dan
sedikit yang diberikan secara oral (Elle, 2002). Protokol pengobatan terbaru dengan
menggabungkan kortikosteroid, vincristine, dan asparaginase atau anthracyclines.
Penambahan antimetabolites (seperti methotrexate dan cytosinearabinoside),
epipodophyllotoxins, dan alkylators (misalnya siklofosfamid) diberikan pada pasien
dengan ALL risiko tinggi, meskipun dalam pemberian jangka pendek tidak ada
peningkatan yang signifikan dalam angka morbiditas dan kematian. Tergantung pada
penyakit, obat ini dapat mencapai remisi lengkap pada 60% sampai 90% orang
dewasa. Tingkat kekambuhan lebih tinggi pada orang dewasa dibandingkan pada
anak-anak. Pengobatan induksi umumnya diberikan lebih dari 2 bulan (DeGennaro,
2014).
Jika remisi tercapai dengan pengobatan induksi, pengobatan konsolidasi
diberikan. Pengobatan konsolidasi menggunakan beberapa obat sitostatik, termasuk
obat tidak digunakan dalam induksi (misalnya, methotrexate atau
epipodophyllotoxins ditambah sitarabin). Alasan dari pengobatan konsolidasi adalah
untuk mengurangi penyakit sisa seminimal mungkin. Banyak penelitian
memvariasikan pemberian obat menurut risiko kambuh. Pada pasien dalam kategori
risiko rendah, intensitas pengobatan menurun. Hal ini untuk menghindari toksisitas
yang tidak perlu. Banyak protokol juga memasukan pengobatan reinduksi setelah 5
atau 6 bulan. Pasien dengan faktor risiko khusus (misalnya, jumlah sel putih yang
tinggi), menerima pengobatan konsolidasi yang lebih intensif (DeGennaro, 2014).
Pengobatan profilaksis juga diberikan untuk penyebaran mencegah saraf pusat
sistem. Karena adanya sawar darah otak, penghalang fisik dan kimia yang mencegah
racun mencapai otak dan spinal cord, obat kemoterapi tidak dengan mudah dapat
mencapai sistem saraf pusat. Dengan demikian, obat kemoterapi harus diberikan
langsung melalui cairan spinal, yang beredar sekitar otak dan spinal cord. Ini disebut
intrathecal chemotherapy. Obat diberikan langsung melalui spinal tap atau melalui
reservoir Ommaya, yang disisipkan di bawah kulit kepala melalui pembedahan
(Ellen, 2002).
Tabel 3. Protokol Tatalaksana ALL pada Dewasa

2.1.b. Leukemia Mieloblastik Akut

11
A. Definisi
Leukemia mieloblastik akut (LMA) adalah suatu penyakit yang ditandai dengan
transformasi neoplastik dan gangguan diferensiasi sel-sel progenitor dari sel
mieloid. Bila tidak diobati, penyakit ini akan mengakibatkan kematian secara
cepat dalam waktu beberapa minggu sampai bulan sesudah diagnosis (Sudoyo et
al., 2009).

B. Epidemiologi
Di negara maju seperti Amerika Serikat, LMA merupakan 32% dari
seluruh kasus leukemia. Penyakit ini lebih sering ditemukan pada dewasa (85%)
daripada anak (15%). Insidensi LMA umumnya tidak berbeda dari masa anak-
anak hingga masa dewasa muda. Sesudah usia 30 tahun, insidensi LMA
meningkat secara eksponensial sejalan dengan meningkatnya usia. Insidens
LMA pada orang yang berusia 30 tahun adalah 0,8%, pada orang yang berusia
50 tahun 2,7%, sedangkan pada orang berusia di atas 65 tahun adalah sebesar
13,7%. Secara umum tidak didapatkan adanya variasi antar etnik tentang
insidensi LMA, meskipun pernah dilaporkan insidens LMA tipe M3 yang 2,9
hingga 5,8 kali lebih besar pada ras Hispanik yang tinggal di Amerika Serika
dibandingkan dengan ras Kaukasia (Sudoyo et al., 2009).

C. Etiologi
Pada sebagian besar kasus, etiologi dari LMA tidak diketahui. Meskipun
demikian ada beberapa faktor yang diketahui dapat menyebabkan atau
setidaknya menjadi faktor predisposisi LMA pada populasi tertentu. Benzene,
suatu senyawa kimia yang banyak digunakan pada industri penyamakan kulit di
negara sedang berkembang, diketahui merupakan zat leukomogenik untuk LMA.
Selain itu radiasi ionik juga diketahui dapat menyebabkan LMA. Faktor lain
yang diketahui merupakan predisposisi untuk LMA adalah trisomi kromosom 21
yang dijumpai pada sindrom Down, selain itu, pasien beberapa sindrom genetik
seperti sindrom Bloom dan anemia Fanconi juga diketahui mempunyai risiko

12
yang jauh lebih tinggi dibandingkan populasi normal untuk menderita LMA
(Sudoyo et al., 2009).
Faktor lain yang dapat memicu terjadinya LMA adalah pengobatan dengan
kemoterapi sitotoksisk pada pasien tumor padat. LMA akibat terapi adalah
komplikasi jangka panjang yang serius dari pengobatan limfoma, mieloma
multiple, kanker payudara, kanker ovarium dan kanker testis. Jenis kemoterapi
yang paling sering memicu timbulnya LMA adalah golongan alkylating agen
dan topoisomerase II inhibitor (Sudoyo et al., 2009).
.
D. Patogenesis
Patogenesis utama LMA adalah adanya blokade maturitas yang
menyebabkan proses diferensiasi sel-sel dari mieloid terhenti pada sel-sel muda
(blast) dengan akibat terjadi akumulasi blast di sumsum tulang. Akumulasi blast
di sumsum tulang akan menyebabkan gangguan hematopoiesis normal dan pada
gilirannya akan mengakibatkan sindrom kegagalan sumsum tulang (bone
marrow failure syndrome) yang ditandai dengan adanya sitopenia (anemia,
leukopenia dan trombositopenia) (Sudoyo et al., 2009).

E. Manifestasi Klinis
Tanda dan gejala utama LMA adalah adanya anemia yang menyebabkan
pasien mudah lelah dan pada kasus yang lebih berat sesak napas, adanya
trombositopenia akan menyebabkan tanda-tanda perdarahan, sedangkan adanya
leukopenia akan menyebabkan pasien rentan terhadap infeksi, termasuk infeksi
oportunistik dari flora bakteri normal yang ada di dalam tubuh manusia.
Perdarahan biasanya terjadi dalam bentuk purpura atau petekia yang sering
dijumpai di ekstremitas bawah atau berupa espistaksis, perdarahan gusi dan
retina. Perdarahan yang lebih berat jarang terjadi kecuali pada kasus yang
disertai DIC. Kasus DIC ini paling sering dijumpai pada kasus LMA tipe M3.
Infeksi sering terjadi di tenggorokan, paru-paru, kulit dan daerah perirektal,
sehingga organ-organ tersebut harus diperiksa secara teliti pada pasien LMA
dengan demam (Sudoyo et al., 2009).

13
Pada pasien LMA, tidak selalu dijumpai leukositosis. Leukositosis terjadi
pada pada sekitar 50% kasus LMA, sedangkan 15% mempunyai angka yang
normal dan sekitar 35% pasien mengalami neutropenia. Meskipun demikian, sel-
sel blast dalam jumlah yang signifikan di darah tepi akan ditemukan pada 85%
kasus LMA. Oleh karena itu sangat penting untuk memeriksa rincian jenis sel-
sel leukosit di darah tepi sebagai pemeriksaan awal, untuk menghindari
kesalahan diagnosis pada orang yang diduga menderita LMA (Sudoyo et al.,
2009).

