ERROS

8
GENTICA BIOQUMICA
- ERROS INATOS DO
METABOLISMO
ZAN MUSTACCHI
SRGIO PERES
430 CAPTULO 8 - GENTICA BIOQUMICA - ERROS INATOS DO METABOLISMO
GENTICA BASEADA EM EVIDNCIAS SNDROMES E HERANAS

CAPTULO 8 - GENTICA BIOQUMICA - ERROS INATOS DO METABOLISMO 431
Captulo 8
- GENTICA BIOQUMICA -
ERROS INATOS DO METABOLISMO
ZAN MUSTACCHI
Garrod, no incio do sculo XX, introduziu conceitos que determina-

ram os Erros Inatos do Metabolismo (EIM) individualizados; mais tarde
Beadle e Tatun desenvolveram os mecanismos dos processos metablicos,
correlacionando-os como vias de evoluo passo a passo e que entre cada um
destes passos houvesse um controle particular, peculiar e especfico de um
substrato, definido como enzima, que potencializasse a sequncia desses
passos, configurando um produto final.
Os EIM so geneticamente determinados por desordens que afetam
vias metablicas da biotransformao no corpo. Estes so resultantes da
deficincia de atividade de enzimas essenciais, deficincias de cofatores ou
ativadores enzimticos, ou defeito no transporte de determinado composto.
Existem por volta de 200 a 300 erros metablicos conhecidos, podendo ser
agrupados pelos seus metablitos, vias metablicas, funo enzimtica ou
envolvimento de organela celular (Quadro 8.1).



Uma oportuna simulao para o melhor entendimento de um EIM

por exemplo considerar que nossas vias metablicas fossem edifcios (sistemas)
de mltiplos andares (clulas), com vrios apartamentos (organelas) em cada
andar e que cada um dos quais tivessem uma via de acesso comum e rpida,
por exemplo o elevador com um ascensorista, que facilita acelerando a
chegada ao objetivo (quando o sistema estiver ntegro, chegar ao nosso andar
ou apartamento desejado, com uma determinada velocidade que dependeria
de vrios fatores, como por exemplo: quantas outras pessoas estariam
utilizando o mesmo elevador com outras direes, andares), que o andar
ou apartamento que nos interessa, numa velocidade muito maior do que se:
a) no tivssemos ascensorista (cofator); b) se no tivssemos energia eltrica
(protena carregadora), o que pode ser passageiro; c) se no tivssemos
elevador (enzima). Esta ltima situao simula uma deficincia enzimtica
que, portanto, possibilita o acesso ao andar desejado, mas com uma via
alternativa que a escadaria (alternativa muito mais lenta), que pode ou
no permitir a entrada pelo hall social de cada andar, ou ento se a porta da
escadaria daquele andar estiver fechada correremos o risco de no conseguir
chegar, situao esta considerada de grande risco, pois em momentos
emergenciais os ocupantes deste andar estariam impossibilitados de qualquer
tipo de acesso e se houver um incndio neste andar ningum entra e ningum
sai, gerando um colapso no referido andar. Ora, um determinado sistema
orgnico deve ser acessado pela sua principal via, que rpida, imediata e
eficaz, e ou deve ter no mnimo uma via acessria que habitualmente
considerada como alternativa para elaborar suas funes. A ausncia de via
alternativa, por exemplo escadas, impossibilita a realizao da funo
desejada e necessria, e se esta for uma funo nobre e comprometa um
tecido considerado nobre, se no sanada, pode ocasionar a morbilidade ou a
letalidade do paciente em questo.
Ao nosso ver, todos os eventos relacionados com a fisiologia, bioqumica
e desenvolvimento do equilbrio homeosttico, esto necessariamente sob
um controle de sequncias equilibradas da biotransformao de todas as
nossas molculas, que so codificadas pela sequncia de bases nucleotdicas,
onde a simples mudana de uma nica base nitrogenada poder acarretar
uma desorganizao que possa expressar-se ou no em forma de um grande
espectro de possibilidades. Estas possibilidades esto obviamente vinculadas
com a importncia do excesso do precursor ou da ausncia do produto final
daquela via metablica onde faltou a enzima, devendo ser considerado que,
pela particularidade da variabilidade, certamente temos inmeras situaes
onde o defeito enzimtico desconhecido, como tambm no expressa
comprometimento detectvel pelo nosso arsenal clnico e laboratorial. Por
outro lado, a heterogeneidade das vias metablicas existentes, permitem,
na grande maioria das vezes, vias alternativas que por sua vez conseguiro
manter, tanto o precursor quanto o produto equilibrado e, consequentemente,
sem expresso do erro metablico existente (Quadro 8.2).
As doenas geneticamente determinadas, gnicas ou cromossmicas,
necessariamente traduzem-se clinicamente pela expresso de inmeras
alteraes enzimticas, que ocorrem nestas populaes com EIM. Ainda
estamos longe do conhecimento da biossintese de todos os nossos produtos e
esta certamente a causa pela qual, entre 50 e 70% dos casos de
comprometimento fsico e ou intelectual, no so diagnosticadas e
determinadas como sndromes conhecidas pelos geneticistas que trabalham
no atendimento cotidiano da populao com esses modelos de distrbios
comportamentais e desvios fenotpicos, correlacionados com as dismorfologias.
Em situaes onde o diagnstico inconclusivo, SEMPRE devemos
considerar um Erro Inato do Metabolismo, o qual no tivemos condies de
determinar.
Uma clula normal sintetiza protenas em seus ribossomos graas s
informaes contidas em seu cdigo gentico. Em outras palavras, a bioqumica
do gene interpretada em molculas de DNA, que determina a fabricao
de uma certa enzima, a qual, por sua vez, vai catalisar uma certa reao,
que no se realizar na sua ausncia. Existem modificaes que se passam
dentro das clulas, ligadas geralmente deficincia de enzimas, chamadas
de erros metablicos, decorrentes de funcionamento inadequado de certas
enzimas, cujo comportamento ou cuja sntese comandada por genes que,
no caso, so defeituosos.
O homem produto da herana e do meio ambiente. Somos o que
somos, basicamente, porque recebemos de nossos pais um cdigo gentico,
ou um programa embutido no ncleo de nossas clulas e porque sobre ns
agiram foras do ambiente. Estas ltimas podem, eventualmente, alterar o
nosso cdigo gentico, determinando doenas hereditrias causadas por erro
metablico. O gene anormal pode introduzir a formao de nenhuma protena
ou a sntese de outra protena que no funciona normalmente. Quando a
doena produzida por deficincia enzimtica, os sinais da doena podem
resultar de um acmulo do precursor que o substrato da reao que a
enzima deveria catalisar, ou a escassez do produto que deveria formar-se.
Alguns EIM podem ser detectados desde a vida embriolgica,
direcionando-se a ateno ao produto excretado, na grande maioria das vezes
pela via urinria fetal, ou ento na pesquisa especfica da alterao gentica,
determinada a partir de PCR do sangue fetal ou de clulas de descamao
do mesmo.
A partir do nascimento a alterao metablica pode se expressar como
manifestaes clnicas precoces ou tardias. Estas manifestaes permitem
uma diferenciao dos grupos metablicos ou das organelas comprometidas,
conforme Tabela 8.1. Uma importante forma clnica de detectar algumas
desordens metablicas pode estar vinculada, como citada anteriormente,
pela expresso aromtica do aumento da concentrao excretada por via
urinria de um determinado produto, que de forma caracterstica possa ser
correlacionada com algum erro inato especfico do metabolismo, conforme
Tabela 8.2 e 8.3. importante salientar que em algumas situaes os odores
podem ser excretados por glndulas sudorparas do couro cabeludo ou do
corpo e em raras situaes, quando os metablitos so volteis, podem
observar-se uma halitose diferente.


ACATALASIA
Caracteriza-se pela falta de uma enzima catalase, presente nas

hemcias e nos tecidos das pessoas normais, que decompem o perxido de
hidrognio. A flora normal das regies periodontais, desprende perxido que
normalmente inativado por essa enzima, mas na sua ausncia esses
perxidos se acumulam, deixando os tecidos sensveis infeco bacteriana,
levando necrose qualquer leso mnima da boca. A afeco inicia-se antes
dos 10 anos de idade com o aparecimento de pequenas lceras gangrenosas
nas gengivas, com cheiro desagradvel, causando febre, afrouxamento dos
dentes e queda precoce da 1 dentio. Os episdios de gangrena so
recorrentes e devem ser tratados. Depois de todos os dentes terem sido
removidos, as lceras cicatrizam e muitos dos pacientes ficam
permanentemente livre dos sintomas. A doena afeta principalmente famlias
de origem japonesa, de onde provm a maioria dos casos j estudados (ver
captulo de Farmacogentica).
FENILCETONRIA OU P.K.U.
A P.K.U um Erro Inato do Metabolismo, caracterizado por aminocidos

aromticos, onde a fenilalanina no consegue converter-se em tirosina. O
defeito enzimtico da fenilalanina-hidroxilase expressa-se somente no fgado.
Trata-se de um modelo de doena hereditria que coexiste com uma efetiva
preveno do comprometimento intelectual por uma dieta adequada. Os
programas de screening (teste do pezinho) neonatais tem sido o alicerce da
adequada preveno destes comprometimentos intelectuais. Essa desordem
foi descoberta por Folling, realizando testes urinrios (teste das fraldas)
em dois irmos (que haviam nascido normais, evoluindo com manifestaes
de degenerao neurolgica com espasmos e convulses), adicionando a esta
urina o cloreto frrico e observando uma cor esverdeada escura, resultando
Figura 8.1: Teste do

Cloreto Frrico positivo
em urina de portador da
P.K.U.
da presena do cido fenilpirvico (Figura 8.1).

