Seminario sobre disruptores endocrinos

Estado del conocimiento cientfico

sobre los disruptores endocrinos

Marieta Fernndez

Universidad de Granada,
Hospital Universitario San Cecilio, Granada

Madrid, 2012
 Definicin

Disruptor endocrino (DE):

Una sustancia exgena al

organismo (o mezcla) que
altera las funciones del
sistema endocrino y como
consecuencia causa
efectos adversos en la
salud de los individuos
expuestos y/o en su
descendencia
WHO/IPCS definition
 SINTESIS SECRECION TRANSPORTE ACOPLAMIENTO

ACCION ELIMINACION

HORMONAS
NATURALES

HOMEOSTASIS REPRODUCCION DESARROLLO COMPORTAMIENTO

DESORDENPATOLOGICO
Mecanismos de Accin de DEs
Imitan o bloquean la unin hormona-
receptor
Alteran la sntesis, metabolismo,
excrecin hormonal
Modifican la protena de transporte
hormonal
Cambios en los factores de transcripcin
gentica hormono/receptor
Alteran los niveles de receptor en tejidos
especficos
 Mecanismos de Accin de DEs

Nuevos Respuestas no genmicas

Coexistencia de efectos/co-morbilidad
Acciones sobre clulas, organismos,
progenie (1, 2 generacin) y
subpoblaciones
Rutas alternativas: a nivel de membrana
Igualmente potentes
Insensibles a la anti-hormona
Alteraciones que varan con el tiempo
 Vas de Exposicin

Agricultura, ganadera, prcticas forestales

Industria qumica
Plantas de residuos y reciclaje
Plantas depuradoras
Productos de consumo
Alimentos/Agua/Aire
Compuestos farmacuticos
INADVERTIDA
 Ejemplos de DEs
Fungicidas Vinclozolina, Ketaconazol
Herbicidas Atrazina
Insecticidas DDT, Metoxicloro
Metales Tributiltin, Cadmio
Compuestos Farmacuticos Etinil Estradiol
Fenoles Bisfenol A
Componentes de plsticos Talatos
Hidrocarburos aromticos PCBs, dioxinas
Fitoestrgenos Genisteina
Surfactantes Alkilfenol Etoxilatos, PFOS
Retardadores de la llama PBDEs
Exposicin
Profesional
a DEs
Exposiciones insospechadas
Agricultura intensiva en el Mediterrneo

Exposicin
ambiental
a DEs

Residuos en comida
Exposicin Inadvertida a DEs

Organoclorados en placenta y leche materna

Talatos en materiales de PVC
y en Plsticos blandos

Talatos en perfumes y
en cosmtica
Escenario de exposicin a DEs
Cules son las vas de exposicin a DEs?

La exposicin ocurre fundamentalmente a

travs de la dieta aunque tambin por
ocupacin laboral

Comida, Agua, Aire, Polvo, Suelo

Momento y duracin de la exposicin

Embarazo, Lactancia, Infancia, Pubertad

Disruptores Endocrinos. Toxicidad particular

1. El momento de la exposicin en el
organismo en desarrollo es decisivo para
determinar el carcter, la gravedad y la
evolucin posterior del efecto. Los efectos
son distintos sobre el embrin, el feto, el
organismo perinatal o el adulto. Si actan
durante un periodo crtico, como por
ejemplo en los primeros estadios de la
vida, caracterizados por una rpida
diferenciacin celular y organognesis,
producen lesiones irreversibles.
Disruptores Endocrinos. Toxicidad particular

2. Los efectos pueden no aparecer en el

momento de la exposicin. Las
consecuencias se manifiestan con
mayor frecuencia en la progenie que en el
progenitor expuesto. El desarrollo anormal
no se expresa necesariamente en el
nacimiento; sus efectos pueden
permanecer latentes durante aos o
hacerse patentes en la descendencia en
lugar de en los individuos expuestos.
Disruptores Endocrinos. Toxicidad particular