Gambar. 3. Morfologi Sel Blast pada LMA (Kasper et al., 2015)


Pada pasien dengan angka leukosit yang sangat tinggi (lebih dari 100
ribu/mm3), sering terjadi leukostasis, yaitu terjadinya gumpalan leukosit yang
menyumbat aliran pembuluh darah vena maupun arteri. Gejala leukostasis
sangat bervariasi, tergantung lokasi sumbatannya. Gejala yang sering dijummpai
adalah gangguan kesadaran, sesak napas, nyeri dada dan priapismus. Angka
leukosit yang sangat tinggi juga sering menimbulkan gangguan metabolisme
berupa hiperurisemia dan hipoglikemia. Hiperurisemia terjadi akibat sel-sel
leukosit yang berproliferasi secara cepat dalam jumlah yang besar. Hipoglikemia

14
terjadi karena konsumsi gula in vitro dari sampel darah yang akan diperiksa,
sehingga akan dijumpai hipoglikemia yang asimptomatik karena hipoglikemia
tersebut hanya terjadi in vitro tetapi tidak in vivo pada tubuh pasien (Sudoyo et
al., 2009).
Infiltrasi sel-sel blast akan menyebabkan tanda/gejala yang bervariasi tergantung
organ yang diinfiltrasi. Infiltrasi sel-sel blast di kulit akan menyebabkan
leukemia kutis yaitu berupa benjolan yang tidak berpigmen dan rasa sakit,
sedang infiltrasi sel-sel blast di jaringan lunak akan menyebabkan nodul di
bawah kulit (kloroma). Infiltrasi sel-sel blast di dalam tulang akan menimbulkan
nyeri tulang yang spontan atau dengan stimulasi ringan. Pembengkakan gusi
sering dijumpai sebagai manifestasi infiltrasi sel-sel blast ke dalam gusi.
Meskipun jarang, pada LMA juga dapat dijumpai infiltrasi sel-sel blast ke daerah
menings dan untuk penegakan diagnosis diperlukan pemeriksaan sitologi dari
cairan serebrospinal yang diambil melalui prosedur pungsi lumbal(Sudoyo et al.,
2009).

Gambar 4. Manifestasi klinis leukemia secara umum (Marschall, 2009)

F.Diagnosis

15
Secara klasik diagnosis LMA ditegakkan berdasarkan pemeriksaan fisik,
morfologi sel dan pengecatan sitokimia. Sejak sekitar 2 dekade tahun yang lalu
berkembang 2 teknik pemeriksaan terbaru: immunophenotyping dan analisis
sitogenetik. Berdasarkan pemeriksaan morfologi sel dan pengecatan sitokimia,
gabungan ahli hematologi Amerika, Perancis dan Inggris pada tahun 1976
menetapkan klasifikasi LMA yang terdiri dari 8 subtipe (M0 sampai dengan
M7). Klasifikasi ini dikenal dengan nama klasifikasi FAB (French American
British). Klasifikasi FAB hingga saat ini masih menjadi diagnosis dasar LMA.
Pengecatan sitokimia yang penting untuk pasien LMA adalah Sudan Black B
(SBB) dan mieloperoksidase (MPO). Kedua pengecatan sitokimia tersebut akan
memberikan hasil positif pada pasien LMA tipe M1, M2, M3, M4 dan M6
(Sudoyo et al., 2009).
Tabel 4. Klasifikasi AML menurut FAB

Pemeriksaan penentuan imunofenotip adalah suatu teknik pengecatan modern


yang dikembangkan berdasarkan reaksi antigen dan antibodi. Diketahui bahwa
permukaan membran sel-sel darah mengekspresikan antigen yang berbeda-beda
tergantung dari jenis dan tingkat diferensiasi sel-sel darah tersebut. Sel-sel blast
mengekspresikan antigen yang berbeda dengan sel-sel leukosit yang lebih matur
seperti promielosit dan mielosit. Bila antigen yang terdapat di permukaan
membran sel tersebut dapat diidentifikasi dengan antibodi yang spesifik, maka
akan dapat dilakukan identifikasi jenis sel dan tingkat maturitasnya yang lebih

16
akurat. Identifikasi sel dengan teknik immunophenotyping biasanya diberi label
CD (cluster of differentiation). Saat ini terdapat lebih dari 200 CD yang menjadi
penanda berbagai jenis dan tingkat maturitas sel-sel darah. Selain berfungsi
sebagai alat diagnosis, teknik immunophenotyping juga mempunyai nilai
prognostik dan terapi. Sebagai contoh, pasien LMA yang mengekspresikan CD7
mempunyai prognosis yang jelek sedang pasien LMA yang mengekspresikan
CD2 mempunyai prognosis yang baik. Saat ini juga sedang dikembangkan terapi
antibodi yang secara spesifik mempunyai target terapi CD33, gemtuzumab
osagamicin, yang diindikasikan bagi pasien LMA usia lanjut yang
mengekspresikan CD33 (Sudoyo et al., 2009).
Analisis sitogenetik pada keganasan hematologi telah dimulai sejak awal
1960 dan berkembang lebih pesat sejak awal 1980an. Terdapat 2 kelainan dasar
sitogenetik pada LMA. Kelainan pertama dapat berupa kehilangan sebagian dari
materi kromosom (delesi/del) atau hilangnya satu materi kromosom yang utuh
(monosomi). Penambahan materi kromosom juga dapat bersifat sebagian
(duplikasi/d) atau bertambahnya satu atau lebih materi kromosom secara utuh
(trisomy, tetrasomi). Kelainan kedua berupa perubahan kromosom seimbang
dalam bentuk perubahan resiprokal antara dua atau lebih kromosom
(translokasi/t) atau perubahan pada berbagai bagian dalam satu kromosom
(inversi/inv). Kelainan sitogenetik t(8,21), t(15,17), inv(16)/t dan translokasi
11q23 merupakan kelainan sitogenetik yang dijumpai pada 21%-28% pasien
LMA dewasa. Kelainan sitogenetik pada pasien LMA mempunyai nilai
prognostik. Pasien dengan kelainan sitogenetik: t(15,17), inv(16), t(16;16) atau
del (16q) dan t(8;21) yang tidak disertai del(9q) atau kelainan karyotype yang
kompleks mempunyai prognosis yang baik (favourable); pasien dengan kelainan
sitogenetik +8, -Y, +6, del(12p) atau karyotype yang normal mempunyai
prognosis yang sedang (intermediate), sedangkan pasien dengan kelainan
sitogenetik -5 atau del (5q), -7 atau del(7q), inv (3q), del (9q), t(9;22) dan
karyotype yang kompleks mempunyai prognosis yang buruk (unfavourable)
(Sudoyo et al., 2009).