O termo fenilcetonria foi proposto por Penrose e Quastel, enquanto
que Jervis caracterizou o primeiro defeito molecular, no ser humano, da
fenilalanina-hidroxilase.
A P.K.U. transmitida por um gene autoss6omico recessivo, localizado
no brao longo do cromossomo 12 (12q).
Nos Estados Unidos, graas aos testes feitos em massa, em recm-
nascidos, calcula-se que a incidncia seja de 1 para 10 mil nascidos vivos.
Entre 50 pessoas, uma portadora deste gene: Aa. Deve-se evitar os
casamentos consanguneos em famlias afetadas. Alm disso prudente
que os membros normais dessas famlias se submetam ao teste de tolerncia
fenilalanina, o qual visa a deteco dos heterozigotos: aps a ingesto
grande quantidade de fenilalanina, acompanha-se por dosagens sucessivas
no plasma, a eliminao da sobrecarga. O aminocido volta ao nvel comum,
bem mais depressa no homozigoto normal, do que no heterozigoto.
Utilizando-se a tcnica de PCR foi possvel determinar-se a deteco
de heterozigose e, a partir de ento, a possibilidade do diagnstico pr-natal.
Cerca de 50 haplotipos foram descritos para o locus da fenilalanina-
hidroxilase e seu gene foi clonado, onde identificou-se cerca de 31 diferentes
mutaes.
O defeito enzimtico da P.K.U., apresenta um cofator
tetrahidrobiopterino, que necessrio para a hidroxilao da fenilalanina e
nesta reao de hidroxilase h uma formao de quinonoide de
dihidrobiopterina e a reduo deste composto para tetrahidrobiopterina
catalisada pela dihidropteridina-redutase. O produto da oxidao da
quinonoide instvel, mas pode ser reduzido pelo hidrofolato-redutase na
presena do NADPH (Fosfato de Dinucleotdeo de Adenino-nicotinamida).
Foram descritas trs isoenzimas de fenilalanina-hidroxilase com peso
molecular e cintica constante, mas com diferentes cargas.
H uma inter-relao linear entre a concentrao srica de fenilalanina
e a excreo urinria de cido fenilpirvico (Figura 8.2).
O acmulo de metablitos da P.K.U. tambm inibe a descarboxilao
do cido glutmico no crebro, acarretando um decrscimo dos nveis de
Figura 8.2: Via meta-

blica da fenilalanina
caracterizando o de-
feito da fenilalanina
hidroxilase.
cido 4-amino-butrico (GABA).

Algumas variantes moleculares representam a heterogeneidade do
locus especfico da enzima fenilalanina-hidroxilase, acarretando sua parcial
atividade e, consequentemente, os portadores desta apresentam uma maior
tolerncia de ingesta diria da fenilalanina.
Os altos nveis de fenilalanina retardam a mielinizao, acarretando
suas consequncias neuromusculares e intelectuais.
Em pacientes do sexo masculino com P.K.U. foi relatada uma
oligoespermia, no entanto ainda no foi constatada, definitivamente, a
infertilidade.
As crianas so normais ao nascer e se tratadas com uma dieta pobre
desse aminocido, logo aps o nascimento, at 7 anos de idade no mnimo, o
desenvolvimento fsico e mental ser normal.
Quadro Clnico:
O E.E.G. anormal. O comprometimento intelectual a princpio marca
registrada desta doena. A maioria apresenta um Q.I. inferior a 20, de idiota
(OMS) portanto, ficando o restante no grupo dos imbecis (OMS), com Q.I.
menor que 50. As peculiaridades do quadro mental e das manifestaes
neurolgicas sero abordadas no estudo sobre as oligofrenias.
A importncia de se descreverem manifestaes clnicas precoces e
facilmente reconhecveis fundamental no tratamento da fenilcetonria, j
que nas fases iniciais da vida capaz de impedir a degenerao intelectual.
As manifestaes clnicas gerais, infelizmente no so caractersticas
nesta doena, tendo sido descritas algumas que enumeramos a seguir:
a) Vmitos constantes e rebeldes que podem aparecer no perodo de recm-
nascidos, respondendo mal aos tratamentos habituais;
b) Irritabilidade acentuada, traduzida por choro constante no lactente;
c) Urina com cheiro caracterstico, comparada a cheiro de rato ou cheiro

de bicho;
d) Tem sido descrita associao da doena a defeitos fsicos grosseiros (ps
planos, dentes incisivos afastados, epicanto, sindactilia parcial, cabea
pequena) mas como se v, esses sinais, individualmente, so muito
inespecficos;
e ) Cabelos loiros e finos, pele clara e delicada e olhos azuis, em 90% dos
fenilcetonricos. A pele e o cabelo so mais claros do que os irmos normais,
por dficit na formao de melanina;
f) Quanto manifestaes neurolgicas, 1/3 dos pacientes tem sinais
mnimos (hiperatividade dos reflexos tendinosos profundos, mediana
hipertonicidade muscular, alteraes da marcha e tremores), enquanto os
outros restantes tem sinais mais graves.
Diagnstico:
Depende da pesquisa sistemtica da fenilcetonria, nas fases iniciais
da vida, a fim de se identificar a doena, antes da instalao de leses
nervosas irreversveis. Se for detectada at o 5 ms de vida, a anomalia
pode ser evitada ou pelo menos atenuada, com uma dieta pobre em
fenilalanina. A deteco precoce, o tratamento e o aconselhamento gentico
em famlias com afetados, so de grande importncia em gentica mdica.
O mtodo ideal para se fazer um diagnstico a dosagem de fenilalanina
no sangue. chamado de mtodo de Guthrie e emprega pequena quantidade
de sangue obtido por puno do calcanhar e tem a vantagem de fornecer
informaes j na 1 semana de vida.
Como mtodo sistemtico ou screening, existe um outro que a pesquisa
de cido fenilpirvico na urina pelo teste das fraldas, usando-se o cloreto
frrico, que de execuo simples e barata. O teste consiste em se fazer
reagir cloreto frrico a 10% com urina fresca e o desenvolvimento de uma
cor verde oliva indica reao positiva. Essa reao feita antes de 1 ms de
vida pode ser negativa, mesmo na presena de fenilcetonria, motivo pelo
qual no deve ser feita antes dessa idade. Falsos resultados negativos podem
ocorrer quando o cido fenilpirvico est em nvel inferior a 0,2mg/ml (urina
diluda, pequena formao desse cido, em pacientes com pequena ingesto
protica ou por decomposio do cido em urina no fresca). Alm disso,
podem ocorrer falsos resultados positivos que so encontrados em outras
anomalias enzimticas. Portanto, o exame de urina deve ser sempre
confirmado pelo exame de sangue.
Tratamento:
O tratamento consiste em um dieta pobre em fenilalanina e parece
que o mais aconselhvel manter a dieta at os 7 anos de idade, devendo
iniciar o mais precocemente possvel, pois a grande maioria dos doentes,
tratados nos primeiros meses, apresenta melhoras sensveis do estado
mental. Deve-se ter em conta que a fanilalanina um aminocido essencial
e no pode, portanto, ser excluda de todo. Existem leites especiais (Lofenalac
e Ketonil) em que a quantidade de fenilalanina a mnima indispensvel,
que so a base da dieta e aos quais podem se acrescentar pequenas

quantidades de certos alimentos comuns (segundo indicaes que se
encontram em tabelas especiais). As crianas toleram bem a dieta, apesar
de no ser ela muito agradvel, porque no se acostumaram a alimentos
mais saborosos (ver captulo Gentica e Nutrio).
Os resultados no so alentadores, quando a dieta instituda
tardiamente. Por outro lado, preciso muita segurana no diagnstico precoce,
pois h risco de que a dieta prejudique o desenvolvimento da criana no
afetada. As dietas que no empregam esses leites comercializados, so no
entanto, muito trabalhosas, tendo como parte principal os hidrolisados de
casena, tratados de maneira a eliminar a fenilalanina e so tanto mais
Figura 8.3: Criana porta-

dora de sndrome de Down
com um complicador gene-
ticamente determinado
pela fenilcetonria.

dificilmente realizveis quanto menor o lactente a ser tratado. Infelizmente

a doena descoberta, em mdia aos 15 meses de vida.
GALACTOSEMIA
O acar do leite (lactose) possui na sua composio a galactose que

transformada em glicose sob a ao de uma enzima, a galactose-1-fosfato
uridiltransferase, que converte a galactose-1-fosfato em glicose-1-fosfato. A
deficincia dessa enzima, determinada por um gene autossmico recessivo,
produz a galactosemia. A frequncia de 1 em 40 mil a 60 mil nascimentos.
Os afetados so normais ao nascer, mas medida que a galactose do
leite vai se acumulando no organismo, a doena se manifesta com fenmenos
gastrointestinais, representados por vmitos, diarrias, ausncia de ganho
de peso, hipotonia, suscetibilidade a infeces por E.Coli, acrescidos depois
de ictercia por hiperbilirrubinemia, hepatoesplenomegalia, distenso
abdominal, ascite, e a catarata habitualmente se expressa de forma evolutiva
s custas da produo de galactitol, que metablito produzido pela reduo
secundria do acmulo da galactose, provocando elevada presso osmtica
intracelular, acarretando desnaturao das protenas das fibras do cristalino,
gerando sua consequente opacificao, esta ltima podendo estar presente
ao nascimento. O acmulo de galactose-1-fosfato pode atingir 300 a 400mg/
ml nos eritrcitos e estas concentraes lesam os hepatcitos, gerando danos
irreversveis, levando a morte celular com desenvolvimento da cirrose heptica.
A rvore dos canalculos biliares fica ectasiada e os hepatcitos ficam

