figure 2.

neuronal pathway controlling cough, and target of available antitussive agents and of
those in development

C fibers, with bodies in the superior vagal (jugular) ganglion, and ad fibers, with cell bodies in
the inferior vagal (nodose) ganglion, are the main vagal fibersmediating cough. the key receptors
and ion channels located on the terminals of airway sensory afferent vagal nerves, that are
capable of modulating cough are shown. P2x3 purinergic receptors are found mainly on
peripheral sensory nerves , with some expression in the nucleus tractus solitarius (nTS) of the
brainstem. Transient receptor potential ankyrin1 (TRPA 1) and transient receptor potential
vanilloid 1 (TRPV1) are found on nerve terminals and are capable of initiating action potentials,
and voltage gatesodium channels (NaV) are responsible for action potential transmission.
Antagonist for these targets are in development or early phase clinical trials. In the central
nervous system (CNS), the N-methyl-d- aspartate(NMDA) receptor is the main target for the
over-the-counter- theraphy dextromethorphan. Morphine is thought to exert antitussive effects
throught the u-opioid receptors, where as gabapentin and pregabalinmodulate calcium channels
in central and peripheral pathways. The neurokinin-1 (NKI) receptor has been implicated in the
sensitization of synapses in the nTS, and its antagonist (aprepitant) was recently found to reduce
cough in patients with lung cancer.

Specific symptomps or signs to suggest the presence of an underlying pulmonary or

extrapulmonary conditions; trials of treatment for asthma and rhinitis have not been effective. In
accordance with current guidelines , we would suggest a 2 month trial of acid suppression
theraphy with a PPI . in practice , we have occasionally seen marked improvement in cough
after such theraphy, althougt it should be recognized than randomized trials of acid suppression
have generally not shown a significant improvement in this population . we would discontinue
treatment if there is no appreciable response. In parallel , we would initiate further testing to
assess the possibility of reactive airways , including methacholine challenge and measurement
of the fraction of exhaled nitric oxide (FEno), if the result of these investigations are normal and
the trial of acid suppression unsuccessful, high resolution CT scanning of the thorax and
bronchoscopy and nasendoscopy would be indicated . if all tests are negative, we would reassure
the patient that there is no sinister underlying cause for the chronic cough and explain that a
disorder of the nerves controlling the cough reflex is most likely the root of the problem. We
would explain that there are no currently licensed treatments for chronic cough but that limited
clinical trial data have supported a benefit of treatment with slow release low dose morphine
sulfate, gabapentine, or pregabalin, or speech and language theraphy ; we would discuss with her
the potential benefits and potential adverse effects of each option. We would reassure her that
refractory chronic cough may resolve or decrease spontaneously over time.

Dr. smith reports receiving fessfor serving on advisory boards from glaxosmith kline, almirall,
reckitt benckiser , glenmark, xention, patara pharma, boehringer ingelheim, and vernalis,
consulting fees from glaxosmithkline, almirall, and xention, and grant support from afferent ,
Verona pharma, marie curie, MRC/almirall, MRC/ astrazeneca, glaxosmithkline, xention , and
nerre therapeutics,; and dr woodcock , serving as chair of a trial steering committee for afferent
pharmaceuticals and receiving fees for serving on a advisory board from chiesi and lecture fees
and travel support from glaxosmithkline . no other potential conflict of interest relevant to this
article was reported. Disclosure forms provided by the authors are avaible with the full text of
this article at nejm org.

gambar 2. Jalur neuronal pengendali batuk, dan target agen antitusif yang tersedia

serat C, dengan tubuh dalam superior vagal (jugularis) ganglion, dan serat ad, dengan badan sel
di vagal ganglion, adalah vagal utama untuk mediasi batuk. reseptor kunci dan saluran ion
terletak di terminal napas sensorik saraf vagal aferen, yang mampu menampilkan modulasi
batuk. reseptor purinergic P2x3 ditemukan terutama pada saraf sensorik perifer, dengan beberapa
ekspresi dalam nucleus solitarius tractus (NTS) dari batang otak. Transient receptor potential
ankyrin1 (TRPA 1) dan transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1) yang ditemukan di saraf
terminal mampu memulai potensial aksi, dan voltage gatesodium channels (NAV) yang
bertanggung jawab untuk transmisi potensial aksi. Antagonis untuk target ini masih dalam
pengembangan atau fase awal uji klinis. Dalam sistem saraf pusat (SSP), reseptor N-methyl-d-
aspartate (NMDA) adalah target utama untuk over-the-counter terapi dekstrometorfan. Morfin
diduga mempunyai efek antitusif pada reseptor u-opioid, dimana gabapentin dan saluran kalsium
pregabalin di jalur pusat dan perifer. reserptor neurokinin-1 (NKI) telah terlibat dalam sensitisasi
sinapsis di nTS, dan antagonis nya (aprepitant) baru-baru ini ditemukan untuk mengurangi batuk
pada pasien dengan kanker paru-paru.

terjadinya tanda-tanda tertentu untuk menunjukkan adanya suatu kondisi paru atau luar paru
yang mendasari; uji coba pengobatan untuk asma dan rhinitis belum efektif. Sesuai dengan
pedoman saat ini, kami akan menyarankan percobaan 2 bulan penekanan terapi asam dengan
PPI. dalam praktek, telah terlihat peningkatan yang nyata setelah terapi batuk tersebut, dan
harus diakui dari percobaan acak penekanan asam umumnya tidak menunjukkan peningkatan
yang signifikan pada populasi ini. kami akan menghentikan pengobatan jika tidak ada respon
yang cukup. Secara paralel, kami akan melakukan pengujian lebih lanjut untuk menilai
kemungkinan saluran udara reaktif, termasuk tantangan metakolin dan pengukuran fraksi
hembusan oksida nitrat (Feno), jika hasil penyelidikan ini normal dan penekanan asam berhasil,
CT scan thorax, bronkoskopi dan nasendoscopy akan dilakukan. jika semua tes negatif, kami
akan meyakinkan pasien bahwa tidak ada penyebab yang mendasari untuk batuk kronis dan
menjelaskan bahwa gangguan saraf yang mengendalikan refleks batuk kemungkinan besar
terjadi masalah. Kami akan menjelaskan bahwa saat ini pengobatan untuk batuk kronis sangat
berlisensi, tetapi dalam data percobaan klinis yang terbatas telah mendukung manfaat dari
pengobatan dengan morfin dosis rendah , gabapentin, atau pregabalin. kita akan membahas
manfaat potensial dan potensi efek samping dari setiap pilihan obat. Kami akan meyakinkan
bahwa batuk kronis refraktori mungkin akan menurun secara spontan dari waktu ke waktu.

Dr. smith melaporkan menerima fessfor melayani di dewan penasihat dari GlaxoSmith Kline,
Almirall, Reckitt Benckiser, Glenmark, xention, patara farmasi, Boehringer, dan Vernalis, biaya
konsultasi dari GlaxoSmithKline, Almirall, dan xention, dan memberikan dukungan dari aferen,
Verona pharma , marie curie, MRC / Almirall, MRC / AstraZeneca, GlaxoSmithKline, xention,
dan nerre terapi ,; dan dr Woodcock, menjabat sebagai ketua komite pengarah percobaan untuk
obat-obatan aferen dan menerima biaya untuk melayani di dewan penasihat dari Chiesi dan biaya
kuliah dan dukungan wisata dari GlaxoSmithKline. ada potensi konflik kepentingan lain yang
relevan dengan artikel ini dilaporkan. Pengungkapan bentuk yang disediakan oleh penulis yang
avaible dengan teks lengkap artikel ini pada org NEJM.