17
Pengelompokan prognosis grup genetik berdasarkan sitogenetiknya dapat
dilihat pada tabel di bawah ini (Kasper et al., 2015):
Tabel 5. Prognosis AML berdasarkan Sitogenetik

18
Berdasarkan profil kelainan sitogenetik pasien, WHO mengajukan usulan
perubahan klasifikasi LMA, yang telah diadopsi di banyak negara. Klasifikasi
WHO dapat dilihat pada pada tabel di bawah ini (Kasper et al., 2015):
Tabel 6. Klasifikasi AML menurut WHO

G. Terapi
Bila memungkinkan terapi LMA direncanakan untuk tujuan kuratif.
Penderita yang mempunyai peluang besar untuk mencapai tujuan kuratif adalah
mereka yang berusia < 60 tahun, tanpa komorbitas yang berat serta mempunyai
profil sitogenetik yang favorable. Untuk mendapatkan hasil pengobatan yang
maksimal, sangat penting untuk melakukan skrining awal dengan teliti sebelum

19
pengobatan dimulai. Skrining awal ini, terutama ditujukan untuk mendeteksi
kemungkinan adanya infeksi, gangguan fungsi jantung (regimen terapi standar
LMA mengandung preparat golongan antrasiklin yang bersifat kardiotoksik) dan
adanya koagulopati yang sering ditemukan pada penderita LMA. Selain itu,
penderita yang mempunyai angka leukosit pra-terapi yang sangat tinggi
(>100.000/mm3), mungkin memerlukan tindakan leukoparesis emergensi untuk
menghindari leukostasis dan sindrom tumor lisis akibat terapi induksi (Sudoyo
et al., 2009).
Untuk mencapai hasil pengobatan yang kuratif harus dilakukan eradikasi
sel-sel klonal leukemik dan memulihkan hematopoiesis normal di dalam
sumsum tulang. Survival jangka panjang hanya didapatkan pada pasien yang
mencapai remisi komplit. Dosis kemoterapi tidak perlu diturunkan karena alasan
adanya sitopenia, karena dosis yang diturunkan ini tetap akan menimbulkan efek
samping berat berupa supresi sumsum tulang, tanpa punya efek yang cukup
untuk mengeradikasi sel-sel leukemik maupun untuk mengembalikan fungsi
sumsum tulang (Sudoyo et al., 2009).
Eradikasi sel-sel leukemik yang maksimal, memerlukan strategi
pengobatan yang baik. Umumnya regimen kemoterapi untuk pasien LMA terdiri
dari dua fase: fase induksi dan fase konsolidasi. Kemoterapi fase induksi adalah
regimen kemoterapi yang intensif yang bertujuan untuk mengeradikasi sel-sel
leukemik secara maksimal sehingga tercapai remisi komplit. Istilah remisi
komplit digunakan bila jumlah sel-sel darah di peredaran darah tepi kembali
normal serta pulihnya populasi sel di sumsum tulang termasuk tercapainya
jumlah sel-sel blast < 5%. Perlu ditekankan di sini, meskipun terjadi remisi
komplit tidak berarti bahwa sel-sel klonal leukemik telah tereradikasi
seluruhnya, karena sel-sel leukemik kan terdeteksi secara klonik bila jumlahnya
lebih dari 109 log sel. Jadi pada kasus remisi komplit, masih tersisa sejumlah
signifikan sel-sel leukemik di dalam tubuh pasien tetapi tidak dapat dideteksi.
Bila dibiarkan, sel-sel ini berpotensi menyebabkan kekambuhan di masa-masa
yang akan datang. Oleh karena itu, meskipun pasien telah mencapai remisi
komplit perlu ditindaklanjuti dengan program pengobatan selanjutnya yaitu

20
kemoterapi konsolidasi. Kemoterapi konsolidasi biasanya terdiri dari beberapa
siklus kemoterapi dan menggunakan obat dengan jenis dan dosis yang sama atau
lebih besar dari dosis yang digunakan pada fase induksi (Sudoyo et al., 2009).
Terapi LMA juga akan mengeradikasi sisa-sisa sel hematopoiesis normal
yang ada di dalam sumsum tulang, sehingga pasien LMA akan mengalami
periode aplasia pasca terapi induksi. Pada saat tersebut pasien sangat rentan
terhadap infeksi dan perdarahan. Pada kasus yang berat kedua komplikasi ini
dapat berakibat fatal. Oleh karena itu terapi suportif berupa penggunaan
antibiotika dan transfusi komponen darah (khususnya sel darah merah dan
trombosit) sangat penting untuk menunjang keberhasilan terapi LMA (Sudoyo et
al., 2009).
Terapi pada LMA dibedakan menjadi 2 yaitu terapi untuk LMA pada
umumnya dan terapi khusus untuk leukemia promielositik akut (LPA) (Sudoyo
et al., 2009).
a. Terapi LMA pada umumnya
Terapi standar 7+3 adalah kemoterapi induksi dengan regimen
sitarabin dan daunorubisin dengan protokol sitarabin 100mg/m2 diberikan
secara infus kontinyu selama 7 hari dan daunorubisin 45-60 mg/m 2/hari IV
selama 3 hari. Sekitar 30-40% pasien mengalami remisi komplit dengan
terapi sitarabin dan daunorubisin yang diberikan sebagai obat tunggal,
sedang bila diberikan sebagai kombinasi remisi komplit dapat dicapai oleh
lebih dari 60% pasien. Bila terdapat residual disease pada hari ke-28 perlu
dipertimbangkan adanya gagal terapi primer dan perlu dimulai terapi
alternatif dengan regimen lain (Sudoyo et al., 2009).
Pada pasien dengan gangguan fungsi jantung pemakaian
antrasiklin merupakan kontraindikasi terutama bila terdapat riwayat
miokard infark dan fraksi ejeksi kurang dari 50%. Pilihan terapi pada
kondisi ini adalah High dose cytarabine (ara-C)/HDAC. Regimen terapi
yang dipakai pada HDAC adalah sitarabin 2-3 g/m2 infus IV selama 1-2
jam tiap 12 jam selama 12 dosis atau sitarabin 2-3 g/m 2 selama 2 jam
setiap 12 jam pada hari 1,3, dan 5 (Sudoyo et al., 2009).

21
Pilihan untuk terapi post remisi dapat berupa kemoterapi
konsolidasi, transplantasi sel stem hematopoetik (hematopoietic stem cell
transplantion/HSCT) otolog atau HSCT alogenik. Jenis terapi pada pasca
remisi ditentukan berdasarkan usia dan faktor prognostik, terutama profil
sitogenetik. Sebagian besar pasien usia muda memberikan respons yang
lebih baik disbanding pasien usia tua (Sudoyo et al., 2009).
Bila terjadi relaps dapat diberikan lagi kemoterapi intensif dan/atau
HSCT untuk mencapai remisi komplit kedua atau hanya diberikan
perawatan suportif. Pencapaian remisi kompit kedua tidak begitu
dipengaruhi karakter sitogenetik, namun lebih dipengaruhi oleh durasi
remisi komplit pertama, usia dan ada tidaknya komorbiditas aktif. Durasi
median remisi komplit kedua umumnya kurang dari 6 bulan bila HSCT
dengan disease-fre survival kurang dari 10 bulan. Survival meningkat bila
sebelumnya pasien telah menjalani HSCT alogenik, namun donor untuk
prosedur tersebut umumnya terbatas (Sudoyo et al., 2009).

Gambar 5. Algoritma tatalaksana LMA (Kasper et al., 2015)

22
b. Terapi Leukemia Promielositik Akut
Insidensi LPA sebesar 10-15% pasien LMA. Penyakit ini ditandai
dengan kelainan sitogenetik berupa t(15;17) yang dijumpai pada sekitar
90% kasus. Kelainan sitogenetik t(15;17) akan menyebabkan fusi gen
PML dan RAR, menjadi gen OML-RAR. Fusi gen PML-RAR
mengakibatkan blockade maturitas pada seri promielosit sehingga terjadi
LPA. Kini dikembangkan suatu obat yang disebut all-trns retinoid acid
(ATRA) yang menjadikan fusi gen PML-RAR sebagi target aksi kerjanya.
Pengobatan LPA dengan ATRA menghasilkan angka kesembuhan lebih
dari 70% (Sudoyo et al., 2009)..
LPA merupakan predisposisi untuk terjadinya koagulopati yang
dalam hal ini diakibatkan oleh kombinasi antara DIC dan hiperfibrinolisis
primer. Pasien dengan manufestasi koagulopati harus segera mendapat
terapi induksi (ATRA). Pada pasien yang mengalami perdarahan yang
tidak terkendali (setelah terapi transfusi) dapat diberikan e-aminocaproic
acid (EACA) dan tranexamide acid (Sudoyo et al., 2009).
Terapi induksi LPA terdiri atas kombinasi ATRA plus kemoterapi
berbasi antrasiklin. Antrasilin dapat menginduksi remisi pada 60-90%
pasien bila digunakan sebagai obat tunggal. Sel leukemik pasien LPA
sensitive terhadap antrasiklin karena rendahnya ekspresi Pgp dan petnda
resistensi lainnya pada sel-sel LPA dibanding dengan subtype LMA
lainnya. ATRA adalah suatu derivatif vitamin A yang mampu menginduksi
remisi klinis dengan mengaktifkan maturasi sel tanpa menyebabkan
hipoplasia sumsum tulang. Sebagai obat tunggal ATRA menginduksi
remisi pada 72-81% pasien. Umumnya ATRA mulai diberikan dalam 2-3
hari pertama pada pasien dengan perdarahan berat untuk mengatasi
koagulopati pada LPA sebelum mulai dengan terapi berbasis antrasiklin.
Cara ini akan menyebabkan angka leukosit enjadi tidak terlalu tinggi lagi.
Selain itu cara ini menurunkan insidens sindrom asam retinoid (retinoid
acis syndrome/RAS) (Sudoyo et al., 2009).

