Anda di halaman 1dari 6

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Definisi

Osteoartritis (OA) merupakan penyakit sendi degenerative kronik non


inflamasi yang berkaitan dengan kerusakan kartilago sendi. Penyakit ini bersifat
progresif lambat ,ditandai dengan adanya degenerasi tulang rawan sendi,
hipertrofi tulang pada tepinya,sklerosis tulang subkondral, perubahan pada
membrane sinovial, disertai nyeri, biasanya setelah aktivitasberkepanjangan, dan
kekakuan, khususnya pada pagi hari atau setelah inaktivitas. Penyakit ini disebut
juga degenerative arthritis, hypertrophic arthritis, dan degenerative joint disease.
Osteoartritis adalah bentuk artritis yang paling umum terjadi yang mengenai
mereka di usia lanjut atau usia dewasadan salah satu penyebab terbanyak
kecacatan di negara berkembang.

2.2. Mekanisme Biomolekuler Kerusakan Kartilago pada Osteoartritis (OA)


Osteoartritis selama ini dipandang sebagai akibat dari suatu proses ketuaan
yang tidak dapat dihindari. Namun,penelitian para pakar sekarang menyatakan
bahwaOA ternyata merupakan penyakit gangguan homeostasis dari metabolisme
kartilago dengan kerusakan struktur proteoglikan kartilago yang penyebabnya
belum diketahui. Jejas mekanis dan kimiawi diduga merupakan faktor penting
yang merangsang terbentuknya molekul abnormal dan produk degradasi
kartilagodi dalam cairan sinovial sendi yang mengakibatkan terjadi inflamasi
sendi,kerusakan kondrosit, dan nyeri. Jejas mekanik dan kimiawi pada synovial
sendi yang terjadi multifaktorial antara lain karena faktor umur, humoral, genetik,
obesitas, stress mekanik atau penggunaan sendi yang berlebihan, dan defek
anatomik.

3
.
Gambar 2.1 Konsep Etiopatogenesis Osteoartritis

Kartilago sendi merupakan target utama perubahan degeneratif pada OA.


Kartilago sendi ini secara umum berfungsi untuk membuat gerakan sendi bebas
gesekan karena terendam dalam cairan sinovial dan sebagai absorb shock,
penahan beban dari tulang. Pada OA terjadi gangguan homeostasis dari
metabolisme kartilago sehingga terjadi kerusakan struktur proteoglikan kartilago,
erosi tulang rawan, dan penurunan cairan sendi.
Tulang rawan (kartilago) sendi dibentuk oleh sel kondrosit dan matriks
ekstraseluler, yang terutama terdiri dari air (65%-80%), proteoglikan, dan jaringan
kolagen.Kondrosit berfungsi mensintesis jaringan lunak kolagen tipe II untuk
penguat sendi dan proteoglikan untuk membuat jaringan tersebut elastis, serta
memelihara matriks tulang rawan sehingga fungsi bantalan rawan sendi tetap
terjaga dengan baik. Kartilago tidak memiliki pembuluh darah sehingga proses
perbaikan pada kartilago berbeda dengan jaringan-jaringan lain. Di kartilago,

4
tahap perbaikannya sangat terbatas mengingat kurangnya vaskularisasi dan respon
inflamasi sebelumnya.
Secara umum, kartilago akan mengalami replikasi dan memproduksi
matriks baru untuk memperbaiki diri akibat jejas mekanis maupun kimiawi.
Namun dalam hal ini, kondrosit gagal mensintesis matriks yang berkualitas dan
memelihara keseimbangan antara degradasi dan sintesis matriks ekstraseluler,
termasuk produksi kolagen tipe I, III,VI, dan X yang berlebihan dan sintesis
proteoglikan yang pendek. Akibatnya, terjadi perubahan pada diameter dan
orientasi serat kolagen yang mengubah biomekanik kartilago, sehingga kartilago
sendi kehilangan sifat kompresibilitasnya. Beberapa keadaan seperti trauma / jejas
mekanik akan menginduksi pelepasan enzim degradasi,seperti stromelysin dan
Matrix Metalloproteinases (MMP). Stromelysin mendegradasi proteoglikan,
sedangkan MMP mendegradasi proteoglikan dan kolagen matriks ekstraseluler.
MMP diproduksi oleh kondrosit, kemudian diaktifkan melalui kaskade yang
melibatkan proteinase serin (aktivator plasminogen), radikal bebas,dan beberapa
MMP tipe membran. Kaskade enzimatik ini dikontrol oleh berbagai inhibitor,
termasuk TIMP dan inhibitor aktivator plasminogen.
Tissue inhibitor of metalloproteinases (TIMP) yang umumnya berfungsi
menghambat MMP tidak dapat bekerja optimal karena di dalam rongga sendi ini
cenderung bersifat asam oleh karena stromelysin (pH 5,5),sementara TIMP baru
dapat bekerja optimal pada pH 7,5. Agrekanase akan memecah proteoglikan di
dalam matriks rawan sendi yang disebut agrekan. Ada dua tipe agrekanase yaitu
agrekanase 1 (ADAMT-4) dan agrekanase 2 (ADAMT-11). Enzim lain yang turut
berperan merusak kolagen tipe II dan proteoglikan adalah katepsin, yang bekerja
pada pH rendah, termasuk proteinase aspartat (katepsin D) dan proteinase sistein
(katepsin B, H, K, L dan S) yang disimpan di dalam lisosom kondrosit.
Hialuronidase tidak terdapat di dalam rawan sendi, tetapi glikosidase lain turut

berperan merusak proteoglikan.


