Bab I
Bab I
TINJAUAN PUSTAKA
Kanker adalah istilah yang digunakan untuk suatu kondisi di mana sel telah
kehilangan pengendalian dan mekanisme normalnya sehingga mengalami pertumbuhan yang
tidak normal, cepat, dan tidak terkendali (Dinas Kesehatan Kab Bone Bolango, 2007).
Terdapat lebih daripada 100 jenis kanker dan setiapnya diklasifikasi berdasarkan jenis sel
yang terlibat. Sejalan dengan pertumbuhan dan kembang biaknya, sel-sel kanker membentuk
suatu massa dari jaringan ganas yang menyusup ke jaringan sehat di sekitarnya yang dikenal
sebagai invasif. Di samping itu, sel kanker dapat menyebar (metastasis) ke bagian alat tubuh
lainnya yang jauh dari tempat asalnya melalui pembuluh darah dan pembuluh getah bening
sehingga tumbuh kanker baru di tempat lain dan hasilnya adalah suatu kondisi serius yang
sangat sulit untuk diobati.
Jenis kanker tersering berbeda antara pria dan wanita di mana pada pria kanker yang
sering adalah kanker paru, lambung, hepar, kolorektal, esofagus, dan prostat manakala pada
wanita adalah kanker payudara, paru, lambung, kolorektal, dan serviks (WHO, 2008).
Apabila penyakit ini dapat dideteksi pada tahap awal, maka lebih daripada separuh penyakit
kanker dapat dicegah, bahkan dapat disembuhkan dan perlu redefinisi dalam pelayanan
kesehatan dari pengobatan ke promosi dan preventif (DETAK, 2007). Tetapi hasil diagnosis
kanker menyatakan bahwa 80% penderita kanker ditemukan pada stadium lanjut yaitu
stadium 3 dan stadium 4 (Kompas, 2002). Pada tahap ini kanker sudah menyebar ke bagian-
bagian lain di dalam tubuh sehingga semakin kecil peluang untuk sembuh dan pulih. Keadaan
di atas menjadi salah satu penyebab meningkatnya penyakit kanker di Indonesia. WHO pula
menyatakan bahwa sepertiga sampai setengah dari semua jenis kanker dapat dicegah,
sepertiga dapat disembuhkan bila ditemukan pada stadium dini (DETAK, 2007). Oleh karena
itu, upaya mencegah kanker dengan menemukan kanker pada stadium dini merupakan upaya
yang penting karena disamping membebaskan masyarakat dari penderitaan kanker juga
menekan biaya pengobatan kanker yang mahal (Siswono, 2005). Jika pencegahan kanker
dilakukan oleh masing-masing individu, maka hal tersebut akan berdampak besar dalam
mengurangi angka kejadian kanker di dunia.