23
Terapi induksi menggunakan ATRA 45 mg/m2/hari per oral yang
terbagi dalam 2 dosis setiap hari sampai remisi komplit plus derivate
antrasiklin, daunorubisin 50-60 mg/m2/hari selama 3 hari atau idarubisin
12 mg/m2/hari selama 4 hari. Terapi induksi dilanjutkan dengan terapi
konsolidasi dengan kemoterapi berbasis antrasiklin dan terapi
pemeliharaan dengan menggunakan ATRA (Sudoyo et al., 2009)..
RAS dapat terjadi pada 10-15% pasien dan umumnya terjadi 7-14
hari setelah terapi ATRA. RAS jarang terjadi selama penyembuhan akibat
aplasia setelah kemoterapi dan selama terapi pemeliharaan. RAS adalah
suatu sindro kebocoran kapiler dengan manifestasi demam, distress
respirasi dan munculnya infiltrat pada paru. Dapat juga terjadi peningkatan
berat badan, efusi pleura atau efusi perikard dan gagal ginjal. Leukositosis
berat merupakan faktor prognostik walaupun RAS sering terjadi pada
leukopenia. Bila angka leukosit legih dari 5000 10.000/uL, ATRA dan
kemoterapi diberikan bersama-sama pada saat awal terapi. Bila saat
monoterapi ATRA terjadi leukositosis lebih dari 10.000/uL induksi
kemoterapi harus segera dimulai. Tanpa melihat angka leukosit dan
kemungkinan sepsis neutropenia, bila terdapat sesak dan infiltlrat paru,
dengan atau tanpa demam, terapi deksametasone harus segera diberikan
(10 mg iv 2 kali sehari). Terapi ATRA dapat dihentikan sampai RAS
menunjukkan perbaikan (Sudoyo et al., 2009).
Sekitar 20-30% pasien LPA yang mencapai remisi komplit dengan
terapi berbasis ATRA akan mengalami relaps dan umumnya kelompok
pasien ini juga resisten terhadap terapi ATRA yang berikutnya. Salah satu
komponen arsen yang sering digunakan di dalam klinik untuk terapi LPA
yang relaps atau resisten terhadap ATRA adalah arsenic trioxide (ATO).
ATO mempunyai mekanisme kerja memacu degradasi fusi protein PML-
RAR. ATO umumnya diberikan dengan dosis 0,15mg/kgBB melalui infus
3 jam hingga tercapai remisi komplit dengan maksimal pemberian 50 hari.
Pada LPA relaps, terap ATO menghasilkan reson sebesar 70-100%
(Sudoyo et al., 2009).

24
H. Prognosis
Prognosis AML tergantung pada subtipenya dan dapat dilihat pada tabel di
bawah ini (Walker, 2014):
Tabel 7. Prognosis AML

2.2 Leukemia Kronik


2.2.a. Leukemia Limfoblastik Kronik
A. Definisi
Suatu keganasan hematologik yang ditandai oleh proliferasi klonal dan
penumpukkan limfosit B neoplastik dalam darah, sumsum tulang, limfonodi,
limpa, hati dan organ-organ lain. LLK ini masuk dalam kelainan
limfoproliferatif. Tanda-tandanya meliputi limfositosis, limfadenopati dan
splenomegali. Kebanyakan LLK adalah neoplasma sel B sisanya neoplasma sel
T (Sudoyo et al., 2009).

B. Epidemiologi
Usia rerata pasien saat diagnosis 65 tahun, hanya 10-15 % kurang dari 50
tahun. Angka kejadian di negara barat 3/100.000. pada populasi geriatri, insiden
di atas usia 70 tahun sekitar 50/100.000 risiko terjadinya LLK meningkat seiring
usia. Perbadingan risiko relatif pada pria tua adalah 2,8:1 perempuan tua.
Kebanyakan pasien memiliki ras kaukasia dan berpendapatan menengah.
Perjalanan penyakit bervariasi. Kondisi penyakit sel B dapat diramal
kelangsungan hidupnya antara lebih dari 10 tahun sampai kurang dari 19 bulan,

25
dan 9 tahun untuk seluruh populasi pasien LLK. Beberapa pasien dengan LLK
mempunyai masa hidup normal dan yang lain meninggal dalam waktu 5 tahun
setelah diagnosis. Beberapa tahun terakhir kemajuan penting dicapai dalam
pemahaman biologi, perjalanan alami dan pengobatan (Sudoyo et al., 2009).

C. Etiologi
Penyebab LLK masih belum diketahui. Kemungkinan yang berperan
adalah abnormalitas kromosom, onkogen dan retrovirus (RNA tumour virus).
Penelitian awal menunjukkan keterlibatan gen bel-1 dan bel-2 pada 5-15%
pasien sedangkan gen bel-3 hanya kadang-kadang terlibat. Protoonkogen gen
dan c-fgr yang mengkode protein kinase tirosin diekspresikan pada limfosit yang
terkena LLK tapi tidak pada sel limfosit yang normal. Sel B darah tepi normal
adalah subpopulasi limfosit B CD5 matur (sama dengan sel B-la) yang terdapat
pada zona mantel limfonodi dan dalam jumlah kecil di darah. Sel B LLK
mengekspresikan immunoglobulin membran permukaan yang umumnya rendah
kadarnya, kebanyakan IgM, IgD dibandingkan sel B darah tepi normal dan
single light chain. Juga mengekspresikan antigen sel T CD5, antigen HLA-DR
dan antigen sel B mempunyai reseptor untuk sel darah merah tikus, dan
menghasilkan autoantibodi polireaktif. Ekspresi gen VH dan VL terbatas pada
sel-sel tersebut. Secara karakteristik, LLK kemungkinan merupakan akibat dari
suatu proses bertahap dimulai dengan ekspansi poliklonal yang ditimbulkan oleh
antigen terhadap limfosit B CD5+ yang dibawah pengaruh agen mutasi pada
akhirnya ditransformasikan menjadi proliferasi monoklonal. Limfosit B CD5+
neoplastik menumpuk akibat hambatan apoptosis (kematian sel terprogram).
Meskipun gen bel-2 jarang mengalami translokasi, tetapi terus menerus
diekspresikan secara berlebihan, yang mengakibatkan bertambah panjangnya
kelangsungan hidup dari sel LLK. Selain itu sitokin terlibat dalam pengaturan
pertumbuhan dan diferensiasi sel-sel tersebut pada LLK, TNF dan IL-10
berperan sebagai growth faktor dalam perjalanan ekspresi gennya (Sudoyo et al.,
2009).