Pada osteoartritis, mediator-mediator inflamasi ikut berperan dalam
progresifitas penyakit. Selain pelepasan enzim-enzim degradasi, faktor-faktor pro
inflamasi juga terinduksi dan dilepaskan ke dalam rongga sendi, seperti Nitric

5
Oxide (NO), IL-1, dan TNF-. Sitokin-sitokin ini menginduksi kondrosit untuk
memproduksi protease, kemokin, dan eikosanoid seperti prostaglandin dan
leukotrien dengan cara menempel pada reseptor di permukaan kondrosit dan
menyebabkan transkripsi gen MMP sehingga produksi enzim tersebut meningkat.
Akibatnya sintesis matriks terhambat dan apoptosis sel meningkat. Sitokin yang
terpenting adalah IL-1. IL-1berperanmenurunkan sintesis kolagen tipe II dan IX
danmeningkatkan sintesis kolagen tipe I dan III, sehingga menghasilkan matriks
rawan sendi yang berkualitas buruk. Pada akhirnya tulang subkondral juga akan
ikut berperan, dimana osteoblas akan terangsang dan menghasilkan enzim
proteolitik.

Gambar 2.2 Patogenesis Osteoartritis

2.4. Peran Oksigen Reaktif dalam OA


Salah satu mekanisme yang dapat berkontribusi untuk ketidakseimbangan
anabolik dan aktivitas katabolik dalam tulang rawan adalah usia-terkait
meningkatkan kadar sel dari oksigen reaktif yang mengakibatkan stres oksidatif.
Produksi ROS, sebagai hasil metabolisme sel normal serta dari lingkungan

6
seperti radiasi pengion, telah dihipotesiskan sejak tahun 1950 berkontribusi
terhadap sel dan jaringan tua. Pada OA, stimulasi mekanis yang berlebihan bisa
meningkatkan produksi kondrosit ROS dalam jumlah yang cukup depolymerize
acid11 hyaluronic atau bahkan membunuh chondrocytes12. Kami telah
menyediakan bukti kerusakan oksidatif pada penuaan dan OA tulang rawan
menggunakan oksidatif marker nitrotyrosine13 dan bukti stres oksidatif pada
kondrosit dengan mengukur rasio teroksidasi menjadi berkurang glutathione14.
Produksi kondrosit ROS diperlukan untuk produksi MMPs dalam menanggapi
rangsangan dari 5,1 integrin oleh fibronectin fragments15. ROS telah dikenal
selama bertahun-tahun memediasi kerusakan matriks dalam banyak jaringan yang
terkena penyakit kronis penuaan, termasuk cartilage16. Namun konsep yang lebih
baru dalam biologi redoks adalah peran yang ROS dalam mengatur aktivitas
intraseluler tertentu sinyal pathways17. Jalur sinyal yang memanfaatkan ROS
sebagai " secondary messengers" " termasuk yang dihasilkan oleh aktivasi dari
berbagai sitokin dan faktor pertumbuhan reseptor serta sebagai oleh integrin.
Intraseluler molekul sinyal terbukti diatur oleh ROS yang relevan dengan
penelitian kami meliputi reseptor tirosin kinase, kinase MAP (ERK1 / 2, JNK,
p38), jalur lipid (phospholipases, PKC, dan PI3-kinase / Akt jalur), fosfatase, dan
faktor-faktor transkripsi (NFIB, p53, dan AP-1) 17,18. Protein sinyal dan
transkripsi fakto-faktor semuanya telah terbukti terlibat dalam sinyal jaringan
yang mengatur sintesis matriks tulang rawan dan degradasi.
Mekanisme utama untuk sinyal redoks adalah pembentukan sistein residu
asam sulfenic (Cys-SOH), yang terjadi ketika sebuah ROS, biasanya hidrogen
peroksida (H2O2), bereaksi dengan protein thiol (Cys-SH) 19. Karena mereka
dapat segera tereduksi dari Cys-SOH kembali ke Cys-SH, oksidasi / reduksi tiol
protein merupakan perantara yang sama reversibel intermediet sinyal klasik yang
dibuat oleh fosforilasi /defosforilasi tirosin, serin, treonin atau
residu . Tidak semua kelompok Cys-SH sama-sama rentan mengalami oksidasi.
Spesifisitas yang dihasilkan oleh kedua ionisasi dan protein mikro dari protein
tertentu thiol, yang mempengaruhi bagaimana mudah itu akan teroksidasi, serta
seberapa dekat protein dengan ROS tertentu yang dihasilkan. Rentan kelompok

7
Cys-SH memiliki pKa dekat atau di bawah pH fisiologis agar terutama di
terdeprotonasinya bentuk tiolat dan reaktif dengan ROS seperti H2O2.
Pembentukan asam sulfenic dapat langsung mengatur
aktivitas molekul sinyal. Misalnya, di isoform tertentu
dari PKC, mengurangi disulfida (yaitu, kelompok Cys-SH) di
domain peraturan memegang protein dalam keadaan tidak aktif oleh
memblokir domain katalitik. Hasil oksidasi tiol dalam
perubahan konformasi, yang mengurangi hambatan dan
memungkinkan PKC untuk aktif sampai berkurang again20. tidak langsung
mekanisme signaling aktivasi adalah inaktivasi reversibel
fosfatase oleh oksidasi residu sistein ini
di site17,18,21 aktif. Sejak fosfatase diperlukan
untuk menonaktifkan sinyal protein yang aktif ketika di
negara terfosforilasi, ROS dapat mempromosikan aktivitas diperpanjang
signaling tertentu melalui inaktivasi reversibel tertentu
phosphatases22.
Kedua redoks sinyal mekanisme, aktivasi kinase dan