Faktor resiko Terdapat empat faktor penyebab kanker seperti biologis, lingkungan,
makanan dan psikologis. Keempat-empat faktor penyebab kanker tersebut dijelaskan seperti
berikut: 2.1.4.1 Biologis (a) Keturunan Sejumlah penelitian menemukan bahwa sekitar 5%
dari kasus kanker diakibatkan oleh faktor keturunan. Faktor keturunan ini memang susah
untuk dihindari (Arief, I., 2009). Universitas Sumatera Utara (b) Hormon Hormon estrogen
yang berlebihan dalam tubuh dapat meningkatkan kemungkinan terjangkitnya kanker
kandungan dan kanker payudara. Sedang hormon progesteron dapat mencegah timbulnya
kanker endometrium, tetapi meningkatkan resiko kanker payudara. Kedua jenis hormon
tersebut banyak digunakan sebagai bahan pil KB maupun terapi hormon pada wanita
menopause. Penggunaan jangka panjang dapat mengurangi resiko kanker kandungan dan
endometrium, tetapi meningkatkan resiko kanker payudara dan kanker hepar (Kusmawan, E.,
2009). (c) Virus dan kuman Virus human papilloma (HPV), merupakan penyebab utama
kanker leher rahim dan dapat meningkatkan resiko timbulnya kanker jenis lain. Virus
hepatitis B dan hepatitis C dapat memicu timbulnya kanker hati. Virus human T-cell
leukemia/lymphoma (HTLV-1) meningkatkan resiko limfoma dan leukemia. Virus human
immunodefisiensi (HIV) yang dikenal sebagai penyebab AIDS ini meningkatkan resiko
limfoma dan Kaposis sarcoma. Virus Epstein-Barr meningkatkan resiko terjangkitnya
limfoma. Virus human herpes 8 (HHV8) dapat menyebabkan Kaposis sarcoma. Helicobacter
pylori penyebab luka lambung dan usus juga dapat menimbulkan kanker di sepanjang saluran
pencernaan. Untuk mengurangi kemungkinan tertular virus/bakteri tersebut, hindari berganti-
ganti pasangan seksual, juga jangan saling bertukar sikat gigi, jarum, sisir, peralatan makan,
dan sebagainya (Kusmawan, E., 2009). Universitas Sumatera Utara 2.1.4.2 Lingkungan
(DETAK, 2007 dan Harnawatiaj, 2008) (a) Tembakau Asap rokok/tembakau yang dihirup
baik perokok aktif maupun perokok pasif dapat menyebabkan kanker paru, pita suara, mulut,
tenggorokan, ginjal, kandung kencing, kerongkongan, perut, pankreas, leukemia, dan leher
rahim. Bukan hanya asapnya, bahkan sering menghirup aroma tembakau serta mengunyahnya
juga dapat menyebabkan kanker. (b) Penyinaran yang berlebihan Sinar matahari pagi baik
untuk kesehatan. Tetapi sinar matahari siang yang banyak mengandung ultraviolet dapat
menyebabkan kanker kulit. Sinar ultraviolet dapat menembus kaca, pakaian yang tipis, juga
dapat dipantulkan oleh pasir, air, salju, dan es. Perlu diingat bahwa lampu-lampu ultraviolet
yang banyak dijual di toko juga dapat menyebabkan kanker. (c) Polusi udara Menurut Chen
Zichou, seorang ahli Institut Penelitian Kanker mengatakan, penyebab utama meningkatnya
jumlah kanker di China disebabkan polusi udara, lingkungan, dan kondisi air yang kian hari
kian memburuk. 2.1.4.3 Makanan Banyak zat kimia yang ditambahkan dalam makanan dapat
menjadi pemicu kanker, misalnya zat pengawet, pewarna buatan, pemanis buatan dan perasa
buatan. Padahal, hampir semua makanan/minuman produksi pabrik atau yang dijual di
restoran mengandung zat-zat tambahan tersebut. Selain itu, kebanyakan sayur-sayuran dan
buah-buahan ditanam dengan mengandalkan pupuk buatan Universitas Sumatera Utara dan
pestisida. Makanan yang dipanggang, dibakar, atau digoreng dengan minyak jelantah juga
berpotensi menyebabkan kanker (Cancer Helps, 2009). 2.1.4.4 Psikologis (a) Stress Kondisi
stress dapat melemahkan respon imunitas tubuh. Menurunnya sistem imunitas ini
mempermudah sel-sel kanker menyerang tubuh karena kemampuan sel imun untuk mengenal
dan melawan musuh tidak dapat berfungsi secara baik.