dispostos em roseta ao seu redor. Se o tratamento no feito precocemente
e a sobrevivncia permite, aparece cirrose heptica, convulses e
comprometimento intelectual (Quadro 8.3).
A galactosemia clssica, induzida pelo defeito da uridiltransferase
(GALT) de origem autossmica recessiva e o locus gnico foi mapeado no
cromossomo 9(9p13). O gene GALT foi totalmente sequenciado, possuindo 11
xons pequenos (entre 49pb e 206pb). J foram reconhecido no mnimo 32
mutaes, sendo que a mutao prevalecente na populao caucasiana de
Q188R, onde o aminocido argimina, na localizao 188, substitudo por
uma glutamina, tratando-se de uma transcrio adenina-guanina, cuja
prevalncia de 70% nesta populao. As demais mutaes expressam uma
variedade clnica correlacionada com a severidade do comprometimento da
concentrao da atividade enzimtica.
Diagnstico:
Nos casos em que feita a suspeita clnica, a investigao laboratorial
deve iniciar por exames de sangue e urina.
As manifestaes clnicas descritas anteriormente expressam-se em
mais do que 50% dos recm-nascidos galactosmicos, por no ter sido
introduzida uma dieta especial nas primeiras semanas. importante investir
no diagnstico pr-nupcial para determinao de portadores heterozigticos,
dosando-se a galactose-1-fosfato ou a prpria atividade da GALT, tentando-
se definir a alterao da sequncia dos xons por anlise de PCR, como por
exemplo uma transcrio A/G j referida.
Tratamento:
Quando o diagnstico precoce e se demonstra a presena de galactose
na urina, deve-se suspender o leite e seus derivados, tudo o que tiver
galactose e tambm a lactose ingerida sob forma de drogas e medicamentos
em que entra com excipiente, substituindo-o por preparados desprovidos de
galactose encontrados venda no comrcio (ver captulo Gentica e
Nutrio).
A supresso do leite pode eliminar os sintomas, todavia a alterao da
dieta tem pouco valor, quando j se instalaram sintomas irreversveis. Em
substituio ao leite encontra-se no comrcio preparados desprovidos de
galactose. Hidrolisados de protena podem tambm ser usados em substituio
ao leite, bem como o leite de soja. Poder comer carnes, frutas e vegetais,
durante no mnimo 3 anos de vida e em muitos casos, dever evitar a lactose
durante toda a vida. Devemos lembra que: a) as carnes, incluindo as vsceras,
peixe e outros produtos do mar, no contm galactose, com exceo do miolo
e mexilhes; b) as frutas e os vegetais frescos so permitidos; c) po, doce,
produtos enlatados geralmente contm galactose.
O tratamento deve continuar pelo menos at os 3 anos de vida, mas
como em crianas maiores, pequenas quantidades de lactose podem causar
sintomas, o mais seguro ser evitar a lactose durante todo o resto da vida.
Em muitos casos, com o decorrer da idade, pequenas quantidades de leite
podem ser toleradas, sem efeitos nocivos, o que provavelmente ocorre devido
a uma via acessria do metabolismo da galactose que pode transformar
pequenas quantidades desse acar em glicose.
As gestantes que j tem um filho afetado, devem receber a mesma dieta que
se d ao afetado, pois a galactose pode atingir o feto e se este for homozigoto
(aa) para a galactose, pode sofrer leses importantes ainda na vida
intrauterina. Os heterozigotos so detectveis por um teste de tolerncia
galactose.
HIPOTIREOIDISMO CONGNITO
O hipotireoidismo congnito, outrora definido pelo termo pejorativo

cretinismo, tem uma ocorrncia de 1 para cada 2 a 6 mil nascimentos, a
falta de fabricao ou a fabricao em doses insuficientes de um hormnio
da glndula tireide, o T4, por vrios motivos.
A ausncia desse hormnio impede o desenvolvimento fsico e
neurolgico da criana. A 5 parte dos bebs que nascem com o problema
tem sinais caractersticos e no Brasil a incidncia de casos de 1 para
3.500 nascimentos. O tratamento variado e normalmente consiste na
administrao de um hormnio sinttico, de produo nacional. Estas doena
que ocasiona leses mentais irreversveis quando tratada tardiamente, pode
ser prevenida quando detectada em crianas de 2 dias a dois meses de
idade, atravs de pesquisas com gotas de sangue dos bebs nos berrios
(teste do pezinho, triagem para EIM, screening). Somente na Grande So
Paulo, de cada 30 mil crianas que nascem mensalmente, 10 a 12 so
atingidas pelo hipotireoidismo congnito, o que corresponde a uma taxa de 1
para cada 3 mil recm-nascidos.
Essa doena hereditria de carter autossmico recessivo e causada
pela falta de uma enzima que inibe a formao do hormnio da tireide (o T4)
fundamental para o desenvolvimento fsico e cerebral. Os recm-nascidos
afetados pela doena costumam ter face arredondada mixedematosa, pescoo
curto, macroglossia, lbios protusos, hipotonia, hipotermia (pele fria), ictercia
prolongada, edema, distenso abdominal, retardo na eliminao do mecnio,
hrnia umbilical, suco dbil, vmitos, macrossomia ao nascimento com
ps-maturidade e peso acima de 4kg, bradicardia, alteraes do ECG, derrame
pericrdico, cianose intermitente, fontanela ampla, pele seca, eventualmente
presena de bcio e reagem pouco aos estmulos externos. Porm, de cada 3
a 5 casos, somente 1 apresenta estas caractersticas. Os defeitos da
embriognese tireoidiana correspondem a 80% dos casos do hipotireoidismo
primrio (agenesia da tireide, classicamente descrita como cretinismo
atireoidiano, que a clssica hipoplasia da tireide; e tireide ectpica) e
dos erros inatos da sntese da tiroxina (T4) reconhecesse-se: deficincia da

captao do iodo, deficincia da organificao do iodo, deficincia de
acoplamento de iodotirosinas, deficincia de desalogenao das iodotirosinas
e iodotironinas, defeito de sntese da degradao da tireoglobulina, deficincia
de resposta tecidual a tiroxina e deficincia de resposta tireoidiana ao TSH.
O controle feito com dosagens de hormnios e o tratamento com
complemento medicamentoso hormonal. A doena considerada de difcil
diagnstico clnico e diagnstico diferencial com sndrome de Down, o que
particularmente no nos convence, considerando principalmente a
macrossomia e a face mixedematosa clssica do hipotireoidismo congnito,
alm da ausncia das alteraes dermatologlficas da sndrome de Down,
nos primeiros meses de vida, sem auxlio dos exames laboratoriais (Figuras
8.4 e 8.5).
Figura 8.4: Faces

mixedematosa, boca en-
treaberta, labios gros-
sos, telecanto, ponte
nasal baixa.
Figura 8.5: Evidncia das ca-

ractersticas clnicas. Observe
a hipotonia, a macrossomia, a
hrnia umbilical e as caracte-
rsticas faciais.

MUCOPOLISSACARIDOSES
So molstias decorrentes do distrbio do metabolismo de

mucopolissacardeos, provocadas pela ausncia de determinadas enzimas
lisossmicas, que participam destas vias metablicas
Os mucopolissacardeos so depositados e se acumulam nos mais
diversos tecidos: hepatoesplnico, nervoso, sseo, cartilaginoso, glandular,
cardiovascular, oftalmolgico, etc.; pela falta de enzimas que o degradam;
sendo o excesso eliminado na urina, servindo como diagnstico.
Uma das principais caractersticas fisiopatolgicas destes EIM a
presena de vacuolizao intracitoplasmtica, expressada em todas as
organelas lisossomiais do nosso organismo, de tal forma que este acmulo
progressivo intracelular gera um aspecto de clulas em espuma, devido aos
mltiplos vacolos, que so repletos de mucopolissacardeos por incapacitao
de sua digesto. Esta sequncia de eventos ocorre de forma progressiva,
tendo como resultante uma descapacitao progressiva das funes das
demais organelas citoplasmticas, por simples compresso extrnseca. Todo
esse processo que ocorre dentro do citoplasma acarreta, alm da
desorganizao da homeostase, um espessamento de todos os tecidos
comprometidos, aumentando o volume do citoplasma destas clulas e muitas
vezes esta, a principal expresso a que compete a sintomatologia primria
dos nossos achados clnicos; de tal forma que o espessamento da crnea
um dos modelos que justifica a sua opacificao, o espessamento cartilaginoso
o que justifica a progressiva limitao articular, o espessamento das clulas
miocrdica, a miocardiopatia hipertrfica degenerativa e o bloqueio AV
cardaco, quando o sistema de autogesto dos impulsos cardacos
comprometido; desta mesma forma h uma progresso do comprometimento
intelectual, auditivo e de todos os demais sistemas. H uma evidente
hepatoesplenomegalia progressiva que muitas vezes o primeiro sinal de
alerta para o clnico.
Existem 7 tipos principais de mucopolissacaridoses e o diagnstico
diferencial feito principalmente pela substncia excretada na urina (Tabela
8.4).

- Mucopolissacaridose Tipo I - SNDROME DE HURLER -

(GARGOILISMO, SNDROME HURLER-PAAUNDLER)
Descrito em 1919 por Hurler e posteriormente classificado como

mucopolissacaridose por McKusick; a sndrome de Hurler caracterizada
clinicamente pelo excesso de glicosaminoglican, que se acumula nos tecidos
e amplamente excretado por via urinria, gerando dismorfologias com
mudanas fenotpicas bizarras e comprometimento intelectual antes dos 10
anos de idade, devido ao acmulo de mucopolissacardeos no sistema nervoso
central; devendo, no entanto, ser considerada a variedade de expresso
clnica; podendo, portanto, no estar presente o comprometimento intelectual.
Sua incidncia calculada em 1 para 144 mil nascidos vivos.
Os pacientes com a sndrome de Hurler, assim como na grande maioria
das mucopolissacaridoses, apresentam-se normais ao nascimento,
desenvolvendo-se normalmente por alguns meses, quando comeam a
desenvolver progressivamente a doena e inicialmente h uma rinite crnica,
seguindo-se habitualmente de uma hrnia inguinal as quais costumam ser
as causas das primeiras consultas mdicas desta sndrome. No fim do
primeiro ano, o constante estridor respiratrio por obstruo nasal, com otites
de repetio e infeces de vias areas recorrentes, com uma mudana do
formato do crnio tendendo a uma escafocefalia, com hiperostose da sutura
sagital e ponte nasal baixa, alerta definitivamente o diagnstico diferencial
(Figura 8.6).

Figura 8.6: Expresso

facial, faces garglica,
com engurgitamento
labial e maxilar, espes-
samento e hipertricose
de sobrancelhas, na
sndrome de Hurler.
Traos fisionmicos grosseiros; turvao progressiva da crnea; rigidez

articular progressiva; baixa estatura com deformidades esquelticas bizarras;
hepatoesplenomegalia; hipoacusia progressiva; rouquido progressiva (Figura
8.7); aspecto cutneo de escleredema crnico frio e progressivo: espessamento
da pele das mos, hipertricoses; cabelos e sobrancelhas grossas e espessas;
miocardiopatia; bloqueio de ramo AV; cifo-escoliose progressiva;
comprometimento intelectual progressivo; atraso do desenvolvimento motor;
rarefao ssea difusa; disostoses mltiplas com marcada irregularidade e
retardo de ossificao dos ossos do carpo; imagens trabeculares das falanges
e dos metacarpos e deformidades proximais nas mesmas, com importante
encurtamento destas; encurtamento e achatamento de vrtebras com
acunhamento das mesmas e arcos costais em forma de remo e com evidente
gibosidade traco-lombar.
Figura 8.7: Evidncia de

turvao de crnea em por-
tador masculino da sndrome
de Hurler de herana
autossmica recessiva.

Aspectos Orais:
Mandbula curta e larga; hipertrofia da gengiva e alvolos; macroglossia;
hipertrofia dos lbios (grossos e distendidos); boca freqentemente aberta;
atraso na formao da raiz dos permanentes; dentes hipoplsicos mal
alinhados; dentes afastados; desgaste dos dentes e perda precoce;
adelgaamento sseo; artrose progressiva da ATM (Figura 8.8).
Figura 8.8: Faces

com infiltrado, al-
teraes gengivais,
hipertricose, cabe-
lo grosso, labios
grossos, limitao
da ATM e rotao
da implantao
dentria com
macroglosia por
infiltrado de muco-
polissacarideo.
Defeito Bioqumico: Deficincia de a-L-iduronidase (IDUA).