26
Tabel 8. Faktor Prognosis pada LLK

D. Manifestasi Klinis
Pada awal diagnosis, kebanyakan pasien LLK tidak menunjukkan gejala
(asimtomatik). Pada pasien dengan gejala, paling sering ditemukan
limfadenopati generalisata, penurunan berat badan dan kelelahan. Gejala lain
meliputi hilangnya nafsu makan dan penurunan kemampuan latihan/olahraga.
Demam, keringat malam dan infeksi jarang terjadi pada awalnya, tetapi semakin
mencolok sejalan dengan perjalanan penyakitnya. Akibat penumpukan sel B
neoplastik, pasien yang asimptomatik pada saat diagnosis pada akhirnya akan
mengalami limfadenopati, splenomegali dan hepatomegali (Sudoyo et al., 2009).
Pada pemeriksaan fisik, sekitar 20-30% pasien tidak menunjukkan
kelainan fisik. Kelainan fisik yang sering dijumpai adalah limfadenopati. Sekitar
50% pasien mengalami limfadenopati dan atau hepatosplenomegali. Pembesaran
limfonodi dapat terlokalisir atau merata dan bervariasi dalam ukuran.
Splenomegali dan hepatomegali ditemukan pada 25-50% kasus. Infiltrasi pada
kulit, kelopak mata, jantung, pleura, paru dan saluran cerna umumnya jarang dan
timbul pada akhir penyakit. Sejalan dengan perjalanan penyakit, limfadenopati
masif dapat menimbulkan osbtruksi lumen termasuk ikterus obstruktif, disfagia
uropati obstruktif, edema ekstremitas bawah dan obstrukti usus parsial.
Timbulnya efusi pleura atau asites berhubungan dengan prognosis yang buruk
(Sudoyo et al., 2009).

27
E. Diagnosis
Tanda patognomonik LLK adalah peningkatan jumlah leukosit dengan
limfositosis kecil sekitar 95%. Untuk menegakkan diagnosis sebaiknya
dilakukan pemeriksaan gambaran darah tepi secara hati-hati dan cermat.
Gambaran darah tepi tampak limfositosis dengan gambaran limfosit kecil, matur
dan smudge cell yang dominan imunofenotif khas limfosit dan infiltrat ke
sumsum tulang (>30 limfosit). Infiltrasi limfosit ke sumsung tulang bervariasi
dalam 4 gambaran yaitu intertisial (33%), nodular (10%), campuran interstitisial
dan nodular (25%) serta infiltrat difus (25%). LLK dapat didiagnosis jika
ditemukan absolut limfosit di dalam darah (>5000/ul) dan morfologi serta
imunofenotipnya menunjukkan gambaran khas. Klasifikasi Frane-American
British (FAB) membagi 3 tipe morfologi berdasarkan perbandingan limfosit
apikal di dalam darah, yaitu (Sudoyo et al., 2009):
a. LLK tipikal terdiri dari lebih 90% limfosit kecil
b. LLK tipe prolimfositik (sel prolimfosit 11-54%)
c. LLK atipikal yang ditandai dengan morfologi sel limfosit yang heterogen
tetapi proporsi prolimfosit kurang dari 10%.

Tabel 9. Stadium LKK menurut RAI

Tabel 10. Stadium LLK menurut Binet

28
F.Komplikasi
Pasien dengan LKK dapat menunjukkan berbagai komplikasi akibat
progresivitas penyakitnya (Sudoyo et al., 2009):
a. Infeksi. Merupakan komplikasi dan penyebab utama kematian.
S.pneumonia, S.aureus dan H.influenzae merupakan organisme yang
sering dijumpai pada pasien LLK yang tidak diberikan terapi
imunosupresi. Telah terjadi perubahan spektrum penyakit dan bakteri
penyebab pada pasien-pasien yang diberikan preparat imunosupresan
yaitu meliputi baik bakteri gram negatif maupun bakteri opurtunistik.
b. Hipogamaglobulinemia. Dijumpai lebih dari 66% pasien pada akhir
penyakit ini. Semua kelas immunoglobulin biasanya menurun, meskipun
juga dijumpai hanya satu atau dua immunoglobulin saja yang turun.
Penurunan gamaglobulin dan neutrofil yang sangat bermakna
menyebabkan kerentanan pasien terhadap infeksi bakteri.
c. Transformasi menjadi keganasan limfoid yang agresif. Terjadi sekitar 10-
15%. Yang tersering sindrom Richter (5%) dan leukemia prolimfositik.
Pasien dengan sindrom Richter (limfoma sel besar) sering didapatkan
limfadenopati dan hepatosplenomegali yang progresif, demam, nyeri
abdomen, penurunan berat badan, anemia dan trombositopenia progresif
dengan peningkatan limfositosis perifer dan LDH secara cepat. Gejala
yang muncul berupa anemia progresif, trombositopenia, limfadenopati,
prolimfosit pada darah tepi >55%, hepatosplenomegali, wasting
syndrome dan meningkatnya resistensi terhadap terapi. Transformasi

29
LLK yang lain meliputi LLA, leukemia sel plasma, myeloma multiple
dan limfoma hodkin.
d. Komplikasi akibat penyakit atoimun. Meliputi tes anti globulin direct
yang positif (Coombs test), anemia hemolitik, trombositopenia,
neutropenia dan aplasia sel darah merah murni atau agranulositosis. Tes
antiglobulin direct positif hingga 20% pasien LLK selama perjalanan
penyakitnya. Hemolisis klinis dijumpai pada 50% kasus.
e. Keganasan sekunder. Lokasi tersering meliputi kulit, paru dan saluran
cerna. Hal ini dianggap sebagai konsekuensi terapi imunosupresi yang
poten. Gangguan atau keganasan hematologi lainnya juga dilaporkan
mempunyai hubungan dengan LLK.

G. Tatalaksana
Diagnosis LLK tidak menandakan perlunya pengobatan. Saat ini tidak
terdapat terapi kuratif untuk LLK. Tujuan terapi pada kebanyakan pasien LLK
adalah meredakan gejala dan memperpanjang kelangsungan hidup. Tetapi pada
pasien lebih muda dengan faktor risiko buruk, pendekatan eksperimental dengan
tujuan penyembuhan yang dipilih. Indikasi terapi adalah (Sudoyo et al., 2009):
a. Kegagalan sumsum tulang yang progresif yang ditandai dengan
memburuknya anemia dan atau trombositopenia
b. Limfadenopati yang progresif (>10 cm)
c. Splenomegali masif (>6 cm) atau nyeri pada limpa
d. Limfositosis progresif (dalam 2 bulan meningkat 50%)
e. Gejala sistemik yaitu penurunan berat badan >10% dalam 6 bulan, suhu
badan >38C selama >2 minggu, fatigue, keringat malam
f. Sitopenia autoimun

1. Tatalaksana LLK stadium dini yang stabil


Pada pasien ini tidak diperlukan terapi kecuali timbul gejala atau
penyakitnya berlanjut. Hal ini didasarkan pada:

30
Pasien LLK stadium dini yang stabil bertahan hidup sebagai mana
subyek normal dengan usia yang sama
Pengobatan pada pasien dengan stadium dini (Binet stadium A atau
Rai stadium 0) dengan klorambusil, baik continue maupun intermiten
memperlambat rasio progresivitas penyakit tetapi tidak memperbaiki
kelangsungan hidup. Selain itu dalam suatu penelitian terapi continue
dengan klorambusil berhubungan dengan kelangsungan hidup dengan
lebih pendek karena tingginya insiden kanker epitel.