3. No existe un umbral de concentracin

preciso para el desarrollo del efecto
toxicolgico, o al menos, ese nivel de
concentracin es diferente al reconocido como
lmite de seguridad, para otros aspectos
toxicolgicos distintos de la disrupcin
endocrina.
4. Son el resultado de la accin combinada
de diversos compuestos que pueden
desencadenar una respuesta sinrgica,
antagnica o simplemente aditiva.
Nuevo escenario de exposicin

Curvas dosis respuesta:

HIPERBOLE/LINEAL

- PARASELSO Dosis sola facit venenum

Nuevo escenario de exposicin

Curvas dosis respuesta:

SIGMOIDE

- Relacin Todo/Nada
- Dosis Umbral
- Porcin lineal
Nuevo escenario de exposicin

Curvas dosis respuesta:

En U (o invertida)

- DOSIS UMBRAL: su existencia no est clara,

o incluso NO EXISTEN

- No existe riesgo cero, aunque el riesgo

disminuye proporcionalmente con la disminucin
de la dosis .

RESPUESTAS
CRNICAS
 Efectos a bajas dosis
Dosis-Respuesta no lineales
Cambios biolgicos que ocurren a
niveles medioambientales o a dosis por
debajo de las tpicamente utilizadas en
los ensayos de toxicologa clsica
Los cambios biolgicos a niveles de
concentracin bajos difieren de los
observados a altas concentraciones
No se pueden establecer un nivel
umbral suficiente y/o necesario para
inducir disrupcin endocrina.
DE: Nuevo escenario de exposicin

Mltiple exposiciones
Bajas dosis / Desequilibio
Durante largos periodos de tiempo
Retrasos entre el efecto y el
momento de exposicin
Los problemas de salud son
siempre de carcter multifactorial
 Efectos hormonales de los disruptores endocrinos
(Estudios poblacionales-Experimentales en animales)

Disfuncin tiroidea
Retrasos en el crecimiento
Disminucin de la fertilidad
Prdida eficacia apareamiento
Anomalas en el comportamiento
Alteraciones metablicas
Desmasculinizacin
Feminizacin
Aumento incidencia de tumores
Efectos putativos en Salud Humana

Malformaciones urogenitales (hombre)

Alteracin espermatognesis
Cncer de mama
Maduracin sexual
Endometriosis
Ratio hombre/mujer
Efectos Inmunes
Carcinognesis de Prstata y Tiroides
 DES(dietilstilbestrol)
(plausibilidadbiolgica)

EXPOSICIONINTRAUTERINA
Mujeres:malformacindetero
y/otrompas,cncerdevaginade
clulasclaras,bajafertilidad

Hombres:criptorquidismo,
testculospequeos,quistesde
epiddimo,bajacalidad
espermtica,infertilidad

printedintheAmericanJournalofObstetrics&Gynecology in1957.
Hiptesis de trabajo

La bioacumulacin de disruptores
endocrinos ambientales
(xenobiticos) puede ser la causa de
diversas enfermedades en el hombre

Por ejemplo algunos,

Compuestos orgnicos persistentes (DDT y
metabolitos)
PCBs (*)
.... han sido asociados con el cncer de mama
Qu compuestos qumicos se
deberan medir?

Larga lista de sustancias

Listas incompletas

Costoso (dinero-personas)

Tiempo

Volumen de muestras biolgicas

Factores de riesgo en cancer de mama

Edad Historia
Familiar Genes
Genero
Edad al
primer
Menarquia embarazo
temprana Tabaco
Menopausia
tarda Educacin
& Clase
Dieta Social
Actividad Sobrepeso
Fsica
Exposicin a
Radiacin compuestos
qumicos:
Terapia Enfermedad -Trabajo
Hormonal mamaria
Alcohol Benigna -Casa
?? -Medio ambiente
?
Reto para la epidemiologa
Factores de riesgo y protectores en cncer de mama