Etiologia: Herana autossmica recessiva.
Localizao Gnica: Cromossomo 4p16.3.
Diagnstico Pr-natal:
Deteco do aumento de dermatansulfato e heparansulfato no lquido
amnitico e dosagem do defeito bioqumico em cultura de fibroblastos do
lquido amnitico.
Diagnstico:
Excesso de sulfato de condroitina, dermatansulfato e heparansulfato na urina.
Tratamento:
Na expectativa da terapia gnica, atualmente pode-se propor leucofereses
intermitentes, havendo controvrsias no transplante de medula.
Acompanhamento e orientao de terapia ocupacional, fisioterapia, com
suporte psicolgico familiar.

- Mucopolissacaridose Tipo II - SNDROME DE HUNTER -
Descrita em 1917 por Hunter, tem uma incidncia de aproximadamente

1 para 100 mil nascimentos vivos do sexo masculino. J foi reconhecida em
pessoas do sexo feminino, uma das quais com deleo do brao longo do
cromossomo X, causando uma translocao do locus que causa a doena.
De evoluo progressiva, com manifestaes clnicas que se iniciam
durante os dois primeiros anos de vida. Assim como em outras formas de
mucopolissacaridose os sintomas crnicos de infeces respiratrias como
rinorria, sinusites e otites, habitualmente so de manifestaes prematuras.
Tanto hrnias inguinais quanto umbilicais so comuns e associadas a
progressivas e lentas mudanas fenotpicas, principalmente do face que passa
a caracterizar-se como grotesco, com atraso do crescimento e baixa estatura,
habitualmente determinam a investigao clnica dos principais sinais que
cortejam esta sndrome: limitao articular; hepatoesplenomegalia;
enrugamento da pele com leses nodulares; comprometimento intelectual
moderado; surdez moderada (Figura 8.9).
Essa sndrome assemelha-se a sndrome de Hurler e apresenta um espectro
clnico com uma variabilidade de expresso mais benigna do que a
mucopolissacaridose tipo I. causada por uma mutao ligada ao sexo, que
leva ao acmulo de heparina e dermatan nos lisossomos.
Difere da sndrome de Hurler pela evoluo mais suave e
principalmente sem opacificao da crnea e com ausncia de gibosidade,
no entanto ocasionalmente podem apresentar uma cifose e, em rarssimos
Figura 8.9: Limitao articular e

caracterizao da hepatoesplenomegalia, na
sndrome de Hunter. Mucopolissacaridose
caracterizada como doena de acmulo,
apresentando hepatoesplenomegalia por
depsito progressivo de substrato de
mucopolissacardeos, acarretando alteraes
sistmicas com comprometimento steo-
articular evidente em portador da Sndrome
de Hunter, de herana ligada ao sexo.

casos, pode ser detectada uma opacificao de crnea na idade avanada e
esta somente observada com o uso de lmpada de fenda. Os ndulos cutneos
no so identificados em nenhuma outra mucopolissacaridose e devem ser
procurados a nvel infra-escapular, nos braos ou nas coxas. Os hbitos
alimentares podem ser estranhos e comum a pica (hbito e conduta em
alimentar-se de coisas muito estranhas, tipo cabelo, madeira, pedra, etc.). A
sndrome de Hunter uma forma mais benigna, permitindo sobrevivncia
at a quarta ou quinta dcada.
Aspectos Orais:
Mandbula curta e larga; lbios grossos; macroglossia; atraso na erupo
dentria; hipertrofia gengival e limitao da ATM.
Defeito Bioqumico:
Deficincia da enzima lisossomial iduronato-2-sulfatase (IDS).
Etiologia:
Gene recessivo ligado ao cromossomo X (herana ligada ao sexo).
Localizao Gnica:
Gene IDS, cromossomo Xq27-28, em 85% dos casos; e o gene IDS-2, de
mesma localizao, possuindo seqncias homlogas aos xons 2 e 3 do
gene IDS e aos ntrons 2, 3 e 7, este gene contm 9 xons e estende-se por
19kb, ocorrendo em cerca de 15% dos casos. H indcios de uma recombinao
ilegtima e intracromossmica que ocorre s na meiose masculina, isto de
se esperar considerando-se que o brao longo do cromossomo X na meiose
espermatoctica est praticamente livre do pareamento e, consequentemente,
acarretando uma combinao homloga e ilegtima entre os genes IDS e o
locus do IDS-2 que produz uma fragmentao do gene e conseqente perda
enzimtica.
Deteco do aumento de dermatansulfato e heparansulfato no lquido
amnitico e dosagem do defeito bioqumico em cultura de fibroblastos do
lquido amnitico.
Diagnstico:
Quadro clnico e determinao por PCR do gene IDS e IDS-2, alm da triagem
urinria para avaliar o excesso de sulfato de condroitina e heparitina na
urina (dermatansulfato e heparansulfato na urina).
Tratamento:
Mesma proposta que na sndrome de Hurler, intensivando os cuidados com
uma eventual hidrocefalia; suporte da hipoacusia e eventualmente uma
descompresso cirrgica causada por sndrome do Tnel do Carpo.

- Mucopolissacaridose Tipos IIIA e IIIB - SNDROME DE SANFILIPPO

Tipos A e B
Descrita por Harris em 1961, em crianas do sexo feminino com 6
anos, que apresentavam hepatoesplenomegalia e infeco urinria com abun-
dante quantidade de heparan-sulfato. No ano seguinte Sanfilippo e colabora-
dores descreveram algumas crianas com comprometimento intelectual e
notaram o mesmo produto na urina. Incidncia de 1 para 24 mil nascidos
vivos.
A sndrome caracterizada pela excreo urinria de heparansulfato,
comprometimento intelectual e quase nenhuma manifestao esqueltica
visceral e ou facial (Tabela 8.5).
At ento, est definido o locus gnico somente do Tipo IIID, mapeado

no cromossomo 12q1.4. O atraso do DNPM inicia-se e evidente a partir dos
2 anos de idade, com dificuldades na alimentao principalmente com slidos
e recorrncias de infeces respiratrias, no evidencia-se um atraso
estatural nem hipotonia, mas h uma evidente degenerao intelectual
progressiva; a dificuldade cognitiva passa a ser progressiva, com perda da
comunicao verbal (linguagem). Nota-se hiperreflexia tendinosa com
incoordenao motora progressiva e movimentos atetoides. Os quadros
convulsivos que ocorrem so facilmente controlados com medicamentos.
Distrbios do sono como insnia, hiperatividade, irritabilidade e gritos,
gerando alteraes importantes na interao social, chegando a agresso,
inclusive para com sua irmandade so frequentemente relatados.
A progresso dos comprometimentos clnicos so muito mais rpidos
no Tipo A, que no tipo B e C, embora deva ser considerada a heterogenidade.
A forma menos frequente a do tipo D, tambm heterognea. Habitualmente
no lhes conferido um diagnstico de mucopolissacaridose devido a ausncia
dos traos fenotpicos grosseiros, reconhecidos nos mesmos, a
hepatoesplenomegalia pouco expressiva, no h opacificao de crnea e
com exceo de envolvimento da vlvula mitral no se tem descrito as
miocardiopatias nesta sndrome. A nvel radiolgico, observa-se um aumento
de densidade ssea, parietal posterior e occipital, alm de evidente esclerose
das mastides. Podem ocorrer vrtebras biconvexas e displsicas, assim como
uma platispondilia com disostoses mltiplas. As incluses metacromticas
podem expressar-se nos linfcitos perifricos, em clulas sseas e em
condrocitos caracterizados por vacuolaes das bipsias cartilaginosas.
O diagnstico pr-natal pode ser realizado atravs de puno de vilo
corial avaliando a atividade enzimtica em questo, observando-se um
acmulo do precursor enzimtico, viabilizando o diagnstico de vrias formas
de Sanfillipo, seu modelo de herana autossmico recessivo.
Tratamento:
Tem-se tentado realizar terapia de substituio e complementao
enzimtica a partir de enzimas purificadas de leuccitos e cultura de
fibroblastos, mas os benefcios clnicos no tem sido satisfatrios, o mesmo
acontece no transplante de medula ssea. A terapia do suporte tem sido
eficaz no controle dos distrbios comportamentais.
- Mucopolissacaridose Tipo IV - SNDROME DE MORQUIO -

(SNDROME DE MORQUIO-BRAILSFORD, QUERATOSULFATURIA)
Descrita em 1929 por Morquio, em 4 irms no Uruguai produto de

casamento consanguneo sueco. Em 1961, Maroteaux e Lamy detectaram o
aumento do queratansulfato na urina dos pacientes desta sndrome, onde
concluram que as alteraes clnicas eram provenientes do acmulo sistmico
deste. O quadro clnico caracterizado por deformidades esquelticas, baixa
estatura, desproporo entre membros e corpo, dando um aspecto de membros
alongados que expressam-se fundamentalmente devido a importante
pladispondilia (achatamento de vrtebras) que tambm responsvel pelo
trax disfrmico (pectos carinatum), cifo-escoliose dorso lombar e pinamento
de vrtebras com reduo dos espaos intercostais; anomalias dentrias;
valvulopatia da aorta; opacificao de crnea e genuvalgum com
hipermobilidade e hiperextenso articular, caracterizando o grande
comprometimento articular marcado desta sndrome. O atraso de
desenvolvimento estatural s expressa-se a partir do segundo ano de vida,
quando advm as deformidades esquelticas que so progressivas e passam
a ser evidentes por volta de 5 anos de idade. A estatura final habitualmente
no atinge 1 metro. Quanto aos comprometimentos neurosensoriais, os
declineos das acuidades auditiva e visual so de carter progressivo,
necessitando de investigao rotineira. A dentio dessdua e permanente
apresenta diastemas e hipoplasia de esmalte com colorao cinza amarelada,
com evidentes fraturas mltiplas do esmalte e alteraes de cspides dos
molares, associadas ao aumento de incidncia de cries. O intelecto
habitualmente normal (Figura 8.10).
A sndrome de Morquio transmitida por gene autossmico recessivo
e apresenta dois subtipos, caracterizados por Tipo A e Tipo B, que clinicamente
diferenciam-se quase que exclusivamente pela ausncia de comprometimento
do esmalte dentrio no Tipo B e bioquimicamente, a do Tipo A como forma
clssica da sndrome de Morquio apresenta defeito molecular da N-
acetilgalatozamine-6-sulfatase enquanto que a b-galactosidase a enzima
que caracteriza o defeito no tipo B e esta ltima, por sua vez, tambm pode
apresentar uma subluxao atlanto-axial por hipoplasia da apofise odontide
de C2 (2 vrtebra cervical).
Ambas as condies so viveis de diagnstico pr-natal na anlise
enzimtica em culturas de fibroblastos do lquido amnitico.
Tratamento:
Deve ser dirigido para a preveno das complicaes osteoarticulares, tais
como a injria medular, que ocorre pela compresso da mesma no comprome-
timento cervical. Ainda no h teraputica de complementao enzimtica.
Figura 8.10: Criana com

sndrome de Morquio com
exuberante desproporo
membros toraco-abdominal
com pectos carinatum e
escoliose, hepatoespleno-
megalia e cifose.
- Mucopolissacaridose Tipo V - SNDROME DE SCHEIE -