2. Tatalaksana LLK stadium lanjut dengan batas tumor luas dan gagal
sumsum tulang
Kemoterapi tunggal
Klorambusil. Mula-mula 2-4 mg kemudian dinaikkan 6-8 mg per oral
setiap hari atau pemberian intermiten setiap 2-4 minggu dengan dosis
0,4-0,7 mg/kg BB per oral. Pengobatan diberikan sepanjang terhadap
respon, biasanya tidak lebih dari 8-12 bulan. Pasien yang tidak dapat
mentoleransi klorambusil, dapat diberikan siklofosfamid dengan dosis
per oral 200 mg/m2/hari selama 5 hari atau pemberian intermiten
setiap 3-4 minggu dengan dosis 500-750 mg/m2/intravena pada hari I.
asupan cairan 2-3 liter per hari. Efek samping berupa mual, muntah,
rambut rontok, supresi sumsum tulang dan sistitis.
Kemoterapi kombinasi
Kemoterapi kombinasi yang diberikan adalah kemoterapi yang
biasanya diberikan pada pasien limfoma non hodkin atau mieloma
multiple, diindikasikan pada pasien LLK yang gagal terhadap terapi
tunggal klorambusil atau sikolofosfamid dengan atau tanpa
prednisone. Kemoterapi yang direkomendasaikan adalah:
a. Diklofosfamid, vinkristin dan prednisone (COP) dosis
siklofosfamid 300 mg/m2 peroral hari 1-5 atau 750 mg/m2 IV hari
I, vinkristin 2 mg IV hari I, prednisone 40 mg/m2 peroral hari 1-5

b. COP dan doksorubisin dosis 25-50 mg/m2 IV hari I.

31
Sitopenia akibat mekanisme imun atau hipersplenisme
Pasien dengan sitopenia akibat respon imun sebaiknya diobati
kortikosteroid dengan dosis 1 mg/kgBB per hari dan ditapparing-off.
Preparat imunosupresan hanya diberikan pada pasien yang tidak
respon setelah 4-6 minggu terapi meliputi imunglobulin dosis tinggi,
sikloporin, splenektomi dan radiasi limpa dengan dosis rendah.

Radioterapi
Radioterapi pada pasien LLK hanya bersifat paliatif. Dapat berupa
o Radiasi limpa. 50-90% pasien akan menunjukkan penurunan
ukuran limpa, berkurangnya nyeri perut serta tidak enak pada
perut.
o Radioterapi eksternal untuk lesi yang besar. Dosis 30-40 Gy
dalam 2 fraksi.
Splenektomi
Indikasi splenomegali masif yang simptomatik dan sitopenia yang
refrakter seperti autoimun dan hipersplenisme.
Pengobatan lini 2
Analog purin (pentostatin, fluddarabin dan 2-klorodeoksiadenosin)
merupakan preparat yang baik untuk LLK. Mekansisme kerja dari
analog purin kompleks tetapi meliputi apoptosis fludarabin 25 mg/m 2
permukaan tubuh intravena selama 5 hari setiap 4 minggu. Efek toksik
adalah mielosupresif, sindroma lisis tumor akut, anemia hemolitik
autoimun dan ITP, infeksi oportunistik terjadi karena penurunan sel
CD4 yang diakibatkan oleh preparat ini. Pengobatan baru berupa
antibody monoclonal diakui anti CD20 chimeric dan antibodi
monoklonal anti CD52 humanized dapat bermanfaat. Rutuximab
adalah antibody anti CD20 chimeric yang dipelajari secara luas pada
limfoma derajat rendah dimana terjadi respon pada 50% pasien.
Transplantasi hematopoeintic progenitors, allogenic transplantasi,
autologous transplantasi dan bioterapi masih dalam penelitian.

32
Beberapa pasien mendapatkan hasil akhir lebih baik dengan penyakit
stabil tetapi beberapa lainnya mengalami progresifitas.
Tabel 11. Kriteria Respon Pengobatan

2.2.b. Leukemia Mieloblastik Kronik

A. Definisi
CML adalah suatu mieloproliferatif stem sel yang dihasilkan dari kelainan
proliferasi semua hematopoetik tetapi manifestasi predominan pada sel
granulositik. Sedangkan proses maturasinya masih normal (Kasper et al., 2015).

B. Insiden
Insiden CML 1,5 per 100.000 orang per tahun dan insiden usia meningkat pada
laki-laki di bandingkan perempuan. Insiden CML meningkat lambat pada umur
pertengahan empat puluhan, saat muncul maka CLM akan menjadi progresif
(Kasper et al., 2015).

C. Etiologi
Tidak terdapat korelasi antara terpapar zat toksik dan virus sebagai
penyebab terjadinya CML. Sekitar 95% pasien dengan CML mempunyai
abnormalitas pada kromosom yang dikenal dengan kromosom philadelphia (Ph).

33
Adanya kelainan pada Pemendekan kromosom 22 dihasilkan dari translokasi
resiprokal pada material dengan kromosom 9 (Kasper et al., 2015).
Diketahui bahwa CML dihasilkan dari gen t(9;22). Gen ini merupakan
hasil transkripsi dari BCR/ABL mRNA pada exon 1 dari ABL. Pada tikus yang
sumsung tulangnya mengalami infeksi retrovirus membawa gen p210 dapat
menyebabkan terjadinya sindrom mieloproliperatif. Tetapi mekanismenya masih
belum diketahui dengan pasti. Terdapat 3 fase dari penyakitnya :
a. Fase chronic. Respon penyakit hingga pengobatan masih mudah untuk
dikontrol, fasenya masih dapat mencapai 5 tahun pengobatan
b. Fase accelerated. Didefinisikan sebagai peningkatan derajat anemia
dengan jumlah dari darah atau sel blast pada sumsum tulang antara 10-
20%, dan adanya peningkatan jumlah basofil 20%, atau trombosit
<100.000/L. Progresifitasnya sulit untuk dikontrol
c. Fase blast crisis. Terjadi transformasi menjadi mieloid (70%) atau
limfoblastik (30%), terjadi refraktory pada pengobatan. Pada pemeriksaan
darah sering ditemukan adanya Hipopigmentasi neutrofil (Pelger-Huet
anomaly).

D. Manifestasi klinis
Sekitar 25% pasien asimtomatik pada saat didiagnosis. Splenomegali
muncul sebesar 90% dan 10% membesar secara masif, lebih dari 15 cm dibawah
costa. Adanya friction rub pada beberapa kasus. Hepatomegali terjadi sebesar
50% dan limfadenopati jarang terjadi. Disfungsi pada granulosit atau trombosit
jarang terjadi, seperti infeksi, trombosis atau perdarahan. Pasien datang dengan
leukosit mempunyai manifestasi leukositosis atau trombosis seperti penyakit
vasoekklusif, insiden cerebrovaskular, infark miokard, trombosis vena, priapism,
gangguan penglihatan dan insufisiensi pulmonal (Walker et al., 2014).

Tabel 12. Gejala Klinis CML

34
Pada pemeriksaan fisik, ditemukan splenomegali minimal hingga moderat
pada pemeriksaan fisik sering ditemukan. Hepatomegali ringan dapat ditemukan.
Splenomegali persisten selama pengobatan merupakan tanda dari acceleration.
Adanya limfadenopati dan sarkoma myeloid jarang terjadi kecuali pada penyakit
lanjut dan pada saat gejala tersebut ditemukan maka prognosis sudah jelek
(Walker et al., 2014).

E. Diagnosis

Peningkatan hitung sel darah merah dengan adanya peningkatan granulosit


matur dan imatur dapat dijadikan sebagai diagnosis. Dengan jumlah sel blast
<5% dalam sirkulasi dan <10% trombosit akan mengalami peningkatan dan akan
terjadi anemia normokrom normositik. Kadar Leukocyte alkaline phosphatase
rendah pada CML. Terjadi peningkatan serum vitamin B 12 dan terjadi ikatan
protein dengan vitamin sehingga mengalami peningkatan. Fungsi fagosit
biasanya normal pada saat didiagnosis dan selama fase kronik. Produksi
histamin sekunder dan basofil meningkat pada akhir stadium sehingga
menyebabkan adanya rasa gatal, diare dan kemerahan.