Patogenesis Terjadinya Penyakit Kanker Semua kanker bermula dari sel, yang
merupakan unit dasar kehidupan tubuh. Untuk memahami kanker, sangat penting untuk
mengetahui apa yang terjadi ketika sel-sel normal menjadi sel kanker. Tubuh terdiri dari
banyak jenis sel. Sel-sel tumbuh dan membelah secara terkontrol untuk menghasilkan lebih
banyak sel seperti yang dibutuhkan untuk menjaga tubuh sehat. Ketika sel menjadi tua atau
rusak, mereka mati dan diganti dengan sel-sel baru. Kematian sel terprogram ini disebut
apoptosis, dan ketika proses ini rusak, kanker mulai terbentuk. Sel dapat mengalami
pertumbuhan yang tidak terkendali jika ada kerusakan atau mutasi pada DNA. Empat jenis
gen yang bertanggung jawab untuk proses pembelahan sel yaitu onkogen yang mangatur
proses pembahagian sel, gen penekan tumor yang menghalang dari pembahagian sel, suicide
gene yang kontrol apoptosis dan gen DNA-perbaikan menginstruksikan sel untuk
memperbaiki DNA yang rusak. Maka, kanker merupakan hasil dari mutasi DNA onkogen dan
gen penekan tumor sehingga menyebabkan pertumbuhan sel yang tidak terkendali (National
Cancer Institute, 2009). Universitas Sumatera Utara Sel-sel tambahan ini dapat membentuk
massa jaringan yang disebut tumor. Namun, tidak semua jenis tumor itu kanker. Tumor dapat
dibagikan sebagai tumor jinak dan ganas di mana yang jinak dapat dihapus dan tidak
menyebar ke bagian tubuh lain manakala tumor ganas merupakan kanker yang dapat
menyerang jaringan sekitar dan menyebar ke bagian tubuh lain. Beberapa kanker tidak
membentuk tumor misalnya leukemia (National Cancer Institute, 2009). 2.1.6 Gejala kanker
Gejala kanker cukup bervariasi dan tergantung lokasi kanker, tahap penyebaran, dan saiz
tumor. Beberapa kanker dapat dirasakan atau dilihat melalui kulit seperti benjolan pada
payudara atau testikel dan dapat dijadikan indicator lokasi kanker tersebut. Kanker kulit
sering diidentifikasi dengan perubahan kutil atau tahi lalat pada kulit. Beberapa kanker mulut
memberikan gambaran bercak putih di dalam mulut atau bintik putih di lidah. Jenis kanker
lain memiliki gejala yang kurang jelas secara fisik. Beberapa tumor otak cenderung
menampilkan gejala awal penyakit karena mereka mempengaruhi fungsi kognitif penting.
Kanker pankreas biasanya terlalu kecil untuk menyebabkan gejala sehingga rasa sakit terjadi
akibat dorongan terhadap saraf terdekat. Selain daripada itu, ia juga mengganggu fungsi hati
sehingga tampilan kulit dan mata menguning yang dikenal sebagai ikterus. Gejala juga dapat
terjadi akibat tumor yang menyebabkan penekanan terhadap organ dan pembuluh darah.
Misalnya, kanker kolon dapat menyebabkan gejala seperti sembelit, diare, dan perubahan
ukuran tinja. Kanker kandung kemih atau prostat dapat menyebabkan perubahan dalam
fungsi kandung kemih (American Cancer Society, 2010).
Terapi kanker Terapi kanker tergantung pada jenis kanker, stadium kanker, usia, status
kesehatan, dan karakteristik pribadi tambahan. Tidak ada pengobatan tunggal untuk kanker
dan pasien sering menerima kombinasi terapi dan perawatan paliatif. Perawatan biasanya
termasuk dalam salah satu kategori seperti operasi, radiasi, kemoterapi, immunoterapi, terapi
hormon, atau terapi gen. Prinsip kerja pengobatan ini adalah dengan membunuh sel - sel
kanker, mengontrol pertumbuhan sel kanker, dan menghentikan pertumbuhannya agar tidak
menyebar dan mengurangi gejala-gejala yang disebabkan oleh kanker.