Diferencia-se da sndrome de Hurler pelas articulaes rgidas e
regurgitao artica; o intelecto pode ser normal ou deteriorado; opacificao
precoce das crneas; inteligncia normal; excessiva quantidade de
condroitina B na urina; autossmica recessiva.
Aspectos Orais:
Instabilidades temporo-mandibular com ou sem artrose da ATM;
gengivites; cistos dentrios hemorrgicos; erupo dentria tardia, com queda
prematura dos dentes; m implantao dentria, com pigmentao anmala
do esmalte (hipopigmentao); boca grande; lbios grossos.
Defeito Bioqumico:
O defeito bioqumico igual ao Tipo I, com mutao allica, havendo
uma excreo urinria de dermatansulfato e heparansulfato.
possvel na anlise dirigida do lquido amnitico e pesquisa do erro
metablico por PCR, com anlise de fibroblastos do lquido amnitico.
- Mucopolissacaridose Tipo VI - SNDROME DE MAROTEAUX-LAMY -

Descrita em 1963 por Maroteaux-Lamy e colaboradores a partir de um
paciente que assemelha-se ao portador da sndrome de Hurler, mas com
inteligncia normal e com predominncia de elevadas doses de
dermatansulfato na urina. As manifestaes clnicas expressam-se pela baixa
estatura, limitao da mobilidade articular com contraturas, lordose, face
grotesca, opacificao de crnea, hepatoesplenomegalia, hirsutismo, pectus
carinatua, rinusinusites, cardiomiopatia com calcificaes e estenoses de
vlvulas mitrais e articas. Podem ocorrer hidrocefalia e mielopatia por sub-
luxao atlanto-axial. Os aspectos radiolgicos da coluna e dos demais ossos
so praticamente indistinguveis do quadro radiolgico de Hurler, no entanto
podem aparecer densificaes sseas na cabea do fmur simulando pela
sua irregularidade a doena de Legg-Perths-Calvet.
O defeito molecular est na enzima N-acetilgalactozamine-4-sulfatase,
cujo gene foi mapeado no cromossomo 5q13-14.
Diferencia-se da sndrome de Hurler pelas alteraes sseas graves e
intelecto normal; o modelo de herana o autossmico recessivo.
- Mucopolissacaridose tipo VII - SNDROME DE SLY -

Descrito em 1973 como deficincia lisossomial da b-glucuronidase,
havendo uma considervel variao da expresso clnica, competindo com o
diagnstico da forma infantil da sndrome de Hurler, com manifestaes
brandas. A forma mais severa descrita foi caracterizada pela hidropsia fetal.
Localizao Gnica:
A deficincia da b-glucuronidase foi clonada e bem caracterizada, localizada
no cromossomo 7q21.1-22, com modelo de herana recessiva.
Clinicamente, h uma caracterizada baixa estatura, devido a severas
alteraes esquelticas que acompanham a polimultissacaridose, que passa
a ser evidente a partir dos 18 meses.
A gibosidade progressiva e expressa-se de forma paralela a um
abaulamento external (peito de pombo) com proeminncia do apndice xifide.
Disostoses mltiplas podem estar presentes ao nascimento e a presena da
hepatoesplenomegalia, com abdmen protuso, sugere o diagnstico diferencial
com doena de Gaucher gangliosidose e outras sndromes sistmicas
crnicas.
O comprometimento do macio facial expressa-se por ponte nasal baixa
e larga, narinas antevertidas, proeminncia maxilar, telecanto e discreto
epicanto. A protuberncia abdominal evidente devido a
hepatoesplenomegalia, distase dos retoabdominais e hrnia umbilical.
Comprometimentos cognitivos, podem ocorrer com moderado comprometimento
intelectual. Hiperplasia gengival com m implantao dentria, pequena
macroglossia e hipertrofia papilar so frequentemente observados. Das
anomalias vertebrais a cifoescoliose, a gibosidade e a hipoplasia de apfise
odontide so as mais reconhecidas. H uma dificuldade em observar-se
uma opacificao de crnea, que passa a ser diagnosticada a partir dos 8
anos de idade com lmpada de fenda.
Diagnstico:
O diagnstico caracterizado pela excreo urinria aumentada de
glicosaminoglican, mas habitualmente a pesquisa de mucopolissacardeos
urinrios normal, podendo ser encontrado dermatansulfato, heparansulfato
ou condroitinsulfato, que quando associados a uma desproporo crnio-
corporal por macrocrania e os demais sinais anteriormente descritos devem
sugerir um diagnstico de sndrome de Sly, conhecido como
mucopolissacaridose Tipo VII.

Tratamento:
O tratamento de suporte clnico e ortopdico evidente, principalmente
a instabilidade atlanto-axial, assim como o transplante de crnea tem sido
indicado quando h o comprometimento desta estrutura. Os cuidados
ortopdicos e fisioterpicos so alicerces na evoluo do quadro. Tem sido
sugerido transplante de medula com algumas controvrsias.
DOENA DE TAY-SACHS
Ou idiotia amaurtica familiar infantil. uma molstia hereditria

que afeta a criana nos primeiros anos de vida, provocando gradualmente
degeneraes neurolgicas, perda das atividades motoras e da viso e ataques
tipo epilticos. O prognstico tem sido muito restrito e na literatura a sobrevida
est at no mximo a primeira infncia. A doena um erro metablico
causado pela ausncia de uma enzima, que metaboliza os lipdios, provocando
seu acmulo nas clulas do crebro.
Caracterizada pela deficincia de hexosaminidase A, descrita por Tay
em 1881 em uma criana que apresentava uma leso macular no fundo de
olho, sugerindo uma pequena cereja (Figura 8.11), associada a um retardo
de desenvolvimento com regresso do mesmo. Aps 6 anos (1887) Sachs
descreve um severo quadro que chamou de idiotia amaurtica que em 1969
Okada e OBrien determinaram a deficincia enzimtica, que resultava na
queda do produto N-acetilgalactozamina do Tipo GM2 que caracteristicamente
e inevitavelmente acompanha-se a uma degenerao cerebral progressiva e,
at ento, fatal. Os pacientes ao nascimento so aparentemente normais,
desenvolvendo-se normalmente at fim do primeiro semestre de vida, quando
inicia-se uma resposta exagerada a estmulos sonoros simulando o reflexo
de Moro exacerbado. Aparentemente a hiperacusia um dos sinais
prematuros em Tay-Sachs. Por volta do 8 ms a sonolncia e a perda do
alerta chama a ateno dos pais perdendo o controle do tnus cervical e o
pediatra caracteriza claramente a hipotonia, que de carter progressivo. O
comprometimento neurolgico vem associar-se ao nistagmo e evidencia-se
claramente no exame de fundo de olho a tpica leso de mancha em cereja,
que pode ser evidenciada em alguns casos, desde o nascimento e na grande
Figura 8.11: Manifestao clni-

ca do exame de fundo de olho de
portador do erro inato do meta-
bolismo, que determina a doen-
a de Tay-Sachs. Esta expresso
descrita como mancha em ce-
reja.

maioria dos casos a partir de 2 meses. H uma degenerao rapidamente
progressiva do crebro, atingindo a descerebrao por volta dos 18 meses de
idade, podendo ocorrer hipereflexia e opisttono.
Contraes mioclnicas e convulses invariavelmente ocorrem, mas
costumam ser sensveis a teraputicas de sustentao. O bito na grande
maioria das vezes ocorre por infeces na primeira infncia.
A sndrome de Tay-Sachs transmitida por um gene autossmico
recessivo, tem uma epidemiologia muito relacionada com grupos tnicos que
conviveram em pequenas colnias e est intimamente relacionada com os
judeus europeus, conhecidos como Ashkenazim. O locus da hexosaminidase
A est no cromossomo 15q23 e sua frequncia gnica na populao
Ashkenazim de 1 para 30 e nestes a incidncia da doena de 1 para 4 mil
nascimentos. A frequncia gnica de Tay-Sachs para populao no judaica
10 vezes menor do que nos judeus. possvel o diagnstico pr-natal e
possvel a deteco da heterozigose por exames de PCR em sangue perifrico
ou mucosa oral. A deteco pr-natal feita por cultura de clulas do lquido
amnitico ou do material de vilo corial, onde detecta-se a alterao
enzimtica. O tratamento consiste em suporte familiar e conforto, alm de
medicamentos para atenuar as graves manifestaes da degenerao pro-
gressiva, alm de suporte antibitico especfico para cada caso.
ALBINISMO
uma anomalia que caracteriza-se pela ausncia total de pigmento

que d cor pele (a melanina) em virtude da ausncia de enzimas envolvi-
das na fabricao do pigmento. Reconhecida por Garrod em 1908 como um
Erro Inato do Metabolismo, caracterizado por uma deficincia da sntese
intracelular da melanina.
O albinismo encontrado em todos mamferos, em aves e em peixes.
Os melanossomos que tem a responsabilidade da biossintese da melanina,
apresentam-se comprometidos desde os seus primrdios embriolgicos re-
presentados pelos melanoblastos na crista neural do neuroectoderma (ver
captulo Embriologia Biologia do Desenvolvimento).
A via metablica, cujo produto final a melanina, representada pela
tirosina como primeiro precursor, que atravs da tirosinase convertida em
DOPA (3,4-dihidroxifenilalanina) numa primeira etapa e a mesma enzima
gera um segundo produto que da DOPA-quinona que, seguindo uma via
comum na produo de Dopacrom ou uma via alternativa, produz melanina.
A melanognese estimulada tanto pela luz ultravioleta como pelo
hormnio estimulador melanocitrio. Nos albinos os melancitos esto pre-
sentes e contm melanossomas, sendo que estas organelas tambm so
normais, mas no contm pigmento da melanina nos humanos.
As caractersticas do albinismo oculocutneo no se limitam
hipopigmentao cutnea, mas atingem toda a anatomia que compete fisi-
ologia da acuidade visual, acarretando anormalidades pticas com uma coride
transparente, hipoplasia da fvia, gerando uma acuidade visual reduzida e
habitualmente evidencia-se nistagmo horizontal. Podem apresentar uma al-
terao do pigmento do ouvido interno, gerando comprometimentos eviden-
ciados no exame de B.E.R.A. (Potencial Evocado de Tronco Cerebral) (ver
captulo Audiologia Clnica Como e quando avaliar. Achados nas Principais