Pada saat diagnosis, jumlah sel sumsum tulang meningkat dengan rasio sel
mieloid dan eritrosit meningkat. Persentase sel blast pada umumnya meningkat
atau normal. Sumsum tulang atau basofil, eosinofil, monosit darah dapat muncul
lebih banyak. Fibrosis pada sumsum tulang jarang terjadi (Walker et al., 2014).

35
F. Pengobatan
Fase kronik
Pengobatan CML dapat berupa transplantasi allogenik tetapi sifatnya toksik
sehingga terapi lebih banyak menggunakan imatinib yang pada penelitian 5
tahun terakhir lebih baik dibandingkan lainnya. Pilihan terapi pada CML
harus berfokus pada hasil akhir, risiko dan variasi toksisitas yang timbul
pada pemberian terapi. Target terapi dari CML adalah masa hidup yang
lebih lama, nonneoplastik dan nonklonal hematopoiesis. Berikut adalah
algoritma dari terapi menggunakan imatinib pada CML (Walker et al.,
2014).
Tabel 13. Terapi CML dengan Imatinib

Pada pemberian terapi imatinib yang gagal maka pilihan inhibitor tyrosin
kinase generasi kedua seperti nilotinib, transplantasi sumsum tulang
allogeneic atau obat sitotoksik klasik seperti hydroxycarbamide atau
interferon dapat diberikan. Hydroxycarbamide sebelumnya digunakan
sebagai inisiasi kontrol penyakitnya dan masih digunakan sebagai terapi
paliatif. Tetapi terapi ini tidak mengurangi jumlah dari kromosom Ph atau

36
berefek pada onset dari transformasi sel blast. Interferon-alfa merupakan
terapi pertama yang diberikan sebelum imatinib. Pengobatan ini diberikan
sendiri atau dengan agen kemoterapi berupa Ara-C (Walker et al., 2014).
Fase Accelerated dan blast crisis
Manajemennya sulit untuk dilakukan. Pada pasien datang dengan fase
accelerated, imatinib diindikasikan jika pasien sebelumnya belum
mendapatkan terapi. Hydroxycarbamide dengan agen single lebih efektif
dan dosis rendah cytarabine dapat dicoba diberikan. Jika terjadi transfomrasi
dari sel blast terjadi maka tipe dari sel blast harus ditentukan. Terapi
disesuaikan dengan jenis dari leukemianya. Pada pasien dengan
transformasi mieloblastik hanya dapat diberikan terapi suportif terutama
pada pasien dengan usia tua. Pasien dengan progresifitas yang tidak
berespon dengan terapi imatinib dapat diberikan terapi tyrosin inhibitor
generasi kedua (Walker et al., 2014).

37
BAB III
PENYAJIAN KASUS

I. ANAMNESIS (27 Oktober 2015, autoanamnesis dan alloanamnesis)


Identitas
Nama : Tn. F
Jenis Kelamin : Laki-laki
Umur : 18 tahun
Alamat : Jl. Dsn Pembangunan Sungai Raya
Pekerjaan : Swasta
Status perkawinan : Belum kawin
Tanggal Masuk RS : 26 Oktober 2015
Tanggal pemeriksaan : 27 Oktober 2015

Keluhan Utama :
Buang air besar berwarna hitam

Riwayat Penyakit Sekarang :


Pasien datang dengan keluhan buang air besar hitam sejak 3 hari SMRS. Buang
air besar 1-2 kali/hari, konsistensi lembek, berwarna hitam, darah segar (-),
lendir (-). Pasien juga merasakan nyeri ulu hati sejak 3 hari SMRS. Nyeri
dirasakan terus-menerus, nyeri ulu hati terasa perih, pasien tidak ada
mengkonsumsi obat untuk meredakan nyerinya. Pasien mengaku memiliki
riwayat maag sejak 1 tahun SMRS, tetapi jarang kambuh, kambuh saat pasien
terlambat makan. Nyeri ulu hati disertai mual dan muntah, muntah sejak 1 hari
SMRS, muntah 2x/hari, muntah berisi air dan makanan, muntah darah disangkal.
Pasien mengeluhkan nafsu makannya menurun karena mual yang dirasakannya.
Demam sebelum masuk rumah sakit disangkal, tetapi saat dirawat di rumah
sakit, pasien demam selama 2 hari berturut-turut, demam muncul saat malam
hari, menggigil (-). Pasien juga merasakan pusing mengambang. Pusing

38
mengambang sering dirasakan saat pasien kelelahan sepulang bekerja. Batuk
disangkal, riwayat batuk darah juga disangkal.
Pasien mengaku cepat lelah dan sesak sejak 3 bulan SMRS. Rasa cepat lelah dan
sesak terutama muncul saat beraktivitas. Pasien merasakan adanya penurunan
berat badan selama 3 bulan terakhir. Nyeri sendi disangkal. Pasien mengaku
mulai sering mimisan sejak 3 bulan SMRS, mimisan biasa muncul saat cuaca
panas.
Pasien mengaku tidak ada keluhan BAK. Nyeri saat BAK (-), BAK tidak lancar
atau sulit BAK (-), BAK berwarna keruh (-), BAK berwarna merah (-), BAK
berpasir (-). Riwayat darah sukar berhenti saat luka disangkal. Riwayat mudah
memar disangkal. Riwayat perdarahan gusi disangkal. Riwayat muncul bintik-
bintik kemerahan di kulit disangkal. Riwayat kurang darah sebelumnya
disangkal. Riwayat transfusi darah sebelumnya disangkal. Riwayat konsumsi
obatobatan anti nyeri jangka panjang disangkal.

Riwayat Penyakit Dahulu :


Riwayat kurang darah dan transfusi darah sebelumnya disangkal
Riwayat darah sukar berhenti saat luka disangkal
Riwayat mudah memar disangkal
Riwayat perdarahan gusi disangkal
Riwayat kanker dan kemoterapi disangkal
Riwayat kelainan kongenital saat masa kanak-kanak disangkal

Riwayat Penyakit Keluarga :


Riwayat kurang darah di keluarga disangkal
Riwayat darah sukar berhenti saat luka di keluarga disangkal
Riwayat mudah memar di keluarga disangkal
Riwayat perdarahan gusi di keluarga disangkal
Riwayat muncul bintik-bintik merah di keluarga disangkal

39
Riwayat kanker di keluarga disangkal

Riwayat Pekerjaan dan Kebiasaan


Pasien tidak mengkonsumsi alkohol, merokok, minum kopi jarang
biasanya hanya 1 gelas/hari, riwayat sering makan asam, asin dan pedas
disangkal. Riwayat minum obat anti nyeri jangka panjang disangkal.
Pasien bekerja selama 3 tahun di perkebunan sawit sebagai tenaga semprot
tanaman, pasien tidak menggunakan alat pelindung diri selama bekerja

II. PEMERIKSAAN FISIK (27 Oktober 2015)


Status Generalis
Tanda vital
Kesadaran : kompos mentis, E4M6V5
Keadaan umum : tampak sakit sedang
Habitus : astenikus
Frekuensi Nadi : 104 kali per menit, reguler, isi cukup, equal, kuat angkat
Frekuensi Napas : 20 kali per menit, reguler
Tekanan darah : 130/40 mmHg
Suhu : 36,2oC
Berat badan : 45 kg
Tinggi badan : 160 cm
IMT : 17,6 kg/m2
Status gizi : underweight