Estudios Universitarios 6.48 (2.09-19.07)*

Historia Familiar 5.02 (1.99-12.70)*
Exposicin qumica-TEXB 3.80 (1.37-10.56)
Clase social 3.19 (1.49-6.85)
Tabaco 2.23 (1.21-4.14)
Alcohol 1.99 (1.16-3.43)
Educacin 1.98 (1.11-3.51)
Menarquia >12 1.88 (1.10-3.22)
Lactancia (>34meses) 0.43 (0.24-0.77)
Hijos 4-5 0.40 (0.20-0.81)
Casada/soltera 0.31 (0.11-0.81)
Hijos >6 0.23 (0.10-0.57)
 Escenario Actual:
Salud Reproductiva Masculina
1. Demanda creciente tcnicas de reproduccin
asistida
2. Deterioro calidad seminal
3. Incremento en la incidencia cncer de testculo
4. Mayor prevalencia de malformaciones congnitas:
criptorquidia e hipospadias
Observacin Clnica
 Cohortede700recinnacidosvarones:casocontrolanidado
50recinnacidoscasos,conhipospadiasy/ocriptorquidiay
114controles;HospitalUniversidaddeGranada

Mediciones:
Contenidoplacentariode16pesticidasorganoclorados
(HPLC)
Cargaestrognicatotalefectivadebidasoloalos
xenoestrgenos:cuantificacindeproliferacinenclulas
querespondenaestrgenos(ESCREEN)

Resultados:
Menospesticidasenplacentascontroles
Todaslasplacentascontenanalmenos1pesticida(MEDIA11)
FernandezMFetal.EHP,2007
EHP 115
(S1), 8-14;
2007
 Nuestros retos

Investigar efectos en salud humana

a exposiciones de mezclas
complejas a bajas dosis,
especialmente en periodos de
susceptibilidad particular

Mejorar los registros de incidencia

de enfermedades
 Nuestros retos

Monitorizacin de la exposicin
humana a contaminantes ambientales
disruptores endocrinos

Reducir o eliminar la exposicin a DEs

conocidos (Accin Preventiva)

Comunicar: El pblico tiene derecho a

conocer las vas y los niveles de
exposicin a DEs.
Conclusiones

Es un fenmeno frecuente que pasa en la

mayora de los casos inadvertido

Ocurre para cualquier poblacin y edad

La sensibilidad no es la misma, por lo que

los efectos sern prevalentes en los
individuos mas sensibles

La exposicin en momentos crticos del

desarrollo puede ser crucial

Se trata de un factor prevenible

Contaminantes
orgnicos
persistentes
 Principio de Precaucin

News Release
2008-59
April 18, 2008
For immediate release

GovernmentofCanadaTakesActionon
AnotherChemicalofConcern:BisphenolA
OTTAWA - The Honourable Tony Clement, Minister of Health, and the Honourable John Baird,
Minister of the Environment, today announced that the Government is taking action to protect
the health of Canadians and the environment from another chemical of concern.
Exposicin a compuestos txicos
durante el embarazo
Marieta Fernndez
Coordinadora Cohorte INMA-Granada

10 Jornadas Cientficas, Barcelona 2012

Producto Frecuencia(ng/g)
Exposicina
Butiparaben(BPB)16%(8/50)0.2 0.6
Etilparaben(EPB)66%(33/50)0.2 5.3
Parabenesy
Metilparaben(MPB)96%(48/50)0.1 10.0 Benzofenonas
Propilparaben(PPB)90%(45/50)0.2 2.2

2011;84(3):702-9
Urinaryconcentrationsofphthalatesandphenols
inapopulationofSpanishpregnantwomenandchildren

CasasL,FernndezMF,LlopS,GuxensM,BallesterF,OleaN,BasterrecheaIrurzunM,
SantaMarinaL,RiaoI,TardnA,VrijheidM,CalafatAM,SunyerJonbehalfoftheINMAProject.
EnvironInter,201137(5):85866

Pregnant women Children

3rd trimester 4 years old
% %
n <LOD Median n <LOD Median

BPA 120 9.0 2.2 30 3.3 4.2

ExposicinabisfenolA:Orina
Seguimos trabajando

Grupo de investigacin
Universidad Granada/Hospital
Universitario San Cecilio (N Olea)

Panel de expertos en Disrupcin

endocrina, Comisin Europea: ED
Expert Advisory Group-EAG
Gracias por su atencin