Sndromes Genticas). O albinismo oculocutneo distinto do albinismo
ocular pela sua expressividade clnica, de tal forma que o ltimo s apresen-
ta comprometimento oftlmico, sendo ambas as situaes resultantes de
uma ampla heterogenicidade. A forma oculocutnea de herana
autossmica recessiva e o albinismo ocular de herana ligada ao sexo e na
associao de uma desacusia neurosensorial determinou-se seu locus gnico
no cromossomo Xq, enquanto que as demais formas de albinismo ocular
esto no Xp22.
A forma clssica do albinismo oculocutneo (OCA1 - albinismo
oculocutneo tirosinase negativa), incide em 1/39.000 nascimentos nos Es-
tados Unidos, caracteriza-se como tirosina negativa, apresentando ausncia
de pigmento de pele, plos, olhos azuis ao nascimento e fotofobia importan-
te. Esta divide-se em dois principais subgrupos OCA1A e OCA1B (que apre-
senta 10 a 15% de atividade enzimtica residual), esta ltima chamada de
variante amarela por usualmente poder apresentar pigmento amarelado,
principalmente na sua retina e cabelos loiros, no brancos como evidente
no OCA1.
Os outros subtipos so:
a) OCA1MP (albinismo oculocutneo com pigmento mnimo): Similar a for-
ma OCA1B;
b) OCA1TS (albinismo oculocutneo termo-sensvel): A termo-sensibilidade
expressa-se com a atividade da tirosina a partir dos 35C;
c) OCA2 (albinismo oculocutneo tirosinase positiva): Durante a primeira
infncia a cor do cabelo pode ser branca, mas progressivamente muda para
amarela e h presena de pigmento na ris ao nascimento.
O gene da tirosina (TYR) est locado no cromossomo 11q14-q21.
A forma OCA2, que o albinismo oculocutneo tirosinase positivo, foi mapeada
no cromossomo 15q11.2-q12 no loci D15510 e D15513, na rea deletada
das sndromes de Prader Willi e Angelman. Esta forma de albinismo uma
das doenas genticas mais reconhecida no mundo, ocorrendo na frequn-
cia de 1/3.900 na frica do Sul (Figuras 8.12 a/b).
Figura 8.12 a:
Menina com
albinismo ocu-
locutneo apre-
sentando le-
ses de quei-
madura solar Figura 8.12 b: Irms com albinismo oculocu-
na fronte. tneo de produtos de casamento consanguneo.
SNDROME DE HIPOFOSFATASIA
A hipofosfatasia de herana autossmica recessiva, est mapeada

no cromossomo 1p36.1-p34 e caracteriza-se pela deficincia de fosfatase
alcalina srica. O diagnstico pode ser feito durante a vida intra-uterina,
atravs do ultrassom morfolgico fetal, evidenciando-se encurtamentos e
hipoplasia de ossos longos, vrtebras e importante desproporo traco-
abdominal com polidrmio. Ao nascimento h uma desmineralizao que
compromete toda a ossificao e ao raio-X evidencia-se uma diminuio do
tamanho dos ossos, com encurtamento de membros e fragilidade ssea
importantssima. Quase no se consegue visualizar os ossos da calota
craniana.
Na forma heterozigtica pode existir uma adequada sobrevivncia e
esta caracterizada por um grande espectro de comprometimento esqueltico
com queda precoce da primeira dentio, defeitos da dentina e inflamaes
periodontais recorrentes. Os processos de infeces respiratria recidivantes
com fraturas mltiplas, habitualmente geram hospitalizaes crnicas com
as suas graves consequncias de infeces resistentes e estas, por sua vez,
so a causa do alto ndice de letalidade destes pacientes.
HOMOCISTINRIA
Descrita em 1962 por Carson e colaboradores e em 1964 Mudd e

colaboradores identificaram seu erro enzimtico que caracterizado pela
deficincia da atividade da cistationa b-sintetase. de carter autossmico
recessivo e tem uma frequncia populacional que varia de 1/50.000 a 1/
300.000 nascimentos vivos. As principais caractersticas clnicas so: fentipo
longelneo; doenas vaso oclusivas; ectopia do cristalino; e instabilidades
articulares, o que gera uma grande confuso diagnstica com o fentipo da
sndrome de Marfan, principalmente pela presena de aracnodactilia. O erro
enzimtico gera um bloqueio do metabolismo da serina e consequentemente
um aumento dos precursores da serina, cujos responsveis primrios so a
homocistena e metionina, que esto obviamente elevados a nvel srico. O
derivado, homocistina, tem um TM (transporte mximo) renal facilitado com
relao a metionina e, consequentemente, atravessa a rede capilar
glomerular atingindo a cpsula de Balman sendo excretado e encontrado
em altas concentraes na urina, gerando a sua denominao de
homocistinria.
Seu locus gnico foi mapeado no cromossomo 21 e subtelomtrico,
estando na rea q22.3.
Das anormalidades oftalmolgicas, alm do deslocamento da lente
para a rea intercantal interna, ao contrrio da sndrome de Marfan que o
deslocamento temporal, portanto intercantal externa, evidencia-se miopia,
claucomas, cataratas e descolamento de retina.
O fenmeno de Raynaud (cianose de extremidades, principalmente
evidenciado em situao de baixa temperatura climtica) habitualmente
evidente mesmo em climas tropicais, caracterizando a instabilidade vascular
que ornamenta esta sndrome. Muitas vezes h histrias de tromboses e em

32% dos casos os fenmenos tronco-emblicos so a principal causa da procura

do mdico, conhecendo-se a frequncia de 11% de ocluso arterial perifrica
e 51% de ocluso venosa perifrica, alm de acidentes tais como: infarto do
miocrdio e acidente vascular cerebral isqumico (AVC).
As alteraes sseas so caracterizadas por malar hipoplsico, deformidades
torcicas, cifoescoliose, geno valgo e reduo de densidades sseas,
caracterizado por uma osteopenia, gerando muitas vezes pinamentos
vertebrais e quadro neurolgico consequente.
O comprometimento intelectual pode ocorrer, mas habitualmente no
de muita severidade e comum o distrbio de personalidade.
A deteco de heterozigotos pode ser realizada atravs de dosagens
enzimticas em culturas de fibroblastos, mas em 90% dos casos pode ser
detectada elevao da homocistina e presena de homocistinria a partir de
uma sobrecarga de metionina.
O tratamento pode ser induzido por piridoxina, que reduz e previne
eventos tromboemblicos na dose de 100 a 1.200 mg/dia, o mesmo ocorrendo
com fenmenos de neuropatia perifrica. Pode ocorrer uma deficincia de
folato que deve ser complementada (Figura 8.13).
Figura 8.13: Paciente com

homocistinria.
- Anomalia Oftamologica;
- Torax em Quilha
- Longelinho
- Discreto comprometimento
intelectual
- Pesquisa de erros inatos do
metabolismo positiva para
homocistina na urina.
DOENA DE GAUCHER
Doena de comprometimento lisosomial cujo diagnstico mais
frequentemente realizado devido a suas caractersticas clnicas serem de
fcil alerta peditrico, mesmo considerando a sua heterogenicidade de
expresso clnica. Descrita em 1882 pelo mdico recm formado Gaucher,
cujo epnimo foi definido por Brill em 1905, esse distrbio metablico foi
dividido em trs subgrupos:
- Tipo I: Compromete o grupo tnico Ashkenazim, com uma incidncia
estimada em 1/640 a 1/850 nascimentos vivos. Caracterizado por importante
esplenomegalia, hepatomegalia, dores sseas, pancitopenia, fraturas e
necroses avasculares, sem neurodegenerao, com excelente prognstico
de sobrevivncia, pode passar desapercebido e habitualmente a sua
manifestao clnica inicial identificada pela esplenomegalia. As dores
abdominais podem ocorrer devido aos infartos esplnicos e envolvimentos
hepticos que so mais evidentes nos esplenoctomisados, a evidncia de um
quadro abdominal com diagnstico de Budd-Chiari deve sugerir infarto agudo
esplnico pela trombocitopenia e obstruo vascular heptica. As
manifestaes de hiperesplenismo so evidentes com a marcada e clssica
queda dos megacarocticos; comprometimentos de necrose ssea assptica,
especialmente da cabea femural do tipo Legg-Calve-Pertes, so comuns;
deformidade vertebral do tipo cifoescoliose, gerando compresso radicular;
atraso de maturao sexual; doenas de infiltrao pulmonar; embolias
cerebrais; e suscetibilidade a doenas neoplsicas, especialmente
proliferativas;
- Tipo II: Comprometimento neuroptico agudo; hipertonicidade; discreta
esplenomegalia e menor hepatomegalia; sem histria de fraturas sseas; de
grande letalidade na primeira infncia; deteriorao neurolgica rpida. Um
dos primeiros sinais de comprometimento neurolgico a irritabilidade,
seguido do comprometimento vinculado com hipotonia e apraxia culo-motora
ou estrabismo contnuo. O comprometimento neurodegenerativo evidente
a partir dos 6 meses de idade, progredindo rapidamente, para uma
espasticidade que culmina com opisttono, com trismo, estrabismo e
hiperextenso cervical. Movimentos corioatetides e convulses evidenciam
o severo quadro neurolgico degenerativo. H descries de quadros
fulminantes neonatais;
- Tipo III: Comprometimento neurolgico sub-agudo; ataxia; convulses;
paresias; oftalmoplegia; hepatoesplenomegalia similar a Tipo II; presena
de dores e fraturas sseas similar a do Tipo I; comprometimentos cognitivos.
A evidncia de progressiva paralisia de movimentos horizontais oculares tem
sido um dos maiores sinais neurolgicos para considerar a doena de Gaucher
do Tipo III. Sobrevida considerada at a 4 dcada.
Para a determinao do diagnstico, alm do quadro clnico,
necessrio uma bipsia aspirativa de medula, que vai caracterizar as incluses
citoplasmticas gordurosas, principalmente encontradas no citoplasma dos
macrfagos (Figuras 8.14, 8.15 e 8.16). O modelo de fibrilas que os
diferenciam das clulas de Niemann-Pick, que na microscopia eletrnica
revela estruturas tubulares. No entanto, o diagnstico definitivo pela
dosagem da atividade da b-glucosidase, que acarreta o acmulo do
glucocerebrosdeo: o glicosilceramdeo.
O gene do cido b-glucosidase foi clonado no cromossomo 1q21.
Tratamento: O transplante medular tem tido bons resultados