Pemeriksaan per organ


Kulit : warna kulit kuning langsat, sianosis (-), pallor (+), spider
nevi (-), lembab (-), kering ( -), ruam (-), bekas luka (-),
tattoo (-), memar (-), purpura (-), ptekiae (-)
Kepala : bentuk normocephal, simetris, nyeri tekan (-)

40
Mata : konjungtiva anemis (+/+), sklera ikterik (-/-), perdarahan
subkonjugntiva (-/-), visus OD/OS (6/6/- 6/6)
Telinga : sekret (-), nyeri tekan tragus (-)
Hidung : sekret (-), deviasi septum (-), pernafasan cuping hidung (-)
Mulut : bibir sianosis (-), lidah kotor (-), faring hiperemis (-),
tonsil T1/T1, gusi berdarah (-), hipertrofi gusi (+)
Leher : pembesaran limfonodi (-), kaku kuduk (-), deviasi trakea
(-), pembesaran tiroid (-), tekanan JVP 5+2 mmHg
Torak : pelebaran sela iga (-), spider nevi (-), nyeri tekan (-)
Paru
- Inspeksi :
Statis : Bentuk normal, simetris, pelebaran sela iga (-)
Dinamis : pergerakan dada simetris, penggunaan otot bantu napas (-)
- Palpasi : Fremitus taktil pada kedua lapang paru simetris
- Perkusi : sonor di seluruh lapang paru
- Auskultasi : suara napas dasar vesikular (+/+), Rhonki (-/-),
wheezing (-/-)
Jantung
- Inspeksi : ictus kordis terlihat di SIC V linea
midclavicula sinistra
- Palpasi : iktus kordis teraba di SIC V linea
midclavicula sinistra
- Perkusi :
Batas kanan jantung : SIC IV linea parasternal dekstra
Batas atas jantung : SIC II linea parasternal sinistra
Batas kiri jantung : SIC V linea midclavicula sinistra
- Auskultasi : S1S2 reguler, gallop (-), murmur (-)
Abdomen
- Inspeksi : datar, venektasi (-), distensi (-)
- Auskultasi : bising usus (+) 5x/menit
- Perkusi : pekak hepar di kuadran kanan atas,

41
timpani pada kuadran abdomen lainnya,
nyeri ketok CVA (-/-)
- Palpasi : supel, nyeri tekan epigastrium (+),
defans muskuler (-), hepar dan lien tidak teraba

Ekstremitas : oedema - - sianosis (-) pallor (+)


- -

CRT < 2 detik akral hangat (+)


Nodul subkutis (-) deformitas (-)
Tulang belakang:
Bentuk : normal, skoliosis (-), lordosis (-), kifosis (-)
Palpasi : nyeri tekan (-), nyeri ketok (-)

III. PEMERIKSAAN PENUNJANG


Laboratorium
Hemoglobin : 3,5 g/dL (13,2 -17,3 g/dL)
Hematokrit : 8,5 % (40-52%)
Leukosit : 27.700 /uL (3.800-10.600 /uL)
Trombosit : 19.000 /uL (150.000-440.000/ uL)
Eritrosit : 0,97.106/L (4,4-5,9 /uL)
Golongan darah :B

Foto thorax PA
Trakea tak tampak deviasi,
Cor: ukuran, letak dan konfigurasi normal, CRT <50%
pulmo : corakan vaskular normal, tak tampak kesuraman pada kedua
lapang paru
diafragma dan sinus costofrenikus baik
Kesan : Pulmo tak tampak kelainan

42
Kor tidak membesar

USG Abdomen
Hepar: ukuran normal, parenkim homogen, tak tampak nodul, tepi
reguler, liver tip lancip, v. porta tak melebar, v. hepatika tak melebar
Duktus biliaris: Intra dan ekstrahepatal tak melebar
Vesika felea: ukuran normal, dinding tak menebal, tak tampak batu, tak
tampak sludge
Pankreas: ukuran dan parenkim normal, tak tampak kalsifikasi
Lien: ukuran normal, parenkim homogen, v. lienalis tak melebar
Aorta: tak tampak nodul paraorta
Ginjal kanan: ukuran dan eksogenisitas normal, batas kortikomedular
baik, penipisan korteks, tak tampak batu, pielokaliks tak melebar
Ginjal kiri: ukuran dan eksogenisitas normal, batas kortikomedular baik,
penipisan korteks, tak tampak batu, pielokaliks tak melebar

43
Vesika urinaria: Dinding tak menebal, permukaan rata, tak tampak batu,
tak tampak massa
Tidak tampak cairan bebas intraabdomen
Kesan : sonomorfologi organ intraabdomen dalam batas normal

Morfologi Darah Tepi


Eritrosit: makrositik, anisopoikilositosis (+), fragmentosit (+), polikromasi (+),
NRBC 3/100 WBC
Leukosit: Kesan jumlah meningkat, left shift (+), neutropenia (+), Hitung jenis
(Bas/eos/batang/seg/lim/mono): 0/0/12/3/24/0
Trombosit: kesan jumlah menurun, morfologi normal
Kesimpulan: Anemia makrositik dengan NRBC 3/100 WBC, disertai dengan
leukositosis, left shift, neutropenia dan trombositopenia, ditemukan sel
blast 61%
Kesan: susp leukemia akut

IV. Diagnosis
Susp. Leukemia akut

V. Tatalaksana
Medikamentosa
Terapi suportif:
- IVFD RL 20 tpm
- Transfusi Whole Blood sampai Hb > 8 g/dL
- Inj Cefoperazone 1 gr/12 jam
- Inj Kalnex 500 mg/ 8 jam
- Inj Ondansetron 4 mg/ 8 jam
- Inj Omeprazole 40 mg/ 12 jam
- Ulsafat syrup 3 x 1 C
- Paracetamol 3 x 500 mg
Pengobatan khusus:

44
- Prokemoterapi
Non medikamentosa:
- Diet TKTP
- Terapi psikologis
VI. Usulan pemeriksaan lanjutan
- Analisa sumsum tulang
- Pemeriksaan immunophenotyping
- Panendoskopi

VII. Prognosis
Ad vitam : dubia ad malam
Ad functionam : dubia ad malam
Ad sanactionam : dubia ad malam

45
BAB IV
ANALISIS KASUS

46
DAFTAR PUSTAKA

DeGennaro, L.J. 2014. Acute Lymphoblastic Leukemia. Salt Lake City:


Jazz Pharmaceuticals

Ellen, T. 2002. The Gale Ecyclopedia of cancer vol. 1 a guide to cancer


and its treatment. United State of America: Gale Group
Kasper D.L., et al. Harrisons Principles of Internal Medicine, 19th
Edition. New York: McGraw-Hill Education. 2015.
Marschall S., et al. Netters Internal Medicine, 2nd Edition. Saunders, Inc.
2009.

Munker, R. 2007. Modern Hematology, Biology and Clinical


Management, 2nd edition. New jersey: Humana Press.
NCCN. 2014. Acute Lymphoblastic Leukemia version 2. Fort Washington:
NCCN Foundation

Seiter, K. 2015. Acute Lymphoblastic Leukemia. Accessed form


http://emedicine.medscape.com/article/207631-overview
Sudoyo, A,W, et al., Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid II, Edisi
V.Jakarta: Interna Publishing, 2009.
Tubergen DG, Bleyer A, Ritchey AK. Acute lymphoblastic leukemia. In:
Kliegman R, Beherman R, Stanton, Schor, Geme S: editors. Nelson
Textbook of Pediatrics. 19th ed. Philadelphia: Saunders; 2011.p.
1732-36
Walker, B.R., et al. Davidsons Principles and Pratice of Medicine 22nd
edition. United Kingdom : Elsevier Limited. 2014.

47