Terapi gen adalah suatu teknik yang digunakan untuk memperbaiki gen-gen mutan
(abnormal/cacat) yang bertanggung jawab terhadap terjadinya suatu penyakit. Pada awalnya,
terapi gen diciptakan untuk mengobati penyakit keturunan (genetik) yang terjadi karena
mutasi pada satu gen, seperti penyakit fibrosis sistik. Penggunaan terapi gen pada penyakit
tersebut dilakukan dengan memasukkan gen normal yang spesifik ke dalam sel yang
memiliki gen mutan.
Sejarah Dari Terapi Gen pada awal 1970-an, para ilmuwan mengusulkan apa yang
mereka sebut gen operasi untuk mengobati penyakit warisan yang disebabkan oleh gen
yang cacat. Para ilmuwan melakukan percobaan di mana sebuah gen yang memproduksi
enzim untuk memperbaiki penyakit itu disuntikkan ke sekelompok sel. Para ilmuwan berteori
sel-sel kemudian bisa disuntikkan ke orang dengan penyakit Lesch-Nyhan. Perkembangan
terapi gen selama 4 dekade terakhir, terapi gen telah pindah dari preklinik untuk studi klinis
untuk berbagai penyakit mulai dari gangguan resesif monogenik seperti hemofilia terhadap
penyakit yang lebih kompleks seperti kanker, gangguan jantung, dan human
immunodeficiency virus (HIV).
Terapi Gen untuk penyakit kanker
Pengobatan dengan terapi gen telah berkembang dengan pesat sejak clinical trial terapi ini
pertama kali diperkenalkan pada tahun 1990. Terapi gen adalah teknik untuk mengoreksi gen-
gen yang cacat yang bertanggung jawab terhadap suatu penyakit. Selama ini pendekatan
terapi gen yang berkembang adalah menambahkan gen-gen normal ke dalam sel yang
mengalami ketidaknormalan.
Pendekatan lain adalah melenyapkan gen abnormal dengan gen normal dengan melakukan
ekombinasi homolog. Pendekatan ketiga adalah mereparasi gen abnormal dengan cara mutasi
balik selsektif, sedemikian rupa sehingga akan mengembalikan fungsi normal gen tersebut.
Selain pendekatan-pendekatan tersebut ada pendekatan lain untuk terapi gen tersebut, yaitu
mengendalikan regulasi ekspresi gen abnormal tersebut.
Saat ini para ilmuwan sedang mencoba beberapa cara kerja terapi gen untuk pengobatan
kanker:
1. Menambahkan gen sehat pada sel yang memiliki gen cacat atau tidak lengkap.
Contohnya, sel sehat memiliki gen penekan tumor seperti p53 yang mencegah
terjadinya kanker. Setelah diteliti, ternyata pada kebanyakan sel kanker gen p53 rusak
atau bahkan tidak ada. Dengan memasukkan gen p53 yang normal ke dalam sel kanker,
diharapkan sel tersebut akan normal dan sehat kembali.
2. Menghentikan aktivitas gen kanker (oncogenes). Gen kanker merupakan hasil
mutasi dari sel normal, yang menyebabkan sel tersebut membelah secara liar menjadi
kanker. Ada juga gen yang menyebabkan sel kanker bermetastase (menjalar) ke bagian
tubuh lain. Menghentikan aktivitas gen ini atau protein yang dibentuknya, dapat
mencegah kanker membesar maupun menyebar.
3. Menambahkan gen tertentu pada sel kanker sehingga lebih peka terhadap kemoterapi
maupun radiasi, atau menghalangi kerja gen yang dapat membuat sel kanker kebal
terhadap obat-obat kemoterapi. Juga dicoba cara lain, membuat sel sehat lebih kebal
terhadap kemoterapi dosis tinggi, sehingga tidak menimbulkan efek samping.
4. Menambahkan gen tertentu sehingga sel-sel tumor/kanker lebih mudah dikenali dan
dihancurkan oleh sistem kekebalan tubuh. Sebaliknya, menambahkan gen pada sel-sel
kekebalan tubuh sehingga lebih mudah mendeteksi dan menghancurkan sel-sel kanker.