principalmente no Tipo I, mas certamente a melhor opo ser na possibilidade
da terapia gnica, quando ser introduzido no paciente um gene que induzir
as clulas hematopoiticas a produzir adequadamente sua deficincia
enzimtica
Figura 8.14: Fentipo clnico compatvel com

a sndrome de Gaucher, apresentando impor-
tante emagrecimento e uma hepatoesple-
nomegalia.
Figura 8.15: Leso ssea por necrose

assptica que acompanha frequentemente os
portadores da sndrome de Gaucher em fmur
esquerdo - Osteomielite.
Figura 8.16: Incluso citoplasmtica gor-

durosa; expresso clssica dos
macrfagos para o diagnstico da
sndrome de Gaucher.
ALCAPTONURIA
No incio do sculo Garrod props a alcaptonria como um Erro Inato

do Metabolismo ao observar indivduos que apresentavam mudana de
colorao (escurecimento) da urina quando exposta ao oxignio, problemas
articulares e depsito de pigmento marrom na esclera (Figura 8.17). O cido
homogentsico um catablito intermedirio da via metablica dos
aminocidos aromticos fenilalanina e tirosina, que acumula-se devido a
deficincia de atividade da oxidase do cido homogentsico a qual somente
encontrada no fgado e no rim dos mamferos. Portanto, os precursores
imediatos desta deficincia enzimtica so o cido homogentsico, a tirosina
e a fenilalanina e os produtos finais desta via metablica na presena da
enzima so os cidos aceto-actico e fumrico.
Figura 8.17: Frasco A - Urina

alcaptonrica; Frasco B - Con-
tm uma urina normal obser-
vando-se o evidente contraste
entre ambas.
Uma das formas que mais frequentemente alerta ao diagnstico a

observao dos pais sobre o escurecimento das fraldas quando lavadas com
solues saponificadas alcalinizadas. Esse dado no tem sido to expressos
em nossos dias, pois o uso de fraldas descartveis anulou essa queixa.
O depsito do pigmento na esclera que caracteriza a alcaptonria s
observado a partir da segunda dcada de vida, o que dificulta o diagnstico
na infncia; esse pigmento denominado ocronose (Figura 8.18). O encontro
de pigmento pode ocorrer em cartilagem auricular e tambm ser observado
no leito unguial (Figura 8.19). O eventual achado da ocronose em intervenes
cirrgicas, ortopdicas ou no, muitas vezes tem definido o diagnstico. Em
contraste com a steoartrite, os processos inflamatrios articulares
recidivantes associados a limitao de movimentos e anquiloses,
principalmente de grandes articulaes (ombro e coxo femural), so
comumente comprometidos, assim como a baixa frequncia de formao de
steofitos ou calcificaes dos ligamentos intervertebrais diferencia ocronose
alcaptonrica da doena reumatide.
Valvopatias cardacas tem alta incidncia principalmente com
comprometimento inflamatrio da valva mitral e artica, sendo o infarto
cardaco uma causa comum do bito.
Figura 8.18: Pigmento denominado ocronose na esclera.
Figura 8.19: Paciente portador de

alcaptonria, apresentando pigmento de
ocronose em cartilagem auricular.
O modelo de herana autossmico recessivo, podendo ser detectada

a heterozigose pela avaliao de atividade enzimtica em bipsias hepticas.
O gene foi mapeado no cromossomo 3q2 e apresenta o seu homlogo no
cromossomo 16 do camundongo, dado este interessante, pois o mesmo
modelo homlogo em animal quando estuda-se a sndrome de Down (MMU16)
e importante ressaltar que o cromossomo 16 do camundongo apresenta na
sua estrutura a sua maior parte homloga ao cromossomo 3 humano e a
menor (distal) homloga ao cromossomo 21 humano.
O tratamento pode ser possvel para reduzir a formao do cido
homogentsico por intermdio da reduo da ingesta da fenilalanina e tirosina,
com complementao de cido asclico na preveno da oxidao do cido
homogentsico.
DOENA DE FABRY
Tambm conhecida como Doena de Anderson-Fabry e

Angioqueratomatose Difusa. Descrita de uma forma peculiar mais muito
frequente na cincia, onde Anderson na Inglaterra e Fabry na Alemanha no
ano de 1898, caracterizam a presena de ndulos cutneos angiectsicos,
chamados de angioqueratomas, com expresso sistmica, configurando a
nomenclatura de angiokeratoma corporis diffusum universale.
O quadro clnico habitualmente inicia-se a partir dos 10 anos de idade
com queixa de dores em dedos e artelhos, podendo chegar a uma
acroparestesia podendo ser induzidas por excesso de calor, frio, cansao e
estresse emocional. Muitas vezes diagnosticas como febres reumticas por
apresentar dores articulares distais, quadro febril, elevao da velocidade
de hemossedimentao (VHS) e deformidades das articulaes
interfalangianas. Os episdios dolorosos so auto-limitantes, desaparecendo
espontaneamente at a volta do episdio doloroso; sintoma que habitualmente
mais severo e no responde bem a analgesia.
As leses cutneas, que determinam o diagnstico com frequncia,
esto agrupadas e podem simular focos localizados de petequias, mas que
so diferenciadas das mesmas por apresentar um volume elevado palpvel
com bordas ntidas; lembram muito as leses microangiomatosas senis, mas
com uma distribuio peculiar, onde so evidentes na bolsa escrotal, regio
inguinal e sua distribuio pelo corpo costuma ser simtrica, podendo ocorrer
tambm na mucosa oral e expressar-se por uma marcada ectasia dos vasos
da conjuntiva. A opacidade de crnea pode desenvolver-se e a catarata na
cpsula posterior do cristalino um sinal patognomnico, resultando do
depsito do glicosfingolipdeo. H anomalias vasculares retinianas;
hipertenso arterial comum; a hematria pode estar presente e a
deteriorao da funo glomerular, gerando insuficincia renal com poliria
pode acontecer aps os 40 anos de idade; as vasculopatias sistmicas
expressam-se principalmente em rgos nobres, tais como rins, corao e
crebro, gerando falncia renal, infarto isqumico ou hemorrgico no
miocrdio com valvopatias, arritmias, encurtamento do intervalo PR,
espessamento do septo interventricular resultando na impregnao lipdica;
obstruo coronariana e doena vascular cerebral expressando-se por
hemiplegias, afasias ou convulses. H descries de infiltrao bronquiolar,
linfedema de membros, anemia e priaprismo.
Os principais sinais que caracterizam a doena de Fabry so:
angioqueratoma; dores de extremidades; hipoidrose; opacidade de crnea e
de cristalino; manifestaes de comprometimento vascular sistmico por
acmulo de glicoesfingolipdeo, s custas da deficincia da tri-hexosidase
ceramdeo (a-galactosidase A); na criana - febre e dores de extremidade;
no adolescente -angioqueratomas; no adulto jovem - sintomas de
comprometimento do sistema nervoso central, miocrdico e pulmonar,
envolvido diretamente com problemas de origem vacular; e na terceira idade
linfedema, falncia renal, necessitando muitas vezes de hemodilise.
Seu modelo de herana ligada ao sexo, podendo haver uma
sintomatologia na forma hemizigtica.
Trata-se de um erro metablico lisosomial, cujo gene da -galactosidase
(enzima deficiente) foi localizado no cromossomo Xq22.
O diagnstico pr-natal possvel pela demonstrao da deficincia
de atividade da -galactosidase em cultura de clulas do lquido amnitico,
podendo tambm ser realizado por bipsia de vilo corial, com tcnicas de
biologia molecular.
No tratamento, alm do suporte sistmico, tem-se usado a plasmaferese
que demonstrou-se ineficaz em alguns estudos duplo-cegos. Utiliza-se a
difenilidantona com a carbamasepina para aliviar as dores. O futuro
promissor est na complementao da deficincia enzimtica ou na terapia
gnica.
DOENA DE NIEMANN-PICK
Descrita em 1914 por Niemann e tendo sido feito o diagnstico

diferencial com a doena de Gaucher por Pick em 1927, a doena de Niemann-

Pick um Erro Inato do Metabolismo lisosomial caracterizado pela deficincia
da esfingomielinase que foi identificada por Brady e colaboradores em 1966.
Esta expressa-se clinicamente em dois subgrupos, definidos como Tipo A e
Tipo B, onde o espectro clnico fundamenta-se no acmulo de cidos graxos
(esfingomielina) no fgado e no bao, progredindo com infiltrao neurolgica,
pulmonar, oftalmolgica e do sistema hematopoitico.
A doena de Niemann-Pick do Tipo A, tambm definida como forma
infantil aguda, apresenta uma hepatomegalia maior do que a esplenomegalia,
dado propedutico este que permite diferenci-la da doena de Gaucher. A
impregnao lipdica j foi documentada no fgado, sistema nervoso central,
rins e particularmente na placenta cuja evidncia permite inclusive uma
sugesto no diagnstico pr-natal. H casos onde no se palpa o bao, mas
as disfunes do metabolismo heptico so evidentes a nvel laboratorial. A
ictercia neonatal prolongada e os episdios inexplicveis de ictercia
intermitente so comumente referidos. As doenas respiratrias ocorrem
com frequncia maior do que outros acometimentos sistmicos; muitas vezes
h febre de origem indeterminada; por volta do 15 ms o pediatra comea a
detectar uma queda do desenvolvimento pndero-estatural e progressiva
adenomegalia. A anorexia expressa-se complicando com diarria e vmitos
culminando com um aspecto caqutico e face simiesco e evidente protuso
abdominal pela hepatomegalia. De forma progressiva, a hipotonia passa a
expressar-se e a degenerao neurolgica progressiva, com espasticidade
evidente. H uma hiper-reflexia tendinosa, o eletroencefalograma costuma
ser normal e as convulses so infrequentes. Em 50% dos pacientes o fundo
de olho apresenta a leso que lembra a sndrome de Tay-Sachs, caracterizado
por mancha avermelhada tipo cereja. O quadro acompanhado de alteraes
laboratoriais caracterizadas por anemia hipocrmica, microctica,
trombocitopenia e granulocitopenia, evidenciando sinais de hiperesplenismo.
As manifestaes infecciosas do trato respiratrio so as principais causas
de bito.
A doena de Niemann-Pick do Tipo B apresenta um espectro clnico
mais brando do que a forma do tipo infantil, menos frequente do que esta,
ocorrendo em dos casos. Os processos respiratrios no so to frequentes
e, ao contrrio do que acontece na do Tipo A, o bao passa a ser mais evidente,
chegando inclusive a descries de hiperesplemismo com roturas esplnicas.
Aparentemente a maior das expresses clnicas envolve uma condio gerada
pelo comprometimento do sistema reticuloendotelial hepatoesplnico com
cirrose biliar, hipertenso portal e ascite. O comprometimento neurolgico
infrequente, mas h casos de ataxia cerebelar e sinais extra-piramidais
com comprometimento intelectual. O fundo de olho similar ao do Tipo A.
O diagnstico laboratorial da doena de Niemann-Pick est na
caracterizao de clulas vacuolizadas na medula ssea, chamadas de clulas
espumosas. A vacuolizao pode tambm ser encontrada nos linfcitos vistos
no esfregao do hemograma. Podem ser realizadas bipsias hepticas ou
glanglionares para pesquisar as clulas espumosas que tem aspecto de favo
ou de uma amora.
A alterao gentica da doena de Niemann-Pick foi sequenciada e o