5. Menghentikan gen yang berperan dalam pembentukan jaringan pembuluh darah baru
(angiogenesis) atau menambahkan gen yang bisa mencegah angiogenesis. Jika suplai
darah dan makanannya terhenti, kanker akan berhenti tumbuh,bahkan mengecil lalu
mati.
6. Memberikan gen yang mengaktifkan protein toksik tertentu pada sel kanker, sehingga
sel tersebut melakukan aksi bunuh diri (apoptosis). Satu dari banyak tantangan dalam
pengembangan pendekatan DNA rekombinan adalah bagaimana mengantarkan gen
pembunuh hanya ke dalam sel tumor dan tidak ke sel normal.
Sejak kanker diketahi sebagai suatu penyakit genetik yang disebabkan oleh mutasi atau
perubahan perubahan lain pada gen. penggunaan teknik DNA rekombinan semakin sering
digunakan dalam menghambat perkembangan penyakit tersebut. Salah satu metode yang
sering diandalkan adalah pendekatan terapi gen.. Sejak diketahui bahwa kanker merupakan
penyakit akibat mutasi gen, para ahli mulai berfikir bahwa terapi gen tentu efektif untuk
mengobatinya. Apalagi kanker jauh lebih banyak penderitanya dibandingkan dengan penyakit
keturunan akibat kelainan genetis yang selama ini diobati dengan terapi gen.
(sumber : http://rumahkanker.com)
(sumber : http://abgnet.blogspot.com)
Terapi gen yang dilakukan adalah yang menggunakan pendekatan ex vivo (di luar organisme
hidup), di mana sel dipindahkan dari tubuh, dimanipulasi, dan selanjutnya dikembalikan ke
tubuh, tetapi pendekatan ex vivo tidak dapat digunakan pada sel tumor karena sel tumor tidak
dapat dipindahkan secara total dari tubuh.Walau demikian, suatu pendekatan in vivo (di
dalam organisme hidup) yang menjanjikan telah berhasil dilakukan dalam mengatasi sel
tumor, yaitu menggunakan gen virus herpes simplex-timidin kinase (HSV-tk) sebagai gen
pembunuh.
Terapi gen pada prinsipnya adalah menyisipkan materi genetik ke dalam sel kanker di tubuh
untuk mengganti atau memperbaiki gen yang rusak/tidak normal karena kanker dalam rangka
pengobatan penyakit. Materi genetik atau gen yang berupa kumpulan asam amino disintesa di
laboratorium. Untuk memasukkan gen ke tubuh digunakan pelbagai bahan pembawa yaiyu
virus(vektor). Bahan itu antara lain protein yang sesuai dengan sel organ yang dituju. Materi
genetik ditempelkan ke protein kemudian dimasukkan tubuh lewat mulut, injeksi maupun
inhalasi (dihirup). Dalam tubuh protein akan menempel ke reseptor sel organ sehingga DNA
bisa masuk ke dalam sel kanker. Sebagaimana untuk imunisasi, kemampuan bereplikasi virus
dihilangkan untuk mencegah infeksi.
Prosedur dan proses terapi gen
Terapi genetik adalah pengobatan yang dilakukan setelah menentukan tempat yang
menjadi penyebab kanker secara tepat ( tempat ini dapat berupa molekul protein dalam sel
tumor, dan juga dapat berupa bagian dari gen ), lalu dirancang obat yang efektif untuk
pengobatan jenis tumor tersebut, setelah obat masuk ke dalam tubuh akan secara otomatis
memilih tempat yang menjadi penyebab kanker dan membunuh sel tumor, tanpa merusak
atau mempengaruhi jaringan normal sekitarnya.