gene da esfingomielinase foi mapeado no cromossomo 11p15.1-p15.4, com
modelo de herana autossmico recessivo, acometendo mais frequentemente
os judeus Ashkenazim.
Quanto ao tratamento o transplante medular demonstrou ser uma
boa proposta sem, no entanto, expressar efeitos na melhora neurolgica no
Tipo A, enquanto que mostrou-se consideravelmente vantajoso no Tipo B.
Atualmente j explora-se a terapia gnica em modelos animais com resultados
muito promissores.
DOENA DE KRABBE (Lipidose/leucodistrofia de clulas globides)
Descrita por Krabbe em 1916 e caracterizada por uma doena

degenerativa e rapidamente progressiva do sistema nervoso central, onde
evidencia-se um acmulo de vacolos claros intracelulares, gerando um
aspecto de clula globide multinuclear. O substrato vacuolar caracterizado
por acmulo de cerebrosdeos. O defeito enzimtico e a galacrosilceramideo
-galactosidase. A incidncia est por volta de 1/150.000 nascimentos. Trata-
se de um modelo de herana autossmica recessiva, cujo gene foi mapeado
no cromossomo 14.
Habitualmente a expresso clnica inicia-se a partir do 2 trimestre
de vida com manifestaes do tipo irritabilidade, choro, gritos agudos e vmitos
sem causa aparente. Progressivamente, o comprometimento muscular passa
a ser caracterizado por quadriplegia espstica, que inicialmente induzida
por estmulo sonoro.
A progresso do quadro neurolgico evidente por uma desmielinizao
difusa e progressiva, surdez, cegueira, neuropatia e paralisia pseudo-bulbar
com opisttono. H uma deteriorao motora e mental rapidamente
progressiva. Habitualmente no se encontra hepatoesplenomegalia; a
heterogeneidade evidente nesta sndrome, existindo raros casos cuja
expresso inicia-se a partir do 2 ano de idade. O diagnstico feito pela
evidncia do infiltrado nuclear de clulas globides, pela caracterizao
clnica, pela determinao do erro metablico, caracterizado pelo acmulo
do cerebrosdeo ou pela prpria deficincia da enzima e evidentes alteraes
da eletromiografia, onde observam-se fibrilaes, velocidade de conduo do
neurnio motor, reduzida e evidente neuropatia desmielizante. Com relao
ao tratamento, tem-se investido no transplante de medula, mas espera-se
que a clonagem do gene enzimtico deficiente seja a melhor resultante por
terapia gnica.
LEUCODISTROFIA METACROMTICA
Descrita em adulto, por Alzheimer e por Perusine em 1910, como uma

doena neurodegenerativa e caracterizada na infncia em 1933 por
Greenfield.
A heterogeneidade permitiu uma subdiviso de pelo menos quatro
subtipos, que diferenciam-se exclusivamente baseando-se na faixa etria,
no incio do quadro, e na velocidade de progresso da degenerao neurolgica.
De forma clssica, a apresentao inicial definida por uma hipotonia e
alteraes reflexas sugestivas de uma miopatia ou neuropatia perifrica,
que inicialmente investigada devido a dores recorrentes, progressivas e

intermitentes nas pernas. Progressivamente evidencia-se ataxia, disartria,
os reflexos tendinosos so exacerbados, desenvolve-se um nistagmo ocular,
atrofia ptica, descolamento de retina e, eventualmente, manchas do tipo
cereja, que so evidentes em Tay-Sachs. A progresso do quadro expressa-
se por movimentos distnicos, decodificao e decerebrao; trata-se de uma
delicada situao onde o paciente est confinado ao leito com quadriplegia;
a deteriorao mental continua e a comunicao da linguagem perdida.
Por fim, h uma perda do contato e da condio de deglutir e habitualmente
os processos infecciosos e principalmente respiratrios so a causa do bito.
A herana caracterizada por um gene autossmico recessivo, cuja
incidncia estimada em 1/40.000 nascimentos vivos e caracterizada
pela deficincia da atividade da enzima arilsulfatase-A, cujo gene est no
cromossomo 22q13.
Considerando-se que a forma juvenil depende de uma resultante da
deficincia do ativador da sulfatase de cerebrosdeo (SAP-1), importante
salientar que este gene ativador est no cromossomo 10.
O diagnstico da deficincia pode ser demonstrado em vrios tecidos
diferentes incluindo crebro, cultura de fibroblastos, leuccitos e urina, sendo
que esta ltima observa-se uma elevao da excreo de sulfatos, enquanto
que no liquido cefalo raquidiano h uma hiperproteinoraquia.
Quanto ao tratamento, alm do suporte clnico, preconiza-se o uso do
Vigabatrim para reduzir a espasticidade ou outros sais com estes efeitos.
Tem sido proposto o transplante de medula e a esperana de teraputica
definitiva envolve a terapia gnica.

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8

GENTICA BASEADA EM EVIDNCIAS SNDROMES E HERANAS

Garrod, no incio do sculo XX, introduziu conceitos que determina-

GENTICA BASEADA EM EVIDNCIAS SNDROMES E HERANAS

GENTICA BASEADA EM EVIDNCIAS SNDROMES E HERANAS

GENTICA BASEADA EM EVIDNCIAS SNDROMES E HERANAS

Uma oportuna simulao para o melhor entendimento de um EIM

GENTICA BASEADA EM EVIDNCIAS SNDROMES E HERANAS

GENTICA BASEADA EM EVIDNCIAS SNDROMES E HERANAS

Caracteriza-se pela falta de uma enzima catalase, presente nas

A P.K.U um Erro Inato do Metabolismo, caracterizado por aminocidos

Figura 8.1: Teste do

da presena do cido fenilpirvico (Figura 8.1).

Figura 8.2: Via meta-

cido 4-amino-butrico (GABA).

c) Urina com cheiro caracterstico, comparada a cheiro de rato ou cheiro

GENTICA BASEADA EM EVIDNCIAS SNDROMES E HERANAS

Figura 8.3: Criana porta-

GENTICA BASEADA EM EVIDNCIAS SNDROMES E HERANAS

dificilmente realizveis quanto menor o lactente a ser tratado. Infelizmente

O acar do leite (lactose) possui na sua composio a galactose que

A rvore dos canalculos biliares fica ectasiada e os hepatcitos ficam

O hipotireoidismo congnito, outrora definido pelo termo pejorativo

GENTICA BASEADA EM EVIDNCIAS SNDROMES E HERANAS

Figura 8.4: Faces

Figura 8.5: Evidncia das ca-

GENTICA BASEADA EM EVIDNCIAS SNDROMES E HERANAS

So molstias decorrentes do distrbio do metabolismo de

GENTICA BASEADA EM EVIDNCIAS SNDROMES E HERANAS

- Mucopolissacaridose Tipo I - SNDROME DE HURLER -

Descrito em 1919 por Hurler e posteriormente classificado como

GENTICA BASEADA EM EVIDNCIAS SNDROMES E HERANAS

Figura 8.6: Expresso

Traos fisionmicos grosseiros; turvao progressiva da crnea; rigidez

Figura 8.7: Evidncia de

GENTICA BASEADA EM EVIDNCIAS SNDROMES E HERANAS

Figura 8.8: Faces

Defeito Bioqumico: Deficincia de a-L-iduronidase (IDUA).

GENTICA BASEADA EM EVIDNCIAS SNDROMES E HERANAS

- Mucopolissacaridose Tipo II - SNDROME DE HUNTER -

Descrita em 1917 por Hunter, tem uma incidncia de aproximadamente

Figura 8.9: Limitao articular e

GENTICA BASEADA EM EVIDNCIAS SNDROMES E HERANAS

GENTICA BASEADA EM EVIDNCIAS SNDROMES E HERANAS

- Mucopolissacaridose Tipos IIIA e IIIB - SNDROME DE SANFILIPPO

At ento, est definido o locus gnico somente do Tipo IIID, mapeado

- Mucopolissacaridose Tipo IV - SNDROME DE MORQUIO -

Descrita em 1929 por Morquio, em 4 irms no Uruguai produto de

Figura 8.10: Criana com

- Mucopolissacaridose Tipo V - SNDROME DE SCHEIE -

- Mucopolissacaridose Tipo VI - SNDROME DE MAROTEAUX-LAMY -

- Mucopolissacaridose tipo VII - SNDROME DE SLY -

GENTICA BASEADA EM EVIDNCIAS SNDROMES E HERANAS

Ou idiotia amaurtica familiar infantil. uma molstia hereditria

Figura 8.11: Manifestao clni-

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uma anomalia que caracteriza-se pela ausncia total de pigmento

captulo Audiologia Clnica Como e quando avaliar. Achados nas Principais

A hipofosfatasia de herana autossmica recessiva, est mapeada

Descrita em 1962 por Carson e colaboradores e em 1964 Mudd e

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32% dos casos os fenmenos tronco-emblicos so a principal causa da procura

Figura 8.13: Paciente com

Tratamento: O transplante medular tem tido bons resultados