Tahap-tahap medis dalam terapi gen menggunakan gen HSV-tk untuk mematikan sel-sel
kanker melalui suatu pendekatan in vivo (di dalam organisme hidup) karena sel sisa tumor
oleh penyakit kanker tidak dapat dipindahkan secara total dari tubuh, secara garis besar dapat
dijelaskan sebagai berikut:
Operasi pembuangan bagian sel tumor dari penyebab kanker yang dapat dibuang dari
organ tubuh.
Pemasukan sel penghasil vektor yang membawa gen pembunuh (gen HSV-tk) secara
injeksi atau implantasi sisa tumor yang tidak dapat dibuang dari organ tubuh.
1. Pengantaran gen pembunuh (gen HSV-tk) secara selektif ke sel-sel kanker
memerlukan vector suatu retrovirus (virus berselubung yang genomnya berupa RNA
untai tunggal)
2. Di dalam vektor retrovirus yang akan digunakan untuk membawa gen HSV-tk ke
dalam sel kanker, beberapa gen non-esensial, mengkode protein-protein capsid,
enzim-enzim untuk replikasi serta protein-protein pada selubung, digantikan oleh gen
HSV-tk.
3. VPC berisi gen HSV-tk (vektor retroviral rekombinan ) yang mengode suatu
prodruk (HSV-tk) kemudian dimasukkan ke dalam sel kanker dengan cara
disuntikkan.
4. Gen HSV-tk yang telah berhasil masuk ke dalam sel kanker selanjutnya terekspresi
dan menghasilkan HSV-tk (enzim virus yang berperan sebagai katalisator reaksi
fosforilasi).
5. HSV-tk di dalam sel kanker berubah sensitivitasnya terhadap drug ganciclovir
(GCV) yang dimasukkan secara intra-venous (infus) ke dalam tubuh pasien.
6. GCV-P selanjutnya diubah oleh enzim kinase dalam sel menjadi ganciclovir trifosfat
(GCV-PPP), suatu inhibitor poten terhadap enzim DNA polymerase.
7. Kematian sel kanker terjadi karena DNA polimerase yang memiliki fungsi vital pada
proses replikasi DNA di dalam sel kanker terhambat oleh GCV-PPP.
8. Retrovirus menginfeksi hanya sel-sel yang sedang membelah, tetapi tidak
menginfeksi sel-sel otak terdiferensiasi normal.
9. Selanjutnya GCV-PPP berdifusi dari sel-sel terinfeksi ke sel-sel kanker tetangga yang
belum terinfeksi dan mematikan sel-sel kanker tetangga sampai semua sel-sel tumor
mati.
Pemulihan setelah operasi serta pemeriksaan hasil menggunakan Magnetik Resonance
Imaging-Scan (MRI-Scan)
Terapi gen kemudian berkembang untuk mengobati penyakit yang terjadi karena mutasi
di banyak gen, seperti kanker. Selain memasukkan gen normal ke dalam sel mutan,
mekanisme terapi gen lain yang dapat digunakan adalah melakukan rekombinasi homolog
untuk melenyapkan gen abnormal dengan gen normal, mencegah ekspresi gen abnormal
melalui teknik peredaman gen, dan melakukan mutasi balik selektif sehingga gen abnormal
dapat berfungsi normal kembali. Sebuah gen normal dapat dimasukkan ke lokasi yang
spesifik dalam genom untuk mengganti gen berfungsi. Pendekatan ini yang paling umum :
a) Sebuah gen abnormal bisa ditukar gen normal melalui rekombinasi homolog.
b) Gen abnormal bisa diperbaiki melalui mutasi reverse selektif, yang mengembalikan gen
berfungsi normal.
c) Peraturan (sejauh mana gen diaktifkan atau dimatikan) gen tertentu dapat diubah.
d) Spindle transfer digunakan untuk menggantikan seluruh mitokondria yang membawa
DNA mitokondria cacat
BAB II
OBAT BIOTEK DAN TUJUAN NYA